С. Зимбернагль А. Деспопулос Наглядная физиология

НАГЛЯДНАЯ МЕДИЦИНА С. Зильбернагль, А. Деспопулос НАГЛЯДНАЯ ШИЗИ0Л0ГИЯ ^ © И ЗД А ТЕ Л ЬС ТВО $ш ш г с. Зильбернагль, А. Деспопулос НАГЛЯДНАЯ Ш ИЗИОЛОГИЯ Перевод с английского А. С. Беляковой, А. А. Синюшина Москва БИНОМ. Лаборатория знаний У Д К 6 1 2 .1 /.8 Б Б К 2 8 .7 0 7 .3 3 -6 1 С е р ия о с н о в а н а в 2 0 0 6 г. З и л ь б е р н а гл ь С . 3-61 Наглядная физиология / С. Зильбернагль, А . Деспопулос ; пер. с англ. — М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2013. — 408 с. : и л .— (Наглядная медицина). I S B N 9 7 8 - 5 -9 4 7 7 4 - 3 8 5 -2 В справочном издании в удобной, легкой для чтения форме изложены основы нормальной физиологии человека и показаны связи с патофизиоло гическими процессами. Книга построена как атлас, в котором на каждом развороте помещены иллюстрации и описания физиологических процессов с необходимыми терминами и понятиями. Несмотря на краткость изложения, даже трудные вопросы раскрыты детально и четко. Для студентов вузов медико-биологического прюфиля, стуцентов меди цинских училищ, врачей различной специализации, научных сотрудников, а также всех, кто интересуется физиологическими функциями человеческого организма и их патологией. УДК 612.1/.8 Б Б К 28.707.3 Справочное издание Серия: «Наглядная медицина» З и льбер н агль Стефан Д еспопулос Агамемнон Н АГЛЯД Н АЯ Ф И ЗИОЛОГИЯ Ведущий редактор канд. хим. наук Т. И. П очт ева Редакторы канд. биол. наук О. В. Ефременкова, Л. Н. Коробкова, Н. В. Штопина Художественное оформление: И. Е. Марев, Н. А. Иовак Технический редактор Е. В. Денюкова. Корректор Л. В. dHmunnoea Компьютерная верстка: Т. Э. Внукова Подписано в печать 27.10.12. Формат 70x100/16. Уел. печ. л. 33,15. Издаггепьство «Б И Н О М . Лаборатория знаний» 125167, Москва, проезд Аэропорта, д. 3 Телефон: (499) 157-5272, e-mail: binom @Lbz.ru, http://www.Lbz.ru Отпечатано в типографии «Б А Л Т О принт», Литва © © ISB N 978-5-94774-385-2 1981, 2009 Georg Thieme Verlag KG, RiidigerstraBe 14, 70469, Stungart, Germany Перевод на русский язык, оформление. БИНОМ. Лаборатория знаний, 2013 1 Основы физиологии. Физиология клетки «.,. изучать организм по частям можно только для того, чтобы было проще понять его строение, но ни в коем случае нельзя рассматривать части незввисимо от целого. В самом деле, когда мы хотим описать физиологическое проявление и показать его истинное значение, мы обязаны относить наблюдаемые процессы к целому организму и сделать наши конечные выводы только во взаимосвязи части с целым». Клод Бернар (1865) О р га н и з м : о ткр ы та я систем а с в н у т р е н н е й сред ой Существование одноклеточного организма есть про явление жизни в ее простейшей форме. Даже протисты для своего выживания должны отвечать осно вополагающим, но по сути своей противоположным требованиям. Одноклеточный организм должен, с одной стороны, изолировать себя от видимого бес порядка неживой среды, но в то же время как от крытая система (с. 46) он зависим от своего внеш него окружения из-за необходимости обмена теплом, кислородом, питательными веществами, от ходами жизнедеятельности и информацией. «Изоляция» в основном обеспечивается клеточ ной мембраной, гидрофобные свойства которой предотвращают потенциально фатальное переме шивание гидрофильных компонентов водных рас творов внутриклеточной и внеклеточной среды. Проницаемость клеточной мембраны обеспечивают белковые молекулы, которые могут существовать в форме пор {каналов] или более сложных транспорт ных белков-переноочиков (с. 32, рис. А2е). Оба ти па белков селективны к определенным веществам, и их активность обычно регулируется. Клеточная мембрана сравнительно хорошо проницаема для гидрофобных молекул, например для газов. Эта не обходимо для обмена O j и СОг и для поглощения липоф игьны х сигнальных веществ, хотя и делает клетку уязвимой для ядовитых газов, например для монооксида углерода (СО), и липофильных повреж дающих агентов, например органических раствори телей. Клеточная мембрана содержит и другие бел ки - рецепторы и ферменты. Рецепторы получают сигналы из внешнего пространства и проводят ин формацию внутрь клетки [ш н а л ь н з я трвнсдукция), а ферменты позволяют клетке усваивать внеклеточ ные субстраты. Представим себе первичный океан как внешнее пространство для одноклеточного организма (А). Эта среда остается более или менее постоянной, несмотря на то что организм поглощает оттуда пи тательные вещества и выделяет туда отходы ж и з недеятельности. Имея простое строение, однокле точный организм, тем не менее, способен отвечать на сигналы из окружающ ей среды путем своего перемещения. Это достигается движением псевдо подий или жгутиков, например, в ответ на измене ние количества (концентрации) пищи, Эволюция от одноклеточного к многоклеточному организму, переход от специализированных групп клеток к органам, появление двух полов, сосущест вование особей в социальных фуппах и выход из во ды на сушу - все это многократно увеличило эффе ктивность, выживание, ареал распространения и независимость живых организмов. Тем не менее ин дивидуальная клетка организма по-прежнему нуж дается в среде, подобной первичному океану. Теперь за обеспечение постоянных условий среды отвечает клеточная жидкость (Б), но объем згой среды уже не безграничен. Нэ самом деле он даже меньше, чем внутриклеточный объем (с. 1 7 4 ). Благодаря своей метаболической активности клетки быстро истощили бы запасы кислорода и питательных ве ществ в жидкостях и окружили себя отходами, если бы не развились органы, способные поддерживать постоянство внутренней среды. Это достигается путем гомеостаза - процесса, с помощью которого ф изиологические механизмы саморегуляции (см. ниже) поддерживают постоянный состав внутри ор ганизма посредством координации физиологической активности. Специализированные органы обеспечи вают постоянное потребление питательных веществ, электролитов и воды и выведение отходов с мочой и фекалиями. Циркулирующая кровь соединяет ме жду собой все органы, а обмен веществами между кровью и межклеточным пространством (интерстиций) создает клетке стабильную среду. Такие ор ганы, как пищеварительный тракт и печень, погло щают питательные вещества и переводят их в дос тупную для усвоения форму после распределения их по организму. Легкие отвечают за обмен газов (по глощение Ог и выведение СОг), печень и почки - за выведение отходов метаболизма и чужеродных ве ществ, а кожа - за теплообмен. Почки и легкие играют также важную роль в регуляции внутреннего пространства, т. е. они «отслеживают» содержание воды, осмотическое давление, концентрацию ионов, pH (это все за почками и легкими) и давление 0 ^ и СОз (легкие) (Б). Для выполнения различных функций специали зированными клетками и органами, естественно, требовалась их интеграция, которую осуществляли системы транспорта на большие расстояния (крове носная и дыхательная системы), гуморальная пере дача информации (гормоны) и проведение электри ческих сигналов в нервной системе; и это только Сердечно-сосудистая, почечная и дыхательная недостаточность - А . О д н о к л е т о ч н ы й о р г а н и з м в п о с т о я н н о й в н е ш н е й с р е д е (п е р в и ч н ы й о к е а н ) - восприятие сигнала первичныи океан поглощ ение и выведение субстратов ООО тепло ионный обмен вода подвижность выведение - Б . П о д д е р ж а н и е п о с то я н ств а в н у т р е н н е й сред ы в о р г а н и з м е ч е л о в е к а интеграция ^ при помощи , нервной сиаемы 1^. и гормонов внешнии сигнал излучение газообмен внутренние сигналы тепла (еода, соли) поведение регуляция / \ легкие внеклеточное проаранство внутриклеточное проаранаво поглощ ение питательных веществ, воды, солей и т. д. почка ^ пищеварительный тракт вьгведение избытка - воды - солей - кислот конечные продукты обмена и токсины выведение печень г. конечных продуктов обмена и токсинов к ф S 5 о § в о с; о S -е2 а О X несколько примеров. Эти транспортные системы от вечают за «поставку» и удаление веществ и, таким образом, поддерживают стабильность внутренней среды даже в условиях экстремально больших на грузок и стресса, Более того, они контролируют и регулируют функции, обеспечивающие выживание как сохранение вида. Важнейшие элементы этих систем не только отвечают за своевременное раз витие репродуктивных органов и доступность спо собных к оплодотворению гамет при половой зрело сти, но также они контролируют эрекцию, эякуляцию, оплодотворение и нидацию. Важную роль играют так же координация взаимодействия матери и плода во время беременности, регуляция процесса родов и периода лактации. Центральная нервная система (ЦНС1 проводит сигналы от периферических рецепторов [отдельных сенсорных клеток или сенсорных органов), активи рует периферические эффекторы (например, с ке летные мышцы) и влияет на эндокринные ж ел е зы. При изучении поведения человека и животных особое внимание уделяется ЦНС. Она помогает нам обнаруживать пищу и воду, а также защищаться от жары и холода. Центральная нервная система игра ет важную роль при выборе партнера, при заботе о потомстве на протяжении длительного времени пос ле рождения и при социальной интеграции. ЦНС уча ствует в формировании, выражении и обработке эмоций, таких как влечение, равнодушие, любопыт ство, желание, счастье, гнев, ярость и зависть, а также таких черт характера, как творческие способ ности, любознательность, самосознание и ответст венность. Эта тема выходит далеко за рамки ф изио логии, которая в узком смысле есть изучение функций организма, и, следовательно, за рамки этой книги. Несмотря на то что науки о поведении социо логия и психология граничат с физиологией, реаль ные связи между ними и ф изиологией налажены только в исключительных случаях. К о н тр о л ь и р е гул яц и я 10 Для эффективного взаимодействия между специа лизированными органами организма их функции должны быть отрегулированы в соответствии с нуж дами всего организма. Другими словами, орга ны должны подлежать контролю и регуляции. Контроль подразумевает, что контролируемый па раметр. например артериальное давление, становит ся объектом избирательной внешней модификации, например, через изменение частоты сердечных сокращений (с. 224 ). Поскольку на артериальное да вление и частоту сердечных сокращений воздейст вует множество других факторов, контролируемый параметр может поддерживаться на постоянном уровне только при непрерывном измерении текуще го артериального давления, сравнении его с соот ветствующей величиной [точкой контроля) и путем постоянной корректировки любых отклонений. Если артериальное давление падает, например, когда мы резко встаем из положения лежа, частота сердечных сокращений увеличивается до тех пор, пока артери альное давление не выравнивается. Когда кровяное давление поднимается выше определенного уровня, частота сердечных сокращений опять уменьшается и артериальное давление нормализуется. Этот зам к нутый тип управления называется системой конт роля по принципу отрицательной обратной свя зи, или зам кнуты м контролем (В 1). Система состоит из регулятора с запрограммированной точ кой контроля (заданной величиной) и контрольных элементов [эффекторов), которые могут приводить регулируемый параметр к заданной величине. Сис тема также включает детекторы, которые постоянно определяют реальное значение данного регулируе мого параметра и передают его (обратная связь) ре гулятору, который сравнивает реальное значение ре гулируемого параметра с его заданной величиной и, если имеется расхождение, производит необходи мое выравнивание. Система управления действует или изнутри органа [ауторегуляция), или через со подчиненный орган, такой как центральная нервная система или эндокринные железы. В отличие от обычного управления элементы системы замкнутого контроля по принципу обратной связи могут работать более точно, не вызывая отклонений от заданной ве личины (по крайней мере, в среднем). Кроме того, системы обратной связи способны реагировать на неожиданные возмущения. В случае регуляции ар териального давления (В2), например, система мо жет реагировать на такие события, как ортостаз (с. 2 1 0 1 или внезапная потеря крови. Тип замкнутого кокф оля, описанный выше, удер живает регулируемый параметр (РП) на постоянном уровне в том случае, когда возмущения вынуждают этот параметр отклоняться от заданной величины (Г2). В пределах организма заданная величина ред ко бывает неизменной и, при необходимости, может быть «смещена», В этом случае расхождение между номинальным и реальным значениями вызывается изм енением заданной величины и ведет к акти вации эффекторов (ГЗ). Поскольку процесс регуля ции в этом случае запускается вариациями задан ной величины (а не возмущ ением), этот процесс называется служебны м управлением или слу жебны м м ехани зм ам . В качестве примеров слу жебного управления можно назвать лихорадку (с. 2 3 2 ) и регуляцию длины мышц при помощи мус кульных веретен и у-мотонейронов (с. 3241. Состав мочи, кислотно-основное равновесие, гипертония dос Ф о. л о о. н X о о X 11 t(U R S L. О о s m s e s s о s m s f Л о о Кроме обычных параметров, таких как артериаль ное давление, внутриклеточный pH, длина мышц, масса тела и концентрация глюкозы в плазме крови, организм регулирует и сложные процессы, такие как оплодотворение, беременность, рост, дифференциа ция органов, а такж е проведение нервных импуль сов и двигательная активность скелетных мышц, например, для поддержания равновесия при беге. Процесс регуляции может занимать от долей секун ды (направленное движение) до нескольких лет (процесс роста). В системе обратной связи, описанной выше, регулируемые параметры поддерживаются на посто янном уровне лишь в среднем, на практике наблю даются различные по величине волнообразные от клонения от среднего. Стрессовые возмущения вызывают более значительные отклонения, которые быстро нормализуются стабильной системой управ ления (Д, тест-объект 1). Степень отклонения мо жет быть незначительной в одних случаях и сущест венной - в других. Последнее верно, например, для уровня глюкозь( в крови - почти вдвое увеличивает ся после еды. Этот тип регуляции, разумеется, ис пользуется только для предотвращения экстремаль ных повышений и падений (гипер- или гипогликемия) или при хронических отклонениях регулируемого па раметра. Для более точной регуляции необходима более высокая чувствительность системы управ ления lycptneHnie атветз). Однако это увеличивает время стабилизации регулируемого параметра (Д, тест-объект 3) и может вести к регуляторной не стабильности, т. е. к ситуации, когда актуальный параметр колеблется то вверх, то вниз между край ними позициями [нестабильная осцилляция] (Д, тест-объект 4). Колебание (осцилляция) регулируемого параме тра в ответ на возмущение может быть ослаблено двумя путями. Во-первых, сенсоры с различными ха рактеристиками [0-сенсоры] обеспечивают увеличе ние интенсивности целевого сигнала пропорциональ но степени отклонения регулируемого параметра от заданной величины (с. 3 2 0 и сл.). Во-вторых, м е ханизм раннего предупреждения обеспечивает регулятор информацией относительно ожидаемой интенсивности возмущения еще д о того, как величи на регулируемого параметра действетельно измени лась. М еханизм раннего предупреждения можно объяснить на примере механизма терморегуляции процесса, при котором холодовые рецепторы на по верхности кожи запускают корректировку до того, как изменения регулируемого параметра (поверхно стной температуры тела) действительно произойдут (с. 2 3 2 ). Наличие в схеме регулирования только D-сенсоров имеет свои недостатки. Это видно на примере сенсоров артериального давления (барорецептороа) при срочной регуляции артериального да вления. Очень медленные, но постоянные измене ния, наблюдаемые при развитии артериальной гипертензии, не регулируются. На самом деле бы строе снижение артериального давления пациентагипертоника, вероятно, даже может вызвать обрат ное регуляторное повышение артериального давления. Поэтому для обеспечения долгосрочной регуляции необходимы другие системы управления. 12 Нарушение обратных связей, ортостатическая дисрегуляция, гипертензия - г. Р е а к ц и я си с те м ы с о б р а т н о й связь ю к а в о з м у щ е н и е и л и о т к л о н е н и е о т р е гу л и р у е м о го п а р а м е т р а (Р П ) з а д а н н о й в е л и ч и н ы ■РП . '' "N РП '■------- ►регулятор -------к регулятор ^ сенсор у v ;c e H c o ^ контрольная си аем а возмущение заданная 'Величина (ЗВ) реальное значение время 1. Стабильное состояние системы управления время 2. Сильное возмущение время 3. Значительное смещение заданной величины - Д . Р е гу л я ц и я а р т е р и а л ь н о го д а в л е н и я после р е з к о го п р и в е д е н и я те л а в в е р т и к а л ь н о е п о л о ж е н и е (о р т о с т а з ) 80г тест-объект 1 быстрое и полное возвращение к исходному уровню ^ медленное и неполное выравнивание (отклонение > от заданной величины) ;3|)лукту:ацйи, „ ’ ^.п [)И в о д я щ й ё Щавленйе к норме 1 Клетка ф с; R S L. О § S (Я S © о с: о 5 п Клетка - это наименьшая функциональная единица живого организма. Иными словами, клетка способ на выполнять основные жизненные функции, такие как метаболизм, рост, движение, размножение и пе редача наследственной информации (с. 1 0 ]. Рост, размножение и передача наследственной информа ции осуществляются путем клеточного деления. Компоненты клетки. Все клетки состоят из клеточ ной мембраны, цитозоля или цитоплазмы, занимаю щей 5 0 % объема, и мембранно-связанных субкле точных структур - органелл (й, Б), Органеллы эукариотических клеток высокоспециализированы. Например, генетический материал клеток сконцент рирован в клеточном ядре, пищеварительные фер менты локализованы в лизосомах. Окислительный синтез АТФ происходит в митохондриях. S ■ fr Л m о 14 Клеточное ядро содержит ж идкость - карио плазму, ядрышко и хроматин. В состав хроматина входит дезоксирибонуклеиновая кислота [ДНЮ носитель генетической информации. Две цепи ДНК образуют двойную спираль (длиной до 7 см1. М о лекулы ДН К скручены и уложены в хромосомы дли ной 10 мкм. В норме у человека имеется 46 хромо сом, включающих 2 2 пары аутосом и хромосомы, определяющие пол (XX у женщ ин и XY у мужнин). Д Н К построена из связанных в цепь нуклеотидов-, в состав нуклеотида входят: пентоза (дезоксирибоза), фосфатная группа и азотистое основание, В повторяющейся цепочке сахарофосфатного осто ва ( ... дезоксирибоза-фосфат-дезоксирибоза...) ка ждая молекула сахара связана с одним из четырех азотистых оснований. Последовательность основа ний представляет собой генетический код для ка ждого из примерно 100 ООО различных белков, ко торые клетка продуцирует во время жизненного цию 1 а (экспрессия генов). В двойной спирали Д Н К каждое основание из одной цепи Д Н К связано с комплементарным основанием другой цепи в соот ветствии с правилом: аденин (А) соединяется с тимином (Т), а гуанин [GJ - с цитозином (СЗ. После довательность оснований в одной цепи двойной спирали (Д) всегда является зеркальным отражени ем последовательности оснований в противополож ной. Таким образом, одна из цепей может быть ис пользована как основа для изготовления новой комплементарной цепи, информационное содержа ние которой идентично оригиналу. При клеточном делении этот процесс служит для удвоения генети ческой информации (репликации). Информационная РНК (иРНК) отвечает за пере дачу кода для синтеза белка (аминокислотная пос Генетаческие болезни и нарушения транскрипции ледовательность], т, е. перенос кодирующ их по следовательностей Д Н К (последовательность оснований) из ядра в цитозоль (В 1). Информаци онная РНК образуется в ядре и отличается от ДН К тем, что состоит только из одной цепи, содержит рибозу вместо дезоксирибозы и урацил (U) вместо тимина. В Д Н К каждая аминокислота (например, глутаминовая кислота, Д), необходимая для синте за белка, кодируется набором трех последователь ных оснований, называемых кодоном или трипле том (например, С-Т-С для глутаминовой кислоты). Для того чтобы транскрибировать триплет ДН К, на иРНК должен образоваться комплементарный ко дон (например, G-A-G для глутаминовой кислоты). Относительно небольшая молекула транспортной РНК (тРНК) отвечает за чтение кодона на рибосо мах (В 2). Для этой цели тРНК содержит ком пле ментарный кодон, называемый антикодоном. Анти кодон для глутаминовой кислоты представляет собой последовательность C-LI-C (Д1. Синтез РНК в ядре контролируется РНК-полимеразам и (I-III типов). Действие этих полимераз на Д Н К обычно заблокировано белком-репрессором. Фосф орилирование полимеразы происходит, если репрессор удаляется (ДНК дерепрессируется), и ос новной транскрипционный фактор прикрепляется к так называемой промоторной последовательности молекулы Д Н К [Т-А-Т-А для полимеразы II типа). Будучи активированной, она расплетает две цепи ДН К на определенном участке, так что код на одной из цепей может быть прочитан и транскрибирован в форме иРНК) [транскрипции! [В1а, П . Молекулы гетерогенной ядерной РНК (гяРНК), синтезирован ные полимеразой, имеют на 5'-конце специфическую «головку» («кэп»-структуру), а на З'-конце — «хвост» в виде полиаденйновой последовательности [Д-ДА ...) (П . Сразу после синтеза они покрываются бел ковой оболочкой, образуя гетерогенные ядерные рибонуклеопротеиновые частицы (гяРНП-частицы). Первичная РНК. или пре-иРНК гяРНК, содержит как транслируемые последовательности [зкзоны ], так и нетранслируемые [интроны] . Зкзоны кодируют ами нокислотные последовательности, с которых проис ходит синтез белков, тогда как интроны не вовлече ны в процесс кодирования. Интроны могут содержать от 1 0 0 до 10 ООО нуклеотидов, они удаляются из первичной цепи иРНК при помощи процесса сплай синга (8 1 6 , Г) и затем деградируют. Интроны несут информацию о месте сплайсинга. Сплайсинг являет ся АТФ-зависимым процессом и требует взаимодей ствия нескольких белков в составе рибонукпеопротеинового комплекса, называемого сплайсосомой. Интроны обычно составляют большую часть моле- - А . К л е т о ч н ы е о р га н е л л ы (э п ^ е л и а ^ ь н а я к л е т к а ) плотные клеточная контактымембрана----------------------цитоплазма v \ v v (цитозоль)— цитоскелет гладкий эндо- лизо- V плазматичессома — н *кий ретикулум (гЭ ПР)— везикула комплекса Гольджи шероховатый эндо плаз магический ретикулум (шЭПР) '.'ч ^ г\ . ^ митохондрия — ком плекс----------------------гольджи хроматин ядрышко , - Б . С тр у кт у р а э п и те л и а л ь н о й к л е т к и н а э л е к т р о н н о й м и к р о ф о т о г р а ф и и — клеточная мембрана . щеточная кайма (микроворсинки) У' А 1 мкм - вакуоль / ) V /г_ . т '.Л& : плотные контакты неприкрепленные непр рибосомы клеточная кайма митохондрии лизосомы шероховатый эндоплазматический ретикулум (шЭПР) аутофагосомы комплекс Гольджи __ базальный лабиринт (с клеточными мембранами) — базальная мембрана Фото; W.Phaller s }£ t01 CE s о § s e о t; о s m s e 2 CD 0 1 16 кулы пре-иРНК. Например, в нуклеотидной цепи фа ктора коагуляции VIII на них приходится 9 5 % , что соответствует 25 интронам. иРНК также может быть модифицирована [например, путем метилирования) во время поспранснрнпцнонной модификации. РНК выходит из ядра через ядерные поры (око ло 4 0 0 0 на ядро) и входит в цитоплазму [В1в), Ядерные поры - это высокомолекулярные белковые комплексы (1 2 5 М Д а), локализованные в ядерной мембране. Ядерные поры пропускают большие мо лекулы (например, транскрипционные факторы, РНК-полимеразы или цитоплазматические рецепто ры стероидных гормонов) в ядро, ядерные молекулы (иРНК, тРИК и др.) - из ядра, а некоторые молеку лы, например рибосомальные белки, - в оба направ ления. АТФ-зависимый транспорт молекул в любом направлении не может осуществиться без помощи специфического сигнала, который и направляет мо лекулу в пору. Вышеупомянутая 5 ‘-концевая «кэпструктура» отвечает за выход иРНК из ядра, а одна или две специфические последовательности некото рых (преимущественно катионных) аминокислот не обходимы в качестве сигналов для входа белков в ядро. Эти последовательности формируют часть пеп тидной цепи так называемых ядерных белков и, воз можно, образуют пептидную петлю на поверхности белка. В случае цитоплазматического рецептора глюкокортикоидов (с. 2 8 6 ) в отсутствие глюкокортикоида сигнал ядерной локализации замаскирован белком шапероном (белком теплового шока 9 0 ; англ. - h eat shock p ro te in 9 0 или hsp90) и стано вится доступен только после связывания гормона, при этом высвобождая hsp90 из рецептора. Активи рованный рецептор затем достигает клеточного яд ра, где связывается с определенными последова тельностями РНК и контролирует ряд генов. Ядерная оболочка построена из д вух мембран (двух фосфолипидных биспоев), которые сливаются у ядерных пор. Эти две мембраны различаются по составу. Внешняя мембрана непрерывно соединена с мембраной эндоплазматического ретикулума О П Р), который описан ниже (Е). иРНК, вышедшая из ядра, направляется к рибо сом ам (В1), которые или свободно плавают в цито золе, или связаны с цитозольной стороной зндоплазматического ретикулума, как описано ниже. Каждая рибосома состоит из десятков белков, ассо циированных с набором структурных молекул РНК, называемых рибосомальны ми Р Н К (рРНК). Две субъединицы рибосомы сначала транскрибируются с многочисленных рРНК-генов в ядрышке, потом по отдельности покидают клеточное ядро через ядер ные поры. Собранные вместе и формирующие рибо сому, они представляют собой биохимический аппа рат для синтеза белка (трансляции) (В2). Синтез пептидной цепочки требует присутствия специфиче ских молекул тРНК (как минимум одной для каждой из 21 образующей белок аминокислоты). В этом случае эминокислота-мишень связана с С-С-А-концом тРНК (одинаковым для всех молекул тР Н К), а соответствующий антикодон, распознающий кодон иРНК, локализован на другом конце (Д). Каждая ри босома имеет два сайта связывания тРНК: один для последней включенной аминокислоты и другой для следующей за ней (не показано на Д). Синтез белка начинается, когда считывается инициирующий кодон [старт-кодон], и заканчивается по достижении терминирующего кодона {стоп-кодона]. Затем рибо сома диссоциирует на две субъединицы и вь[свобождает иРНК (В 2). Рибосомы м огут присоединять примерно 1 0 -2 0 аминокислот в секунду. Однако, по скольку цепь иРНК обычно транслируется одновре менно многими рибосомами [полирибосомами, или полисомами] в разных участках, белок синтезирует ся гораздо быстрее, чем его иРНК. В костном моз ге, например, за секунду образуется в целом около 5 ■ 10^'' копий гемоглобина, содержащих 5 7 4 ами нокислоты каждая. Эндоплазматический ретикулум О П Р) (В, Е) играет центральную роль в синтезе белков и ли п и дов, а также служит внутриклеточным хранилищем Са^'^ (с. 2 3 й ). ЭПР представляет собой сеть взаимо связанных разветвленных каналов и уплощенных по лостей. связанных с мембраной. На закрытые про странства [цистерны] приходится около 1 0 % клеточного объема, а мембраны ЭПР составляют до 7 0 % общей массы мембран клетки. Рибосомы могут прикрепляться к цитозольной поверхности участков ЭПР. формируя шероховатый эндоплазм атиче ский ретикулум (шЭПР]. Эти рибосомы синтезиру ют экспортируемые белки, а также трансмвмбранные белки (Ж) для плазматической мембраны, зндоппазматического ретикулума, аппарата Гольджи, лизосом и т. д. Начало синтеза белка (на N-конце) такими ри босомами (все еще свободными) индуцирует сиг нальную последовательность, к которой в цитозоле прикрепляется сигнал-распознающая частица (СРЧ, или англ. SRP). В результате (а) синтез временно останавливается и ( 6 ) рибосома (посредством СРЧ и рецептора СРЧ) присоединяется к рецептору рибосо мы на мембране ЭПР. После этого синтез продолжа ется. По окончании синтеза экспортируемого белка белок-транслокатор проталкивает пептидную цепь в пространство цистерны. Синтез мембранных бел ков несколько раз прерывается (в зависимости от копичества трансмембранных доменов) (Ж 2) путем Нарушения трансляции, патогенные вирусы, образование опухолей р в. Т р а н с к р и п ц и я и тр а н с л я ц и я — геномная ДНК цитоплазма ядро ядерная пора РНК-полимераза \ транскрипционные^ факторы и сигналы © 2. Трансляция на рибосомах транскрипция иРНКп • • распад рибосомь. тРНК аминокислот иРНК цитоплаз мати чески й белок э Н К --------> 7ТТТТ^Г^ трансляция 1ИН0- KV1 рибосомы \ • , * ,• *_ • * • * • * — Г. Т р а н с к р и п ц и я и с п л а й с и н г геномная ДНК |конец i ------J— номера кодируемьЕх аминокислот Ы5 16-44 45-Ё7 мембранные г&------- и экспортируемые белки {см. рис. Е) — Д . К о д и р о в а н и е б е л к а ----------------------с п о м о щ ь ю Д Н К и РН К З'-конец 5'-конец t | a | a | a ! a | t | g [ c | t 1c | t | c ДНК -I кодон транскрипция транскрипция и сплайсинг первичная s'экзон интрон 3'~ гетерогенная конец i i_____ конец ядерная РНК (гяРНК) --------------------------- экспорт из ядра 5'-конед A |U |U [U |U [A |C !G iA |G [A |G иРНК З'-полиадени новый хвост 5‘-кэпструкт/р и н троны сплаисинг белок N H ^ [J иРНК 1 1S 44 67 Не Leu Arg р о а пептидной цепи блокирования белка-транслокатора, а соответствую щая (гидрофобная) пептидная последовательность внедряется в фосфолипидную мембрану. О) с; (К S U о с о S fn S в S S I— о о S т ю о X Гладкий эндоллазматический р е т и к р у м (гЭПР) не содержит рибосом и является местом синтеза ли пидов (например, липппротеинов, с. 2 6 2 и сл.) и других веществ. Мембраны ЭПР, содержащие син тезированные мембранные белки или экспортные белки, формируют везикулы, которые транспортиру ются в аппарат Гольджи. Комплекс Гольджи, или аппарат Гольджи (Е), име ет последовательно соединенные компартменты для дальнейшего процессинга продуктов из эндоплазматического ретикулума. Он состоит из цис-Гольджи сети (обращенной входом к ЭПР1, плоских запасаю щих цистерн (цистерны Гольджи! и грзяс-Гольджи сети (отвечающей за сортировку и расгределение!. Ф ункции комплекса Гольджи: • синтез полисахаридов: ■ процессинг белков (посттрансляционная моди фикация!, например гликозипирование по неко торым аминокислотам (частично протекает в ЭПР1, тех мембранных белков, которые позднее превращаются в гликокаликс на внешней поверх ности клетки (см. ниже); и у-карбоксилирование глутаматных остатков (с. 108); • фосфорилирование сахаров гликопротеинов (например, до маннозо- 6 -фосфата, как описано ниже); • «упаковка» экспортируемых белков в секретор ные везикулы (секреторные гранулы), содержи мое которых выводится во внеклеточное про странство; см. с. 254. Таким образом, аппарат Гольджи представляет собой главный центр модификации, сортировки и распределения белков и липидов, поступивших из зндоплазматического ретикулума. Регуляция экспрессии генов происходит на уровне транскрипции (В1а), модификации РНК (В16!, экс порта иРНК (В1в). деградации РНК (В1г), трансля ции (В1ж!, модификации и сортировки (Е, е), а так же деградации белков (Е, ж !. 18 Митохондрии (А, Б; с. 23Б) являются местом окис ления углеводов и липидов до COj и H jO и потреб ления кислорода, необходимого для этих реакций. Цикл Кребса (цикл лимонной кислоты), дыхатель ная цепь и связанный с ними синтез АТФ также ло кализованы в митохондриях. Клетки, обладающие большой метаболической и транспортной активно стью, богаты митохондриями, например гепатоциЗащита от бактерий, острый панкреатит, цистиноз ты, клетки кишечника, а также эпителиальные клет ки почек. Митохондрии заключены 8 двойную мем бранную оболочку, состоящую из гладкой внешней мембраны и внутренней мембраны, которая харак теризуется выраженной складчатостью, формирует серии выступов, или крист; внутренняя мембра на имеет такж е важные транспортные функции (с. 23Б ). Вероятно, митохондрии в клетке прошли долгий путь совместной эволюции от симбиоза ме жду аэробными бактериями и анаэробными клетка ми [симбиотическая гипотеза) - митохондриальная Д Н К (м тД Н К) бактериального происхождения, а двойные мембраны митохондрий являются их эво люционными реликтами. Митохондрии также содер жат рибосомы, которые синтезируют все белки, ко дирующиеся мтДНК. Лизосом ы - это везикулы (Е1, которые покидают ЭПР (через комплекс Гольджи) и участвуют во внут риклеточном расщеплении макромолекул. М акро молекулы попадают в клетку путем зндоцитоза (на пример, поглощение альбумина в почечных канальцах, с. 1 6 4 ) или благодаря фагоцитозу (на пример. поглощение бактерий макрофагами, с. 1 0 0 и сл.). Лизосомы также могут участвовать в дегра дации собственных клеточных органепл [аутофагия, например, митохондрий], посредством аутофагосом (Б, Е). Часть поглощенного мембранного материала воспроизводится [например, рециркуляция рецепто ров в рецептор-зависимом зндоцитозе, с. 3 4). Ран ние и поздние эидосомы - это промежуточные ста дии везикулярного транспорта. Поздние эндосомы и лизосомы содержат кислые гидролазы [протеазы, нуклеазы, липазы, гликозидазы, фосфатазы и т. д., активные только в кислой среде!. Мембрана содер ж ит Н-^-АТФазу, которая создает кислую среду (pH 5) внутри лизосом, и некоторые транспортные белки, которые [а! высвобождают продукты расщеп ления (например, аминокислоты) в цитоплазму и (б) обеспечивают компенсацию заряда во время погло щения (С1"-каналы1. Эти ферменты и транспорт ные белки поставляются в первичные лизосомы из аппарата Гольджи. Манноэо- 6 -фосфат (М В Ф ) слу ж ит маркером этого процесса - связывается с МБФ -рецептором в мембране комплекса Гольджи, который, как в случае рецептор-зависимого эндоцитоза (с. 3 4 !, группируется в мембране при помощи клатринового каркаса. В кислой среде лизосом фер менты и транспортные белки отсоединяются от ре цептора, а М 6 Ф дефосфорилируется. М ВФ-рецептор возвращается в аппарат Гольджи (процесс рециркуляции; Е). Рецептор М 6 Ф больше не распо знает дефосфорилированные белки, что предотвра щает их возвращение в аппарат Гольджи. - Е. С и н те з б е л к а , с о р ти р о в к а , п о в т о р н о е и с п о л ь зо в а н и е (р е ц и р к у л я ц и я ) и р а с п а д цитоплазма ядро ' тран^рипция иРНК свободные рибосомы цитоплазма тические белки ^ - • у ж I — ' : рибосомы, связанные с эндоплазматическим ретикулумом ■ •■ •••■ ••Я синтез белков и липидов itV- эндоплазматический ретикулум цис-Гольджи сеть модификация белков и липидов м икро трубочка :)Э сортировка цистерны Гольджи - - - - трамс-Гольджи сеть распад белка Лизосома поздняя ^ эндосома декретируемая везикула ^ ^ сигнал цитоплаз^ '' вне кле точное пространав о фагоцитоз J / бактерия О контроль конститутивная секреция контролируемая секреция белков о s СЧ s e П ер о кси со м ы - это органеллы, содержащие фер менты [импортированные по сигнальной последсвательности), способствующие окислению некоторых органических молекул (R-Hg), таких как аминокис лоты и жирные кислоты: R-Н г -t- О? - » R НдОг. Пероксисомы содержат каталазу, которая разруша ет пероксид: 2Н г0 э -♦ Ог -I- SHgO и окисляет ток сины, например алкоголь и другие вещества. В то время как мембраны органелл отвечают за внутриклеточную компартментализацию, основная функция клеточной мембраны [Ж ) - отделять вну триклеточную среду от внеклеточного пространства (с. 8 ). Клеточная мембрана - это фосфолипидный бислой (Ж11, который может быть либо гладким, ли бо складчатым (как, например, щеточная кайма из микроворсинок или базальный лабиринт) (Б). В за висимости от типа клетки клеточная мембрана со держит разное количества фосфолипидов, холесте рина и гликолипидов [например, цереброзидов). Фосфолипиды в основном состоят из фосфатидилхолина (Ж31, фосфатидилсерина, фосфатидилэтаноламина и сфингомиелина. Гидрофобные компо ненты мембраны обращены друг к другу, тогда как гидрофильные компоненты обращены к водной сре де, т. е. к внеклеточной жидкости или к цитоплазме (Ж 4). Липидный состав двух слоев мембраны силь но различается. Гликолипиды присутствуют только во внешнем слое, как описано ниже. Холестерин (присутствующий в обоих слоях) уменьшает теку честь мембраны и ее проницаемость для полярных веществ. В двумерной жидкой фосфолипидной мем бране белки составляют от 25 (миелиноеая мембра на) до 7 5 % (внутренняя митохондриальная мембра на) мембранной массы в зависимости от ее типа. М ногие из них пересекают весь липидный бислой один (Ж11 или несколько раз (Ж 2) [трансмембран ные белки), выполняя функцию ионных каналов, белков-переносчиков, рецептаров гормонов и т. д. Белки заякорены с помощью лилофильных амино кислотных остатков или прикреплены к уже заяко ренным белкам. Некоторые белки могут свободно перемещаться внутри мембраны, тогда как другие, например анионный обменник эритроцитов, заякоре ны на цитоскепете. Клеточная поверхность в основ ном покрыта гликокаликсом, который состоит из уг леводных остатков гликопротеинов и гликолипидов клеточной мембраны (Ж 1, 4) и внеклеточного мат рикса. Гликокаликс опосредует межклеточные взаи модействия (поверхностное распознавание, прикре пление клеток и т. д.). Например, компоненты гликокзликса нейтрофилов прикрепляются к эндоте лиальным мембранным белкам, называемым селект ииамик. Ю О). Цитоскелет позволяет клетке поддерживать и из менять форму (во время клеточного деления, напри мер), осуществлять селективное движение (миграция, движение ворсинок) и контролирует вну триклеточную транспортную активность (везикулы, митоз). Он содержит актиновые филаменты, микро трубочки и промежуточные филаменты (например, виментиновые и десминовые филаменты, нейрофипаменты, кератиновые филаменты), которые тянут ся от центросомы. 20 Канальцевая протеинурия, токсичность лилофильных соединений, иммунные нарушения — ж . Клеточная м ем б ран а липидная молекула белок, интегрированный 8 мембрану гл и ко протеин внеклеточное пространство гликолипид - гл икокал иКС - липидный бислой (примерно 5 нм) - цитоплазма -периферический мембранный белок 1. Компоненты мембраны липоф ильны е аминокислотные остатки гликолипид 2. Интегральные белки, многократно пересекающие мембрану / i__ . X ХОЛЖ'Д < 11 л полярные голо&ки Л "~ 1 {гидрофильные группы! холестерин г 111 11 11 двойная JJ связь жирные кислоты (гидрофобные группы) 3. Фосфолипид (фосфатидилхолин) ii фосфатидилсерин 4 . Липиды мембрань! X Т р а н с п о р т в н утр и к л е тк и , из к л е т к и и м е ж д у к л е т к а м и s s с ОС о s n s e 5 5 о 2 m 0 1 Липидная мембрана защ ищ ает внутриклеточное пространство от внеклеточной жидкости, которая имеет абсолютно другой состав (с. 8 ). Она необхо дима для создания и поддержания внутриклеточной среды путем расхода энергии, получаемой при метаболизме. Каналы (поры], переносчики, ионные насосы (с. 32 и сл.) и процессы эндо- и эктоцитоза (с. 3 4 ] осуществляют трансм ем браниы й транс порт определенных веществ. Понятие транспорта подразумевает импорт и экспорт метаболических субстратов и метаболитов, а такж е селективный транспорт ионов для создания или изменения по тенциала клетки [с. 38 ), который играет основную роль в возбудимости нервных и мышечных клеток. Кроме того, воздействие веществ, в большинстве случаев легко проникающих сквозь клеточную мем брану [например, воды и C O j], может быть смягче но с помощью избирательного транспорта некото рых других веществ. Это позволяет клетке компенсировать нежелательные изменения объема или внутриклеточного pH. В н утр и кл ето ч н ы й тр а н с п о р т Внутриклеточное пространство разделено на ра з личные компартменты мембранами органелл. В не которых случаях во время транспорта необходимо преодолеть очень большие внутриклеточные про странства, Для этой цели существует целый набор специальных внутриклеточных транспортных меха низмов, например: • поры в ядерной оболочке образуют каналы для транспорта РНК из ядра и транспорта белка в яд ро (с. 17В]; • транспорт белков из шероховатого эндоплазматического ретикулума в комплекс Гольджи tc. 1Э£]; • транспорт по аксонам в нервных волокнах, при ко тором преодолевается расстояние до 1 м [с. 48). Эти транспортные процессы в основном проис ходят вдоль филаментов цитоскелета. Пример: с затратой АТФ микротрубочки направляют динеин-связыаающие везикулы в одну сторону, а кинезин-саязывающие - в другую (с. 19Е). В н утр и кл ето ч н ы й тр а н с м е м б р а н н ы й тр а н с п о р т 22 Основные участки: • Лизосомы. Поглощение ионов Н " из цитозоля и высвобождение метаболитов, например аминокис лот, в цитозоль (с. 18). • Зндоппазматический реттулум [ЭПР\. Кроме белка-транслокатора (с. 16) ЭПР имеет два дру гих белка, которые транспортируют Са^"" (А). Ионы Ишемия, болезни накопления, нервная регенерация Са^^ могут откачиваться из цитозоля в ЗПР с по мощью С а^^-А ТФ азы , называемой SERCA [от англ. sarcoplasm ic endoplasniic reticulum Са^+transporting ATPase - Са^^-транспортирующая ATФ аза саркоплазматического эндоплазматического ретикулума). Образующиеся таким образом запасы С а^' могут высвобождаться в цитозоль че рез Се^-‘ -каналы (рианодиновые рецепторы, RyR) при активации запускающего механизма (с. 42). ■ Митохондрии. Внешняя мембрана имеет большие поры - порины, которые делают эту мембрану про ницаемой для небольших молекул ( < 5 кДа). Вну тренняя митохондриальная мембрана содержит в большом количестве специфические ферменты и переносчики ЕБ). Ферментные комплексы ды ха тельной цепи переводят электроны (е“ ) с вьюокознергетического на низкоэнергетический уровень, осуществляя таким образом откачивание ионов Н из матрикса в межмембранное пространство [Б1), что приводит к формированию градиента ио нов W+, направленного в матрикс. Это не только обеспечивает работу АТФ-синтазы (синтез АТФ; Б2), но также способствует притоку ионов пирувата и неорганического фосфата Ф н (симпорт; Б26, в и с . 3 4). Ионы Са^^, которые регулируют Са^’ зависимые митохондриальные ферменты в мы шечной ткани, могут закачиваться в пространство матрикса с затратой АТФ 1Б2)т таким образом в митохондриях образуется что-то наподобие буфер ного кальциевого пространства, чтобы защититься от опасно высокой концентрации Са^+ в цитозоле. Отрицательный потенциал на внутренней мембра не (вызванный высвобождением И ' 1 стимулирует поглощение А Д Ф ^ в обмен на АТФ‘*“ (потенциал зависимый транспорт; Б2а и с. 28). Транспорт м еж д у с о се д н и м и к л е т к а м и Транспорт между соседними клетками организма осуществляется либо путем диффузии через вне клеточное пространства (например, паракринные гормональные эффекты), либо через каналоподоб ные соединяющие структуры (коинехсоны), локали зованные внутри так называемого щелевого конта кта (нексуса) (В). Коннексон - это цилиндр, образованный шестью молекулами коннексина (В2). Один коннексон соединяется с другим, расположен ным на поверхности близлежащей клетки, таким об разом формируя один общий канал, через который могут проходить вещества с молекулярной массой до 1 кДа. Так как это относится не только к таким ионам, как С а^*, но такж е к ряду органических соединений, например АТФ, клетки, имеющие коннексоны, объединяются в единую электрическую и -А . Т р а н с п о р т ч е р е з м е м б р а н у э н д о п л а з м а т и ч е с к о го р е т и к у л у м а ядро ■ж: цитоплазма Са^'*'-АТФаза ретикулум а? хранилище ( 1 0 -=) — > 10 -е ^ - Б . М и то хо нд р и ал ь ны й транспорт внешняя мембранавнyтpeнняямембрана - матрикс АТФ-синтаза — криста м ежмембранноепространаво - цитоплазма- рибосомы t ) ----------гранулы о; Е о о S m S ■ fr л CD О 5 о метаболическую структуру [синцитий]. Синцитии присутствуют в эпителии, во многих гладкомышеч ных тканях (с. 76), в миокарде, а также в глие цент ральной нервной системы. Электрическое сопряже ние позволяет проводить возбуждение, например, от возбужденных мышечных клеток к соседним мы шечным клеткам, делая возможным распростране ние волны возбуждения на большие участки органа, например желудка, кишечника, желчных протоков, матки, мочеточников, предсердия и желудочков сердца, но не скелетной мускулатуры. Некоторые нейроны сетчатки и ЦНС тоже контактируют таким способом [электрические синапсы). Щелевые кон такты в глие [с. 3501 и в эпителии помогают рас пределять напряжение, которое создается в ходе транспортной и барьерной активности (см. ниже), по всей совокупности клеток. Однако коннексоны спо собны закрываться, если слишком быстро возраста ет концентрация Са^+ (в экстремальном случае, на пример, вследствие образования отверстия в клеточной мембране) или (ВЗ). Другими слова ми, если необходимо сохранить функцию всего кле точного сообщества, отдельная (дефектная) клетка остается одна со своими проблемами. Т р а н с п о р т ч е р е з кл е то ч н ы е слои 24 V одноклеточных организмов мембрана отделяет внешнюю среду от внутренней. В многоклеточном организме с более крупными компартментами эту функцию выполняют клеточные слои. Эпителий ко жи, желудочно-киш ечного тракта, мочеполовой и дыхательной систем, эндотелий кровеносных сосу дов и нейроглия - вот примеры такого типа про странственного барьера. С1ни отделяют непосредст венно внеклеточную среду от других сред совсем другого состава, например заполненных воздухом (кожа, эпителий бронхов), содержимым пищевари тельного тракта, мочой или желчью (протоки, моче вой пузырь, желчный пузырь), водянистой влагой глаза, кровью (эндотелий) и спинномозговой жидко стью (барьер проницаемости между кровью и спин номозговой ж идкостью ), и от внеклеточного про странства ЦНС (гематоэнцефалитический барьер). Тем не менее некоторые вещества должны иметь возможность пересекать эти клеточные слои. Сле довательно, требуется селективный механизм м е ж клеточного транспорта, способный осуществлять импорт веществ в клетку и их последующий экспорт из клетки. В отличие от клеток с абсолютно одно родной плазматической мембраной (например, кле ток крови) клетки эпителия и эндотелия являются полярными клетками, что следует из их строения (с. 15Д и Б) и транспортной функции. Так, апикаль ная мембрана (ориентированная к внешней среде) эпителиальных клеток имеет набор транспортных белков, отличный от базолатерапьной мембраны [обращенной к кровотоку]. Плотные контакты (опи санные ниже), у которых внешние фосфолипидные слои мембран накладываются, предотвращают лате ральное перемешивание двух мембран (Г2). В то время как апикальная и базолатеральная мембраны осуществляют транспорт через клетку, парацеллю лярны й транспорт протекает в про странстве между клетками. Некоторые эпителии (например, тонкого кишечника и проксимальных по чечных канальцев) сравнительно легко проницаемы для небольших молекул (которые проходят сквозь них, «протекают»], тогда как другие менее проница емы (например, дистальный нефрон, толстая киш ка). Степень проницаемости зависит от силы плот ных контактов Izcnulae occludentes - закрытая зона), удерживающих клетки вместе, и белков не которых типов, включая окклюдины, белки адгезии (JA M - junction adhesion molecule), клаудины. На данный момент известно 16 клаудинов, определяю щих специфическую проницаемость: например интактный клаудин-16 необходим для трансклеточной реабсорбции М д ^' в петле Генле почечных каналь цев (с. 1 8 6 ). Парацеллюлярный транспорт и протя женность зоны проницаемости (катион- или анионспециф ичной) - это важные функциональные характеристики различных эпителиев. М акромоле кулы могут пересекать барьер, формируемый эндо телием стенок сосудов, при помощи трансцитоза (с. 3 4 ), хотя парацеллюлярный транспорт также иг рает существенную роль, особенно в случае фенестрированного (ячеистого) эндотелия. Отрицатель но заряженные макромолекулы, например альбумин, который должен оставаться в кровотоке, так как он стабилизирует коллоиды и поддерживает осмотическое давление (с. 2 1 6 ), задерживаются зарядом на стенках межклеточного пространства и в некоторых случаях в ячейках эндотелия. Транспорт на большие расстояния между различными органами, а также между организмом и внешней средой необходим для жизнедеятельности. Наиболее важный механизм, осуществляющий транспорт на большие расстояния, - конвекция (с, 30). Воспаление и раздражение кожи и слизистой, менингит г - в. Щ е л е в о й к о н т а к т coo- “ коннексин (27 кДа) канал открыт канал закрыт р Г. А п и к а л ь н ы й ф у н к ц и о н а л ь н ы й к о м п л е к с парацеллюлярный транспорт Клетка 2 К л етка 1 клаудин С окклюзин иОш^ миозин V I n Е-кадгерин Фото: m o d is h . Печатается с разрешения Scientific American Books. N ew Yorl<, 1995. П ассивны й тр а н с п о р т. Д и ф ф у зи я Ф О с; О S «п S 0 S П1 4 л со о Диффузия - это перенос вещества вследствие бес порядочного теплового движения молекул или ионов по всем направлениям (броуновского движения) (АН . Направленная чистая т ф ф узт , или транспорт, под чиняется законам диффузии и может происходить только в том случае, если концентрация растворенно го вещества в начальной точке выше, чем в конеч ной. [П рт ечзш е. Ненаправленный перенос происхо дит и в отсутствие градиента концентрации, т. е. при равновесии: при этом селективный транспорт невоз можен, потому что потоки в обоих направлениях равны.) Движущей силой диффузии, следовательно, является градиент концентрации. Таким образом, в результате диффузии концентрации выравнивают ся; это пассивный транспорт, для него необходима движущая сипа (транспорт по фадиенту). Пример. Если газ 0 ^ «наслоить» на поверхность воды, кислород быстро диффундирует в воду по из начально высокому градиенту давления газа (Й 2 ). В результате парциальное давление Q j [% 1 повыша ется, и Og может диффундировать далее в следую щий (обедненный кислородом) слой воды (Й1 ). Ш римечание. В случае газов роль концентрации выполняет парциальное давление.) Однако градиент (кру тизна профиля Pqj) уменьшается (экспоненциально) в каждом следующем слое, расположенном на расстоя нии X от источника O j (АЗ) (крутизна профиля пока зывает убывание так называемой скорости диффузии ( = количество диффундирующего вещества за еди ницу времени)). Следовательно, в организме диффу зия возможна только на короткие расстояния. В ж ид костях диффузия медленнее, чем в газах. Скорость диффузии, (моль • с'^), есть коли чество вещества, диффундирующее в единицу вре мени, Она пропорциональна площади поверхности А, доступной для диффузии, и абсолютной температу ре Г и обратно пропорциональна вязкости r i раство рителя и радиусу г диффундирующих частиц. Согласно уравнению Стокса-Зйнштейна, коэф фициент диффузии D зависит от Г, t i и г £?=- R- Т ■[м= • с -’ 1 . /Уд • B it • г • Г1 11, 1 ) где R = 8 ,3 1 4 4 Д ж • К""' • моль"^ - универсаль ная газовая постоянная, число Авогадро Л/д = = 6 ,0 2 2 - 10^3 моль-’ (с. 3 8 6 ). Согласно первому закону диффузии Ф ика (Адольф Фик, 1855), скорость диффузии выражается как = А ' D' 26 [м о л ь ' С” ’ ], 11.21 где С - молярная концентрация, х - расстояние, на которое происходит перенос вещества. Отеки, асцит, последствия гипоксии и ишемии Поскольку движущая ст а, т. е. градиент концент рации dO'd^f, уменьшается с расстоянием, еремя диф фузии экспоненциально увеличивается с расстоянием ( t ~ х ^). Например, если молекула проходит первый мкм за 0 ,5 мс, то потребуется 5 с, чтобы пройти 1 0 0 мкм, и целых 14 ч, чтобы пройти 1 см. Возвращаясь к примеру (Й2), если парциальное давление диффузии свободного O j над слоем воды поддерживается на постоянном уровне, то в во де и расположенном над ней слое газа в конце кон цов выравнивается, и направленная диффузия пре кращается (достигается диффузное равновесие]. В организме этот процесс происходит, например, ко гда Og диффундирует из альвеол легких в кровоток, а C O j- B противоположном направлении (с. 12В). Давайте представим два разных раствора а и Ь (Б1), содержащих различные концентрации (С® > С*") растворенного вещества молекулярной (неионной) природы. Мембрана, разделяющая растворы, имеет поры длиной Д х и с поперечным сечением А. Пос кольку поры проницаемы для молекул растворенного вещества, молекулы диффундируют из а в Ь и гра диент концентрации С ^ = АС. Если мы учиты ваем только растворы а и Ь (игнорируя градиент iQ A x внуфи поры, для упрощения картины как показано на рис. Б2], то первый закон диффузии Ф ика [урав нение 1 .2 ) можно записать следующим образом: Л ’ В ' ~ 1моль • с-^1. 11.31 Другими словами, скорость диффузии увеличивает ся с увеличением А, 0 и д С и уменьшается с уве личением толщины мембраны (Дх). Когда диффузия идет через липидную м е м б рану клетки, надо принимать во внимание, что гид рофильные компоненты плохорастворимы в мемб ране (сравните внутримембранный градиент на рис. В1 и В2) и, соответственно, им сложно преодолеть мембрану путем «простой^ диф ф узии. Коэф ф ици ент распределения вода/масло ( й является мерой растворимости вещества в липидной фазе (В). Чем выше коэффициент раслредвпения к. тем быстрее вещество диффундирует сквозь однородный фосфолипидный биспой. Учтем к в уравнении 1.3: J ^ f = k 'A - D - ^ [м о л ь -с -1 . [1.41 При постоянном к (сравните диэтипмалонамид и этипмочевину на рис. Г) величину D по-прежнему определяет в основном радиус молекулы г[уравнение 1 .1 ), но при одном и том же радиусе г к может отличаться на порядки (срав ните мочевину и этанол нэ рис. Г) и. таким образом, ока зывает решающее влияние на проницаемость мембраны для данного вещества. ~ А . Д и ф ф узия в го м о ге н н о й среде 1. Броуновское движ ение 2. Пассивный транспорт 3. Профиль газ ''о . i ii тО X вода р Б. Д и ф ф у з и я ч е р е з п о р и с ту ю м е м б р а н у - градиент пора Дх раствор а С ^ -С Ь = д с мем брана раствор Ь Поскольку в организме значения к, 0 \л \ х обыч но не могут быть определены, они учитываются в виде коэффициента проницаемости Р, где Р = к . ^ [ м Ах ё >£ n S L. О i; о s e s г о § [1.51 Если скорость диффузии J iiifflm n b • с'^1 разделить на площадь поверхности А, то после преобразования уравнения 1.4 получаем ^ = Р - Л Г [ м о л ь - м - 2 -с -^ 1, [1 .6 1 Количество диффундировавшего вещества на еди ницу площади в единицу времени (чистый выход), таким образом, пропорционально Л С и /^ (Д , синяя прямая с наклоном Pi. При рассмотрении диффузии газов А С в урав нении 1 .4 заменяется на а • Д Р (коэффициент растворимости, умноженный на разность парциаль ных давлений; с. 1 3 2 ), а [моль • с"''1 - на [м^ • c -’ l. Произведение ^ • а • D называется диффузной проводимостью, или коэффициентом диф ф узии Крога К [м^ • с~^ • Па” ’' ]. Подстановка в уравнение первого закона Ф ика дает уравнение жительно заряженной стороне. Условием для такого транспорта является, конечно, наличие в мембране ионных каналов (с. 3 8 и сл.), которые делают мемб рану проницаемой для ионов, И наоборот, каждый ион, диффундирующий по градиенту концентрации, несет заряд, который создает электрический потен циал диф ф узии (с. 38 и сл.). Поскольку ионы несут электрический заряд, коэффи циент проницаемости для иона х (Як) можно заменить нэ электрическую проводимость мембраны по этому иону, д. (0 , 38): р . г г . сг . -1 g ,- ^ 11,91 где F - тнстднта Фарадея С9.65 • W А • с • моль-''), заряд ионз, Cg - аюивность иона в мембране. In с, - In С г' - [1.101 индексы 1 и 2 относятся к разным сторонам мембраны, В отличие от Р проводимость д зависит от концентрации. Если, например, концентрация К ' вне клетки возрастает с 4 до 8 MMonii^Kr НгО (концентрация в цитоплазме остается постоянной, 160 ммоль/кг Н^О), то возрастет ионная ак тивность ( ^ , а электрическая проводимость мембраны по этому иону 1д) увеличится на 2 0 %. [1.71 Поскольку 4 и Д;( альвеолярного газообмена (с. 126) не могут быть определены в живом организме, к • Р /А х для кислорода часто выражается как диф фузная емкость пепшх D i для Од'. [1.81 28 Неионная диффузия происходит, когда недиссоциированные молекулы слабого основания (на пример, для аммония это NH 3 ) или кислоты (напри мер, муравьиной НСООН1 проходят сквозь мембрану быстрее, чем ионы (Е). В этом случае мембрана бо лее проницаема для NH 3 , чем для NH 4 ’ (с. 182 и СП.). Поскольку pH среды определяет, будет ли это вещество диссоциировать или нет (величина рК\ с. 3 9 0 ), диффузия слабых кислот и оснований стро го зависит от pH, Предыдущее уравнение было выведено а прибли жении отсутствия диффузии частиц с электрическим зарядом (ионов). В случае ионов следует учитывать разность электрического потенциала на клеточ ной мембране. Разность потенциалов мож ет быть дополнительной движущей силой диффузии [элект родиф ф узия]. В этом случае положительно заря женные ионы (катионы) будут перемещаться к отри цательно заряженной стороне мембраны, а отрицательно заряженные ионы (анионы) - к поло Поскольку большинство биологически активных веществ настолько полярны или гидрофильны [м а лые к], простая диффузия этих веществ через мем брану происходила бы очень медленно. Кроме ионных каналов существуют другие транспортные белки, называемые переносчиками, или транспор терами. Переносчики связываются с нужной моле кулой (например, глюкозой) на одной стороне мемб раны и высвобождают ее на другой стороне (что сопровождается изменениями конформации моле кулы) (Ж ). Как и при простой диффузии, для такого опосредованного переносчиком транспорта (пассив ного транспорта) необходим градиент концентрации. Примером пассивного транспорта может служить транспорт глюкозы, опосредованный «облегченны ми» транспортерами GLUT (с. 1 6 4 ). Такой тип «облегченной диффузии» подвержен насыщению (с выходом на плато) и доступен для веществ со сходной структурой, которые конкурентно ингибиру ют щ г друга. В остальном переносчики как актив ного, так и пассивного транспорта похожи (с. 32). Осложнения при отеке легких, диарея, муковисцидоз, лечение мазями, диализ ^ Г . П рони цаем ость л и пи д ны х м ем б р ан триэтил- метанол* 3 -1 0 - |3.1U ‘ ацетам ид* этил ем-• гликоль § S 1 цитр^ три метил цитрат анти пи ри н еалер зм ид Ф д и а ц е ти н ^ б у ти р а м и д хлоргидрин цинам ид Д . О б л е гч е н н а я д и ф ф у з и я ч/ облегченная диффузия (переносчики см. Ж ) к >г -а-0 * С 5 3*10"^ метил- 7 О. $ о м очевин^ S • t (Т) ^ 3-1(Г® диаметр кружошсов* = молекулярный радиус) ■глицерин Коэффициент распределения ^^вcиaeмe оливковое масло/вода 2 I- Д С [м о л ь « м -ж . П асси в н ы й т р а н с п о р т ,---------------------- ' Е. Н е и о н н а я д и ф ф у з и я . Z £ PS ц опосредованны й переносчикам и белокпереносчик/ I о X >л S CL. NH 3 н+Э+нсоа f нсоон - ^СГТ_ нсосг+( н* г нсоон 29 Осмос, ф и л ь тр а ц и я и к о н в е к ц и я Водный, или объемный, поток U y) через мембрану или клеточный слой в живом организме обусловлен осмосом [диффузией воды) или фильтрацией. Если клеточная мембрана водопроницаема, то разница ос мотического и гидростатического давления (Д л или ДР) по обе стороны мембраны может создавать по токи через нее. Осмотический поток лролорционален произве дению гидравлической проводимости IK f] на раз ность осмотического давления (Дл) (й): 14 s J l / — K f ’ Дд. (1.11] s 5 Разность осмотического давления (Д л ) может быть вычислена по закону Ван-Гоффа, модифици рованному Огаверманом: § [1.121 © о M in 0 1 30 где о - коэффициент отталкивания частиц (см. ниже), Д - универсальная газовая постоянная (с. 26), / '- а б солютная температура, в АС^^т 1о моль • (кг H jO )*’ ] разность между наименьшей и наибольшей концентра цией частиц C'osn) (А)- Поскольку движущая СИЛЗ осмоса является отрицательной величиной, J ; / - также отрицательная величина [уравнение 1 1 1 ). Вода, таким образом, течет против градиента концент рации растворенного вещества, Другими словами, бо лее высокая концентрация «оттягивает» воду. Ес ли говорить о концентрации воды при осмосе (рис. А) Cujo, она больше, чем CfijO- И тогда разность ChjO создает движущую силу диффузии НдО (А). Ос мос невозможен до тех пор, пока коэффициент отталки вания частиц превышает О (о > 0), т. е. пока мембрана более проницаема для воды, чем для растворенного вещества. Аквалорины (AQP) - это каналы, которые осущест вляют транспорт воды во многих клеточных мембра нах. Главная клетка в собирательной трубочке почки имеет около 10^ водных каналов, содержащих AQP2 (регуляторные аквалорины) со стороны просвета мембрань!, а также AQP3 и AQP4 (конститутивные) в базолатеральной мембране. Проницаемость для во ды эпителия почечной собирательной трубочки (А, справа) контролируется с помощью встраивания и удаления аквапорина AQP2, который хранится в мем бране внутриклеточных везикул. В присутствии антидиуретического гормона АДГ (Уз-рецепторы, цА М Ф ; с. 282) водные каналы встраиваются в мембрану со стороны просвета в течение нескольких минут, таким образом увеличивая проницаемость мембраны для воды примерно до 1,5 • 10-^^ л • с” '' на один канал. При фильтрации (Б) Jg= К ,-[А Р -Ы = К , - P^ff. 11.131 Ф ильтрация происходит преимущ ественно через стенки капилляров, которые пропускают небольшие ионы и молекулы ( о = 0 ; см. ниже), но не пропус кают белки плазмы крови (Б, молекула X). Р аз личие в концентрации создает разность осмотиче ского давления Д л , действующую противоположно Д Р . Таким образом, фильтрация мож ет происхо дить, только если Д Р > Д л (Б, с. 1 58, 2 1 6 ). Пропуск растворителя происходит только вместе с растворенными частицами, которые несет поток во ды при осмосе или фильтрации. Для растворенного вещества X количество пропускаемого растворителя ( . ^ 1 зависит в основном от осмотического потока (Jl/) и средней активности растворенного вещест ва ^ (с. 388) на участке проницаемости, а также от степени отталкивания частиц от мембраны, что опи сывается коэффициентам опалкивания (а ). Коли чество пропускаемого растворителя для растворенно го вещества X (^^) определяется по уравнению 4; = (1 - о ) • 3)( [моль • С"'']. [1 .1 4 ] Более крупные молекулы, например белки, о п а л киваются полностью, и о = 1 (Б, молекула X). Оттал кивание небольших молекул ниже, и о < 1. Напри мер, для мочевины, проходящей через стенку проксимального канальца, а = 0,68. Величина (1 - о ) называется коэффициентом просеивания (с. 160). Связывание с белками плазмы - процесс присо единения низкомолекулярных веществ к белкам (В). Оно препятствует свободному проникновению этих веществ через эндотелий или почечные клубочки (с. 160 и сл.). При эффективной фильтрации в по чечных клубочках 2 0 % свободно фильтруемого ве щества выводятся. Однако, если 9 /1 0 этого количе ства вещества связано с белками плазмы, то только 2 % будет отфильтровано в ходе каждого почечного цикла. Конвекция осуществляет транспорт растворенных ве ществ на большие дистанции, например, при циркуля ции в мочевыделительной системе. Растворенное ве щество при этом движется а потоке, как деревянная щепка в реке. Количество растворенного вещества, транспортируемого в единицу времени (JconiJ' бсть произведение объемного потока • с’ ^ 1 на концентрацикз растворенного вещества С (моль • м*з]: Jcam "conv = - J•'ilr/ ' С [моль * С“ ^]. [1.151 Перемещение газов в дыхательном тракте, пере нос тепловой энергии кровью и их высвобождение с нагретым воздухом также происходят путем конвек ции (с. 2 3 0 ). Отеки, сахарный и несахарный диабет, нарушение электролитного баланса, растворы для инфузий р - А . О с м о с (д и ф ф у з и я в о д ы ) ------n«m .1— ——^-1 ^ л<( ^Н ,0 Пример просвет собирательной сь, трубочки почки н р > /^а а к е а -. osm ^ osm» порины |Межклеточное проа ^ ранаво О о О 1 О о о эпителий собирательной трубочки почки Водный поток J^/=^Cf • Д л (-С о ;т -С о ;„ ) — Б. Ф и л ь т р а ц и я Пример — О ^ Ь У ^ клубочковые капилляры филь 1 рация воды" из а в Ь =\ ДР Водный поток J y = K f / Sл^ ^P- / : : ^ фильтрат первичная моча ^ Дл онкотическое давление белков плазмы ^ В. С в я зы в а н и е б е л к о в п л а з м ы Предотвращает выведение (например, при помощи связывания тема с гемопексином). Транспортирует вещества в крови (например, белок связывание ионов Fe^"^ с апотрансферрином) Обеспечивает быстрый доступ к запасам ионов (например, Са^"^ или Помогает растворять в крови липофильные вещества (например, свободный билирубин) Влияет на некоторые медикаменты (например, многие сульфамиды): белдк-связанная фракция - фармакологически неактивна - не фильтруется (отсроченная почечная экскреция) - действует как аллерген (гаптен) А кт и в н ы й тр а н с п о р т а s о 5 (Л S е S Е о § 2 m 0 1 Активный транспорт происходит во многих частях организма, при этом растворенные вещества транс портируются против градиента концентрации I b o c x o дящ ий транспорт] и/или для ионов - против элект рического потенциала [с. 2 8 ). В целом активный транспорт происходит против злект рохш ического градиента растворенного вещества. Поскольку меха низмы пассивного транспорта представляют собой транспорт по градиенту (нисходящ ий транспорт) (с. 26 и СП .), они не подходят для данной задачи. Активный транспорт требует расхода энергии. Большая часть химической энергии, получаемой с пищей, используется для активного транспорта, как только эта энергия становится доступной в форме АТФ tc. 4 7 ). Энергия, полученная в результате гидролиза АТФ, используется для транспорта мно гочисленных ионов, полезных продуктов и отходов обмена веществ. В соответствии с законами термо динамики энергия, расходуемая в этих реакциях, поддерживает порядок в клетках и органеллах, что является условием для выживания и нормальной работы клеток, а следовательно, и всего организма (с. 4 4 и сл.). При первичном активном транспорте энергия гидролиза АТФ направляется через ионные насосы прямо для ионного транспорта. Эти ионные насосы называются А ТФ азами. Они устанавливают элект рохимический градиент довольно медленно, напри мер, скорость «работы» ^ а *-К ^ -А Т Ф а з ы примерно 1 мкмоль • с“ ’ • мембранной поверхности. Гра диент может бьпь использован для образования бы стрых (пассивных) ионных токов в противоположном направлении после увеличения проницаемости ион ных каналов (с. 3 8 и сл.). Например, при потенциале действия ионы Na"* могут поступать в нервную клет ку со скоростью до 1 0 0 0 мкмоль • с’ ^ • М“ ^, АТФазы повсеместно присутствуют в клеточных мембранах (Na'^-K'^-АТФзэы), в эндоплазматическом ретикулуме и плазматической мембране (Са^^-АТФаза), в собирательных трубочках почек, железистом эпителии желудка (Н '*-К ’^-АТФазы) и в лизосомах [Н+-АТФ азы). Они транспортируют Ма^, К+ , Са^'' и Н+ соответственно по первичному активному меха низму. Все АТФазы, кроме Н+-АТФазы, состоят из двух а-субьединиц и двух р-субъединиц (АТФазы Р-типа). а-Субъединица фосфорилируется и форми рует ионный транспортный канал (А). 32 М а+-К+-А ТФ аза отвечает за сохранение гомео стаза внутриклеточного Л/э ^ и К * и, таким образом, за поддержание клеточного мембранного потенциала. Во время каждого транспортного цикла (А1, Д2) 3 иона Na+ выкачиваются и 2 иона закачивают ся в клетку, при этом на фосфорилирование белкапереносчика затрачивается 1 молекула АТФ (А2б). Фосфорилирование сначала меняет конформацию белка, а вслед за этим влияет на аффинность Na"* и К^-связыаающ их центров. Конформационное изме нение - в этом суть ионного транспорта, так как в ходе конформационных изменений центры связыва ния ионов перемещаются на противоположную сто рону мембраны [А 2 б -г). Дефосфорилироаание воз вращает насос в его начальное состояние САЙд-е). Активность N a ’■ -К'-насоса возрастает, когда воз растает концентрация N a’" в цитозоле, например, вследствие увеличения притока Na+ извне, или когда возрастает внеклеточная концентрация К+. Таким образом, -активируемая АТФаза это более полное название натрий-калиевого насо са. 1\1а+-К+-АТФаза ингибируется уабаином^л сер дечными гликозидами. Вторичный активный транспорт имеет место, когда восходящий транспорт вещества (например, глюкозы) с помощью белка-переносчика (например, переносчика глюкозида натрия второго типа, SGLT2) совмещается с пассивным (нисходящим) транспор том иона (в данном примере, N a^; Б1). В этом слу чае электрохимический градиент Na"^, созданный Ма+-К+-АТФазой на другой стороне клеточной мем браны (А), обеспечивает движущую силу, необходи мую для вторичного активного поглощения глюкозы клеткой. Совместный транспорт через мембрану двух компонентов называется котранспортом, он осуществляется в форме симпорта или антипорта, Симпорт происходит, когда два вещества (вещество и движущий ион) транспортируются через мембрану в одном и том же направлении (Б 1 -3 ). Антипорт когда они транспортируются в противоположных на правлениях. Например, электрохимический градиент Na ^ стимулирует транспорт в противоположном направлении за счет вторичного активного транспор та (Б4), В результате возникающий градиент Н ' мо жет быть использован далее для третичного актив ного симпорта таких молекул, как пептиды (Б5) или ионы Fe (с, ЭБ), Электронейтральный транспорт происходит, когда суммарный электрический заряд в результате транспорта не изменяется, например при N a+-H '^антипорте (Б4) и Ма+-С1'-симпорте (5 2 ). Неболь шое разделение заряда происходит при электрогенном (реогенном ) транспорте, например при Na+-глюкoзa^^- (Б 1), Na+-aминoкиcлoтa“- (5 3 ), ЭМ а^-аминокислота-, Н +-пептид°-симпорте (5 5 ). Нарушения нервной и мышечной возбудимости, кислородная недостаточность и ее последавия, сердечные гликозиды г А . N a+ , К + -А Т Ф а з а 3Na+ [Na+] II внешн. [K ^ ] внешн. 'p . X u ш ! 3r o: I I : рю <SA . Q. О С о X Л а. н >s А Z Л S и . ii [K+] АДФ [Na+] внутр. с внутр. < 0 1 U S Q- У ^ Ф АТФ ^ фосфорилиpoвaHие связывание N a ^ высвобождение / конформация Е-| конф орм ационные изменения X высокая аффинность для К'^ / конформация Е2 высокая аффинность для Na'^ г о -Х ^ I конф ормационны е изменения Фн дефосфорилирование высвобождение Na^, связывание 33 (Ч а а и ч н о по Р. Lauger) 01 с; (К sи. о о S п S е о о S 14 S ■& 2 а о Z Химический градиент Na"^ является единственной движущей силой электроиейтральиого транспорта (например. N s V H '^ -антипорта], тогда как отрица тельный мембранный потенциал [с. 38 и сл.] обес печивает дополнительную движущую силу для реогенного котранспсрта в клетку. Когда вторичный активный транспорт (например, глюкозы) сопряжен со входом в клетку не одного, а двух ионов N a" (на пример, SGLT1 симпортер), движущая сила удваива ется. Но помощь АТФазы требуется, если необходи мое для «восходящего» транспорта соотношение концентраций в несколько десятков раз больше, например 10^ в случае ионов Н+ на мембране при стеночных клеток желудка. АТФ-зависимый транс порт может быть злектрогенным или злектронейтральным, например при участим Ма "-К""-А ТФ азы (3 N a "/2 K ^ ; с. 5 2 ] или Н + -К "-А ТФ азы ( 1 Н + /1 К ') соответственно. Характеристики активного транспорта: • он может насыщаться, т. е. имеет лимитирован ную максимальную емкость (Jmax); • он более или менее специфтен, т, е. молекулапереносчик будет транспортировать только неко торые химически сходные вещества, которые ин гибируют транспорт друг друга (конкурентное ингибирование); • при фиксированной концентрации транспортиру ются различные количества похожих веществ, т. е. каждое из них имеет разную аффинность ( ~ 1 //См. см. ниже) к транспортной системе; • активный транспорт ингибируется, если наруша ется снабжение клетки энергией. Все эти характеристики, за исключением последней, применимы к пассивным переносчикам, т. е. к об легченной (опосредованной унилортером) диффузии (с. 28), Скорость насыщаемого транспорта (Jsgt) обычно определяется в соответствии с уравнением Михаэлиса-М ентен: [моль • М“ 2 • с*’ ], 11.161 где С - концентрация исследуемого вещества, максимальная скорость транспорта этого вещества, а /(jvi (константа Михазлиса) равна концентрации этого вещества, которая соответствует в два раза меньшей величине (с. 395). 34 Зкзо- и эидоцмтоз - это абсолютно другие виды активного транспорта, включающие формирование мем бранно-связанных везикул с диаметром 5 0 -4 0 0 нм. Везикулы или отщепляшся от плазматической мем браны [экзоцитоз], или включаются в нее при помощи влячиваний [эндоцитоз], что сопровождается расхо дом АТФ. При этих процессах поглощение и высвобо ждение клеткой макромолекул, например белков, ли попротеинов, полинуклеотидов и полисахаридов происходит с помощью специфических механизмов похожих на те, которые участвуют во внутриклеточном транспорте (с, 18 и сл.). Эндоцитоз (с. 1 9 ) можно разделить на нес колько типов - лйноцитоз, рецептор-опосредованный эндоцитоз и фагоцитоз. Пииоцитоз - это постоянное неспециф ическое поглощение внекле точной жидкости и молекул, растворенных в ней, сравнительно небольшими везикулами. Рецепторзависимы й эндоцитоз (В) включает селективное поглощение специфических макромолекул с помо щью рецепторов. Процесс обычно начинается у ма леньких углублений [ямок) на поверхности плазма тической мембраны. Так как внутренность ямок часто плотно покрыта белком клзтрином, они назы ваются окаймленные ямки. Участвующие в процессе рецептары являются интегральными мембранными белками, такими как белки-рецепторы для липопротеинов низкой плотности (ЛПНП; например, в гепатоцитах) или связанный с внутренним фактором кобаламин (например, в эпителии подвздошной кишки). Тысячи рецепторов как одного, так и разных типов, могут сосредоточиваться у окаймленных ямок (В), что приводит к значительному увеличению ре зультативности поглощения лигандов. Эндоцитозные везикулы изначально покрыты клатрином, позднее он вьювобождается. Затем везикулы преобразуются в ранние эндосомы, и большинство ассоциирован ных рецепторов возвращается обратно к клеточной мембране (В и с, 19 ). Поглощенный везикулой ли ганд или высвобождается на другой стороне мемб раны [трансцитоз, см. ниже), или расщепляется лизосомами (В и с. 19). Ф агоцитоз - это эндоцитоз фагоцитами (с. 1 0 0 и сл.) макрочастиц, таких как микроорганизмы и обломки клеток, и соединение их с лизосомами. Низкомолекулярные продукты рас щепления - аминокислоты, сахара и нуклеотиды транспортируются из лизосом в цитозоль, где могут быть использованы для клеточного метаболизма или секретироваться во внеклеточную жидкость. Когда некоторые гормоны, например инсулин (с. 2 9 0 ), свя зываются с рецепторами на поверхности клеткимишени, гормон-рецепторные комплексы тоже могут встраиваться в окаймленные ямки, эндоцитироваться [поглощаться) и расщепляться лизосома ми. Это уменьшает плотность рецепторов, доступ ных для связывания с гормонами, на поверхности мембран. Другими словами, повышение притока гор монов регулирует (снижает) плотность рецепторов. Взаимодействие между лекарственными препаратами, синдром недостаточности всасывания, глюхозурия, терапия электролъггами — Б. В то р и ч н ь 1Й и т р е т и ч н ы й а к т и в н ы й т р а н с п о р т ---------------------------------------------1. Электрохимический градиент Na"*" запускает вторичный активный транспорт глюкозы [Na+] 11© глюкоза [глюкоза] [Na+] внутр. 2, Электронейтральный симпорт [глюкоза] внешн. внутр. 3. Элекгрогенный симпорт 4. Электронейтральный антипорт [Na+] [Н + ] внешн. внешн. N a^ [ N a ^ -внутр. амино кислоты N a^ 5. Третичный активный симпорт (электрогенный) н- [Н+] внутр. пептиды р В. Р е ц е п т о р -о п о с р е д о в а н н ы й э н д о ц и т о з I— окаймленная ^ям ка^ лиганд----------^ ^ рециркуляция рецепторов и мембран рецептор ранняя эндосома расщепление лиганда в лизосоме s I- Ф с: к s о § s m S e о e: о flQ О Зкзоцитоз (с. 19) - способ селективного экспор та макромолекул [например, ферментов поджелудоч ной железы: с. 2 5 4 и сл.) и высвобождения многих гормонов (например, гормонов задней доли гипо физа; с. 2 88) или нейромедиаторов (с. 56 и сл.). Эти вещества хранятся уже в готовом виде «упако ванными» в секреторные везт улы, покрытые клатрином, и ж дут специального сигнала (например, увеличения концентрации в цитозоле) для вы свобождения. «Упаковочный материал» (мембраны везикул) позднее вновь эндоцитируется и рецирку лируется. Слияние мембран при зкзоцитозе, кроме того, помогает встраиванию связанных с везику лами белков в плазматическую мембрану (с. 19, рис. Е). Жидкое содержимое везикулы затем авто матически опорожняется в ходе процесса, называе мого конститутивным экзоцнтозом (Г При конститутивном зкзоцитозе белковый комплекс коатомер (протомер окаймленной ямки) исполняет функ цию клатрина [см. выше). Внутри мембраны комплекса Гольджи, GNRP (белок, высвобождающий гуаниновый нуклеотид) фосфорилирует ГДФ фактора рибозилирования АДФ [ARF) до ГТФ (П ), что приводит к отсоедине нию везикул от транс-Гольджи сети. Комплексы ARF-ГТФ затем заякориваются на мембране и связывак:тся с коатомером [Г2), образуя везикулы, окаймленные коатомером (ГЗ). Мембраны везикул содержат v-SNARE везикулярные белковые рецепторы, ассоциированные с синэптосомой, которые распознают t-SNARE (SNARE-мишени) в мембранах-мишенях [в плазматической мембра не в данном случав). Это приводит к высвобождению ARF-ГТФ, диссоциации ARF-ГДФ и молекул коатомера и, в итоге, к слиянию мембран и зкзоцитозу (Н , Г5) во вне клеточное пространство. мигрируют к ране и участвуют в формировании руб ца. Кроме того, миграция клеток ифает роль в эмб риональном развитии. Привлеченные путем хемота ксиса, нейтрофильные гранулоциты и макрофаги могут мигрировать даже сквозь стенки сосудов, что бы атаковать вторгшиеся бактерии (с. 1 0 0 и сл.). Клетки некоторых опухолей тоже могут мигрировать, или метастазировать, в различные ткани тела, тем самым распространяя свое вредное воздействие. Клетки мигрируют путем «налолзания» на устой чивую поверхность [Д1). Во время клеточной мигра ции происходят следующие процессы: • задний конец клетки, (а) деполимеризация акти на и тубулина в цитоскелете; (б) эндоцитоз частей клеточной мембраны, которые затем про двигаются к передней части клетки: (в) высвобо ждение ионов и жидкостей из клетки; • передний конец клетки (ламеллоподии)'. (а) по лимеризация актиновых мономеров достигается с помощью профилина [Д2). Мономеры продви гаются вперед с помощью миозина I плазматиче ской мембраны (используя энергию А Т Ф ); (б) вторичное включение везикул в клеточную мемб рану; (в) поглощение ионов и жидкостей из внеш ней среды. Части клеточной мембраны, участвующие в дви жении, продвигаются от фронтальной части клетки назад, подобно гусенице трактора. Поскольку кле точная мембрана прикреплена к стабильной поверх ности (преимущественно к фибронектину внеклеточ ного матрикса, в случае фибробластов), клетка продвигается вперед относительно поверхности. Это достигается с помощью специальных рецепторов, та ких как рецепторы фибронектина фибробластов. Трансцитоз - это поглощение макромолекул (та ких, как белки и гормоны) путем зндоцитоза на од ной стороне клетки и высвобождение на противопо ложной стороне. Это необходимо для межклеточного транспорта макромолекул нерез кпеточные слои, на пример через эндотелий. М и гр а ц и я к л е то к 36 Теоретически больщинство клеток организма спо собны перемещаться с одного места на другое, или мигрировать (Д), но только немногие клетки это дей ствительно делают. Сперматозоиды, вероятно, явля ются единственными клетками, имеющими специ альный механизм для движения вперед. За счет волнообразных движений ж гутика сперматозоиды могут перемещаться со скоростью до 2 0 0 0 мкм/мин. Другие клетки также могут мигрировать, но с гораз до меньшей скоростью, Фибробласты, например, двигаются со скоростью примерно 1,2 мкм/мин. Ес ли происходит повреждение тканей, фибробласты Восстановление эпителия и эндотелии, формирование шрама, метастазирование опухолей г. К о н с т и т у т и в н ы й ЭКЗОЦИТОЗ транс- Гольджи сеть 1. Активация ARF V-SNARE GNRP % 1гтф 1"ДФ ARF-ГДФ (неактивный) 3. Везикулы, окаймленные коатомером ARF-ГДФ (неактивный) ‘•’н коатомер ^ 4 . Слияние мембран 5. Экзоцитоз М ем б ранны й потенциал и и о н н ы е канал ы о с о о о -е2 ю о > Злектрнческая разность потенциалов возникает вследствие суммарного перемещентя зарядов во время т ниого транспорта. Диффузионный потекцкзл образуется, когда ионы (например, К"^) диф фундируют {по направлению химического градиента; с. 2 6 и сл.) W3 клетки, делая внутриклеточную среду отрицвтельно заряженной ло отношению к внешней среде. Возрастающий диффузионный потенциал затем проводит ионы назад в клетку (лотенциал-зависииы й ионный транспорт; с. 2 8 ]. Диф ф узия К ' наружу из клетки продолжается до достижения рав новесия. При равновесии эти две силы становятся эквивалентными и противоположно направленными. Другими словами, их сумма, или электрохимиче ский градиент (и, таким образом, электрохимиче ский потенциал], равна нулю, и лри определенном потенциале [рэвновесны й потенциал] дальнейшее суммарное передвижение ионов отсутствует [равно весная концентрация). Равновесный потенциал 1 ^ ] для любого иона X, распределенного внутри (Л и вне клетки [о], мо жет быть вычислен с помощью уравнения Нернста: R- Т F 'h In [XI,- [В). где R - универсальная газовая постоянная ( = 8 ,3 1 4 Д ж • К"^ • моль“ ^], Г - абсолютная тем пература (для организма 3 1 D К ], F - константа Фарадея ( f = 9 ,6 5 ■ ID '' А ■ с • м оль"''), ва лентность данного иона [ + 1 для К+, -(-2 для Са^", -1 для С1“ и т. д ], In “ натуральный логарифм и [X] - эффективная концентрация, или активность иона X (с. 3 8 8 ). Я ' J J F = 0 ,0 2 6 7 В ''' при нормальной температуре тела (3 1 0 К). Иногда перед тем, как вычислить равновесный потенциал, полезно преоб разовать ln ([X lf/[X ]/) в - 1п[[Х]/[Х1д), и перейти от вольтов (В) к милливольтам (мВ] и от натурального логарифма [1п) к десятичному (1д) (с. 392J. После подстановки в уравнение 1.17 уравнение Нернста преобразуется: ж ' “ "- 38 (1 .1 8 1 Пусть нас интересует ион X - ион К ^ , [ К + ] / = 140, [ К ' ]о = 4 ,5 ммоль/кг HjO , то равновесный потен циал = -6 1 • 1д31 мВ или -9 1 мВ. Если клеточ ная мембрана проницаема только для К т о м е м б ранным потенциал в конце концов достигнет -9 1 м В и £ „ = ЕкСДИПри равновесном потенциале по иону X химиче ский фвдиент будет проводить так же много ионов вида X в одном направлении, как и электрический потенциал в противоположном направлении. Злектрохимический потенциал f)|l, или так назы ваемая электрохимическая движущая сила, будет равен О, и сумма ионного притока и опо ка , или сум марный ю н [ 1 )(1 , будет также равен 0 . Проводимость мембраны ({щ] ~ переменная, зависимая от концентрации, обычно используется для описания проницаемости клеточной мембраны дпя данного иона вместо коэффициента проницаемо сти Р [см. уравнение 1.5 на с. 28). Поскольку а от носится к участку мембранной поверхности, эта ве личина измеряется в сименсах на м^ (См = 1/Ом) (с. 28, уравнение 1,91. Закон Ома определяет об щий ионный ток [^ ) [А • м“^! на единицу площади мембраны следующим образом: 1 1 .1 9 1 Следовательно, /, > О, если преобладающий мемб ранный потенциал не равен равновесному потен циалу, £х- Это происходит после сильной кратковре менной активации М а'^-К'-А ТФ азы (электрогенной; с. 3 2 ) - гилерлоляризации мембраны (Д21 или в результате деполяризации, когда клеточная мемб рана проводит более чем один вид ионов, например и К " , и С1“ , и Ма' (АЗ). Если мембрана проницаема для различных видов ионов, общая проводимость мембраны ( д „ ] равна сумме всех параллельных проводимостей ( j i -i+ 9э Ф ракцион ная ороводимость для одного типа ионов X (f>;) мо жет быть определена как = 9J9m [1,201 Мембранный потенциал, может быть определен, если известны фракционные проводимости и равно весные потенциалы ионов (см. уравнение 1.1 8 ), Ес ли нас интересуют ионы К+, С1 и Na"^, то = (4с • ^к) + ■ /NaJ + (£с1 • /с|1- 11-211 Реальные величины дпя нервных клеток в покое сле дующие: = 0-30, 4ja = 0 ,0 3 , ^С1 = 0 .07; = - 9 0 мВ; ffja - + ^ 0 мВ; % = - 8 3 мВ. Если вве сти эти значения в уравнение 1 .2 1 , мы получим Ец — = - 8 5 мВ. Таким образом, движущая сила (злекгрохимичзский потенциал = Е„, - fx ) равна ч-5 мВ дпя К ', - 1 4 5 мВ для [\1а+ и - 2 мВ для Ch. Движущая си ла дпя входа К * , таким образом, низкая, хотя величи на высокая. Несмотря на большею движущую силу для М а*, приток Ма+ в клетку слабый, поскольку дпя покоящейся клетки величины и малы. Тем не менее токи натрия могут сильно возрастать, когда большое количество [\1а ' -каналов открывается во вре мя потенциала действия (с. 52). Нарушения нервной и мышечной вазбудимосш, местная анестезия, нарушение электролитного баланса - А . Э л е к т р о х и м и ч е с к и й п о т е н ц и а л (Б ^ - ^ к ) и и о н н ы е т о к и ■ [^]внеш н. уравнение Н ер наа 4,5 м м ол ь/ к г Н *,0 £< = “ 6 М д140. ] ^ = -91м В ^ 4 ,5 S - - - 140 м м ол ь/кг N ,0 . -гт ^ Е т -£ к = 0 суммарный ток 1^^= внутри V i равновесие: /< = О (о и о к К = притоку К ■*■) 2. Гиперполяризация (например, из-за очень высокой активности Na ‘''-К^ АТФазы) К]внешн = 4^5 Е^) 3. Деполяризация (например, за счет притока Na'*') [< и ш н . = 4 , 5 7 - ^ ^ (К]в„угр,= 14С [К ]з„у ^ = 1 4 0 3N a Ет-Ек<0 т ® t^ tK ^ и i: 0 f >+ V суммарный отток К"'" (значение V > 0 ) (значение L < 0 ) — Б. Р е ги с тр а ц и я т о к а ч е р е з о д и н о ч н ы й к а н а л (м е т о д п э т ч - к л а м п ) -----------^ ^ 1. Организация эксперимента 3. Анализ данных t* 1 электрод раствор в пипетке: 150 ммоль/л NaCI + 5 ммоль/л KCI I измеритель ный прибор > • У m '- ''* 1 1 Напряжение (мВ) осциллофаф 200 мс фиксированное напряжение + 2 0 мВ' пипетка- пик пА 2 -) 0- фиксированное напряжение О мВ 2 -1 -мембранная обращенная заплатка к цитоплазме раствор: 5 ммоль/л ммоль NaCI ' 2 м км ' + 150 ммоль/л КО 0- фиксированное напряжение - 2 0 мВ 2 -1 0- >............. фиксированное напряжение - 4 0 мВ 2. Регистрация тока через одиночный канал 2 -| О III Г I (noR Greger) ф о с о S «1 о с; о л ш о 40 Электродиф фузия. Потенциал, формируемый транспортом ионов одного вида, может проводить и другие катионы или анионы через клеточную мемб рану (с. 2 8 ), делая ее проницаемой для них. Диф фузионный потенциал К ^ . например, приводит к притоку Ch, и это продолжается до тех пор, пока не будет достигнуто равенство Eq = f „ . В соответст вии с уравнением 11.181, это означает, что концент рация иона Ch в цитоплазме уменьшается до 1/25 его внеклеточной концентрации {.пассивное распре деление С1" между цитоплазмой и внеклеточной жидкостью). В примере, приведенном выше, элект рохимический потенциал С1~, выводящий С1~ из клет ки, равен разности Е ^ - Eq = - 2 мВ. Это означает, что концентрация С1" в цитоплазме выше, чем при пассивном распределении Ch ( f „ = fa ) . Таким об разом, ионы С1" должны активно поглощаться клет кой, например, путем Ма+-С1“ -симпорта (с. 35Б) активное распределение С1“ . Для осуществления ионного транспорта мембра ны имеют большое количество каналов (пор), спе цифичных для разных ионов (Са^^, К'^, С1“ , Na+ и т. д.). Проводимость клеточной мембраны опреде ляется, таким образом, типом и числом ионных каналов, которые на данный момент открыты. Методом пзтч-клзмп можно непосредственно изме рить ионные токи через изолировзнный ионный ка нал ЕБ1. Такие измерения показали, что проводи мость мембраны не зависит от диаметра поры, но зависит от средней частоты открывания канала, Ион ная проницаемость мембраны, таким образом, свя зана с вероятностью открывания данного канала. Ионные каналы открываются частыми «вспышками» (Б2). Несколько десятков тысяч ионов проходят че рез канал во время каждого его открывания, кото рое продолжается всего несколько миллисекунд. При регистрации методом пзтч-кязм л отвер стие стеклянного электрода [0 .3 - 3 мкм в диаметре) размещают на клеточной мембране таким образом, что отверстие покрывает только маленькую часть мембраны (пэтч, заплатку), содержащую только один, или малое число, ионных каналов. Сама клет ка может оставаться интактной. или мембранная заплатка может быть изъята дпя изолированных ис следований (Б1). При записи измерений от одиноч ного канала мембранный потенциал поддерживают на заданном уровне [фиксация потенциала). Изм е рения представляют (БЗ) как зависимость силы то ка (/) от потенциала ( И . Наклон кривой //К с о о т ветствует проводимости ионного канала для этого типе ионов (см. ур. 1.1 8 ). Нулевой потенциал опре деляют как потенциал, при котором кривая //(/п е р е секает ось X (/ = 0 ). Вид ионов, создающий ток /, можно определить по потенциалу нулевого тока. В примере Б нулевой потенциал равен - 9 0 мВ. В условиях данного эксперимента измеряют элект рохимический потенциал только для и N a^. но не для С1“ (Б). При этих градиентах £к = - 9 0 мВ; fwa = + 9 0 мВ. Поскольку величина £к равна ну левому потенциалу, канал избирательно проницаем только для и непроницаем для других ионов, та ких как N a ^. Тип канала можно определить, если добавить в систему специфический блокатор. Регуляция ионных каналов (В). Вероятность от крывания канала регулируется пятью основными факторами: • мембранный потенциал, особенно в Са^'^-, К ' и N a ^ -каналах в нервных и мышечных волокнах [В 1 ;с . 52 и 56); • внешние лиганды, которые связываются с кана лом (8 2 ). Примеры: ацетилхолин постсинаптической мембраны никотиновых синапсов (катион ные каналы), глутамат (катионные каналы) и глицин или ГАМК (С1‘ -каналы); • внеклеточные мессенджеры (ВЗ), такие как: - цА М Ф (например, в Са^+-каналах клеток мио карда и в С1‘ -каналах эпителиальных клеток), - цГМ Ф (играет роль в мускаринергических эф фектах ацетилхолина и в возбуждении палочек сегнатки), - ИТФ (открытие Са^^-каналов внутриклеточных Са^^-депо), - малые G-белки (Са^^-каналы клеточной мемб раны). -т и р о з и н ки н а з ы (C h - и К+-каналы во время апоптоза], - Са^+ (воздействие, например, на К+-каналы и степень экшаации быстрых N a ^-каналов; с. 521; • внутриклеточные метаболиты (В 4), такие как А ТФ (например, в К+-каналах сердца и клеток островков Лангерганса поджелудочной железы) или ионы (например, в К+-каналах почечных эгителиальных клеток); • натяжение мембраны (В5), прямые или косвен ные влияния на Са^+-каналы волокон гладкой му скулатуры и на нормальные Ch- и К+-каналы на бухающих клеток. Эпилепсия, миорелаксанты, судороги, яды змей и скорпиона 0 ) 3s s I 0 1 4t s s m 5 e s 5 о Р ол ь Ca^* в к л е т о ч н о й р е г у л я ц и и Концентрация в цитоплазме. Внутри клетки [С а*+ 1 в„утр. составляет от 0 , 1 до 0 , 0 1 мкмоль/л, что в десятки раз ниже, чем его внеклеточная кон центрация; [Са®+1,нешн. ~ ммоль/л. Это объяс няется тем, что Са^- постоянно откачивается из цитоплазмы во внутриклеточные депо Са'+ (эндоплазматический и саркоппазматический ретикулум [с. 23Д ), везикулы, митохондрии и ядро) или транс портируется и з клетки. Оба процесса осуществляют ся посредством первичного активного транспорта (Са^^-АТФазы), а в случае удаления из клетки - пу тем дополнительного вторичного активного транс порта через Са^73Ма-"-антипортеры (Л1). Для увеличения концентрации Ga^+ в цито плазме Са^'^-каналы проводят Са^^ из внутрикле точных депо и внеклеточного пространства в цито плазму [Д2). Частота открывания Са^*-каналов в клеточной мембране увеличивается благодаря; • деполяризации клеточной мембраны (нервные и мышечные клетки); • л ш н д а м (например, Gg-белков; с. 2 8 2 ); • внутриклеточным мессенджерам (например, ИТФ и цА М Ф ; с. 282 и сл.); • натяжению или нагреванию клеточной мембраны. С а^^-канвлы эндоплазматического и саркоплазматического ретикулума более часто открываются в ответ на такие сигналы, как увеличение концентра ции [C a^+lanj^ [вход внеклеточного Са^'* срабаты вает как пусковой механизм), или инозитолтрифосфат (ИТФ; А2 и с. 284), Увеличение концентрации [Са^+],„утр являет ся пусковым сигналом для многих важных клеточ ных функций (Л), включая сокращение миоцитов, зкзоцитоз нейротрансмиттеров в пресинаптических нервных окончаниях, секрецию эндокринных и экзокринных гормонов, возбуждение некоторых сенсор ных клеток, закрывание щелевых контактов в раз личных клетках [с. 2 5В ), открывание других типов ионных каналов, миграцию лейкоцитов и опухолевых клеток (с. 36), а также активацию тромбоцитов и мо билизацию спермы. Некоторые из этих функций опо средованы кальмодулином. Когда концентрация [С а^* 1 д„у,р возрастает, молекула кальмодулина мо жет связывать до четырех ионов (Й2). Комп лексы С ^ * -к а л ь м о д у л и н т т щ \/т ряд различных ферментов, включая кальмодулинзависимую протеинкинаэу II типа (СаМ-киназу II] и киназу легких це пей миозина (КЛ Ц М ), которая участвует в сокраще нии гладкой мускулатуры (с. 76). Колебания концентрации [Са^'^] ■нутр. - много численные кратковременные регулярно происходя щие увеличения концентрации 1 Са^+ 1 в„угр, fCa^+ пи ки) - происходят в ответ на некоторые стимулы или гормоны (Б), Частота (но не амплитуда) колебаний [Ca^^laHyip. является количественным сигналом для клеточного ответа. Когда происходят низкочастот ные колебания [Са^* 1 в„уф , активируется, например, СвМ-киназа II. Она фосфорилирует только свои бел ки-мишени, после чего быстро и полностью дезакти вируется [Б1, БЗ). Резкие колебания [Са®+1внутр. приводят к повышению уровня аутофосфорилирования и постепенно замедпяют дезактивацию фермен та (БЗ). В результате, активность фермента угасает между отдельными |С 8 ^"’ 1 в„утр.-пиками медленнее и медленнее, и каждый дополнительный 1 Са^ '^1 внутр. сигнал ведет к суммарному увеличению активности фермента [Б2). Как и потенциал действия (с. 52), эта порожденная изменением частоты однократная передача сигнала по типу «все или ничего» предста вляет собой гораздо более ясный стимул, чем амп литуда колебания концентрации [С а^^ 1 внугр.. на ко торую влияет много факторов. Рецепторы Са^'^. Внеклеточная концентрация [Са^+!в„ 5 шн, играет важную роль в свертыва нии крови, формировании костей, а также в нерв ном и мышечном возбуждении. 1 Са^*’ |д„ешн строго контролируется гормонами, такими как паратгормон, кальцитриол и кальцитонин (с, 298), и представляет собой обратную связь в этой регуляторной системе (с, 2 9 8 ). Участвующие в процессе рецепторы Са^^ являются мембранными белками, которые обнару живают высокий уровень |С а '+ 1 ,„еи,„. на клеточ ной поверхности и с помощью Gq-белка посылают вторичные внутриклеточные мессенджеры - ИТФ и ДАГ (диацилглицерин) (В1 и с, 282 и сл.). Молеку лы ИТФ вызывают увеличение [С а ^' lj„yrp в парафолликулярных клетках (С-клетках) щитовидной же лезы. Это вызывает зкэоцитоз кальцитонина, который снижает 1Са^+]8„ешн. (В2). С другой сторо ны, в паратиреоидальных клетках высокий уровень [С а^^ 1 в„ешн. снижает секрецию гормона, увеличива ющего уровень [С а^^ 1 внешн.- Эта активность опосре дуется ДАГ и ПК-С (протеинкиназой С) и, возможно, уменьшением концентрации цА М Ф в результате ак тивации Gj-белков (с. 2 8 2 ; 831. Рецепторы Са^+ ло кализованы также в остеокластах, в почечном и ки шечном эпителии. 42 Гипокальциемия, гиперкальциемия, судороги, злокачественная гипертермия, алкалоз — А . Роль в к л е т о ч н о й р е гу л я ц и и [Са^+]внешн= = 1,3 ммоль/л А . + ^ /' \^ + деполяризация, , - . , л/ ИТФ, ц А М Ф и т. д. ЗН аУ J f 1 - + 2 АТФ .[C a ^^ H V T p .t I I везикула ядро кальмодулин - = 0,1 -0 ,0 0 1 м кммоль/л Jb С ау ,АГ" мышечное сокращение, экзоцитоз (экзокринный, эндокринный, медиаторов), возбуждение рецепторов, закрывание,щелевых контактов, более частое закрывание/открывание д^ругих ионных каналов, миграция клеток и т. д. впоперечнополосатой “ ьшце: ч тропонин- f - Б. К о л е б а н и я к о н ц е н т р а ц и и Са^"^ 1. Низкочастотные колебания [Са=^]в„угр. стимул 2. Высокочастотные колебания [Са 2 +; внутр. [А А А А А А А А Актив ность СаМкиназы II I JUAAAAAAA Время Время i i . I t i i Активноаь С аМ киназы I V АЛЛЛЛ Время Время возраааю щ ее аутофосфорилирование 3. Дезактивация ферментов - нефосфорилированный -аутофосфорилированный Время (По J.W. Putney, Jr.) р В. Р е ц е п т о р Са^^ калыдитонин [С а ^ ^], У’ ?\' iBHyrpt If'' ' ') 1,1 ' / 1 . .1 < i'y /. ,', 1 ^' фосфо-' ^ И Б Ф " липаза С I пк-c f _ ^ flA r t ИТф 1 V,, п парафолликулярные С клетки щитовидной железы паратгормон паратиреоидная клетка пк-cf [С а ^"],н угр . 1 [ц А М Ф ]| •, [ц А М Ф ] | ' В ы р а б о тка э н е р ги и и м е та б о л и з м £ 5 к S о § о m S 5 ■& Л ш о 44 Энергия - это способность системы выполнять работу: и энергия, и работа изм еряю тся в д ж о у лях (Д ж ). Разность потенциалов (градиент потенциа лов) - это так называемая «движущая сила», ко торая заставляет вещество выполнять работу и, в частности, перемещ аться. Примером разности потенциалов и соотоетствующей ей работы в меха нике может служить выработка электроэнергии за счет потенциальной энергии воды, падающей на турбину генератора с высоты X, измеряемой в мет рах (м ). Электрический потенциал, измеряемый в вольтах (В), и разность молярных энергий Гийбса A G (Д ж • м о л ь'^) - обе эти величины представ ляют собой потенциалы, отвечающ ие электриче ской и хим ической работе соответственно. Количество работы можно рассчитать как произве дение разности потенциалов [интенсивный пара метр] на соответствую щ ий фактор емкости [э к с тенсивный параметр]. В случае падающей воды работа равна произведению высоты падения (м) на силу тяжести, действующую на воду (Н). Или, в других терминах, произведению разности потен циалов дХ (м^ ■ с"^) (интенсивный параметр, g ускорение свободного падения) на м ассу падаю щей воды (кг) (ф актор ем кости). Э лектрическая работа равна произведению разности потенциалов (В) и перенесенного заряда (Кл) ; химическая рабо та - произведению A G на количество вещества (моль). Существование живых организмов невозможно без снабжения их энергией. Растения используют солнечную энергию для превращения атмосферного COg в разнообразные органические вещества и вьщеляют при этом кислород. Органические веще ства из растений в свою очередь потребляются человеком и животны ми для обеспечения потреб ности в энергии. Данный пример показывает, как одна форма энергии может превращаться в другую. Первый закон термодинамики [закон сохранения энергии) утверждает, что энергия не исчезает и не возникает. Таким образом, энергия изолирован ной системы (эта система не обменивается с окружением ни энергией, ни веществом) при взаи мопревращениях различных форм энергии остается постоянной. Для закрытой системы [обменивается с окру ж ением энергией, но не веществом) изменение внутренней энергии ( A i / энергосодержания) систе мы, например при химической реакции, равно сумме работы, совершенной над системой (-(-№ ) или произведенной системой ( - I V ) , и теплоты, потерянной ( - 0 ) или поглощенной (-(-(3) системой, что можно выразить математически следующими уравнениями; A U = поглощенная теппота (Q ) - выполненная работа (IV ) [Д ж ] [1 .2 2 ] A U = работа, совершенная над системой iW ) - потерянная теппота (01 1Дж1 [1.231 По определению, знаки указывают направление по токов относительно рассматриваемой системы. Теплота переносится во всех химических реакциях. Количество теплоты, произведенной при превращении данного вещества в продукт X, не зависит отпути реак ции хлопот , в какой системе (закрытой или открытой, например в живом организме) протекает реакция. О калориметрических измерениях см. с. 236. И зменение энтальпии ( A f f) - это количество теплоты, полученное или потерянное системой при постоянном давлении. Энтальпия связана с внутрен ней энергией, давлением и объемом: А Н = A U -i-I- р ' AV. В экзотерм ических реакциях теплота теряется \л А Н - отрицательная величина; при эн дотерм ических реакциях система поглощает теп лоту vt А Н - положительная величина. Второй закон термодинамики утверждает, что неупорядоченность (беспорядок), или энтропия (S), изолированной системы возрастает при любом са мопроизвольном процессе, т. е. изм енение энтро пии Д 5 > 0. Это необходимо учитывать при попыт ках оценить, какая часть А Н «свободна» и мож ет быть использована. Эта свободная энергия, или энергия Гиббса (Л С ), может быть затрачена, напри мер, на проведение химической реакции. Количество теплоты, выделяющейся в процессе, равно произведению абсолютной температуры и изменения энтропии ( Г * Д Я . Энергию Гиббса (А О можно вычислить по урав нению Гиббса-Гельмгольца: А Ё = А И - Т ' AS. 11.24) Величины Д С и A W приблизительно равны, если A S близко к нулю. Таким образом, максимально воз можную химическую работу глюкозы в организме мо жно оценить по величине АН, измеренной при сж и гании глюкозы в калориметре (см. с. 23В). Уравнение 1 .2 4 определяет также условия, при которых возможно протекание химической реакции. Экзергонические реакции [A G < 0) характеризуют ся выделением aneprvin и могут протекать самопроиз вольно, тогда как в зндергоническик реакциях (АС > 0) энергия потребляется - они не могут идти са мопроизвольно. Эндотермическая реакция [А Н > 0) Болезни, связанные с нарушением функции ферментов, кислородная недостаточность, ожирение, анорексия, кахексия В ы р а б о тка э н е р ги и и м е та б о л и з м i R £ о S s e о s m 5 ■& Л CD О 44 Энергия - это способность системы выполнять работу: и энергия, и работа изм еряю тся в д ж о у лях (Д ж ). Р азность потенциалов (градиент потенциа лов) - это так называемая «движущая сила», ко торая заставляет вещество выполнять работу и, в частности, перемещ аться. Примером разности потенциалов и соответствующей ей работы в меха нике может служить выработка электроэнергии за счет потенциальной энергии воды, падающей на турбину генератора с высоты X, измеряемой в мет рах См), Электрический потенциал, измеряемый в вольтах (В), и разность молярных энергий Гийбса Д С (Д ж • моль"^) - обе эти величины представ ляют собой потенциалы, отвечающ ие электриче ской и хим ической работе соответственно. Количество работы можно рассчитать как произве дение разности потенциалов [интенсивный пара метр] на соответствую щ ий фактор емкости {.экс тенсивный параметр]. 8 случае падающей воды работа равна произведению высоты падения (м) на силу тяжести, действующую на воду (Н). Или, в других терминах, произведению разности потен циалов дХ (м^ ■ с '^ ] [интенсивный параметр, g ускорение свободного падения) на м ассу падаю щей воды (кг) [ф актор ем кости). Э лектрическая работа равна произведению разности потенциалов (В) и перенесенного заряда (Кл1; химическая рабо та - произведению A G на количество вещества (моль). Существование живых организмов невозможно без снабжения их энергией. Растения используют солнечную энергию для превращения атмосферного СОг в разнообразные органические вещества и вьщеляют при этом кислород. Органические веще ства из растений в свою очередь потребляются человеком и животны ми для обеспечения потреб ности в энергии. Данный пример показывает, как одна форма энергии может превращаться в другую. Первый закон терм одинам кки Ы к о и сохранения энергии) утверждает, что энергия не исчезает и не возникает. Таким образом, энергия изолирован ной систем ы (эта система не обменивается с окружением ни энергией, ни веществом) при взаи мопревращениях различных форм энергии остается постоянной. Для закрытой системы [обменивается с окру жением энергией, но не веществом] изменение внутренней энергии [A U энергосодержания) систе мы, например при химической реакции, равно сумме работы, совершенной над системой ( -f№ ) или произведенной системой [- И / ) , и теплоты, потерянной [ - 0 ] или поглощенной ( 4 - 0 ) системой, что можно выразить математически следующими уравнениями: A U = поглощенная теплота ( 0 ) - выполненная работа [W ] [Д ж ] [1 .2 2 ] A i/ = работа, совершенная над системой iW ) - п о тер я н н ая те п л о та (СП 1Дж1 [1 .2 3 1 По определению, знаки указывают направление по токов относительно рассматриваемой системы. Теплота переносится во всех химических реакциях. Количество теплоты, произведенной при превращении данного вещества в продукт X, не зависитотпутиреак ции \л от т о , в какой системе (закрытой или открытой, например а живом организме) протекает реакция, О калориметрических измерениях см. с. 236. Изм енение знтальпии ( A f f) - это количество теплоты, полученное или потерянное системой при постоянном давлении. Энтальпия связана с внутрен ней энергией, давлением и объемом: А Н = A U + + р ■ AV. В экзотерм ических реакциях теплота теряется и Д Н - отрицательная величина; при эн дотермических реакциях система поглощает теп лоту и AW - положительная величина. Второй закон термодинамики утверждает, что неупорядоченность [беспорядок), или энтропия [5 ), изолированной системы возрастает при любом са мопроизвольном процессе, т. е. изменение энтро пии A S > 0. Это необходимо учитывать при попыт ках оценить, какая часть А Н «свободна» и может быть использована. Эта свободная энергия, или энергия Гиббса (Л С ), может быть затрачена, напри мер, на проведение химической реакции. Количество теплоты, вьщеляющейся в процессе, равно произведению абсолютной температуры и изменения энтропии ( Г * Д Я . Энергию Гиббса ( Д О можно вычислить по урав нению Гиббса-Гельмгольца: А В = А И - Т - А 5. 11.24) Величины Д С и A W приблизительно равны, если A S близко к нулю. Таким образом, максимально воз можную химическую работу глюкозы в организме мо жно оценить по величине АН, измеренной при сж и гании глюкозы в калориметре (см. с. 23Б). Уравнение 1 .2 4 определяет тзкж е условия, при которых возможно протекание химической реакции. Зкзергонические реакции (AG < 0) характеризуют ся вьщелением aneprvin и могут протекать самопроиз вольно, тогда как в эндергоническик реакциях (AG > 0 ) энергия потребляется - они не могут идти са мопроизвольно. Эндотермическая реакция [А Н > 0) Болезни, связанные с нарушением функции ферментов, кислородная недостаточность, ожирение, анорексия, кахексия ^ А . Э н е р ги я а к т и в а ц и и (fg ) ^ переходное состояние энергия, необходимая для прохождения реакции (Рд) энергия активации в отсутствие катализатора £а = Р а -Р е энергетическии -------уровень исходного вещества ( Р^) энергия а к т и в а р и - ^ = катализир)^]^бй реа'кции ~ Ра~% й® * продукт в энергетическии уровень продукта реакции ( P j Координата реакции s CE s о о 5 e мож ет быть экаергонической (Д С < 0 ), если и з менение энтропии Д 5 столь велико, что разность [ А Н - Т ' Д 5 ) становится отрицательной. Это про исходит, например, при эндотермическом раство рении кристаллической NaCl в воде. Энергия Гиббса (ДС1 зависит от концентрации и может быть рассчитана на основании величины стандартион (т. е. соответствующей стандартным условиям] энергии Гиббса 1Д5°) и реальных концент раций участвующих в реакции веществ. Для биохими ческих процессов стандартные условия таковы: кон центрации всех веществ 1 моль/л, pH 7, Г = 298 К, р = 101,3 кПа. Рассмотрим реакцию А В -ь С, И .251 где А - исходное вещество, В и С - продукты реак ции. Тогда можно написать следующее уравнение: А С = A g° + Д - [1.261 или при температуре 37 °С АО = I = Д С " 8,31 - 3 1 0 - 2 , 3 - Ig i 1AI -[Д ж ■ моль-^1 [1.271 Пусть A G ° реакции равна + 2 0 кД ж ■ м о л ь''' (эндергоническая реакция); реакция будет экзергонической ( Д б < 0 ), если произведение концентраций 1В1 • [С] в 10'" раз меньше, чем (А1: д е = 20000 -ь 5925 • 1д 10“^ = = - 3 ,7 кДж • моль""' (1.28] В этом случае вещество А превращается в продукты В и С и реакция [1 .2 5 ] протекает слева направо. Если [В1 • [С 1/[А] = 4 ,2 • 1 0 - ^ то A G = О, и в реакционной системе устанавливается равно весие (т. в. суммарная реакция о тсутствует]. В этом случае величина 181 • |С]/[А1 = на зы вается константой равновесия реакции. Взаимосвязь величин a G ° и Kgq можно установить из уравнения [1.261: 46 0 = AG° + R - T - M . •eq a G° = - R - T ‘ In/f,■SQ [1.291 / ( e , = е-''С7(Д.Л [1.301 И наоборот, если [В1 • [С1/1А1 > 4 ,2 • 1 0 "'', то Д С > О, и реакция протекает справа налево, т. е. вещества В и С превращаются в вещество А. Таким образом, величина A G служит критерием направления реакции и мерой удаленности системы от равновесия. Учитывая зависимость A G от кон центрации и предполагая, что реакция протекает в открытой системе (см. ниже), где продукты реакции непрерывно удаляются, например расходуются в последующих метаболических реакциях, можно сде лать вывод, что Д С такой реакции - отрицательное число, большее по абсолютному значению - реакция протекает, не достигая равновесия. Величина А в ° , представляющая разность между энергией (химическими потенциалами) продуктов Рр и исходных веществ Рд (А), ничего не говорит о ско рости реакции. Реакция может быть очень медлен ной даже при A G " < О, поскольку ее скорость зави сит также от энергии переходного состояния (Яд), отвечающего данной реакции. Энергия переходного состояния Рд выше, чем энергия исходных веществ Pg (А). Количество энергии 1Р^ - Р ^ , необходимое для достижения переходного состояния, называется энер гией активации ( f^ . Как правило, энергия активации настолько велика ( ~ 5 0 кД ж ■ моль"''), что лишь малая доля [F ~ 10"^) молекул исходного вещества может ее достигнуть (А, Б), Энергия этих отдельных («активных») молекул исходного вещества случайно оказывается выше Pg - среднего значения для всех молекул реагента. Количество активных молекул, т. е. доля (F1, зависит от температуры (Б). П онижение [или повышение) температуры умень шает (или увеличивает) долю F (и обычно скорость реакции] в 2 - 4 раза, т. е. температурны й коэф ф ициент реакции (А щ ) находится в интервале от 2 до 4. С учетом высоких значений Eg для многих нека талитических реакций появление биологических катализаторов, т. е. ф ерментов, было очень важ ной ступенью эволюции. Ф ерменты чрезвычайно ускоряют реакции благодаря уменьшению энергии активации Eg (А). Согласно уравнению Аррениуса, константа скорости А ( с '') мономолекулярной ре акции изменяется экспоненциально с температурой: e-f^(B- л. Например, если фермент уменьшает Eg мо номолекулярной реакции от 126 до 63 кДж • моль“ \ константа скорости при 3 1 0 К (37 "О увеличивает с я g 0-53000/(8,31 •3 io )/e -i2 6 0 o o /(8 .3 i • 310) р а з^ J е в 4 • 10^° раза. Таким образом, фермент уменьша ет время, необходимое для превращения 5 0 % ис ходного вещества скажем, от 10 лет до 7 мс! Скорость прямой реакции (моль * л ''' ’ с~'') равна произведению константы скорости (с -’ ) и концентрации субстрата (моль • л’ ’ ). Из второго закона термодинамики следует, что по мере возрастания неупорядоченности (энтропии S) изолированной системы происходит непрерыв- Нарушения питания, занятия спортом, гипертиреоз и гипотиреоз ное уменьш ение свободной энергии Д С . Ж ивой о р га н и зм - это откры тая си стем а, которая, по определению, может поглощать богатые энергией питательные вещества и выделять в окружающую среду конечные продукты метаболизма. В то время как энтропия изолированной системы (организм + окружение! увеличивается в ходе необратимого процесса, открытая система (организм) может или сохранять свою энтропию, или уменьш ать ее за счет свободной энергии. Это происходит, напри мер, когда в организме возникают ионные гради енты или разность гидравлического давления. Изолированная система, таким образом, стремит ся к максимальной энтропии и состоянию истин ного химического равновесия и может совершить работу лиш ь однократно. Открытая система, например ж ивой организм , м ож ет непрерывно совершать работу, производя при этом минимум энтропии. Состояние истинного равновесия дости гается в очень немногих процессах в организме, например в реакции C O j -t- HgO HCO 3- -ь Н+. В большинстве случаев (например, в метаболиче ских процессах или процессах, связанных с ионны ми градиентами) достигается лишь стационарное состояние. Процессы метаболизма обычно необра тимы. например, благодаря выделению конечных продуктов. Так, абсолютно невозм ож на обрати мость процесса зародышевая клетка взрослая особь. В стационарнам состоянии важнее скорость реакции, чем положение равновесия. Регуляция функций организма осуществляется посредством контроля за скоростями реакций. Некоторые реакции настолько медленные, что достаточной скорости невозможно достичь с помощью ферментов. Такие реакции требуют подвода энергии извне. Например, возможна «активация» исходного вещества путем присоединения высокоэнергетической фосфатной группы для повышения энергии (химического потен циала) исходных веществ Pg. АТФ (аденозинтрифосфат) - универсальный переносчик и преобразователь энергии Гиббса. АТФ - это нуклеотид, химическую энергию которого обеспечивает метабопизм богатых энергией пита тельных веществ (В). Большая часть АТФ образу ется в результате окисления высокоэнергетических биологических молекул, например глюкозы. Здесь окисление означает перенос электронов от электро нообогащенного (восстановленного) донора, в дан ном случае - молекулы углевода. Конечные продук ты этой реакции - СО2 и HgO. В организме окисление (или перенос электронов) происходит в несколько стадий, и часть высвобождаемой энергии может одновременно затрачиваться на синтез АТФ. Это пример сопряженной реакции (В и с. 23Б). Стандартная энергия Гиббса Д С ° гидролиза ДТФ АТФ А ДФ -I- Ф „ [1 .3 1 ] составляет - 3 0 ,5 кД ж • моль~^ Согласно уравне нию 1 .2 7 , Д С реакции 1.31 должна возрастать (го абсолютной величине), когда соотношение ([ДДФ 1 -ь (Ф „1)/[А ТФ 1 становится ниже констан ты равновесия Kg,, гидролиза АТФ. Высокая внут риклеточная концентрация АТФ вызывает изм ене ние & G от - 4 Б до - 5 4 кД ж ‘ моль~'', что и выполняется на практике. Дпя некоторых веществ Д б ° гидролиза намного больше (по абсолютной величине), чем дпя АТФ; напри мер, для креатинфосфатз Д б = - 4 3 кДж ■моль~^ Эти вещества реагируют с АДФ и Ф „ с образованием АТФ. Энергия АТФ может быть использована дпя син теза других соединений, таких как УТФ, ГТФ и глюкозоБ-фосфат. Энергосодержание в этих веществах ниже, чем в АТФ, но все же относительно высокое. Свободная энергия, высвобождаемая при гидро лизе АТФ, используется на осуществление сотен реакций в организме, включая активный трансмем бранный транспорт различных веществ, синтез белка и сокращение мышц. Согласно законам термодина мики, затраты энергии во всех этих реакциях при водят к увеличению порядка в живых клетках и, сле довательно, в организме в целом. Таким образом, жизнь характеризуется непрерывным уменьшением энтропии, сопровождающимся соответствующим увеличением энтропии в окружающем пространстве и, безусловно, во Вселенной в целом. с 0 ю Я) н 01 г о. о; X m Ф О VO т Q. 2 со 47 Нервы и мышцы. Физическая работа С тр о е н и е и ф у н кц и и н е й р о н а Возбудимые клетки реагируют на раздражители п^гтем изменения состояния мембран (с, 38 ), Суще ствуют два типа возбудимых клеток: нервные клет ки, которые проводят и преобразуют импульсы в нервной системе, и мышечные клетки, которые со кращаются либо в ответ на нервные импульсы, либо автономно (с. 65), Нервная система человека состоит из более чем 10^“ нервных клеток, или нейронов. Нейрон - это структурная и функциональная еди н т з нервной сис темы. Типичный нейрон [мотонейрон, Д1) состоит из сомы, или тела клетки, и двух типов отростков дксона и дендритов. Кроме обычных клеточных органелл (с, 14 и сл,), таких как ядро и митохондрии (Л2), в нейроне есть нейрофибртлы и нейротрубоч ки. Нейрон лолучает афферентные сигналы (возбу ждающие и тормозящие) от нескольких, а иногда и от нескольких тысяч соседних нейронов через дендрнты [обычно древовидные), и сигналы суммиру ются вдоль тела нейрона на клеточной мембране (с у м м зц кя ]. Аксон начинается от аксонного хол мика тела нейрона; он осуществляет передачу эф ферентных нервных сигналов к ближайшим либо от даленным эффекторам [мышечнь!м и секреторным клеткам) и близлежащ им нейронам. Аксоны часто имеют ответвления [коллатерали), которые ветвятся далее и заканчиваются вздутиями - синаптически м и [}узырьками или синаптическими окончаниями. Если суммарный потенциал у вксонного холмика пре вышает некоторый порог, генерируется патекцяал действия 1с. 52), который передается по аксону вниз, где достигает следующего синапса через си наптическое окончзнке [А1, 3), описанное ниже. 48 Везикулы, содержащие различные вещества [белки, липиды, сахара и молекулы медиаторов], транспортируются от комплекса Гольджи в соме [с. 1ЭЕ) к синаптическому окончанию и к кончикам дендритов путем быстрого аксонного транспорта [4 0 см/сутки). Этот вид антероградпого [направлен ного вперед) транспорта по ходу нейротрубочек осуществляется кинезином [миозино-подобным бел ком), а энергия, необходимая для этого, поставляет ся АТФ (с, 22). Эндогенные и зкзсгенные вещества, такие как фактор роста нервов [Ф Р Н , или NRF), ви рус герпеса, вирус полиомиелита и стопбнячнь 1й то ксин, проводятся ретроградным [направленным на зад) транспортом от периферических участков к соме со скоростью ~ 25 см/сутки. Медленный ак сонный транспорт [ ~ 1 мм/сутки) играет важную роль при лечении тяжелых невритов. Плазматическая мембрана сомы продолжается вдоль аксона и называется аксолеммпй [Д1, 2). В центральной нервной системе [Ц Н О аксолемма окружена олигодендроцитами [с. 3 5 0 ), а в пери ф ерической - швзиноАскими клеткам я [A1, 2). Нервное волокно состоит из аксона и его оболоч ки. В некоторых нейронах шванновские клетки обра зуют вокруг аксона многослойную миелиновую обо лочку из двойных фосфолипидных слоев (А 1, 2), которая изолирует аксон от ионных токов, Миелиновая оболочка прерывается примерно каж дые 1,5 мм у перекаатов Раннье [Д1). Проводи мость миелинизированных нервных волокон гораздо выше, чем немиелинизировенных, и увеличивается вместе с диаметром нервного волокна [с, 55В ), Скиаяс (АЗ) — зто участок, где аксон нейрона взаимодействует с эффекторами или другими ней ронами [см. также с. 56 и сл,1. Синзптическая пе редача почти у всех млекопитающих осуществляет ся с помощью химических соединений, а не с помощью электрических сигналов. В ответ на элект рический сигнал в аксоне из везикул на пресиналтнческой м ем бран е происходит высвобождение нейромеднаторов путем экзоцитоза [с, 36 ). М еди атор диффундирует через сянаптичеснуп щель [1 0 - 4 0 нм) к постсинаптической мембране, где он соединяется с рецепторами, создающими новые электрические сигналы [АЗ). В зависимости от типа участвующих в процессе нейромедиатора и рецепто ра нейромедиатор оказывает на постсинаптическую мембрану или возбуждающий [например, ацетилхолин в скелетной мышце), или тормозящий эффект [например, глицин в ЦНО). Поскольку постсинаптическая мембрана в норме не высвобождает нейро медиаторы [существует всего несколько исключе ний, см. с. 3 5 2 ), нервные импульсы могут пройти через синапс только в одном направлении. Таким об разом, синапс действует как клапан, который обес печивает упорядоченную передачу сигнала. Синапсы являются также участками, в которых передача нер вного импульса может быть преобразована другими (возбуждающими или тормозными) нейронами. Парестезия, обусловленная повреждениями миелиновой оболочки, рассеянный склероз, полиомиелит А . С тр о е н и е и ф у н к ц и и н е р в н о й к л е т к и 1. Нейрон и синапс 2, Миелинизированные и немиелинизированные нервные волокна немиелинизированные волокна (нейрит) шванновские клетки аксолемма эндоневрии 4 миелинизи- — ро ванные волокна щ к Ш -миелиновая оболочка перехваты Ранвье 1 [|' i' коллатерали Электронная фотография (увеличение 1:22000) Фотоф аф ия любезно предоаавлена д -р Lauren А. Langford 1 ядро шванновской клетки 1 /пресинаптическое ^ окончание (терминальная бляшка) 3. Синапс (схема) электрическая передача >f химическая передача (нейромедиатор) — пресинаптическая мембрана ----- : 1Г\ПТ1Д1 ЭО С И Н а 111 H H t i L ls d Я щель электрическая передача > f — постсинаптическая мембрана (О ь о ю (в а. СЕ ю 0 01 т S го S в л и 3 л S л а а. О) П о тенц и ал покоя Разность электрических потенциалов на клеточной мембране, т. е. мембранный потенциал ( f j , живой клетки можно измерить. Потенциал нервной или мы шечной клетки в отсутствие стимуляции, т. е. потен циал покоя, составляет от - 5 0 до - 1 0 0 мВ (внут ренняя поверхность клетки заряжена отрицательно). Потенциал покоя вызывается несбалансированным распределением ионов между внутриклеточной и вне клеточной средой (Б). При измерении мембранного потенциала надо учитывать несколько факторов (см. с. 38 и сл.). • Клетка поддерживает неравномерное рас пределение ионов: М а+-К+-АТФ аза (с, 3 2) постоянно «откачивает» Na+ из клетки и «зака чивает» в нее К ' (Д2). В результате внутрикле точная концентрация К ' примерно в 3 5 раз выше по сравнению с внеклеточной, а внутрикле точная концентрация Na+ примерно в 20 раз ни же, чем внеклеточная [Б1. Как и любой активный транспорт, этот процесс требует энергии, кото рую поставляет АТФ. Недостаток энергии или ингибирование I'Ja'^-K^ -АТФазы приводят к вы равниванию ионного градиента и нарушению мем бранного потенциала. Поскольку анионные белки и фосфаты, присутствующие в цитоплазме в высокой концентрации, покинуть клетку не мог/т, вклад чисто пассивных механизмов 1распределемие ГиббСд-Доннана) в неравномерное распределение диф фундирующих ионов может быть лишь незначительным (А1). По причине электронейтральности любой биосистемы н- К ^ ) ^ , > [Na+ + К ^ ) ^ , и < [C rU „, Однако это практически не влияет на формирование по тенциала покоя. 50 • Низкая проводимость м ем браны клетки в покое для Na+ (йца+) и Са*+ (flta'+J- Мембрана клетки в покое слабо проницаема для Ма ■ и Са^+ и составляет только малый процент от об щей проводимости (с. 38 и сл.). Следовательно, разница в концентрации Ма+ (ДЗ-А5] не может быть устранена путем пассивной диффузии Na+ обратно в клетку. • Высокая проводимость Ионам К+ сравнительно легко диффундировать через кле точную мембрану [ ^ ( . а 9 0 % от общей прово димости; с. 38 и сл.]. По причине высокого гра диента концентраций ионы К"* диффундируют из внутриклеточной среды во внеклеточную (АЗ]. Из-за их положительного заряда диффузия даже малого количества ионов К+ ведет к возникнове нию электрического потенциала [диффузионного потещизпз] на мембране. Диффузионный потен циал (отрицательный заряд на внутренней сторо не мембраны) обусловливает ионный транспорт К * назад в клетку; диффузионный потенциал возрастает до тех пор, пока почти полностью не компенсирует градиент концентрации К+, обусловливающий выход ионов К+ из клетки (А4). В результате мембранный потенциал ( f j оказывается почти равным равновесному элек трохимическому потенциалу К ^ , (с. 38). * Распределение ионов С1~. Поскольку клеточная мембрана также проницаема для ионов С1" (да- в мышечных клетках больше, чем в нервных), мем бранный потенциал (электрическая «движущая сила») выводит ионы С1“ из клетки (Д4), в то вре мя как градиент концентрации ионов С1“ (химиче ская «движущая сила») возвращает их назад в клетку с той же скоростью. Внутриклеточная кон центрация [С 1" 1 в„ртр продолжает расти до тех пор, пока равновесный потенциал С1' не окажется ра вным £ „ (А5). [СМвнутр, можно рассчитать, используя уравнение Нернста (с. 38 , уравне ние 1 .1 8 ). Такое «пассивное» распределение Ch между внутриклеточной и внеклеточной средой существует только в отсутствие активного погло щения Ch клеткой (с. 40 ). • Почему величина м енее отрицательна, чем Хотя проводимость для N a" и в по коящейся клетке довольно низкая, некоторое ко личество ионов Na^ и Са^^ все время входит в клетку (А4, 5). Это происходит потому, что рав новесные потенциалы обоих ионов имеют высо кие положительные значения, благодаря чему процессом управляют высокие значения электри ческой и химической «движущей силы», направ ленной для этих ионов извне вовнутрь (Б; с. 38 и сл.). Этот катионный ток внутрь клетки деполя ризует мембрану, выводя ионы й з клетки ( 1 К ‘ на каждый входящий в клетку положитель ный заряд). Если бы (\1в^-К^-АТФаза не восста навливала постоянно эти градиенты (градиент косвенно: 3NaVCa^'^; с. 42 ), внутриклеточ ная концентрация 1Ма' и Са^+ непрерывно воз растала бы, а уменьшалась, при этом величины fra й £к становились бы менее отрица тельными. Все живые клетки имеют на мембране потенциал покоя, но только возбудимые (нервные и мышечные) способны значительно изменять проводимость ио нов через мембрану в ответ на стимулы, такие как потенциал действия (с. 52). Нарушения нервной и мышечной возбудимости с изменениями электролитного баланса I— A . П р и ч и н ы и с л е д с т в и я м е м б р а н н о г о п о т е н ц и а л а п о к о я 1. Пассивное 2. Активный Ыа^-К'*'-насос 3. Диффузионный потенциал: распределение ионов диффузия К'*' внекле внутри 1 внутривнекле внеклеО внутриточная клеточная точная клеточная точная клеточная среда среда среда среда среда / Н Я ) I\ белки , фосфаты' ^ бе л ки ', ^ фосфаты белки“ , фосфаты" пассивный УО 2 Ф 5 с|- сг химический градиент активный транспорт при помощи АТФазы N a-* возрастает диффундирует из внутриклеточной среды во внеклеточную ▼ возникновение потенциала 4. Потенциал проводит ионы С1 из внутриклеточной среды во внеклеточную» внеклеточная О внутриклеточная среда среда 5. Конечное состояние: мембранный потенциал покоя белки", фосфаты" сг пассивныи N a+ N a* Б. Т и п и ч н ы е « э ф ф е к ти в н ы е » к о н ц е н т р а ц и и и р а в н о в е с н ы е п о т е н ц и а л ы в а ж н е й ш и х и о н о в в с к е л е т н о й м ы ш ц е (п р и 37 °С) Na+ Са^+ Н+ сг НСОз «Эффективная» концентрация (м м о л ь /кг Н 2 О) Интерстиций (межклеточное пространство)Клетка (внутриклеточная среда) 4 ,5 160 144 7 1,3 0 ,0 0 0 1 -0 ,0 0 0 0 1 4*10“^ {р Н 7 ,4 ) 10""^(pH7,G) 114 7 28 10 Равновесный потенциал -9 5 +80 + 125-^+310 -2 4 -8 0 мВ мВ м В '^ мБ I мВ S -2 7 м В 5 П о те н ц и а л д ей с тв и я s ю m о. № m О) 3* в Е 2 S I S- 52 Потенциал действия - это сигнал, проходящий че рез аксон или через мышечное волокно и влияющий на другие нейроны или приводящий к мышечному сокращению. В озбуждение нейрсна происходит, если мембранный потенциал на аксонном холми ке мотонейрона (с, 48) или на двигательной конце вой пластинке мышечного волокна возрастает от потенциала покоя tc. 5 0 ) к менее отрицательным значениям (медленная деполяризация, А1). Эту де поляризацию может вызывать открывание постсиналтических катионных каналов, индуцированное медиаторами (с. 56) или электрический стимул из окружающей среды (с. 5 4). Если стимулируемой клетки приближается к критическому, или порого вому, потенциалу [Д 1), активируются «быстрые» потенциалзависимые Na -каналы (Б4 и Б1 Б2). Это приводит к увеличению проводимости N a ' (с. 38), и входу N a " в клетку (Я2). Если пороговый потенциал не достигается, ответ остается локаль ным [подпороговым]. Как только достигается пороговый потенциал, клетка отвечает быстрой деполяризацией по прин ципу «все или ничего»: это явление и носит на звание потенциала действия, ПД (А1). Потенциал действия формируется специфическим для данного типа клеток образом, независимо от величины сти мула, который его индуцировал. Активируется боль шое количество Na -каналов, и входящие токи Na^ ускоряют деполяризацию, которая, в свою очередь, увеличивает pigg > и т. д. [положительная обратная связь). В результате Ещ быстро ослабевает (в тече ние 0 , 1 мс в нервной клетке: быстрая фаза депо ляризации) и временно достигает положительных значений (овершут, от -1-20 до Ч-ЗО мВ). До наступления овершута снижается (А2), так как за 0,1 мс инактивируются Ма^-каналы (Б1 => БЗ). Потенциал обращается, и начинается восстановле ние потенциала покоя; это ф аза реполяризации потенциала действия. Деполяризация увеличивает, хотя и сравнительно медленно, вероятность откры вания потенциалзависимых К " -каналов. Это увели чивает проводимость для калия (дк+), что ускоряет наступление реполяризации. Во многих случаях остается повышенной да же после восстановления исходного потенциала по коя (А2) и временно приближается по значению к f|< (с. 38 и сл. и 5 0 ), приводя к гиперполяризую щему потенциалу последействия [следовому по тенциалу) (А1). Электрически индуцированное уве личение активности N a '^ -K '-АТФазы (с. 3 4) может вносить вклад в развитие следового потенциала. Возможна генерация очень длительной после довательности потенциалов действия (в некоторых нервных клетках с частотой до 10GD С"’ ), поскольку количество ионов, проникающих сквозь мембрану, очень мало (примерно 1/1 0 0 ООО всех внуфиклеточных ионов). Более того, N a ' -К^-АТФаза (с. 32) обес печивает непрерывное восстановление начальной ионной концентрации (с. 52). Во время потенциала действия клетка остается нечувствительной к дальнейшей стимуляции; насту пает период рефрактерности. Во время периода абсолютной рефрактерности не может быть индуци рован новый потенциал действия даже при наличии очень сильного стимула, поскольку Ма+-каналы не могут быть активированы в деполяризованной мем бране (БЗ). За периодом абсолютной рефрактерно сти следует период относительной рефрактерности, в течение которого даже при наличии сильного сти мула может быть генерирован лишь потенциал дей ствия малой амплитуды и скорости. Рефрактерный период заканчивается, когда значение мембранного потенциала возвращается к потенциалу покоя (на пример, с. 65Д1. Степень активации N a ' -каналов и, таким обра зом, сипа N a * -токов, 1мз+, зависит от потенциала покоя, предшествующего возбуждению, а не от про должительности деполяризации. Активация Na+-Kaналов достигает максимума при потенциале покоя ~ 1 0 0 мВ, а при 6 0 мВ активность N a ^ -канапов составляет лишь 4 0 % от максимальной, У млекопи тающих Na*-кaнaлы не могут быть активированы при потенциале покоя ^ 5 0 мВ (БЗ). Период рефракторности (абсолютной и относительной] (см. выше), т. е. отсутствие возбудимости клеток, наблюдается после введения деполяризующих веществ, таких как суксаметоний (с. 62). ■----------------------------------------------- Повышенная внеклеточная концентрация Са^ * ус ложняет стимуляцию клетки, так как пороговый по тенциал становится менее отрицательным. С другой стороны, возбудимость увеличивается (с понижени ем порогового потенциала) при гипокальциемических состояниях, например во время мышечного спазма при тетании (с. 2 9 8 )-----------------------------------■ Особенности потенциала действия в сердечной мышце и гладких мышечных волокнах описаны на с. 65А, 76, 200. Местная анестезия, нейротоксины, циркуляция возбуждения в миокарде А . П о т е н ц и а л д е й с тв и я (1 ) и и о н н а я п р о в о д и м о с т ь (2 ) (н е р в н а я и с к е л е т н а я м ы ш ц ы ) прим ерно! мс 9 к^ при потен циале покоя _ £ n3 ^ при п о тен -n Время цийле покоя Время примерно 1 мс о ю 1C о. к та ф 3- S е л 3 л S л 00 а. 01 X 54 Р асп ростран ение п о тен ц и ал а действия по н е р в н о м у в о л окну При приложении напряжения по электрическому проводу течет электрический ток. Внутри лровода находится металлическая проволока, она хорошо изолирована и имеет низкое сопротивление, сводя потерю тока к минимуму. В результате передача тока может осуществляться на большие расстояния. Нервные волокна, особенно немиелинизированные 1с, 4 8 ], имеют значительное внутреннее сопративление (Двнутр.1 и не очень хорошо изолированы от окружения. Таким образом, передача нервных им пульсов напоминает электрический ток, текущий по проводу, но процесс очень быстро истощается. Пере даваемые импульсы требуют постоянного «обнов ления» с помощью генерации новых потенциалов действия (с. 52). Распространение потенциала действия (ПД ). Начало потенциала действия сопровождается крат ким притоком N a " в нервное волокно (Й 1а). Клеточная мембрана, которая ранее была изнутри заряжена отрицательно, теперь становится положи тельно заряженной (от + 2 0 до -1-30 мВ ), таким образом создавая продольную разность потенциа лов на близлежащих, еще не испытавших стимула отрезков нерва (отрицательных изнутри, от - 7 0 до - 9 0 мВ; с. 50). За этим следует пассивное переме щение заряда из близлежащего отрезка нервного волокна, вызывающее его деполяризацию. Если де поляризация превышает пороговый уровень, созда ется потенциал действия в близлежащ ем отрезке нерва, а потенциал действия на предыдущем участ ке исчезает (Й16). Поскольку мембрана действует как конденсатор, перемещение заряда представляет собой деполяри зующий ток, который становится меньше и растет менее круто с увеличением расстояния. По причине сравнительно высокого сопротивления Двнутр. нерв ного волокна обратные токи пересекают мембрану сравнительно близко к участку возбуждения, и ток вдоль волокна с расстоянием уменьшается. В то же время деполяризация увеличивает движущую силу ( £ „ - ^ ; с. 38) для выхода K ^ Покидающий клетку К * , таким образом, ускоряет реполяризацию. Отсю да следует, что распространение потенциала дейст вия ограничено расстоянием, где аккумулированных токов хватает для достаточно сильной и быстрой де поляризации мембраны. Иначе Ма^-каналы будут дезактивированы до достижения порогового потен циала (с. 52). Потенциалы действия обычно направлены вперед [ортодромны), поскольку каждый отрезок нервного волокна становится рефрактерным после прохожде ния потенциала действия (Д1б и с. 52 ). Однако ес ли импульсы проводятся в противоположном напра влении [антидромны], например, стимуляции нерв ного волокна из внешнего источника (с. 56 ), они за кончатся у следующего синапса (волнообразный импульс, с. 4 8 ]. Несмотря на то что постоянная генерация потен циала действия в прилегающем отрезке нервного во локна гарантирует обновление сигнала, этот процесс требует времени (Б1) Скорость проведения сиг нала [ 0 ] в немиелинизированных нервных волокнах (тип С) [В) составляет только 1 м/с. Миелинизированные нервные волокна (типы А и В; В1 проводят сигнал гораздо быстрее (до 8 0 м/с у человека), В участках между перехватами миелиновая оболочка (с. 4 8) изолирует нервное волокно от окружающей среды и, таким образом, продольные токи здесь до статочно сильные, чтобы генерировать потенциалы действия, способные распространяться далее вниз по аксону (примерно на 1,5 мм) (А2). Это приводит к более эффективной проводимости, так как потен циалы действия генерируются только у немиелинизироаанных перехватов Ранвье, где имеется высо кая плотность Ма+-каналов, В результате потенциал действия быстро и скачкообразно распространяется от перехвата к перехвату (сальтаторное распро странение). Сальтаторное расстояние ограничено, так как продольные токи (от 1 до 2 нА) становятся слабее с увеличением дистанции (Б 2). Перед тем как они падают ниже порогового уровня, сигнал дол жен быть обновлен новым потенциалом действия с потерей во времени в 0 , 1 мс. Поскольку внутреннее сопротивление нервного волокна /?анугр. ограничивает распространение депо ляризации; как описано выше, диаметр аксона (2 г) также влияет на скорость проведения сигнала, в (В). Сопротивление нервного волокна /?в„у,р. пропорцио нально площади его поперечного сечения (л г^ ), т. е. ^внутр. У ^ - Тонкие волокна, таким образом, требуют на единицу длины меньше новых потенциалов действия, что увеличивает скорость проведения сигнала 6 . Возрастание диаметра волок на сопровождается увеличением обхвата волокна (2лг) и мембранной емкости К (мембранная емкость К пропорциональна г). Несмотря на то что скорость проведения сигнала 0 уменьшается, влияние мень шего /?внртр. преобладает по причине квадратичной зависимости от г. Нарушения миелиновой оболочки, диагностика путем регистрации вызванных потенциалов, гиперпатия А . Н е п р е р ы в н о е (1 а, 1 6) и с а л ь т а то р н о е р а с п р о с т р а н е н и е (2 ) п о т е н ц и а л а д е й с тв и я миелиновая оболочка потенциал действи! (пд: потенциал д е й а в и я (П Д ) деполяризация рефрактерность деполяризация - Б. Р а с п р о с тр а н е н и е и м п у л ь с а (б и о т о к ) в м и е л и н и з и р о в а н н ы х и н е м и ел и н и зи р о в ан н ы х нервны х в о ло кнах Л А / А пд А Л. А л_[ 1нА 1 мс <------ 1 / !\ 1 / пд Ш 1 нД '0^ мс'0,1 мс' - В. К л а с с и ф и к а ц и я н е р в н ы х в о л о ко н (у ч е л о в е к а ) Тип волокна Аа Ар Ау А6 В С Ф ункция, соответствующая типу волокна {классификация по Ллойду и Ханту, типы |-IV ) - эфферентные волокна скелетной мышцы, афферентные волокна мышечных веретен (1а) и сухожилий (16) - механические афферентные волокна кожи (II) - эфферентные волокна мышечных веретен - афферентные волокна кожи (температура и «быстрая» боль) (III) - симпатические преганглионарные, висцеральные афферентные волокна -аф ф ерентны ев ол окна(«м едлен ная»боль); симпатические постганглионарные афферентные волокна (IV ) Диаметр (м км ) 11-16 -^ С ко р о а ь ^ „ проведения (м /с ) fe S 6 0 - 8 0 6-11 1-6 ---S 0 ,5 -1 ,5 Г 2 ® 2 5 -1 ,Щ (немиелинизи^ О рованные) ". С И скусств енная с ти м у л я ц и я н е р в н о й к л е тк и Is. гXко л яЭ 2 S Когда электрический импульс из внешнего источни ка приложен к нервной клетке, ток течет от положи тельно заряженного электрода [анода] и выходит на отрицательно заряженный электрод [катод]. Нерв ное волокно ниже катода деполяризуется, и при усповии, что достигнут пороговый потенциал, генери руется потенциал действия. Скорость проведения импульса по нерву мо жно измерить, поместив два электрода на кожу по ходу нерва на известном расстоянии друг от друга, с последующей стимуляцией этого нерва (содержаще го многочисленные нейроны) и регистрацией време ни, которое потребовалось суммарному потенциалу действия для прохождения расстояния между элек тродами. Скорость проведения сигнала у человека обычно составляет от 4 0 до 70 м/с. Значения ниже 40 м/с считаются патологическими. S. Случайное воздействие электричества. Высокое напряжение, особенно низкочастотный перемен ный ток (например, при контакте с электрической розеткой), а также в условиях сниженного сопротив ления (босые ноги, несчастный случай в ванной), воздействует в основном на проведение сигналов в сердце, что может вызвать фибрилляцию желудоч ков (с. 2 0 8 )____________________________________ ■ Постоянный ток обычно действует как стимул только при включении и выключении: высокочастотный переменный ток [> 1 5 кГц), напротив, не способен вызвать деполяри зацию. но повреждает ткани организма. На этом принципе основана диатермия.._________________________ ■ С и н а п ти ч е с к а я п е р е д а ч а 56 Синапсы соединяют нервные клетки друг с другом (этот же принцип встречается в некоторых мышеч ных клетках], а также с чувствительными и эффекторными клетками (мышечными и секреторными). Электрические синапсы - это прямые ионпроводящие соединения клеток посредством каналов (коннексонов) в области так называемых щелевых контактов (с. 22 и сл.). Они отвечают за проведение импульсов между соседними гладкими или сердечны ми мышечными волокнами (а кое-где и между нейро нами - в сетчатке глаза и в ЦНС), а также обеспечи вают коммуникационные функции между соседними эпителиальными или глиальными клетками. В хим ических синапсах для передачи инфор мации используются нейромедиаторы (нейро- трансмиперы) Они не только обеспечивают связь в нервной системе, но также служат переключатель ными эпементами. Они могут ускорять или тормо зить передачу информации нейроном или переда вать ее вместе с другим входящим сигналом. В химическом синапсе потенциал действия (Й1, 2 и с. 54) запускает высвобождение медиаторов из пресинаптических терминалей аксона. Затем медиатор диффундирует через узкую синаптаческую щель ( ~ 30 нм), чтобы связаться с рецепторами на пресинаптической мембране нейрона, мышечной или сек реторной клетки. В зависимости от типа рецептора и медиатора эффект на постсинаптческую мембра ну может бьггь возбуждающим или тормозным, как описано ниже. Медиаторы высвобождаются путем регулиру емого экзоцитоза так называемых синаптических пузырьков (Й1). Каждый пузырек содержит некото рое количество [«квант») нейромедиатора. В случае двигательной концевой пластинки (с. 62) высвобож дается около 7 0 0 0 молекул ацетипхолина (АХ). Не которое количество пузырьков, готовых к высвобож дению содержимого, скапливается у мембраны [в активной зоне]. Поступающий потенциал дейст вия служит сигналом для высвобождения ней ромедиатора ( А 1 ,2 ). Чем выше чэсгагэ потенциала действия в аксоне, тем больше пузырьков высвобо ждают свое содержимое. Потенциал действия повы шает (иногда колебательным образом) вероятность открывания потенциалзависимых Са^''-каналов в пресинаптической мембране, приводя к увеличению концентрации Са^+ в цитоплазме, 1Са^+]в„у,р, (А 1 ,3 и с. 4 2 ). Внеклеточный Мд^'' ингибирует этот про цесс. Са^'^ связывается с синаптотагмином (Й1), ко торый запускает взаимодействие синтаксина и SNAP-25 на пресинаптической мембране с синаптобревином на мембране пузырьков, таким образом запуская экзоцитоз уже заякоренных пузырьков (примерно 1 0 0 на один потенциал действия) (А1, 4 ). С другой стороны, Са^'^ активирует кальцийкапьмодулинззвисимую протеинкиназу II [СдМ-ктаза-И\ AS и с. 4 2), которая активирует фермент синапсинв пресинаптическом окончании. В результате пузырек заново закрепляется в активной зоне. Синаптическая потенциация (облегчение). Если потенциал действия должен достигнуть пресинаптического окончания сразу же после другого потен циала действия [частота потенциала действия более 30 Гц), концентрация Са^+ в цитоплазме еще не успе вает снизиться до значения при потенциале покоя, и остаточный Са^^ накапливается. В результате каждое последующее повышение 1 Са^+ 1 вн/гр. “ наслаивается» Скорость проведения нервного импульса, электрошок, ботулиновый токсин на предыдущее. После второго стимула [Са^+1внугр. возрастает до более высокого уровня по сравнению с первым - высвобождается больше медиаторов. Сле довательно, первый стимул облегчает ответ на вто рой. По тем же причинам мышечная сила возрастает при высокой частоте стимулов (с. 73. А). tv о УО т о. ос го ш S е i3 2 S 2 са о. № 58 Среди многих агентов, действующих как возбуж дающие медиаторы, наиболее распространенными являются ацетилхолин (АХ) и глутамат (Glu). Они ча сто высвобождаются вместе с комедиаторами, кото рые модулируют проведение стимула [например, АХ вместе с веществом Р, ВИП [вазоактивный интести нальный пептид] или галзнином; Glu вместе с веще ством Р или энкефалином). Если рецептором медиа тора является ионный канал [ионотропный рецептор или лигандзавист ый ионный канал, А6 и Е), напри мер, в случае N-холинергического синапса (с. 8 8 ), каналы открываются чаще и позволяют большему количеству катионов входить в клетку [М а+, иногда Са^'") и покидать ее (К + ). Другие, так называемые метаботропные рецепторы воздействуют на канал через G-белки, которые контролируют каналы или непосредственно, или посредством «вторичных мес сенджеров» (А7 и Е]. По причине вьюокого электро химического градиента Na+ (с. 38) количество вхо дящих ионов N a^ гораздо больше, чем выходящих ионов К " . С а^' мож ет также входить в клетку че рез глутаматный NM DA-рецептор (Е1. Суммарный приток катионов ведет к деполяризации: возбужда ю щ ему постсинаптическому потенциалу (ВПСП) (максимальный ВПСП - 2 0 мВ; Б). ВПСП начинает ся примерно через 0,5 мс после того, как потенциал действия достигает пресинаптического окончания. Это синаптическое торможение (латентность) вы звано сравнительно медленным высвобождением и медленной диффузией медиатора. Единственный ВПСП обычно не может генери ровать постсинаптический (аксонный) потенциал действия (ПДд), но вызывает множественные ло кальные деполяризации в дендритах. Волны деполя ризации проходят через сому (с. 54) и суммируются на аксонном холмике (пространственная с ум м ация; Б). Несмотря на то что индивидуальные стиму лы возникают в разное время (с интервалом при близительно в 50 мс), предыдущая деполяризация не успевает исчезнуть к моменту наступления сле дующей, а суммация облегчает достижение порого вого уровня. Таким образом, временная суммация увеличивает возбудимость постсинаптического ней рона (В]. та) и ацетилхолин (в М 2 - и МЗ-рецелторах) (с, 8 8 ). Они увеличивают проводимость гостсинаптической мембраны только для К ' (например, метаботропный ГАМКв-рецептор) или С1" (например, ионотропные глициновый и ГД(\/1Кд-рецепторы; Е). Мембрана в результате обычно становится гиперполяризованной (максимум ~ 4 мВ). Увеличение g|< происходит, ко гда £ „ достигает (с. 5 0 ). Однако основной эф ф ект тормозного постсинаптического потенциале ТПСП (Г) вовсе не гиперполяризация, противополож ная деполяризации при ВПСП (ТПСП тоже иногда имеет пегкий деполяризующий эф ф ект). Вместо этого связанное с ТПСП увеличение мембранной проводимости замы кает электрическую цепь при ВПСП (высокая проводимость или ^ с г)- По скольку и £к, и £ ^ 1 близки к потенциалу покоя (с. 50), происходит стабилизация, т. е. ВПСП отменяется изза короткого замыкания, обусловленного высокими токами и С1“ . В результате связанная с ВПСП де поляризация уменьшается, и стимуляция постсинап тического нейрона ингибируется (Г). Окончание синаптической передачи (Д) может произойти вследствие инактивации катионных кана лов из-за изменения конформации канала, как это происходит во время потенциала действия (с. 52 ). Этот очень быстрый процесс называется десенсиби лизацией и может также происходить в присутствии медиатора. Другие пути окончания синаптической передачи включают быстрое ферментивное расщеп ление медиатора [например, ацетилхопина) непо средственно в синаптической щели; повторное поглощение медиатора (например, норадреналина, или норэпинефрина) в пресинаптическом окончании; или его поглощение клетками (отличными от нейро нов, например в глиальных клетках ЦНС); а также интернализацию медиатора рецептором (с. 34) и связывание его на пресинаптической мембране [ауторецептором). В последнем случае может про изойти увеличение д к ' и уменьшение >, что бу дет ингибировать высвобождение медиатора, напри мер ГА М К посредством ГАМКв-рецепторов или норадреналина посредством аг-адренорецепторов (Е и с. 9 2). К тормозным медиаторам относятся такие ве щества, как глицин, ГАМК (^-аминомасляная кислоЭпипепсия, тремор, расстройства функции ионных каналов, замещение медиаторов Б. П р о с т р а н с тв е н н а я с у м м а ц и я с ти м у л а 1 мВ -7 0 J потенциал действ^^ ВПСП, -9 0 1 мс J_________________1 1 -7 0 ^ В П С П г дендрит - -9 0 нейрон {сома) -7 0 -9 0 . потенциал действия (ПДд) одновременно \ . суммарный возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП) '0 2 4 6 8 мс электрические токи -(деполяризация)^ р г. Д е й с т в и е т о р м о з н о го п о с т с и н а п т и ч е с к о го п о т е н ц и а л а (Т П С П ) н а п о с тс и н а п т и ч е с к у ю с т и м у л я ц и ю возбуждающий медиатор «короткое замыкание>>[^^;::^^^^"^ , _ через (и /и л и С1“)/ 7 постсинаптическии нейрон электрические токи деполяризуют аксонный холмик к аксонному холмику — д . О к о н ч а н и е д е й с тв и я м е д и а т о р а повторное вненеиронное поглощение глиальнь[е и др, клетки пресинаптическое окончание диффузия из щели ауторецептор постсинаптическая клетка ферментативное расщепление медиатора : быстрая инактивация катионных каналов (десенсибилизация) и н г^ р н а ^ к з а ц и я - Е. Н е й р о м е д и а т о р ы в ц е н т р а л ь н о й н е р в н о й с и с те м е Медиатор Подтипы рецепторов Ацетилхолин никотиновые мускариновые; M l, М 2, М 3 Вазопрессин VI V2 Холецистокинин ССКд-в Дофамин D1, D5 D2 Типы рецеп торов Эффект Ионная Вторичный проводимоаь мессенджер Na+ К+ Са^+ СГ цАМ Ф И ТФ /Д А Г t ГАМКд, ГАМКс ГАМ К (гаммааминомасляная кислота) ГАМКв Глутамат (аспартат) Д М РА каинатные NMDA m-GLU f t t t t i - I » Глицин Гистамин Нейротензин Нора дрена ЛИН, адреналин “ KA-D) «2(А-С) Pl-3 Нейропептид Y Y 1-2 Опиоидные пептиды ц, 6, к Окситоцин Пурины Р,: А, ‘'га Р.Х Серотонин (5-гидрокситриптамин) 5-НТ, 5-H Tj 5-НТз 5 -H V 7 Соматостатин SRIF Тахикинин NK1-3 Ингибирует либо ^ запускает Аминокислоты Катехоламины Пептиды Другие вещества Метаботропный Ионотрспный рецептор рецептор (эффект, (лигандзависимый опосредованный ионный канал) G -белком) АТФ ИБФ ИТФ (С изменениями из F.E. Bloom) Д в и га те л ь н а я к о н ц е в а я п л ас ти н ка о ю to о. а (О X и в) т 2 Э 2 S S 2 m о. <11 62 Передача стимула от аксона на скелетное мышечное волокно происходит на двигательной концевой пла стинке (А1, которая представляет собой вид химиче ского синапса (с. 56 и сл.). Медиатором, участвую щим в данном процессе, является ацетилхолин (АХ, с. 8 8 ), связывающийся с N (никотинергическим) холинорецептором мембраны постсинаптической мы шечной клетки [A3J. N-холинорецепторы ионотропны - они функционируют, как ионные каналы [А41. N-Холинорецептор двигательной концевой пластинки (тип состоит из 5 субъединиц (2 а . 1р, 1у, 161, каждая из которых содержит 4 пересекающих мемб рану а-спйрали (с. 2 0 ). Канал ненадолго открывается (Б1) [примерно на 1 мс) после связывания молекулы АХ с двумя субъединицами М-холинорецептора (А 4). В отпичие от зависимы х от потенциала Ма■'-каналов, вероятность открывания (/?„) N-холинорецелтора не увеличивается при деполяризации, а зависит от концентрации ацетилхолина а синаптической щели (с. 56 и сл.). Канал специфичен д л я катионов, таких как [\1а+, К+ и Са^+. Открывание канала при потенциале по коя (примерно - 9 0 мВ) ведет в основном к прито ку в клетку ионов N a * (и гораздо более низком у оттоку К + ; с, 38 и сл. и 5 0 ). Таким образом, про исходит деполяризация постсинаптической мемб раны: потенциал концевой пластинки (ПКП). Ко гда происходит спонтанный экзоцитоз и пузырек высвобождает «квант» ацетилхолина, способный активировать тысячи N-холинорецепторов, токи че рез одиночные каналы [ ~ 2 . 7 пА) (Б1) суммируют ся и дают миниатюрный ток концевой пластинки ве личиной в несколько нА (Б 2). И все ж е этого недостаточно для развития постсиналтического по тенциала действия, если только потенциал дейст вия, проводимый мотонейроном, не индуцирует э к зоцитоз примерно 1 0 0 пузырьков. В то же самое время открываются 2 0 0 ООО каналов, что индуци рует нейрогенный ток концевой пластинки (/кр) ==400 нА (5 3 ). Ток концевой пластинки, /кп. та ким образом, зависит: • от количества открытых каналов, которое равно произведению количества каналов In) на вероят ность их открывания (р,,), что, в свою очередь, определяется концентрацией ацетилхолина в си наптической щели (до 1 ммоль/л); • проводимости одиночного канала у (примерно 30 пСм); • мембранного потенциала (э слабой степе ни): электрическая движущая сила 1 Е „ с. 38 и сл.) уменьшается, когда менее отри цателен. Миорелаксанты и денервация, миастения гравис, синдром Ламберта-Итона (миастенический синдром) EfjaK - это общий равновесный потенциал для Ма+ и К ' , близкий к О мВ. Эта величина также называется обрат ным потенциалом, потому что направление тока (^la+ 1^*] становится противоположным, если меняет знак: 1^[\ направлен в клетку, когда < О (приток Na+ больше оттока К ') и из клетки при Е,„ > О (опок К+ больше при тока Na*). В результате 12.11 Поскольку в скелетной мышце индуцированный нейроном потенциал концевой пластинки (депо ляризация примерно до 7 0 мВ) гораздо выше, чем возбуждающий постсиналтический потенциап (всего несколько несколько мВ; с. 56 и сл,), потенциал действия одиночного двигательного аксона выше по рогового уровня. Потенциал концевой пластинки про водится злектротонически до ближайшей сарколем мы, где генерируется мышечный потенциал действия при помощи потенциалзависимых Ма^-каналов, при водящий к мышечному сокращению, Окончание синаптической передачи в двига тельной концевой пластинке наступает ( 1 ) из-за бы строй деградации ацетилхолина в синаптической щели под действием ацетипхолинзстеразы, локали зованной на постсинаптической базальной мембра не, и (2) при диффузии ацетилхолина из синапти ческой щели (с. 8 8 ), ■--------------------------------------------- Двигательная концевая пластинка может быть блоки рована некоторыми ядами и лекарствами, что при водит к мышечной слабости и иногда к параличу. Нейротоксин ботулин, налример, ингибирует высво бождение нейромедиаторов из везикул, а а-бунгаротоксин из яда кобры блокирует открывание ионных каналов. Курареподобные агенты, такие как D-тубокурарин, используют как мы ш ечны е релаксанты при хирургических операциях. Они вытесняют аце тилхолин из его центров связывания (конкурентное ингибирование], но не имеют собственного деполя ризующего эффекта. Их тормозной эффект можно снять ингибиторами холинэстеразы, например неостигмином (декураризация). Эти вещества увеличива ют концентрацию ацетилхолина в синаптической ще ли, вытесняя кураре. Вход антихолинэстеразных агентов в интактный синапс ведет к увеличению концентрации ацетилхолина и, таким образом, к па раличу из-за непрерывной деполяризации. Ацетилхолиноподобные вещества, такие как суксаметоний, оказывают похожий деполяризующий эффект, но разрушаются медленнее, чем ацетилхолин. В этом случае паралич, наступающий из-за непрерывной де поляризации, также необратимо инактивирует N a "каналы вблизи двигательной концевой пластинки на сарколемме (с. 5 2 )_________________ ■ I - A . Д в и га т е л ь н а я к о н ц е в а я п л а с т и н к а .ацетилхоли новый пузырек пресинаптическая мембрана синаптическая щель постсинаптическая мембрана (сарколемма) — В. Т о к и к о н ц е в о й п л а с ти н к и % в 0 1 2 3 Время (мс) 1. Ток одиночного канала 2 3 Время (м с) 3. Ток концевой пластинки, индуцированный двигатель ным нервным волокном (По Neher и Sakmann (1) и по Ререг et а1. (2)) Время (м с) 2. Миниатюрный ток концевой пластинки 2 Способность двигаться. Типы мышц о VO w о. СЕ n S В 3 З’ i л £ л m о. а) X Способность двигаться возникает благодаря в заи модействию энергозависимых двигательных бел ков (энергия АТФ), таких как миозин, кинезин и динеин, с другими белками, такими как актин; или при полимеризации и деполимеризации актина и тубулина. Клеточное деление [цитокинез), клеточная ми грация (с. ЗБ), внутриклеточный везикулярный транспорт, экзо- и зндоцитоз (с. 18 и сл.), подвиж ность спермы (с. 3 1 4 и сл.), аксонный транспорт (с. 4 8 ), электрическая подвижность наружных волосковых клеток (с. 3 7 8 ) и мерцание ресничек эпителия (с. 11 6) - это все примеры подвижности клеток и органелл. М ышцы состоят из клеток (волокон), которые сокращаются при стимуляции. Скелетная м уску латура отвечает за передвижение тела, изменение лозы и за движение газов при дыхании. Сердечная мы ш ца (с. 19 8 и сл.) качает кровь по сосудам, а гладкие мышцы (с. 7 6 ) работают во внутренних органах и в кровеносных сосудах. Тилы мышц раз личаются по нескольким функциональным характе ристикам (А). Двигательная единица скелетной мышцы 64 В отличие от некоторых типов гладких мышц (одно родная гладкомышечная ткань; с, 76) и сердечных мышечных волокон, которые передают друг другу электрический стимул через щелевые контакты или нексус (А; с. 2 2 и сл.1, волокна скелетных мышц стимулируются не соседними мышечными волокна ми, а мотонейронами. И действительно, к мышеч ному параличу приводят именно нарушения иннер вации. Один мотонейрон вместе со всеми мышечными волокнами, которые он иннервирует, называется двигательной единицей (ДЕ). Мышечные волокна, принадлежащие к одной двигательной единице, мо гут быть распределены по большой площади (см^) поперечного сечения мышцы. Для обеспечения кон такта двигательной единицы со всеми мышечными волокнами мотонейрон делится на коллатерали с от ветвлениями на концах (с. 4 8 ). Один двигательный нейрон может обслуживать от 2 5 (мимическая мыш ца) до более чем 1 0 0 0 мышечных волокон (височ ная мышца). Различают два типа скелетны х мы ш ечны х волокон: S - медленно сокращающиеся [от англ. slow) волокна (тип 1) и F - быстро сокращающиеся [от англ. fast) волокна (тип 2 ), а также два подти па: FB (2А1 и FF (2Б). Поскольку каждая двигатель ная единица содержит только один тип волокон, эта классификация применима и к двигательным еди ницам. М едленны е волокна меньше утомляются и поэтому приспособлены для постоянной работы (на выносливость). Они имеют большую плотность капилляров и митохондрий, высокую концентрацию капель жира (запасной высокоэнергетический суб страт), а такж е красного пигмента миоглобина (кратковременный запас O j). Они также богаты окислительными ферментами (с. 78 ). Быстрые во локна в основном отвечают за краткие и быстрые сокращения. Они легко утомляются (FF > FR) и бо гаты гликогеном (FF > FR), однако содержат мало миоглобина (FF « FR). Распределение по типам мышечных волокоя зависит от типа мышц. Двигательные единицы мед ленного (S) типа преобладают в «красных» мышцах (например, в камбаловидной мышце, которая помо гает поддерживать тело в вертикальном положе нии); а двигательные единицы быстрого (F) т т а в «белых» мышцах (икроножная мышца, участвую щая в беге). Мышечное волокно одного типа может превращаться в волокно другого типа. Если, к при меру, продолжительная активация быстрых волокон ведет к увеличению концентрации Са^+ в цито плазме, то бьютрая мышца превращается в медлен ную и наоборот. Регулировать мышечную активность возмож но благодаря тому, что при необходимости может быть задействовано разное количество двигательных единиц. Чем больше двигательных единиц имеет мышца, тем тоньше регулируется ее сокращение. Например, у внешней глазной мышцы, у которой око ло 2 0 0 0 двигательных единиц, сокращения гораздо более плавные, чем у червеобразной мышцы - толь ко 100 двигательных единиц. Чем больше число за действованных двигательных единиц, тем силь нее сокращение. Число и тип задействованных двигательных единиц зависят от типа движения (плавное или резкое движение, перемежающееся или постоянное сокращение, рефлекторная актив ность, произвольное или непроизвольное движение и т. д.). В добавление к сказанному, сила каждой двигательной единицы может быть увеличена с по мощью увеличения частоты нейронных импульсов, как при гегаиусе скелетной мышцы (с. 73Д1. Паралич, судороги, тетанус, спазм, контрактура, миопатии А . С тр о е н и е и ф у н к ц и и с е р д е ч н о й м ы ш ц ы , скел етны х м ы ш ц и гл а д ко й м ускул атур ы Сердечная мышца ( поперечно-полосатая) Гладкая мышца Строение и функции Скелетная мышца (поперечно-полосатая) Двигательная концевая пластинка Нет Нет Волокна Веретенообразные короткие Разветвленные Да Цилиндрические, длинные (< 15 см) Митохондрии Немного М ного Немного (в зависимости от типа мышцы) Число ядер на волокно 1 1 Много Саркомеры Электромеханическое сопряжение Нет Некоторое (централизованный тип) Д а, длина < 2,6 мкм Да (функциональный синцитий) Да, длина < 3,65 мкм Нет i Саркоплазматический ретикулум Слабо развит Средне развит Хорошо развит М иш ень Са^'*' Кальмодулин/кальдесмон Тропонин Тропонин Водитель ритма Некоторая спонтанная ритмическая активноаь (1 с” ’ - ч ’ ) Есть (синусные узлы, примерно 1 с ’ ) Нет (требуется нервная р им уляция) Реакция на стимул Изменение в частоте тонуса или ритма Все или ничего Регулируемая Способность к тетанусу Да Нет Радиус действия Кривая «длина—сила» варьирует В подъеме кривой «дл ина-сила» (см. 2.15Д) Да На пике кривой «длина-сила» (см. 2.15Д) Ответ на стимуляцию +20 m 2 <u s I потенциал мышёчное ■ напряжение пик s + o7 CD О -2 0 - к Q. С -4 0 X абсолютная рефрактер- U_ 1HOCTb _fcj. --спонтанная флуктуация' 1 / -У к -6 0 1 1 > •— _ . ___г 200 400 600 Время, мс 2 0 относи тельная ■рефрак|терность 0 I -20 £ -6 0 -100 h L Время, мс Р и сун о к 2.10. Типы мы ш ц, двигательная е д и н и ц а С о кр ати те л ь н ы й а п п а р а т с ке л е тн о й м ы ш цы о ю IQ Q. СЕ re >1: s e 2 3" § ja S J> a a. a> М ы ш ечная клетка представляет собой волокно (А21 диаметром от 10 до 100 м к м . Скелетные мы шечные волокна могут иметь длину до 15 см. М яс ные «волокна», которые видны невооруженным гла зом, в действительности представляют собой пучки мышечных волокон диаметром от 1 0 0 до 1 0ОО мкм (А Н . Каждое поперечно-полосатое (исчерченное) мышечное волокно покрыто клеточной мембраной, называемой сарколеммой, которая окружает сврко/тлаз/иу (цитоплазму), несколько клеточных ядер, митохондрии [саркосомы ], субстанции, участвую щие в обеспечении клетки кислородом и энергией (с. 78), и несколько сотен миофибртл. Так называемые Z-линии, или в трехмерном про странстве Z- д ш и (дископодобные белки; Б), под разделяют каждую миофибриллу (АЗ) на исчерчен ные участки длиной примерно 2 мкм, называемые сарком ерам и (Б). В световом микроскопе можно идентифицировать контрастные светлые и темные полосы и штрихи, образованные толстыми нитями (ф иламентами) миозина II и тонкими актиновыми ф иламентами (Б, миозин I; см. с. 3 8). Пример но 2QOO актиновых филаментов связаны посереди не с Z-диском. Таким образом, половина актинового филамента проецируется на две ближайших саркомера (Б). Участок саркомера, ближайший к Z-диску, содержит только актиновые филаменты, которые формируют так называемую 1-полосу (Б). Участок, где актиновые и миозиновые филаменты перекры ваются, называется А-полосой. Зона Н содержит только миозиновые филаменты (примерно 1 0 0 0 на саркомер), которые утолщаются к центру саркомера и формируют М-линию lM -диск]. Актиновые филаменты прикреплены к сарколемме с помо щью белка дистрофина, который присоединяется к саркогликанам на сарколемме. Мерозин связывает саркогликаны с коллагеновыми фибриллами внеклеточного матрикса. --------------- ш ~— — — - ■ — - Изменение этих белков ведет к миодистрофии (миодистрофия Дюшенна, дистрофия Лейдена, вро жденная мышечная дистрофия) - дегенерации мы шечных волокон и снижению их силы_______ ■ 66 Каждый миозиновый филамент состоит из пуч ка примерно в 3 0 0 молекул м иозина II (Б). Каж дая молекула миозина имеет две глобулярные го ловки, соединенные подвижными ш ейками (головка и шейка = субф рагмент S 1; структура образуется после протеолиза) с палочкообразным хвостом (две спаренные а-субъединицы = субфрагмент S2) (В), Каждая головка содержит д в и гательный д ом е н с нуклеотидсвйзывающим карманом (для АТФ или А Д Ф -I- Ф „) и а ш н с в я зывающ ий участок. В каждой шейке тяжелой мо лекулы ( 2 2 0 кДа) локализованы две легкие белко вые цепи: одна из них - регуляторная (2 0 кДа). а другая - основная (существенная) (1 7 кД а), Конформационные изменения в районе головки и шей ки позволяют миозиновой головке наклоняться при взаимодействии с актином [скользящ ие филаментьг. с. 6 8 ). Актин - глобулярный белок (G-актин). Четыре ста этих глобулярных молекул, полимеризуясь, обра зуют F-актин, полимерная цепь которого, таким обра зом, построена из глобул. Две скрученные белковые нити образуют актиновый ф иламент (Б), который расположен рядом с равным ему по длине белком небулином. Молекулы тропомиозина (40 нм каж дая), со единенные конец к концу, лежат рядом с актиновым филаментом (Б), и приблизительно через каждые 40 нм к ним прикреплена молекула тропонина. Ка ждая молекула тропонина состоит из трех субъеди ниц: тропонина С, который имеет два регуляторных центра связывания на М-конце, тропонина I, ко торый предотвращает скольжение филаментов в со стоянии покоя (с. 6 8 ), и тропонина Т, который взаи модействует с тропонинами С и I, а также с актином, Саркомер имеет также другую систему филамен тов (Б), образованную нитями белка титнна (коннектина). Длина титина более 1000 нм, он состоит при мерно из 30 ООО аминокислот ( > 3 0 0 0 кДа). Эта самая длинная известная полипептидная цепь состав ляет около 1 0 % общей мышечной массы. Титин при креплен С-концом к М-диску, а N-концом - к Z-диску (описание функций см, с. 72). Сарколемма ф ормирует Т-систему трансверзальны к (поперечны х) трубочек (впячиваний), которые расположены перпендикулярно миофибр и л л а м (с. 69 А ). Эндоплазматический ретикулум (с. 1 8 и сл.) мышечного волокна имеет характер ную форму и называется саркоплазм атическм м ретнкулумом (СР; с. бЭА). Он образует закрытые полости, несвязанные с внеклеточным и внутрикле точным пространствами. Большинство этих полос тей расположено вдоль миофибрилл, и поэтому они называются продольными трубочками, или цистер нами (с. 69А ). Саркоплазматический ретикулум лучше развит в скелетных мышцах, чем в миокар де, и служит местом хранения Са^'^. Каждая Т-система разделяет соседние продольные трубочки, О бразуя триады (с. 69А, Б). Биопсия мышц, электромиография (ЭМГ), миотония Томсена, миодистрофия А . С тр о е н и е п о п е р е ч н о -п о л о с а т ы х м ы ш е ч н ы х в о л о к о н 1 0 0 -1 0 00 мкм 1. Пучок волокон 10-100 мкм 2. Мышечное волокно (миоцит) — Б. С тр о е н и е с а р к о м е р а М -диск 1 мкм 3. Миофибрилла 0 n a R to u VO С окр ащ ени е п о п е р е ч н о -п о л о с а т ы х м ы ш ц Стимуляция мышечных волокон. Высвобождение ацетилхолина вблизи двигательной концевой пла стинки скелетной мышцы ведет к возникновению тока концевой пластинки, который распространяется электротонически и активирует быстрые потенци алзависимые N a *-каналыъ сарколемме [с. 62 ). Это ведет к возникновению потенциала действия (ПД), который проводится со скоростью 2 м/с вдоль сар колеммы всего мышечного волокна и быстро прони кает в глуВь волокна по Т-системе (А). 01 3" s m s e M u Э 2 S S a. V X 68 Генетические дефекты в структуре натриевых каналов за медляют их дезактивацию (с. 52), что приводит к повы шенной возбудимости с увеличением длительности сокра щения и задержкой расслабления мышцы (ммотония). Увеличение мышечной активности сопровождается масси рованным выходом ионов калия из волокна. Это приводит к гиперкалиемии, вследствие чего мышечный потенциал покоя достигает значений, при которых натриевые каналы более не могут быть активированы, и мышца оказывается временно парализована: семейный гиперкалиемический периодический паралич_________________________■ Переход от возбуждения к сокращению называется электромеханическим сопряжением (Б). Б ске летной мышце этот процесс начинается с потенциала действия, возбуждающего зависимые от напряжения дигидропиридиновые рецептары (DHPR) в сарколем ме в районе триад. Эти рецепторы организованы в ряды, а напротив них в соседней мембране саркоплазматического ретикулума находятся ряды каналов, называемых рианодиновыми рецепторами (RYR; в скелетных мышцах рианодиновый рецептор типа 1 - сокращенно RYR1). Каждый второй RYR1 ассоциирован с DHPR (Б2). RYR1 открываются, когда механически «ощущают» изменение конфор мации DHPR под действием потенциала действия. В миокарде каждый DHPR является частью потенци алзависимого -канала сарколеммы, который от крывается в ответ на потенциал действия. Малые ко личества внеклеточного Са^'^ входят в клетку через этот канал, приводя тем самым к открыванию мио кардиального канала RYR2 (так называемый индуци рующий эффект или ' -вспышка»-, БЗ). Ионы Са^+, хранящиеся в СР, выходят через откры тый RYR1 или RYR2 в цитоплазму, увеличивая цито плазматическую концентрацию Са^ * до более чем 1 мкмоль/л по сравнению с концентрацией в покое — 0,01 мкмоль/л (Б1), В скелетной мышце стимуля ции DHPR на одном участке достаточно, чтобы запу стить «дружное» открывание всей группы RYR1. Та ким образом увеличивается надежность проведения импульса. Повышенная концентрация С а ^' в цито плазме насыщает Са^+-связывающие сайты тропанина G, отменяя ингибиторный эффект тропомиозина на скольжение филаментов (Г), которое препятствует прочному [высокоаффинному) связы ванию актина и миозина II. У пациентов с генетическими дефектами RYR1 общая ане стезия может приводить к массированному выбросу каль ция. что вызывает сильные мышечные сокращения, сопро вождающиеся стремительным и опасным для жизни повышением температуры тела; злокачественная гипе^ термин (=молниеносная гиперпирексия).,________ ___ Ш Молекулы АТФ (с. 78) необходимы для скольжения филаментов и, следовательно, для мышечного со кращения. Благодаря своей АТФазной активности миозиновые головки (с. 6 6 ) действуют как моторы [мо торные белки) этого процесса. Миозиновые-П и актиновые филаменты в саркомере (с. Б6 ) организо ваны таким образом, что мог/т скользить друг по дру гу. Миозиновые головки соединяются с актиновыми филаментами под особым углом, образуя так назы ваемые поперечные мостики (В 1). Благодаря конформационным изменениям в районе нуклеотидсвязывающего сайта миозина-П [с. 67В], пространст венные размеры которого увеличиваются согласован ным движением участка шейки, миозиновая головка наклоняется, смещая за два последовательных «шага» тонкие филаменты в общей сложности на 4 -1 2 нм (рабочий такт). Вторая миозиновая головка может также действует на соседний актинсвый филамект, вызывая его сокращение. Затем головка от соединяется и «напрягается», готовясь к следующему «фебку», когда свяжется с актином снова (ВЗ). Кинезин, другой моторный белок (с. 48, 6 4), не зависимо двигается по микротрубочке посредством «шагания» двух своих головок (на 8 нм за цикл), как при перетягивании каната. В этом случае 5 0 % цик ла - «рабочее время» (коэффициент полезного действия 0 ,5 ). В скелетной мышце между двумя последовательными взаимодействиями с актином сам миозин-П совершает «прыжок» на 36 нм (или на число нм, кратное 36 , например, при быстром со кращении на 3 9 6 нм или более), чтобы достичь сле дующего (или 1 1 -го) удобно расположенного актинсвязывающего сайта (ВЗ, прыжок от а к б). В то же время другие миозиновые головки, работающие на данном актиновом филаменте, должны сделать по крайней мере от 1 0 до 1 0 0 гребков примерно по 4 нм каждый. Коэффициент полезного действия го ловки миозина-П, таким образом, от 0,1 до 0 ,0 1 . Такое «разделение труда» между миозиновыми Злокачественная гипертермия, полиомиелит, мышечная дистрофия, миотонин, паралич - А . С и с те м а с а р к о п л а з м а т и ч е с к и х т р у б о ч е к м и о ц и т о в (м ы ш е ч н ы х в о л о к о н ) ■ Т-система (трансверзальные трубочки) \ саркоплазматический ретикулум (продольные трубочки) сарколемма (клеточная мембрана) триады митохондрия (По Porter и Franzini-Armstrong) — Б. Са^"^ к а к м е д и а т о р м е ж д у э л е к т р и ч е с к о й с т и м у л я ц и е й и с о к р а щ е н и е м •fc —.+■ < , -I, _+ . - 9 0 мВ RYR1 саркоплаз- 24 магический покои ретикулум 2. Скелетная мышца цитоплазма сокращение 30 мс ; с И ' канало! ПД ^R Y R 2 -жи с д к с ^ ^ м ц и н т р й Ш и г С а Ч 3. М иокард 1. Высвобождение — В. С ко л ь зя щ и е ф и л а м е н т ы Связывание актина с миозином II [— сильное — ---------- слабое---------►[— сильное Ф АДФ А ДФ АТФ а ^ актин 1. Сильное связывание 4 -1 0 нм 2. Рабочая фаза (ф и м е р н о 1 0 % общего времени) Ь - 36 нм или кратное 3 6 ------ ►[ 3. Фаза покоя (примерно 9 0 % общего времени; другие миозиновые головки в это время активны) vg (П Q. К О) т е э 2 S 2 а о. 1 70 головками гарантирует, что некоторая доля миозиновых головок всегда готова совершить быстрое со кращение. При скольжении филаментов Z-диски сближают ся, и участки наложения тонких и толстых становят ся шире, но их общая длина остается неизменной. Это приводит к укорачиванию 1-лолосы и Н-зоны (с. 6 6 ). Когда концы толстых филаментов «надвига ются» на Z-диск, происходит максимальное укорачи вание мышцы и концы тонких филаментов перекры ваются (с. 73В ]. Укорачивание саркомера, таким образом, происходит с обоих концов миозиновых пучков, но в противоположных направлениях. М ехан и зм мы ш ечного сокращ ения (В и Г). Каждая из двух головок молекул миозина-Н (М ) свя зывает с помощью ионов М д ^' одну молекулу АТФ в нуклеотид-связывающем сайте. Образовавщийся комплекс М -А Т Ф расположен под углом примерно 45° к остальной части молекулы (Г4). В этом состо янии миозин имеет очень слабое сродство к актину. Из-за воздействия повышенной концентрации СеР' в цитоплазме на тропонин-тропомиозиновый комп лекс а ш и (А] активирует ш о з т о в у ю АТФазу, что приводит к гидролизу АТФ (АДФ + Ф „) и образова нию комплекса акти н-м иози н-А Д Ф -Ф „ (Г1). После этого головки миозина-П вновь выпрямляются результат этого конформационного изменения состоит в том, что константа ассоциации актина с миозином увеличивается на четыре порядка (В1, П ] . Ф н [неорганический фосфат) отделяется от комплекса, что вызывает отклонение головки мио зина на 4 0 “ (Г2а). Это приводит к тому, что актиновые и миозиновые филаменты скользят друг отно сительно друга [первая фаза рабочего такта). Последующее высвобождение А Д Ф вызывает вто рую фазу сокращения, которая однозначно заверша ется финальным положением головок миозина [Г2б). Сохраняющийся актино-миозиновый комплекс [ригидный комплекс) устойчив и может быть пре вращен в присутствии АТФ в новый комплекс, где миозиновые головки слабо связаны с АТФ [«смяг чающий» эффект АТФ', Г4). Больщая подвижность покоящейся мышцы важна для таких процессов, как сердечное наполнение или расслабление мышцыразгибателя во время быстрого сгибательного дви жения, Если в цитоплазме сохраняется концентра ция Са^+ > 1 0 ^ моль/л, циклы Г1 и Г4 начинаются заново. Это в основном зависит от того, поступит ли следующий потенциал действия. Чтобы обеспечить плавность сокращения, только часть миозиновых головок, которые тянут миозиновый фипамент, «за няты делом» единовременно (низкий коэффициент полезного действия; с. 6 8 ). Ионы Са*+, высвобождаемые из сарколлазматического ретикулума [СР), постоянно закачиваются назад за счет активного транспорта при помощи С а^'^-ДТФ аэы (с. 23Д и 3 2 ), такж е называемой SERCA (с. 2 2). Таким образом, если RYR-опосредованное высвобождение Са^+ из саркоплазматического ретикулума прерывается, то концентрация Са^^ в цитоплазме падает ниже 1 0 ^ моль/л и сколь жение филаментов прекращается [состояние покоя, Г, верхний левый угол). Парвальбумин, белок, присутствующий в цито плазме быстрых мышечных волокон (F-вопокон, с. 64), ускоряет расслабление мышц после короткой фазы мышечного сокращения посредством связы вания Са^' из цитоплазмы в обмен на Мд^ ^. Срод ство парвальбумина к Са^^ выше, чем у тропонина. но ниже, чем у Са^+-АТФазы сарколлазматического ретикулума. Таким образом, парвальбумин действу ет как «медленный» Са^"-буфер. Ход цикла скольжения филаментов, как он опи сан выше, в основном относится к изотоническому сокращ ении, т. е. к сокращению, в ходе которого происходит укорочение мышцы. В ходе строго изо м етрического сокращ ения, когда напряжение мышцы увеличивается, но длина мышцы остается неизменной, отклонение миозиновых головок и вза имное скольжение филаментов не может произой ти. Вместо этого при изометрическом сокращении усилие достигается путем деформации миозиновых головок (ГЗ). Мышечные волокна мертвого тела не произво дят АТФ. Это означает, что после смерти Са^+ боль ше не закачивается обратно в СР и запасы АТФ, не обходимые для того, чтобы разрушить стабильный комплекс актин-миозин, скоро истощаются. Это при водит к окоченению мертвого тела (тр р н о е окоче нение), которое проходит только после разложения актина и миозина в мышечном волокне. Гиперкалиемический и гилокалиемический периодический паралич, злокачественная гипертермия г. Р а б о ч и й ц и к л с ко л ь зя щ и х ф и л а м е н т о в потенциал д е й а в и я W дигидропиридиноеыи рецептор (в сердце) с Са^'* -каналом или без него (мышца) положение покоя \ Актино- миозиновое связывание, выпрямление миозинсвых головок, расщепление АТФ ^ Ослабление актиново-миозинового связывания («смягчающий» эффект А ТФ ), миозиновые головки напрягаются Миозиновые головки наклоняются, н высвобождается 4 5 *-*- 5 0 ' 3. Связывание АТФ с АТФ без АТФ устойчивый ригидныи комплекс продолжает существовать (трупное окоченение) 2 6 Дополнительный наклон миозиновых головок обусловлен высвобождением АДФ М е х а н и к а с ке л е тн о й м ы ш цы о \о ч а. о; ш и 0J X л э ш а. 01 X Потенциалы действия, генерируемые в мышечном волокне, увеличивают внутриклеточную концентра цию С а^*, [Са^+ 1 внутр, инициируя сокращение (ске летная мышцв, с. 42Б; миокард, с. 202). В скелет ных мышцах регуляция силы сокращ ения достигается участием разного числа двигательных единиц (с. 6 4 ) и изменением частоты потенциала действия. Однократный стимул, если он выше поро гового уровня, всегда ведет к максимальному высвобождению Са^"^ и, таким образом, к м акси мально интенсивному однократному сокращению (реакция «все или ничего»!. Тем не менее такой однократный стимул не индуцирует максимального укорочения мышечного волокна, поскольку он слиш ком короткий для поддержания скользящих филаментов в движении до достижения финальной пози ции. Укорочение мышцы продолжается только в том случае, если второй стимул поступит до того, как мышца полностькз расслабится после первого сти мула. Такое повторение стимула ведет к нарастаю щей менанической суммации, ипи суперпозиции, отдельных сокращений (А). Если частота стимуля ции становится настолько высокой, что мышца уже не может расслабиться между стимулами, то насту пает длительное максимальное сокращение двига тельных единиц, или тетанус (А). Это происходит, например, при 20 Гц в медленно сокращающихся мышцах, и при Б О -100 Гц в быстро сокращающихся мышцах (с. 64). Мышечная сила во время тетануса может быть в четыре раза больше, чем при одно кратном сокращении. Концентрация Св^+ несколько уменьшается между суммирующимися стимулами, а при тетанусе остается высокой. Окоченение (с. 70 ), как и контрактура, харак теризую тся стойким укорачиванием мышц, Это состояние нужно отличать от тетануса. Контракту ра вызывается не потенциалом действия, а стой кой локальной деполяризацией, например, вслед ствие увеличенной внутриклеточной концентрации К ^ (К+-контрактура) или индуцированного высво бождения Са^"^, например, в ответ на коф еин, Сокращение так называемых изотонических во локон (особых волокон внешних мышц глаза и мы шечных веретен; с. 3 2 6 ) также одна из форм кон трактуры. Изотонические волокна не отвечают на стимулы по закону «все или ничего», а сокращ а ются пропорционально величине деполяризации. Степень сокращения изотонических волокон регу лируется изм енением концентрации ' в цито плазме (не потенциалом действия!]. И напротив, общий мы ш ечны й тонус [реф лекторный тонус], или устойчивое напряжение ске летной мышцы в покое, относится к развитию нор мального потенциала действия в отдельной двигательной единице, Единичные сокращения не могут быть зарегистрированы , поскольку двига тельные единицы работают асинхронно. Например, позные мышцы (поддерживающие осанку) при ви димом покое находятся в непроизаопьном напря жении. Тонус покоящ ейся мышцы регулируется реф лексами (с. 3 2 6 и сл.) и увеличивается при повышении внимания. Типы сокращений (Б). Существуют разные ти пы мышечных сокращений. При изометрическом сокращ ении мышечная сила (напряжение) изм е няется, а длина мышцы остается постоянной. (В сердечной мышце этот тип представлен изоволю м ет рическт (изообъем ны м ) сокращением-, ведь длина мышцы определяет объем предсердия и желудочков.) При изотоническом сокращении длина мышцы меняется под действием постоянной мышечной силы. (В сердечной мышце этот тип представлен изобарным сокращением (при посто янном давлении] - мышечная сила определяет давление в предсердии или в ж елудочке.) При ауксотоническом сокращении мышечная длина и сипа изменяю тся одновременно. Изотоническое или ауксотоническое сокращение, которое форми руется на основе изом етрического, называется сокращ ением с постнагрузкой. Растяжим ость мы ш цы . Покоящаяся мышца, содержащая АТФ, может быть растянута, как будто она резиновая. Сила, необходимая для начала рас слабления мышцы (Г, Д, сила покоя), очень мала, но увеличивается экспотенциально в случае эласти чной мышцы (см. кривую покоя, Г). Мышечное со противление растяжению, которое удерживает скользящие филаменты в сэркомере от разделения, в какой-то степени зависит от фасций (фиброзной ткани). Основной фактор, однако, это гигантская ни тевидная эластичная молекула, называемая тнтином (или коннектином; длиной 10ОО нм, массой от 3 до 3,7 М Д а), которая включена в саркомер ( 6 мо лекул титина на миозиновый филамент). В районе попосы А каждого саркомера (с, 67Б ) титин распо ложен около миозинового филамента и помогает удерживать его в центре саркомера. Молекулы ти тина в районе полосы I гибкие и функционируют в качестве «эластичных тяжей», которые противодей ствуют пассивному сокращению мышцы и влияют на скорость ее укорачивания. 72 Трупное окоченение, контрактура, спазмы мышц, кофеиновая токсичность (кофеиновая контрактура), мышечная дистрофия, ЭМГ (электромиограмма) А . М ы ш е ч н а я си л а п р и у в е л и ч и в а ю щ е й с я и у м е н ь ш а ю щ е й с я ч а с то те с т и м у л я ц и и М 3- сс S 1Т5 CLX II II М и и и ш ш щ ! д и ш ш и и и I i i стимул одиночное — сокращение _1____________1___________ L Время (с) 0 ю ш о. к (О U 01 т S п S © 2 :S 3 Z S S 3 ш о. V I 74 Растяжимость молекулы титмиа (титин может вытяшвэться до примерно десятикратного размера по фзвнению с первоначальной длиной в скелетной мышце и немного меньше в сердечной мышце) определяется частым повто рением поспедовательности PEVK (пролин-глутамат-валинлизин]. При очень сильном растяжении мышцы, которое представлено самым крутым участком кривой покоя [Г1. также разворачиваются элементы глобулярной цепи, назы ваемые доменами иммуноглобулина С2. Чем быстрее со кращается мышца, тем более неожиданным и резким будет действие этого «поглотителя шока». Д лина (Z) и сила ( Л , или «напряжение», мышцы тесно взаимосвязаны [В, Д). Общая сила мышцы яв ляется суммой ее активной силы и ее напряжения в покое, как было описано выше. Поскольку активная сила определяется величиной всех потенциальных актино-миозиновых взаимодействий, она варьирует в соответствии с начальной длиной саркомера (В, Г). Скелетная мышца может развить максимальную активную (изометрическую) силу [ / 5 ) от своей дпины покоя длина саркомера примерно от 2 до 2 ,2 мкм; В). Когда саркомеры укорачиваются, часть тонких филаментов перекрыва ется - развиваемая сила меньше /д (В). При L ~ 0 ,7 Lmsf (длина саркомера 1 ,6 5 м км ) толстые филаменты контактируют с Z-диоком - f еще мень ше. Кроме того, способность предварительно растя нутой мышцы а > L ^ ) развивать силу ограничена, поскольку офаничено количество потенциально дос тупных актино-миозиновых мостиков (В). При растя жении до 13 0 % или более величины Lmax сила рас тяжения в покое становится основной составляющей общей мышечной силы (Д). Кривая «длина-сила» соответствует сердечной ди аграм м е «дав лени е-объ ем », где длине соот ветствует объем наполнения желудочка, а силе давление в желудочке; с. 2 1 0 . Концентрация Са^+ в цитоплазме может влиять на соотношение дав ление/объем из-за изменения сократимости (с. 2 1 1 Б 2 ). Другие важные функциональные различия м е ж ду сердечной и скелетной м ы ш цами перечис лены ниже (см. с. Б5Д). Поскольку скелетная мышца, по сравнению с сер дечной, более эластична, пассивная сила растяже ния сердечной мышцы в покое больше, чем таковая скелетной мышцы ( Д 1 ,2). В норме скелетная мышца функционирует в об ласти плато кривой «длина-сила», тогда как сер дечная мышца в норме работает на восходящем уча стке (ниже кривой (которая не имеет плато) (В, Д 1, 2 ), Следовательно, желудочек отвечает на увеличение диастолического наполнения увеличе нием развиваемой силы (м е х а н и зм Ф р а н к а - Старлинга: с. 2 1 2 ). В сердечной мышце растятение также воздействует на чувствительность тропонина к Са^’ , что дает более крутую кривую [Д2). Потенциал действия в сердечной мышце гораз до продолжительнее, чем в скелетной мыш 1 р (с. 65А ), потому что эк понижается со временем, г ffca увеличивается за 2 0 0 - 5 0 0 мо после быстро* инактивации Ма"' -каналов. Это вызывает медленнь» приток Са^ ’ . в результате чего потенциал д е й ств » достигает плато. Таким образом, период рефрактерности не заканчивается почти до конца сокращ еи® (с. 65А). Следовательно, тетанус в сердечной мыш це невозможен. В отличие от скелетной мышцы, в сердечнон мышце нет двигательных единиц. Вместо этого сти мул распространяется по всем волокнам предсер дий, а потом желудочков, вызывая сокращение по принципу «все или ничего» обоих предсердий и же лудочков. В сердечной мышце, но не в скелетных, продол жительность потенциала действия может менять си лу сокращения, которая контролируется варьирова нием притока Са^^ в клетку. Чем больше сила (нагрузка), тем ниже скорость изотонического сокращения (см. диаграмму «ско рость-сила», Е1], Максимальная сила с небольшим количеством тепла - в отсутствие укорочения. М ак симальная скорость (примерно 7 м/с в бицепсах) и много тепла - в отсутствие нагрузки. Сокращения с незначительной нагрузкой, таким образом, могут быть совершены гораздо бьютрее, чем с тяжелой на грузкой (Е2). Общее количество энергии, потребляе мое для работы и теплообмена, больше при изото ническом сокращении, чем при изометрическом. Мощ ность мы ш цы - это произведение силы на скорость укорочения: Н • м • с ’ = Вт (Е1, закра шенные области диаграммы). Паралич, эргономия, физические упражнения, физиотерапия г— г. А к т и в н ы е и п а с с и в н ы е с о с т а в л я ю щ и е м ы ш е ч н о й с и л ы относительная мышечная длина (длина при максимальной силе = 100% ) Длина саркомера (м км ) р Д . К р и в ы е « д л и н а -с и л а » д л я с к е л е т н о й и с е р д е ч н о й м ы ш ц 1, Поперечно-полосатая мышца 2. Сердечная мышца рсйла^^ сила рааяж ения в покое Относительная длина мышцы (длина при максимальной силе,/.^ах = Ю 0 % ) Относительная длина мышцы (длина при максимальной силеД „ах = 100%) Е. М ы ш е ч н а я сил а (и л и н а г р у з к а ) и с ко р о сть у к о р а ч и в а н и я - максимальная скороаь ^ мощность с — малой нагрузкой ой нагрузкой Время Нагрузка = мышечная сила Г л а д ка я м ы ш ц а to Q. R rs u <u T e i Э 2 S 2 CD Q. aj I 76 Гладкая мышца состоит из многих слоев веретено видных клеток. Гладкие мышцы работают во многих органах (желудок, кишечник, желчный пузырь, мо чевой пузырь, матка, бронхи, глаз и т. д.), а также в кровеносных сосудах, где играют важную роль в ре гуляции кровообращения. Гладкие мышцы содержат специальный тип F-актин-тропомиозин- и миозин IIфиламентов (с, 6 6 ), но мало тропонина и миофибрилл. Кроме того, гладкие мышцы не имеют разви той системы микротрубочек и саркомеров [они не исчерчены). Отсюда и название - гладкая мускула тура (о других мышцах см. с. 6 5Д ). Гладкомышеч ные филаменты формируют слабый сократительный аппарат, расположенный в клетке продольно и при крепленный к дисковидным бляшкам (модель см. Б), которые также обеспечивают механическую связь между клетками в гладкой мускулатуре. Гладкая мышца может укорачиваться гораздо сильнее, чем поперечно-полосатая мышца. М ембранный потенциал гладкомышечных кле ток многих органов (например, кишечника) не посто янный, а ритмично изменяется с низкой частотой (от 3 до 15 МИН"'') и амплитудой (от 10 до 2 0 мВ), та ким образом образуя медленные волны. Эти волны вызывают вспышки потенциала действия (пики), ес ли превосходят некоторый потенциал покоя. Чем дольше медленная волна остается выше потенциала покоя, тем больше количество и частота потенциа лов действия, которые она производи. Сравнитель но вялое сокращение происходит примерно через 1 5 0 мс после пика (с. 65А, левая часть). Тетанус наступает при довольно низкой частоте пиков (с. 73). Следовательно, гладкая мускулатура посто янно находится в состоянии более или менее силь ного сокращения (тонуса). Потенциал действия гладкомышечных клеток некоторых органов имеет плато, аналогичное таковому у сердечного потенци ала действия (с. 65А. средняя часть). Существуют два типа гладкой мускулатуры (А). Клетки однородной гяадкомы шечной ткани элек трически сопряжены друг с другом щелевыми конта ктами (с. 2 4 и 5 6 ). В таких органах, как желудок, кишечник, желчный пузырь, мочевой пузырь, моче точники. матка и в некоторых типах кровеносных со судов, т. е. там, где присутствует этот тип гладко мышечной ткани, стимулы передаются от клетки к клетке. Стимулы генерируются автономно изнутри гладкой мускулатуры [частично клетками-водителя ми ритма). Другими словами, стимул не зависит от иннервации и во многих случаях является спонтан ным [миогенный тонус). Второй тип. неоднородная гладкомышечиая ткань, характеризуется тем, что межклеточные взаимодействия там осуществляются в основном при помощи стимулов, передаваемых вегетативной нервной системой [нейрогенный то нус). Это происходит в таких структурах, как артериолы, семенные канальцы, радужная оболочка гла за. ресничное тело, мышцы у корней волос. Поскольку между этими гладкомышечными клет ками обычно нет щелевых контактов, стимуляция ос тается локальной, как в двигательных единицах ске летной мышцы. Тонус гладкой мускулатуры регулируется сте пенью деполяризации (например, посредством рас тяжения или клеток - водителей ритма), а также с помощью медиаторов (например, ацетилхолина или норадреналина) и многочисленных гормонов (напри мер, в матке - эстрогена, прогестерона и окситоцина, в стенках сосудов - гистамина, ангиотензина И, вазопрессина, серотонина и брадикинина). Увеличение тонуса происходит, если любой из этих факторов прямо или опосредованно увеличивает внутриклеточную концентрацию Са^+ до более 10"® моль/л. Приток С а^' происходит в основном из межклеточного пространства, но небольшие количе ства поступают и из внутриклеточных запасов (Б1). Ионы Са^+ связываются кальмодулином (КМ ) [Б2). и комплекс С а ^^-К М способствует сокращению. Как же это происходит? Регуляция на уровне миозина II (БЗ): комплекс Са^ ’ - К М активирует киназу легких цепей миозина (КЛ Ц М ), которая фосфорилирует регуляторную лег кую цепь миозина (Р Л Ц М ) по заданному положе нию, благодаря чему миозиновая головка может вза имодействовать с актином (Б6). Регуляция на уровне актина (Б4): комплекс С а ^+ -К М такж е связывает кальдесмон (К Д М ), который затем отщепляется от комплекса актин-тропомиозин, делая его доступным для сколь жения филаментов (Б6). Фосфорилирование КД М протеинкиназой С (ПК-С) также, по-видимому, спо собно индуцировать скольжение филаментов (В5). Следующие факторы ведут к снижению тонуса; снижение концентрации Са^^ в цитоплазме ниже 10'® моль/л (Б71, фосфатазная активность [Б8). а также активность протеинкиназы С, когда она фос форилирует другое положение легкой цепи миозина (Б9). При регистрации зависимости «длина-сила» для гладкой мышцы выявляется постоянное снижение мышечной силы, в то время как длина мышцы оста ется постоянной. Это свойство мышцы называется пластичностью. Вазомоторные нарушения, бронхоспазм, желчный пузырь, кишечная и почечная колика - А . Г л а д к и е м ы ш е ч н ы е в о л о кн а п р и р а з н о й с т и м у л я ц и и 1. Однородная мышечная ткань ^ электрическое сопряжение ' (щелевой контакт) \ ; ; - ] спбнтанвдя стимуляция ^ 2. Неоднородная гладкомышечная ткань стимуляция через ^вегетативную нервную систему ' ‘- 4- общее сокращение желудок, киш ечник, матка, кровеносные сосуды и т. д . 1 _____ ^ артериолы, семявыносящии проток, радужка глаза и т. д. - — Б. Р е гу л я ц и я с о к р а щ е н и я г л а д к о й м ы ш ц ы д епол я|ж зация. м е д и ^ р ы Т ! растяжёниёпромежуточные филаменты адгезивные бляшки миозин кальдесмон (К Д М )- > 10"® м о л ь /л актин-м иозиновые филаменты зона уплотнения гладкий эндоплазматический_ ретикулум (запасы Са^"^) > 1 0 '® м о л ь /л КМ связывание кальмодулина актин-тропомиозин н и зки й м ы ш ечны й тонус А высвобождение актина фосфатаза АДФ фосфорилирование миозина II сокращ ение: увеличение тойуса пк-с скольжение филаментов или 5 АТФ о (Q О. R fO VO Ф у e i Э M S 3ta a. 01 Э н е р ге т и ч е с к о е о б е с п е ч е н и е м ы ш еч н о го со кр а щ е н и я Аденозинтрифосфат (АТФ) - прямой источник хи мической энергии для мышечного сокращения (А, с. 46 и 7 0 ]. Однако мышечная клетка содержит лишь ограниченное количество АТФ, например его мож ет быть достаточно для преодоления спринте ром около 1 0 - 2 0 м. Следовательно, потраченный АТФ должен постоянно возобновляться, чтобы под держивать внутриклеточную концентрацию АТФ на лостоянном уровне, даже когда он требуется в боль ших количествах. Существуют три основных пути восстановления запасав АТФ (Б1. 1. Дефосфорилирование креатинфосфата. 2. Анаэробный гликолиз. 3. Аэробное окисление глюкозы и жирных кислот. Пути 2 и 3 относительно медленные: так что именно креатинфосфат (К р Ф ) должен обеспечи вать необходимую химическую энергию для быстрого воостановления запасов АТФ. А Д Ф , образующийся из АТФ, немедленно превращается митохондриаль ной креатинкиназой в АТФ и креатин (Кр) (Б1 и с. 4 6 ), Запас креатинфосфата в мышце достаточен для кратковременных интенсивных нагрузок длитель ностью 1 0 - 2 0 с (например, в организме спринтера на 1 0 0 -метро 8 ой дистанции). Анаэробный гликолиз начинается позже, чем дефосфорилирование креатинфосфата (самое большее через 3 0 с). При анаэробном гликолизе мышечный гликоген превращается через глю козоБ-фосфат в молочную кислоту (лактат Н ' 1, об разуя в результате по 3 молекулы АТФ на каждый остаток глюкозы (Б2). Во время небольшой ф изи ческой нагрузки лактат расщепляется в сердце и пе чени, при этом используются ионы Н ". Приблизи тельна на 1 мин позже этого малопродуктивного механизма регенерации АТФ начинается аэробное окисление глюкозы и жирных кислот. Если во вре мя интенсивных упражнений аэробное окисление не производит достаточного количества АТФ, анаэроб ный гликолиз продолжается. В этом случае глюкоза должна импортироваться из пече ни, где она образуется посредством ггикогенолиза и глгаконеогенеза (см. с. 290 и сл.]. При этом образуется только две молекулы АТФ на каждую молекулу глюкозы, посколь ку одна молекула АТФ необходима для фосфорилирования самой глюкозы по положению 6. 78 Аэробное восстановление запасов АТФ из глюкозы (около 3 2 молекул АТФ на остаток глюкозы) или из жирных кислот требуется в случае продолжительных нагрузок (БЗ). Минутный сердечный выброс ( = сердечный ритм х ударный объем сердца) и об щая легочная вентиляция при этом должны быть уве личены, чтобы удовлетворять возросшим потребно стям метаболизма в мышце; затем сердечный ритм становится постоянным (с. 816). Несколько минут, ко торые проходят до того, как достигается это стацио нарное состояние, преодолеваются за счет анаэробно го производства энергии, увеличенного поглощения 0^ из крови и использования небольших резервов Од в мышце (Ог, связанного с миоглобином). Промежуток времени между двумя фазами часто воспринимается как «низшая точка» физической нагрузки. Сродство к Од у миоглобина выше, чем у гемоглобина, но ниже, чем у ферментов дыхательной цепи. Таким об разом, миоглобин обычно насыщен Од и может передать кислород митохондриям лри временной недостаточной поставке кислороде артериями. Функциональные резервы сердца у тренированных спортсменов оцениваются в 370 Вт ( ~ 0,5 л. с.), и в основном это зависит от скорости, с которой поступа ет Од, а также от того, как быстро происходит аэроб ное окисление. Если резервы превышены, стационар ное состояние не может быть достигнуто - сердечный ритм постоянно растет (с. 81 Б). Мышцы могут вре менно компенсировать дефицит энергии (см. выше), но метаболизм лактата не может успевать за устой чиво высокой скоростью анаэробного восстановления запасов АТФ. Вследствие этого развивается лактацидоз, т. е. появляется избыток лактата и ионов Н"". Ес ли субъект превышает свои резервы сердца пример на на 6 0 % , что почти эквивалентно максимальному потреблению кислорода (с. 8 0 ), то концентрация лактата в плазм е резко повышается, достигая так называемого анаэробного порога 4 ммоль/л. С этого момента значительное увеличение исполняемой фи зической работы невозможно. Системное понижение pH приводит к увеличению ингибирования химических реакций, необходимых для мышечного сокращения. Это ведет к дефициту АТФ, быстрой мышечной утом ляемости и, в конце концов, к остановке мышечной работы. (\/1етаболизм креатинфосфата и анаэробный гли колиз позволяют организму совершать в 3 раза боль ше мышечной работы, чем это возможно при аэроб ном восстановлении запасов АТФ, хотя только в течение примерно 40 с. Однако эти процессы приво дят к дефициту О2 , который должен быть компенси рован в течение постнагрузочного восстановительно го периода (кислородный долг). Организм «оплачивает» этот долг путем восстановления своих резервов энергии и разрушением избытка лактата в печени и сердце. После интенсивной нагрузки кисло родный долг гораздо больше (до 2 0 л) ло сравнению с тем дефицитом кислорода, который возникает по другим причинам. Нарушения периферического кровообращения, перемежающаяся хромота (синдром Шарко), лактацидоз — А . А Т Ф к а к п р я м о й и сто ч н и к э н е р ги и запасы, достаточные для 10 сокращений химическая энергия _ АТФ запас: примерно 5 м км оль /г мышечной ткани де сокращение тепло механическая энергия - Б. В о сс та н о в л е н и е за п а с о в А Т Ф 1. Расщепление креатинфосфата запас: КрФ примерно 5 м км ольД мышечной ткани <■— \Д р е а т и н ^кратковременная пиковая работоспосо^ноаь Кр 2. Анаэробный гликолиз Гликоген прим ерно ЮО м км оль/гм ы ш ц печень глюкозо-бфосфат S CD 0 образуется: 2 моль АТФ/моль глюкозы (3 моль А ТФ /м оль глюкозо-6-фосфата) % !fTj 4 АТФ1, 1 высокая работос пособи ость средней длительноаи > '<1— — го 2 молекулы пировиноградной кислоты увеличение концентрации _ г молочной кислоты 2 пирувата”-+ 2Н'*' ^ ^ J —> 2 молекулы м о лочной кислоты ► уменьшение pH расщепляются 2лактата“ + 2Н+‘ ^ в п е ч е н и =^и сердце образуется: 36 моль АТФ/моль глюкозы ш О) ъ I Q. б СО Физическая работа о ю ш о. о: fO rt s е i 3 3 s л Ш Существует три типа мышечной работы: • Положительная динамическая работа, которая требует от мышц попеременного сокращ ениярасслабления (например, при подъеме в гору). • Отрицательная динам ическая работа, которая требует от мышц попеременного растяжения при торможении [работа торможения) и сокращения без нагрузки (например, при движении под гору). • Статическая работа по поддержанию позы (посту ральная работа), которая требует постоянного со кращения (например, в положении стоя). Многие виды деятельности включают в себя комби нацию двух или трех видов мышечной работы. Напра вленная вовне механическая работа производится за счет динамической мышечной активности, но это не относится к постуральной работе (по поддержанию позы]. В последнем случае Сила х Расстояние = 0. Однако химическая энергия при этом потребляется и полностью преобразуется в теплоту, называемую теп лотой поддержания позы и равную произведению мы шечной силы на длительность статической работы. При интенсивной работе мышце требуется в 5 0 0 раз больше О2 . чем в покое. В то же время мышца должна избавляться от продуктов метаболизма, та ких как Н+, СО2 и лактат (с. 7 8 ). Таким образом, мышечная работа требует радикальных перестроек сердечно-сосудистой и дыхательной систем. У нетренированных людей минутный сердечный вы брос (объем, СО, с. 194) увеличивается от 5 -6 л/мин в покое до максимума в 1 5 -2 0 д/мин во время нафузки (с. 83В). Связанная с работой активация симпатнческой нервной системы увеличивает сердечный ритм примерно в 2,5 раза, а ударный объем сердца примерно в 1,2 раза. При легкой или умеренной нагруз ке сердечный ритм скоро поднимается до нового посто янного уровня, и усталость не развивается, Очень ин тенсивную нагрузку, напротив, приходится быстро заканчивать, поскольку сердце не способно к долговре менному поддержанию необходимых для этого параме тров своей работы (Б). Увеличенный минутный сердеч ный выброс обеспечивает приток крови к мышцам (й) и коже (д^я отвода тепла', с. 230). Кровоток в почках и кишечнике, напротив, при этом снижается ниже вели чины покоя (А). Систолическое артериальное давле ние (с. 214) возрастает, тогда как диастолическое дав ление остается постоянным, что приводит только к умеренному увеличению среднего давления. Для пациентов с поражением коронарных артерий или нарушением мозгового кровообращения работа руками бо лее опасна, чем ногами, из-за риска инфаркта миокарда или мозгового кровоизлияния____________ ^__________■ Мышечный кровоток. При максимальной нагрузке кровоток в расчете на 1 кг активной мускулатуры возрастает до 2,5 л/мин (с. 2 2 1 ), что эквивалентно 1 0 % максимального минутного сердечного выбро са. Следовательно, одномоментно могут быть пол ностью активны не более 1 0 кг мыщц (менее трети общей мышечной массы). Вазодилэтация [расшире ние сосудов), необходимая для повышенного крово тока, в основном достигается посредством локаль ных химических стимулов (P c Q jt, P o jt, p H i) или высвобождения N 0 (с. 2 2 0 ). При чисто статической работе увеличению кровотока частично препятствует постоянно сокращенная мышца, которая пережима ет свои собственные сосуды. Таким образом, мыш ца утомляется быстрее, чем при ритмичной динами ческой работе. При ф изических упражнениях (В1) легочная вентиляция (l^f) возрастает до максимума ( 9 0 1 2 0 л/мин) по сравнению с состоянием покоя (при мерно 7 ,5 л/мин) (8 3 ). В это увеличение вносят вклад частота дыхания (максимум 4 0 - 6 0 мин^''; 02) и циркулирующий объем (максимум примерно 2 л). По причине высокой легочной вентиляции и увеличе ния СО потребление кислорода (lÔj) может возрас тать у нетренированного человека примерно от 0,3 л/мин в покое до максимума (Йц^ max) - пример но 3 л/мин (В4 и с. 8 2 ). Для потребления 1 л через легкие в покое должно быть пропущено около 25 л воздуха: дыхательный коэффициент равен 25. Во время физических упражнений отноше ние возрастает до 4 0 - 5 0 , что превышает функциональные резервы. Увеличение поглощения О2 в тканях во время нагрузки также вносит вклад в существенное увели чение 1?0 г- Снижение pH и повыщение температуры смещают кривую связывания Ог вправо (с. 135Б ). Поглощение Од вычисляется как произведение раз ности концентраций Од в артериях и венах (si'ZJos ® л/л крови) на скорость кровотока (п/мин). М а кс и мальное потребление Ог ( % т а х ) определяется уравнением: l^'ojHiax = Ш ш а х • S l'm ax • 31/Ц]^тах, 80 Чем меньше масса мышц, участвующих в работе, тем значительнее повышение артериального давления. Следо вательно, при ручной работе (подрезка живой изгороди в саду) увеличение артериального давления больше, чем при активном движении ногами (езда на велосипеде). где HR - сердечный ритм, а 5 1 ^ - ударный объем сердца. Отношение к массе тела характери зует способность к физической нагрузке (с. 82). Зааойная сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, дыхательная недостаточность — А . К р о в о с н а б ж е н и е о р га н о в в п о к о е и во в р е м я ф и з и ч е с к о й р а б о ты р В. Д ы х а н и е во в р е м я — ф и з и ч е с к о й р а б о ты 12.5 физический покой истощающая нагрузка (субмаксимальная) I \о истощение 40 0 о а. __ I со л 200 1,0 10 ЦНС почки 15 Время (м ин) желудочно- мышцы кишечный S Q. л7 X ^ X S IТ>X 1 р Б. С е р д е ч н ы й р и т м во в р ем я ф и з и ч е с к о й р а б о ты Время (мин) м jfKCHмал ь ныи ш о в е н ь Г Т S 3 ^ S 200 150 CL 10 100 а 15 Время (м ин) та o' О покои 5 10 15 20 25 Время (м ин) = ^ р а 6 о т а . восаанов■ ^-= ление 2 Время (м ин) (П о J.Stegemann) о ю го.а к га л 3 Э 3 г S. 82 О б щ а я ф и з и ч е с к а я п о д го т о в к а и тр е н и р о в ки спор тсм енов Способность к физической нагрузке может быть измерена при помощи простого стандартного мето да - зргометрии. Это может быть необходимо, на пример, спортсменам для оценки результатов трени ровки или пациентам, проходящим реабилитационную терапию. Метод эргометрии позволяет количественно связать воздействие упражнений и такие физиологи ческие параметры, как потребление Од [ 1?'о^тах1 , час тота дыхания, сердечный pittm [ с , 80) и концентрация пактата в плазме (Д) Измеряемый параметр - мощ ность [физическая работоспособность) выражается в ватгах (Вт) или Вт/кг массы тела. При эргометрии на велосипедном тренажера с помощью тормоза гтодгоняется уровень moliôcth в вапах. При эрго метрии на бегущей дорожке «в горку» под углом а физиче ская работоспособность в ааиах рассчитывается как отно шение произведения массы тела [кг) на ускорение сипы тяжести д [м ■0““), дистанцию (м) и sin <i ко времени (с]. В шаговом тесте (Margaria) ТЕСтируемый должен бежать вверх ло леияице как можно быстрее, начиная с некоторой стартавой дистанции. Физическая рабптоспосойностъ затем рассчитывается как отношение произведения массы те ла (кг), д [м • с“^) и высоты (м) ко времени (с)__________■ Тесты при кратковременных нагрузках (1 0 -3 0 с) оценивают работоспособность, достигае мую 0 помощью быстродостулных резервов энергии (крезтинфосфат, гликоген). Тесты ф1^зт ескойработоспособности средней продолжительности измеря ют работоспособность, «питаемую» анаэробным гли колизом (с. 7G] М аксимальное потребление 0^ (Гд ,та н ) используется для оценки выполнения бо лее длительных аэробных нагрузок, обеспечиваемых за счет окисления глюкозы и свободных жирных ки слот (с. 80). При интенсивной физической нагрузке (пример но 3/3 и более максимально возможной) аэробные механизмы не обеспечивают организм достаточной энергией, и для дополнительной поставки энергии должен служить анаэробный метаболизм. Это при водит к лактацидозу и резкому увеличению концен трации лактата в плазме (й). Организм может переносить концектрацню лактата до 2 ммоль/л {аэробный пороговый уровень] при длительных фи зических нагрузках. Концентрации лактата свыше 4 ммоль/л [анаэробный пороговый уровень] указы вают нв то, что организм близок к пределу ф изи ческой работоспособности. Упражнения в итоге надо прерывать не из-за увеличения концентрации лактата, а из-за усиления ацидоза (с. 8 0 ), Лечебная физкультура, эргометрия, физиотерапия Физические тренировки увеличивают и подце живают физическую работоспособность. Существу ют три стратетт тренировок, но большинство тре нировочных программ используют их в комбинации • Тренировки (обучение) увеличивают уровень »■ правильность двигательных навыков (например, при работе на пищущей машинке или наборе текстов на компьютере). Эти формы активное™ в основном регулирует ЦНС. * Тренировки на выносливость улучшакгт длительную работоспособность, близкую к максимальной (на пример, при марафоне). Основная цель тренировок на выносливость заключается в увеличении окис лительной емкости медленных двигательных еди ниц (с. 64), например благодаря увеличению плот ности митохондрий, минугного сердечного выброса и, вследствие этого, увеличению lô^max (Б, В). В результате таких тренировок масса сердца уве личивается, что приводит к большему ударному объему сердца (В), а также к большему объему циркулирующей крови, а значит к урежению пульса и частоты дыхания. Тренированные спортсмены, таким образом, могут достигнуть более существен ного увеличения минутного сердечного выбросе и легочной вентилящ1 и, чем нетренированнь[е люди (В). V здорового человека l^'o^max ограничен емкостью сердечно-сосудистой системы, а не ды хательной. У людей, которые развивают у себя вы носливость, связанное с упражнениями увеличение концентрации лактата также меньше и развивается позже, чем у нетренированных (А). Силовые нагрузки (например, поднятие тяже стей) улучшают максимальную кратковременную фи зическую работоспособность. Основная цель здесь увеличить мышечную массу посредством увеличе ния размеров (гипертрофия) мышечных волокон и увеличить гликолитическую емкость двигательных единиц F-типа (с. 64), Чрезмерные физические упражнения вызывают мышечную боль и ригидность. Причина этого зак лючается не в аккумуляции молочной кислоты, а в микротравмах саркомеров, что ведет к опуханию мышц и вызывает боли. Мышечная боль - это при знак микровослалений (F), Мы ш ечное утомление может быть централь ным или периферическим. Т1ериферическое утомле ние вызывается истощением запасов энергии и ак кумуляцией продуктов метаболизма в активной мышце. Это особенно быстро происходит во время статических нагрузок (с. 72). Центральное утомле ние характеризуется болью в работающих мышцах и суставах, что препятствует продолжению занятий спортом или снижает мотивацию к этому. А . Ф и з и ч е с к а я н а гр у з к а и концентрация л актата в плазм е р Б. М а к с и м а л ь н о е п о гл о щ е н и е О 2 смещение, связанное Поглощение кислорода (м л /м и н на кг массы тела) п>гтах женщины 38 2.3 -э- - > 3,3 55 ф Q. IS ге О с мужчины нетрени рованные 44 3.2 к fO U Ф У S т S е с? Нагрузка (В т /к г массы тела) CL S X о трени рованные I о S 9 лз с. СЕ S ZT Z (О да покои нетрени рованные О X ? г4 0 1 'и S 2 трени рованные —>■ 4 .8 67 C l- В. С р а в н е н и е л ю д е й б е з с п о р т и в н о й п о д го т о в к и с т р е н и р о в а н н ы м и н а вы носл ивость нетрениро ванные физиологические параметры (два мужчины, 25 лет, 70 кг) ъ Щ ъ ' К. ■-S. ■ f i' Y\ максимум нагрузки в покое масса сердца ( г) объем крови (л)" сердечный ритм (м ин‘’) ударный объем (мл) минутный сердечный выброс (л /м и н ) общая вентиляция легких (л /м и н ) поглощение О 2 (л /м и н ) 300 5,6 80 ^ 70 5,6 8,0 0,3 -» 180 100 18 100 2,8 максимум нагрузки" в покое “ ~ 40 140 5.6 8 .0 0,3 500 5,9 —> 180 190 35 200 5,2 - (Частично по H.-J. Ulmer) — Г. М ы ш е ч н а я б о п ь п осле у п р а ж н е н и й необычно большое напряжение f* ' некоторых мышц трещины Z-дисков разрушение белков приток воды / набухание уменьшение кровотока Г потеря силы J. несколькими часами позже t ответное напряжение 3 Вегетативная нервная система О р га н и з а ц и я в е ге та ти в н о й н е р в н о й систем ы 84 В соматической нервной системе нервные волокна тянутся к скелетной мышце, коже и органам чувств, а такж е от них. Соматические нервные волокна обычно реагируют на стимулы из окружающей сре ды, как, например, в случае реф лекса отдергива ния (с. 3 2 8 ). Большая часть активности соматиче ской нервной системы происходит сознательно и под волевым контролем. Налротив, вегетативная, или автоном ная, нервная систем а (ВКС) в ос новном занята регуляцией кровообращения и де ятельности внутренних органов Она отвечает на изменяющиеся условия среды ортостатической ре акцией, запуском реакций с целью регуляции внут ренней среды организм а (с. 8 ). Основные виды деятельности вегетативной нервной системы не подлежат волевому контролю. Вегетативная и соматическая нервные системы, в основном на периферии, разделены анатомически и функционально (А), но тесно контактируют в цент ральной нервной системе ЩНС1 (с, 2 7 4 ). Перифе рическая вегетативная нервная система является эфферентной (двигательной), но большинство веге тативных нервов несут также афферентные [сенсор ные) нейроны. Они называются также висцеральны м и афферентными нейронами, потому что проводят сигналы от висцеральных [внутренних] органов, та ких как пищевод, желудочно-киш ечный тракт, пе чень, легкие, сердце, артерии и мочевой пузырь. Не которые из них называются по нерву, который они сопровождают, например афферентный нейрон блу ждающего нерва. Активность вегетативной нервной системы обычно регулируется рефлекторной дугой, которая имеет афферентный сегмент (висцеральные и/или сомати ческие афферентные нейроны) и эфферентный сег мент (автономные и/или соматические афферентные нейроны). Афферентные волокна проводят стимулы от кожи (болевые, или ноцицептивные, стимулы; с. 324) и болевых рецепторов, от механорецепторов и хеморецепторов в таких органах, как легкие, желу дочно-кишечный тракт, желчный пузырь, сосудистая система и гениталии. Вегетативная система содер ж ит автономные эфферентные волокна, которые про водят рефлекторный ответ на афферентт1ую инфор мацию, индуцируя сокращение гладких мышц (с. 76) в таких органах, как глаза, легкие, пищеварительный тракт и желчный пузырь, и влияя на работу сердца (с. 2 02 ) и желез. Примеры действия соматической нервной системы - афферентные стимулы от кожи и органов чувств (например, реакция на световые сти мулы) и эфферентные импульсы к скелетной муску латуре (например, кашель и рвота). Простые рефлексы могут быть внутри органа (на пример, в желудке, с. 2 5 2 ), но сложные (комплекс ные) рефлексы идут через контролирующие веге тативные центры в ЦНС, в основном в спинное мозге (Д ]. Эти центры контролируются гипотапам,сом, активность которого связана с вегетативной нервной системой (с. 3 3 8 ). Кора головного м озгасамый высокоорганизованный нервный центр, свя зывающий вегетативную нервную систему с другими системами. Периферическая ВНС состоит из симпатическо го и парасимпатического отделов (А), которые в большинстве случаев действуют независимо (см. с. 8 6 и сл.). Вегетативные центры симпатического отдела расположены в грудном и поясничном отде лах спинного мозга, а центры парасимпатического отдела - в стволовом отделе головного мозга (гла за, железы и органы, иннервируемые блуждающим нервом) и в крестцовом отделе спинного мозга (мо чевой пузырь, нижняя часть толстой кишки и поло вые органы) (А). Преганглионарные волокна обоих отделов вегетативной нервной системы тянутся от центров к ганглиям, где заканчиваются на постганглионарных нейронах Преганглионарные си м лати ческие нейроны , начинающ иеся в спинном м озге, заканчиваются или в околопозвоночной ганглионарной цепи, в шейном или брюшном ганглии, или в так называе мых терминальных ганглиях. Передача стимула от преганглионарных к постганглионарным нейронам является холтергической, т. е. опосредована вы свобождением нейромедиатора ацетипхолина (с. 8 8 ). Стимуляция лостганглионарными симпати ческими волокнами всех эф ф екторных органов, кроме потовых ж елез, является адренергической. т. е. опосредована высвобождением норадреналина (А и с. 90 и сл.). Параснмлатические ганглии расположены вблизи или внутри эффекторных органов. Синапти ческая передача а парасимпатических ганглиях и эф фекторных органах является холинергической (А). Большинство органов иннервируется симпатиче скими и парасимпатическими нервными волокнами. Однако ответы органов на активность этих двух сис тем могут быть или антагонистическими (как в серд це), или комплементарными (в половых органах). М озговое вещество надпочечников - это и ганглий, и эндокринная железа одновременно. Преганглионарные симпатические волокна в мозго вом веществе надпочечников высвобождают ацетилхолин, что ведет к выделению в кровоток адренали на (и некоторого количества норадреналина) (с. 9 2 ). Ганглиоблокаторы, вегетативные нарушения и дисфункции — А . С х е м а в е ге т а ти в н о й н е р в н о й си стем ы Парасимпатический отдел (черепно-крестцовые центр"ы) Вещества-медиаторы; преганглпопарное - ацетилхолин, постганглионарное * ацетилхолин ■--------Симпатический отдел (грудной и поясничный центры) Вещества-медиаторы: п ре ганглионарное ~ ацетилхолин, постганглионарное - норадреналин исключение: готовые железы, некоторые кровеносные сосуды мышц) контролируется высшими центрами с е р д ц е j i r ------------- -ч бронхи Р грудной отдел "г Р >■л __ Никотиновые холинорецепторы: - все постганглионарные, автономные ганглии и дендриты; - мозговое вещество надпочечников Мускариновые колинорецепторы: “ все органы-мишени, иннервируемые постганглионарными парасимпатическими нервными волокнами (и потовые железы, иннервируемые симпатическими волокнами) Постганглионарнь 1 е: холинергические печень падкая мускулатура р-клетки Гджелудоч_ ной железы метаболизм жиров и сахаров мозговое вещество мочевой пузырь надпочечников пузырь Холинорецепторы к^^еносны е сосуды Адренорецепторы а Обычно передают возбуждение (кром ежелудочно-киш ечноготракта, где они являются косвенными релаксантами) р Обычно передают тормозящие аимулы (за исключением сердца, где они возбуждающие) р, в основном в сердце в бронхах, мочевом пузыре, м атке,желудочно-кишечном тракте, и т. д. Преганглионарные: холинергические Постганглионарные: адренергические - А . Ф у н к ц и и в е ге т а т и в н о й (а в т о н о м н о й ) н е р в н о й си стем ы парасимпатический отдеп (холинергический) ганглии: и М:|-рецепторы, органы-мишени: М^- и Мз-рецепторы контролируется высшими центрами (например, гипоталамусом) глаз сфинктер зрачка А > поднижнечелюстной га н гл и и лоднижнечелюстной гакглий околоушная железа активация \ ганглии 'N . I ^ спезкыежелезы A>J--------^ к р ы л о н . Ь н . ^ ганглий ^ ' Ч З * ''барабанная хорда серд це ф Ф Ч ^р е сни ч ны й т 1 медленное прове дение импульсов снижение сердеч ного ритма высвобо>кдение кинина \ вазодилатация (и н о гд а вместе с вазопр^син ом в качестве ко м е д иэто ра } б р о н хи секреция мускулатура Ф жидкая слюна С>7 (нижние отделы ободочной и прямой киш ки) > тонус А^ и Ц ^лИ1_1л М е р D г ^_/• секреция А > ---------------•)--------------- ^ V желчный пузырь поджелудочная железа гликогенез a V преганглионарные холинергические * -s ^ мочеточник С> V нижняя часть ободочной и прямой _____ кишки тонус А> секреция А> сфинктер Р> постганглионарные холинергические cf 9 гениталии 1| 1° и спиннои мочевой пузырь эрекция (вазодилатация |> i. расш ирение сосуд ов) I А = активация экзокринная секреция сжиматель сфинктер И = ингибирование О Р> ^ С = сокращение мозг Р = релаксация •— ганглии симпатического ствола Д = дилатация симпатический (преганглионарныехолинергические и М^-рецепторы, отдел поаганглионарны е, в основном адренергические) а-рецепторы ^-рецепторы {щ : ИТФ + Д А Г+; а ; ; ц А М Ф |) (ц А М Ф |) глаз глаз (а^) ^сш иритель поднижнечелюстая железа ■<А в ^ Т ' мышцы волосяных фолликулов кожи холинергическии аккомодация ^ к дальнему зрению ресничной мышцы ^ сердце О,) - быстрое проведени -С импульсов сердечного ^^тгмa ^ сила мышечного ^ сокращения раает -С возбудимость раает - С д б р о н хи (p j) постганглионарные симпатические кровеносные сосуды Ц -г-С Д желудок, кишечник <Р мышцы симпатическая холинергическая вазодилатация (н е подтверж дена Р желчный пузырь панкреатическая (поджелудочная) железа секреция инсулина у человека) мозговое вещество надпочечников -С А секреция кровеносные сосуды верхним и нижнии брыжеечные ганглии п кожа, мышцы « и т. д. \ кровеносные сосуды Ч с в коже ■< в мышцах коронарные (сердечные) общие ч < ^гениталии (а ,) жировая клетка Ц -----С липолиз печень (^2и а^) -С глюконеогенез -Сэякуляция мочевой пузырь ■К С сфинктер м а тк а (о ,) (при беременности) мочевой пузырь -С Р сжиматель (p j) _С С (токолиз) Ц = эфферентные волокна из примыкающих у чаако в ЦНС п рега н гл и она рные холинергические поаганглионарные адренергические А ц е ти л х о я и н и х о л и н е р ги ч е с ка я п е р е д а ч а ns S ё ос Сб & to ей s ф CD 88 Ацетилхолин (АХ1 служит нейромедиаторпм не толь ко двигательной концевой пластинки [с. 62) и в цен тральной нервной сйстеме, но й в в е ге та тивно й нервнвй систем е, ВНЕ (с. 84 й сл.], где проявляет актйвность • во всех преганглионарных волокнах ВНС • во ВСЕХ парасймпатйЧЕСкйх постганглнонарных нервных окончаниях • в некоторых симпатических постганглиокарных нервных окончаниях (потовые железы). Синтез ацетилхолина. Ацетилхслин (АХ) синтезируется в цитоплазме нервных окончаний, а ацетилкоферментА [ацетил-КоА) - в митохондриях. Реакция ацетил-КоА -ь холим катализируется холтацешпрансферазой. котпрая синтези руется в соме и достигает нервных окончаний ори помощи зксоплазматического транспорта (с. 4В). Поскольку холии должен быть удален из внутриклеточной среды при помощи переносчиков, эгтот згтап является лимитирующей стэдией в процессе синтеза зцетилхопина В ы свобож дение ацетилмолика. Пузырьки у пресйнаптйческого нервного окончания высвобождают со держимое в синаптическую щель, когда концентра ция Са^'' в цитоплазме возрастает в ответ на потенциал действия (ПД) (А, с, 56 и сл,). Ддреналйн и норадреналин могут ингибировать высвобождение зцетилхопина путем стимуляции пресинаптических аэ-адренорецепторов (с. 9 0 ). В постганглиопарных парасймпатаческйх волокнах ацетилхолин блокирует свое собственное высвобождение при помощи свя зывания с пресиналтмчаскими аутерецептерам и [М-рецепторами; см. ниже), как показано на рис. Б, Ацетилхолин связывается с по стсннаптическм м и холннергичесинм н рецепторам н, или нолннвр е ц епто рам и , в вегетативных ганглиях и органах, иннервируемых парасимпатическими волокнамй, на пример в сердце, в гладкой мускулатуре (глаз, брон хов, мочеточников, мочевого пузыря, гениталий, кровеносных сосудов, пищевода и желудочно-кишечного тракта), в слюнных и слезных железах, а также в симпатйческй иннервируемых потовых железах (с, 8 6 и сл,), Холинорецепторы бывают никотинергаческйми (1\1) или мускаринергйческйми (М ), N-koлинорецепторы [нш тинергические] стимулируют ся алкаломдом никотином, а М-холинорецепторы [мускзринергические] - алкалоидом яда грибов мускарином. M fj-х о л и н о р ец еп то р ы вегетативных ганглиев, с п е цифичные для нервсв [Д}, отличаются от специфич ных для мышц Мм-холинорецепторов нв двигатель ной концевой пластинке (с. Б2) тем, что образованы разными субъединицами. Они сходны тем, что и те и другие являются иоиотропныш рецепторами, т, = они действуют одновременно как холинорецепторэ и как катионные каналы. Связывание ацетилхолияс ведет к быстрому притоку ионов Na ‘ и С а^' и к ран нему (быстрому) возбуждающему постсинаптическому потенциалу действия (ВПСП; с, 56 и сл.), кото рый запускает постсинаптический потенциал действия (ПД), как только превышается пороговы** потенциал (А, левая часть). М -кол инорецепторы (l^ /li-I^ s ) воздействуют на синаптическую передачу не прямо, а посредством G-бепков [метаботропные рецепторы). М-1 -хвлинорецепторы находятся в основном а вегетативных ганглиях (Л), в ЦНС, в клетках ж е лез внешней секреции. Они активируют фосфолилазу Ср (Ф П -С р) с помощью Gq-белков в постганглионарных нейронах, в результате чего высвобождаются инозитолтрифосфат (ИТФ] и диацилглицерол (ДАГ) [вторичные мессенджеры) [с, 2 8 4 ), Это стимулиру ет приток Са^"^ и поздний возбуждающий постсинап тический потенциал (ВПСП) (А, средняя часть рисунка). Передача синаптического сигнала моду лируется поздним ВПСП. а также котрансмипернымм пептидами, запускающ ими пептидергический ВПСП ипи ингибирующий постсинаптический потенцизл Ш С П ) (А, правая часть). Мз-колинорецелтпры расположены в сердце и функционируют в основном опосредованно, через Gi-белки (с. 282 и сл.). 6 |-белок открывает специ фические К ' -кзналы, локализованные в основном в синусном узле, атриовентрикулярном узле и в клет ках предсердия, таким образом оказывая отрицатель ный хронотропный и дромотропный эффекты на серд це (Б1. Gj-белки также ингибируют зденилзтциклазу, снижая таким образом приток Са^' [Б). Мз-холннарецепторы расположены в основном в гладких мышцах. Как и М -холинорецепторы (А, средняя часть рисунка], Мз-холинорецепторы запус кают сокращение путем слчмуляции входа Са^+ в клет ку (с. 761. Однако они также могут индуцировать релаксацию путем активации Са^+-зависимой 1\10-синтазы, например в клетках эндотелия {с. 286). Конец действия ацетилколина достигается пу тем опосредованного зцетилхолинзстеразой расще пления молекулы ацетилхслмна в синаптической ще ли (с. 62). Примерно 5 0 % высвобождаемого холина вновь поглощается пресинаптическими нервными окончаниями (Б). Антагоннсты. Л т р ш ш блокирует все 1\/1-холинорвцепторы, тогда как пирензепин, метоктремин, гексзги^озилат ф енидол и тропикэмид селективно бло кируют M r . M g- и Мд-холинорецепторы соответственно, тубокурарин - fJм-холинорецепторы [с. 62], а 7риметз(рт-Мн-хопйнорецелторы. Холиномиметики, ингибиторь! холинэстераэы, вегетативная невропатия ~ А . П е р е д а ч а н е р в н о го с и гн а л а в в е ге т а ти в н ы х га н гл и я х преганглиона[5ный нейрон пресинаптическии — потенциал дейав и я ■“ оО,/ Nfj-х о л и н о - рецептор . а о „“ о Ja ^ / — М рхолинорецептор — пептид как комедиатор пептидный — рецептор ,j|“ ИБФ п о а га н глиоиарный нейрон 1 ^ 4 ^ 3 0 л и па за ^ ИТФ ДАГ ранний возбуждаю щ ий постсинапти чес КИИ потенциал 20 мс 4 поздний возбуждающий постсинаптическии потенциал -> - пептидергическии возбуждающий либо тормозной постсинаптический потенциал 60 с / V i постсинаптическии потенциал действия — Б. Х о л и н е р ги ч е с к а я п е р е д а ч а в с е р д ц е пресинаптический потенциал действия—^ . постганглионарный парасимпатический нейрон АХ о9 О ХОЛ холинергический / / —^ ^ а^ --------М -ауторецептор— “ 3 о 9 Л9 Мг-холинорецептор аденилатциклаза ^ цАМ Ф| II 'V протеинкиназа о ® ® ^ ц е т и л х о л й к-^ ацетат э с те р а за ^^^ оо ------ : Gi-б е л о !^ Г С гбел ок> АТФ клетки синусного либо атриовентри кулярного узла откры вание К'" гиперполяризация синусный узел атриовентрикулярныи узел н отрицательный хронотропизм отриъ^ательныи дромотропизм К а те х о л а м и н ы . А д р е н е р ги ч е с ка я перед ача и адренорецепторы П) га> т05е " 'I =ta о. О) X =05 (О V Q 0 90 Некоторые нейроны могут образовывать (при уча стии ферментов) L-допа или L-дофа (L-дигидрооксиф енилаланин! из аминокислоты L-тирозина, L-допа - предшественник дофамина, норадреналина и адреналина - трех природных катехоламинов, ко торые синтезируются в указанной последовательно сти. Дофамин является финальным продуктом син теза в нейронах, содержащих только ферменты, необходимые на первой стадии синтеза (это декар боксилаза ароматических [-аминокислот]. Дофамин используется в качестве медиатора дофаминергическими нейронами в ЦНС и вегетативными нейрона ми, иннервирующими почки. Норадреналнн (НА) синтезируется в том случае, если присутствует также второй фермент [дофамин^-карбоксилаза]. В большинстве симпатических постганглтнарных нервных окончаниях и в норадренергических центральных нейронах норадреналин служит нейрпмедиатором наряду с комедиаторамиаденозинтрифосфатом (АТФ ), соматостатином и нейропептидом Y (НП-Y). В мозговом веществе надпочечников (см. ниже) и в адренергических нейронах продолговатого мозга N-метилтрансфераза фенилзтаиоламина превращает норадреналин в адреналин (А1. Окончания немиелинизированных симпатических постганглионарных нейронов являются шишковид ными (узловатыми], или варикозными (А). Эти уз лы представляют собой синаптические контакты, хо тя и не всегда близкие, с зффекторными органами. Они такж е служат участками синтеза и хранения норадреналина. L-Тирозин (А1) активно поглоща ется нервными окончаниями и превращается в до фамин. При адренергической стимуляции эта ста дия ускоряется зависимы м от протеинкиназы А (ПК-А; А21 фосфорилированием соответствующего фермента. Это приводит к увеличению запасов до фамина, Доф амин помещается в хромаффинные везикулы, где превращается в норадреналин (АЗ). Норадреналин, будучи конечным продуктом, инги бирует дальнейший синтез дофамина (отрицатель ная обратная связь). Высвобажденне норадреналина. Норадреналин вьювобождается в синаптическую щель после поступ ления в нервные окончания потенциала действия и инициации притока Са^' (А4 и с. 56). А дренергические рецепторы, или адреноре цепторы (В). Различают четыре основных типа адренорецепторов ( a i, a j, P i и Рз) в зависимости от их аффинности к адреналину и норадреналину, а так же к многочисленным агонистам и антагонистам. Все адренорецепторы реагируют на адреналин; однако но радреналин оказывает слабое действие на Рг'ЭДРенорецепторы. Изопротеренол (изопреналин) актив рует только р-адренорецепторы, а фентоламин бло кирует только а-адренорецепторы. Активность всех адренорецепторов опосредована G-белками [с. 61). Выделяют различные подтипы (ачд, a ig , а ц ) ] (х^-адренорецепторов [Б11. Их расположение и функции: ЦНС (усиление симпатической активно сти), слюнные железы, печень (усиление гликогенолиза), почки (действие на порог высвобождения ре нина, с. 1921 и гладкая мускулатура (сигнал к сокращению артериол, матки, различных протоков, бронхиол, мочевого пузыря, желудочно-кишечных сфинктеров и расширителя зрачка). Активация a i -адренорецепторов (Б1), опосредо ванная Gq-белками и фосф олипазой Ср (Ф Л -С р ), ведет к формированию вторичных мессенджеров: инозитолтрифосфата (1/1ТФ), который увеличивает внутриклеточную концентрацию Са^"^, и диацилглицерола (ДАГ), который активирует протеинкиназу С (ПК-С, см. с, 2 8 4 ). Опосредованная Gj-белками ак тивация a i -адренорецепторов также приводит к ак тивации Са^' -зависимых -каналов. Результирую щая утечка К ' гиперполяризует и расслабляет мишень - гладкую мышцу (например, в желудочнокишечном тракте), Различают три подтипа (агд, a js , «гс^ «г'Э Д Р енорецепторов (Б2). Их расположение и функции: [ДИС (снижение симпатической активности: напри мер, использование аз-агониста клонидина для сни жения кровяного давления), слюнные железы (уменьшение слюноотделения), островковые клетки поджелудочной железы (снижение секреции инсули на), жировые клетки (снижение лиголиза], тромбо циты (увеличение агрегации) и нейроны (пресинаптические ауторецепторы, см. ниже). Активированные a g -адренорецепторы [Б2) связываются с В,-6елком и ингибируют (посредством а,-субъединицы 6 |-белков) аденилатциклазу [синтез цАМ Ф, с. 2801 и в то же время при помощи ру-субъединицы С|-белков уве личивают вероятность открывания зависимых от потенциала К ‘ -каналов [гиперполяризация). Так как иг-адренорецепторы сопряжены с Сц-белками, они также ингибируют зависимые от потенциала Са^^канапы (снижая [Са^+]з„^гф ), Все р-адренорецепторы сопряжены с Gs-бел ком и их «д-субъединицы вьювобождают цАМ Ф как вторичный мессенджер. Затем цА М Ф активирует протеинкиназу А (П К-А ), которая фосфорилирует различные белки, что зависит от типа клеток-мише ней (с. 280). Норадреналин и адреналин действуют через P i-адренорецепторы (Б31 и открывают посред ством цА М Ф и протеинкиназы А Са^"^-каналы L-типа Бпокаторы адренорецепторов, ортостатическая гипотензия, гипогликемия ' А . А д р е н е р ги ч е с ка я п ер е д а ч а :5 " Ф— -ОТ. ф:^ К : -*D ■ -"U .ф т CL Ф X ф Q. а 2 *адренорецептор сердце, железы, о X ■§‘ S инактивируется \ [ф и п о м Ж ц к \ при помощи КО М Т капилляр диффузия в кр о в ь ' {повышедие уровня норадрейл ина в крови y: р-адренорецептор ■о-адренорецептор ^ «1 в мембранах клеток сердца. Это увеличивает IC a ^^l внутр. ^ таким образом производит положи тельные хронотропные. дромотропные и инотропные эффекты. Активированные Gg-белки могут так же напрямую увеличивать вероятность открывания зависимы х от потенциала С а^' -каналов в сердце (БЗ]. В поч/сах базальная секреция ренина увеличи вается посредством P i-адренорецепторов. Активация Р г-аД Р енорецепторов адреналином (Б4) увеличивает уровень цА М Ф , таким образом снижая [Са^'*^1 в„утр (механизм этого процесса пока “ 2 не ясен). Это расширяет-бронхиолы и кровеносные сосуды в скелетных мышцах и расслабляет мышцы матки, различных протоков и желудочно-кишечного тракта. Дальнейшие эффекты активации Рз-адренорецепторов - увеличенная секреция инсулина и гликогенот з в печени и мышцах, а также пониженная агрегац14я тромбоцитов. Адреналин также увеличивает высвобождение норадреналина в норадренергаческих волокнах посред ством активации пресинаптических Рз-адренорецепторов (А2, AS). т S О) R Я5 X m о. <ti X ш s га 01 CQ Продукция тепла увеличивается при помощи ^з-адрекорецепторав клеток бурого жира (с. 230). Норадреналин в синаптической щели инантквируется при помощи 1А6а-г): • диф ф узии норадреналина из синаптической ще ли в кровь: • вненейронного поглощения адреналина (в серд це, железах, гладких мышцах, нейроглии и печени) и последующей внутриклеточной дегра дации норадреналина посредством катехоламин0-метилтрансферазы (КОМТ) и моноаминоксидазы (МАО); • активного вторичного поглощения норадреналинв [7 0 % ) пресинаптическим нервным окончанием. Некоторое количество поглощенного норздреналина входит во внутриклеточные везику лы (АЗ) и используется повторно, а остальная часть инактивируется при помощи МАО; • стимуляции пресинаптических аг-здренорецепторов [зуторецепторов: Абг, 7) норадреналином синаптической щели, который ингибирует даль нейшее высвобождение норадреналина. Пресинаптические аг-аДРбнорецепторы также можно обнаружить в холинергических нервных окон чаниях, например в желудочно-киш ечном тракте (снижение подвижности) и предсердии (отрицатель ный дромотропный эф ф ект), а пресинаптические М-холинорецепторы присутствуют в норадренергических нервных окончаниях. 1/1х взаимодействие по зволяет в некоторой степени регулировать перифе рическую нервную систему. М о з го в о е в ещ ес тв о н а д п о ч е ч н и к о в 92 После стимуляции преганглионарных сим патиче ских волокон (холинергическая передача; с. 8 7 ) 9 5 % всех клеток в мозговом веществе секретирует в кровь при помощи экзоцитоэа гормон адре налин (А), а другие 5 % - высвобождают норадреналин (НА). Синтез норадреналина в м оз говом веществе аналогичен таковому в норадренергических нейронах (см. выш е), но большая часть норадреналина покидает везикулы и превра щается в цитоплазме в адреналин. Специальные везикулы, называемые хромаффинными тельцами, после этого активно запасают адреналин и готовят ся к высвобождению его и комедиаторов: энкефалина, нейропептида Y путем экзоцитоза. При реакциях организм а на стресс секреция адреналина (и некоторого количества норадренали на) мозговым веществом существенно увеличивает ся - ответ на физический, ментальный или эмоцио нальный стресс. Таким образом, клетки, не иннервированные симпатически, активируются и при стрессовой реакции. Адреналин увеличивает вьюво- бождение норадреналина из нейронов посредством пресинаптических Рг-адренорецепторов (Д2). Сек реция адреналина мозговым веществом (опосредо ванная увеличением симпатической активности) сти мулируется некоторыми триггерам и, например ф изической работой, холодом, теплом, тревогой, гневом (стрессом), болью, дефицитом кислорода или снижением кровяного давления. Например, при тяжелой гипогликемии ( < 0,3 г/л) концентрация ад реналина в плазме может увеличиваться до 2 0 раз, тогда как концентрация норадреналина увеличивает ся только в 2 ,5 раза, что ведет в соответствующему росту соотношения Д/НА. Основная задача, выполняемая адренали ном, - мобилизовать хранящуюся химическую энер гию, например, посредством липолизз и гликогенолиза. Адреналин увеличивает поглощение глюкозы в скелетных мышцах (с. 291) и активирует ферменты, которые ускоряют гликолиз и образование лактата (с. 78 и СП.). Чтобы увеличить кровоток в мышцах, организм увеличивает минутный сердечный выброс, одерживая желудочно-кишечный кровоток и актив ность (с. 81 А). Адреналин надпочечников и норадре налин нейронов начинают стимулировать секрецию гормонов, отвечающих за восполнение исчерпанных резервов энергии (например, АКТГ; с. 3 0 5 Д ), пока продолжается реакция организма на стресс. Н е х о л и н е р ги ч е с ки е и н е а д р е н е р ги ч е с к и е н е й р о м е д и а то р ы У человека гастринвысвобождающий пептид (ГВП) и вазоактивный интестинальный (кишечный) пептид (ВИП) служат комедиаторами в преганглионарных симпатических волокнах; а нейропептид Y (НП-Y) и соматостатин - в постганглионарных волокнах. Постганглионарные парасим патические волокна используют в качестве комедиаторов нейропептиды знкефалин, вещество Р и/или НП-Y. Первичной целью прегэнглионарной секреции пептидов, по-видимому, является регуляция постсинаптических нейронов. Существует весомое доказатепьство того, что АТФ (аденозинтрифосфат), HR'Y и ВИП также функционируют как независимые нейромедиаторы в вегетативной нервной системе. ВИП и ацетилхопин часто присутствуют одновре менно (но в нескольких разных везикулах) в пара симпатических волокнах кровеносных сосудов, экзокринных железах и потовых железах. В ж елу дочно-киш ечном тракте ВИП (вместе с оксидом азота) индуцирует истощение слоя круговых мышц и мышц сфинктера, а также (вместе с комедиатора ми динорф ином и Галанином) увеличивает ж елу дочную секрецию. Оксид азота (N 0 ) высвобожда ется из нитроергических нейронов (с, 2 8 6 ). Феохромоцитома, тремор, паралич конечностей, ингибиторы МАО, боль - Б. А д р е н о р е ц е п т о р ы норадреналин адреналин природные агонисты = и агонисты сальбутамол фенилэфрин 0J 3* т ct ф CL Q) антагонисты • празозин- - атенолол ■’йохимбин С ОС iii •к к Pi « 2 Gi Go ИБФ 1 \ 1ФЛ '^ ц А М Ф ^ Ч > ц А М с г1 цАМ Ф ^ ' 1' пк-ct пк-ct ДАГ ИТФ пк-cf гиперполя ризация ф: Ингибирование моторики желудочнокишечного тракта а, Сокращение ’ “i • кровеносных сосудов • бронхиол • сфинктера • матки ИТ. д. о пк-с4 X >ч U Q. гиперполяризация [Са^ ]внутр.^ « 2 Ингибирование экзоцитоза или секреции • слюнные железы • инсулин • норадреналин • ацетилхолин ИТ. д. нагрузка на сердце - высвобож-дение " -ренина Pi _ [Са^'^]внутр.^ - - Р2 Расширение • сосудов-^ • бронхиол'" • матки ИТ. д. -9 3 4 Кровь Состав и ф у н к ц и и кр о в и Объем кровк у взрослого человека соответствует его массе тела (без жировой ткани! и составляет при массе тела 70 кг примерно 4 - 4 ,5 л у женщин ( 9 ) и 4 ,5 -5 л у мужчин (d ) (табл.). Функции крови вклю чают в себя транспорт различных молекул [О 3 , CQ2 . питательные вещества, метаболиты, витамины, элек тролиты ИТ. д.], поддержание (регуляцию] темпера туры тела и передачу сигналов (гормонов), а также буферные свойства и иммунную защиту. Кровь со стоит из жидкости [плазмы] и форменных элемен тов (см. табл.). Красные кровяные клетки [зритроциты\ транспортируют 0 ^ и играют важную роль в регуляции pH. Белые кровяные клетки [летоциты] можно подразделить нэ нейтрофильные, эозино фильные и базофильные гранулоциты, моноц 1^ты и лимфоциты. Нейтрофилы играют важную роль в неспецифической иммунной защите, тогда как мо ноциты и лимфоциты участвуют в специфическом иммунном ответе. Кровяные пластинки (тромбо циты) необходимы для гемостаза, Гематокрит (H c t) - это часть объема крови, приходящаяся на долю эритроцитов (отношение объема красных кро вяных клеток ко всему обьему крови) (В и табл.). П лззм а - это жидкая часть крови, в которой рас творены электролиты, питательные вещества, мета болиты, витамины, гормоны, газы и белки. Белки плазм ы (см. табл.) участвуют в гумо ральной иммунной защите и определяют онкотическое давление, которое позволяет поддерживать объем крови на постоянном уровне. Благодаря связы в а н ш с белками крови (плазмы крови) нераство римые в воде компоненты могут транспортироваться ___________________________________________ Таблица Объем крови, л/масса тела (ш, кг) cJ 0,041 • m (кг) + 1,53; 9 0 ,0 4 7 ■ m (кг) + 0,86 Гематокрит (Hct; объем эртроцитов/объем крови): d 0,40-0,54 9 0,37-0,47 Эрк1роциты [10^^/л крови = 10®/мкл крови]: с? 4,В-5,Э 2 4,2-5,4 Гемоглобин [г/л крови): 94 с? 140-180 9 120-160 м ен - среднее содержание гемоглобине в эритроците; MCU - средний объем эритроцигга; MCtfC - средняя концентрация гемоглобина в эритроците IB). Лейкоциты (10^/л крови = 10^/мкл крови): 3-11 (64% гранулоциуов, 31% лиуфсцигоа, 6% моноци тов) Тромбоциты (1 0 % крови = 10^/мкл крови]: d 170-360 9 100-400 Беякм плазмы [г/п сыворотки): 6 6 ^ 5 (включая 55-64% альбумина) кровью, а многие вещества (например, гем) могут быть защищены от распада и от выведения через почки. Связывание небольших молекул с белками плазмы уменьшает коллоидо-осмотическое ( ohkotviческое] давление. Многие белки плазмы участвуют в свертывании крови и в фибринолиэе (с, 108 и сл.). Сыворотка образуется при отделении фибриногена от плазмы путем свертывания крови. Зрнтропоэз [кроветворение] происходит в крас ном костном мозге плоских костей у взрослого и в селезенке и печени у плода. Кроветворная ткань со держит плюрипотентные стволовые клетки, кото рые под действием кроветворных ростовых факторов [см, ниже) развиваются в миелоидные, эритроидные и лимфоидные клетки-предшественники. Поскольку плюрипотентные стволовые клетки являются самовоСПроизводящимися, они существуют на всем про тяжении жизни. При дифференцировке лимфоциты, происходящие от лимфоидных клеток-предшествен ников, вначале претерпевают специфическую дифференцировку (в тимусе или костном мозге), а по том оформляются в селезенке и лимфатических узлах, а также в костном мозге. Все другие клеткипредшественники образуются в ходе шелоцитопозза, т. е. процессы пролиферации, созревания и вы свобождения в кровоток происходит в костном мозге. В миелопоэзе участвуют два гормоне - эритропоэтин и тромболоэтин. Трсмбопоэтин (образующийся в ос новном в печени) способствует созреванию и разви тию мегакзриоцитов, от которых этделяются тромбо циты. Ряд других ростовых факторов с ларакринным действием влияет на формирование клеток крови в ко стном мозге, Зритропозтин способствует пролиферации красных кровяных клеток и им созреванию. Он секретируется печенью плода, а в постнатальный пе риод главным образом почками (примерно 9 0 % ]. В ответ на дефицит кислорода (например, из-за боль шой высоты над уровнем моря, гемолиза и т. д.; А] секреция зритропоэтина возрастает, образуется боль ше красных кровяных клеток, и фракция ретикулоцитов (молодых эритроцитов) в крови возрастает. Про должительность жизни красных кровяных клеток составляет примерно 120 суток. Красные кровяные клетки регулярно выходят из артериол в пульпе селе зенки и проходят через небольшие поры, чтобы попасть в синус селезенки (Б], где старые кровяные клетки отсортировываются и разрушаются [гемолиз]. Макрофаги в селезенке, печени, костном мозге и т, д. поглощают и разрушают клеточные фрагменты. Г ш , железосодержащая группа гемоглобина [НЬ], вьювобождаемая в результате гемолиза, распадает ся до билирубина (с. 2 5 8 ), а железо используется повторно (рециркулируется) (с. 96). Анемия, лейкоцитоз, гиповолемия, тперволемия, гипомия, почечная недостаточность А . Р е гу л я ц и я о б р а з о в а н и я ---------эри тро ци тов 1. Гипоксия р I ^ р Б. Ж и з н е н н ы й ц и к л э р и т р о ц и т о в большая высота над уровнем моря и др. \, почки эритропоэтин t костный мозг 2. Гемолиз - гемолиз ^ * фагоцитоз при помощи макрофагов в • костном мозге • лимфатических узлах • селезенке • печени и т. д. — В. П а р а м е т р ы э р и тр о ц и то в : М С Н , M C V и М С Н С м е н (содержаний гемоглобина/ количество эритроцитов) -концентрация ~ - гемоглобина ' -(г/эри троц и т) число красных кровяных клеток В норме^ 2 7 -3 2 пг M C V {средний объем эритроцита) гематокрит -(л /эритроцит) число красных кровяных клеток В норме: 8 0 -1 0 0 фл -МСНС^средняя концентрация— -гемоглобина в эритроцитах) концентрация гемоглобина (Г/Л; эр и тр о ц и то в) гематокрит I 5 в н^рме: 3 2 0 -3 6 0 г/л М е т а б о л и з м ж е л е з а и эр и тр о п о эз m о а. 96 Примерно ^/з общего ж елезз в организме [пример но 2 г у женщин и 5 г у мужчин] связано с гемогло бином (НЬ). Около V j существует в виде зэпзсав же леза (ферритин, гемосидерин], а остальное функциональное железо (миоглойин, железосодер жащие ферменты). Потерн ж елеза организмом составляют примерно 1 мг/сут у мужчин и 2 мг/сут у женщин (из-за менструации, во время родов и бере менности!. Всасывание (абсорбция) ж елеза про исходит в основном в двенэдцатипЁротной кишке и варьирует в з з в и с т о ш от потребностей. V здоро вых людей всасывается от 3 до 15% общего железа, пост/пающего с пищей, но при дефиците железа в организме эффективность всасывания может воз растать до 25 % 1А1). Поэтому рекомендуется еже дневное потребление железа в количестве не менее 1 0 - 2 0 мг в день [женщины > дети > мужчины). Всасывание ж елеза [Д21. Fe(ll), поступающее с пищей [гемоглобин и миоглойин в основном из мяса и рыбы), эффективно поглощается в виде комплекса ге м -F e lll) с помощью бел ка-транспортер а НСР1 (heme oarrief protein 1 ). 8 клвжах слизистой оболоч ки Fe^"" высвобождается с помощью гем-оксигеназы и восстанавливается до Fe^^, которое транспортиру ется через клеточную мембрану мобилферрином (Ре транспортер между трансферрином и гемоглобином). Трехвэлентчое железо либо остается в слизистой обо лочке в виде комплекса ферритин-Ре(111) и возвраща ется в просвет кишечника при обновлении клеток, ли бо поступает в кровоток. Негемовое железо может поглощаться только а виде Fe^+, Таким образом, нвгемовоЁ Fe(III) сначала должно быть восстановлено до Fe^* железоредуктазой СЖР; Й2) и аскорбатом на поверхности слизистой оболочки кишечника (Д2) Fe®*, вероятно, поглощается путем вторичного актив ного транспорта посредством Ре^*-Н+-симпорта (переносчик DCT1 - транспортер двухвалентных кат ионов F e^"; DMT1 - транспортер двухвалентных ме таллов - конкурентов М п^+, С о^", Cd^' и т. д.). В связи с этим важную роль играет нязкий pH хт уса, поскольку это [а! увеличивает градиент F I', который проводит Fe^" в клетку посредством D(]T1, и (6 ) вы свобождает из комплексов железо, полученное с пи щей. Поглощение железа в кровотоке регулируется двумя механизмами. 1. При дефиците железа фермент аконитаза [регу лирующий уровень железа] связывается в цито плазме с комплексом ферритин-иРНК, ингибируя тем самым трансляцию ферритина в слизистой, В результате в кровоток может поступать повы шенное количество Fe(ll). 2. На базолатеральной стороне клеток Fe^+ окисляет ся до Fe“" с noMOLiMi белка гефестина (=мембра- носвязанный гомолог ферроксидаэы церулоплазмина). Fe^+ покидает клетку с помощью ферропортина-1 (=IREG 1). Его плотность на мембране клеток слизистой (как и на мембранах гепатоцитое и макрофагов! убывает под действием гепоидинг Секреция этого гормона печени снижается при де фиците железа. Как следствие, плотность IREG1 возрастает и Fe^" попадает в кровь. Затем он свя зывается с апотрансферрином, белком, ствечак]Li№M за транслорт железа в плазме (А 2 ,3) Грш сф еррш (=апотрансф еррин + 2Fe(lll)) по глощается в ходе эндоцитоза в эритробластах и клетках печени, плаценты и т. д. при помощи трансферриновых рецепторов. Как только железо вь!свобождается в клетках-мишенях, апотрансферрин сно ва становится доступен для поглощения железа из кишечника и макрофагов (см. ниже). (Л31. Фбрриген-однаиз Кранение и | главных форм, в виде которой железо хранится в организ1^е: он находшсй в осноэлсм в слизистой оболочке кишечника, пе чени, костном мозге, красных кровяных клетках и плазме Ферритин имеет места связывания для примерно 4500 ионов Fe^* и обеспечивает быстрый доступ к запасам этого иона [примерно 600 мг), тогда как мобилизация иона из гемпсщерта пропекает гораздо медленнее. Комплексы Hb-Fe и гемFe, высвобождающиеся из плохо сформированных зритроблаCIOB (так называемый незффекшвный эртропозэ] и краснь1х кровяных клеток посге их гемолиза, связываются с гаптоглобином и гемопекоином. Затем они поглощаются макрофагами в костном мозге или в печени и селезенке соответственно, что приводит к Э7%-ной рециркуляции железа САЗ]. ■ Дефицит железа ингибирует синтез гемоглобина, что при водит к гипохромной микроцитарной анемии, при которой м е н < 26 пг; MCV < 70 фл; НЬ < 110 г/л. Основными причинами этого могут бьп^ь: 1. потеря крови (наиболее часто): 0,5 мг железа теряется с каждым мл крови; 2. недостаточное поглощение (абсорбция) железа; 3. увеличение потребности в железе во время роста, бе ременности, кормления фудью и т д.; И. сниженная рецикляция жегеза (из-за хронической ин фекции). Медиаторы воспаления, такие как IL6, увели чивают секрецию гепсидина. Поэтому плотность IREG1 в мекрофагах также падает и Fe остается там. Перегрузка железам (например, вызванная дефек тами системы гепсидина и IRE(51) чаще всего поврежда ет печень, поджелудочную железу и миокард {.гешхроматоз). Если поставки железа обходят кишечный тракт (при инъекциях), емкость тренсферрина может бьль пре вышена и образующееся свободное железо может вы звать отравление____________________________ _____■ Витамин В- | 2 (коб алам и н) и фолиевая нислета также необходимы для зритропозза (Б). Дефицит Потеря крови, дефицит железа, дефицит фолиевой кислоты и витамина Bi2<гемохроматоз — А. П оступление и м е таб о л и зм ж ел еза 1. Потребление железа в норме 9 1 0 - 2 0 м г/сут С?5-10 м г/сут 2. Всасывание Fe I клетки сл изиаои гем- j двенадцатиперстной ч кишки . *ге м oFe^ трансферрин ЖР слизистой Н чСЛИЗ всасывание Fe; 3 -1 5 % от дневной нормы ферри- _Л - ТИН ^лизосома Л Ш R U || геп- о О- ферропортин оборот клеток Ф R с неабсорбированное Fe в фекалиях' в норме 8 5 -9 7 % поступающего Fe* I трансферрин 3. Хранение и рециркуляцияFe гепсидии F e )-^ ферро,_,портин печень I ферритин фер- ритин и it макрофаги селезенке, печени и костном мозге (внесосудистые) — В. Ф о л и е в а я к и с л о та и в и т а м и н В^г (к о б а л а м и н ) - фолиевая к и о ^ а метил—> кобаламин тетрагидрофолат" в ;-Н А Д Ф Н + Н' Н А Д Ф -^ О^игидрофолат' редуктаза 7 ,8 дигидрорегенерация фолат фолата тетрагид рофол дезоксиуридилат эритробласт дезоксити миди лат эритропоэз эритроциты синтез Д НК костный мозг этих веществ ведет к гиперхромной анемии (умень шение числа эритроцитов, повышение МСН). Основ ными причинами являются недостаток внутреннего фактора [необходимого для ресорбции кобаламина) и плохое всасывание фолиевой кислоты из-за абсорбции малата (см. с. 2Б8) или крайне несба лансированной диеты, Поскольку в организме обыч но есть значительные запасы железа, сниженное всасывание кобаламина не ведет к симптомам де фицита в течение многих лет, тогда как при дефи ците фолиевой кислоты симптомы развиваются в те чение нескольких м е с я ц е в .^ ___________________■ 9?: Р е о л о ги ч е с ки е свойства кр о в и л gg О а. В язко сть [г|] крови выше, чем вязкость плазмы, изза содержания в ней эритроцитов (число эрмтроцитов/л крови). Вязкость (т^) = 1/текучесть = напря жение сдвига (т)/скорость сдвига [у) [Па • с ]. Вязкость крови возрастает с увеличением гемагокрита и уменьшением скорости кровотока. В эритро цитах отсутствуют основные органеллы и. как след ствие, они легко деформируются. По причине низ кой вязкости их содержимого, текучей п о х о ж е й на пленку мембраны и высокого соотношения поверх ность/объем кровь ведет себя скорее как эмульсия, чем как суспензия клеток, особенно если она быст ро течет. В мелких артериях (диаметром около 2 0 мкм) вязкость циркулирующей крови (лцровц) со ставляет примерно 4 уел. ед. Это в 2 раза выше, чем вязкость плазмы (для плазмы = 2 уел. ед,; для воды 1 ] = 1 уел. ед. = 0,7 мПа • с при 37 “О , Эритроциты легко деформируются, в норме они не имеют затруднений при прохождении через ка пилляры или поры в сосудах селезенки (с. 9 5 Б ), хотя их диаметр [ < 5 мкм) меньше, чем диаметр свободных подвижных эритроцитов (7 мкм). Несмо тря на то что при замедлении скорости потока в мелких сосудах вязкость крови увеличивается, это частично компенсируется (т1 црови тем. что крас ные кровяные клетки выстраиваются в цепочку друг за другом по центру небольшого сосуда (диаметром < 3 0 0 м км ). Этот феномен известен как эф ф ект Ф а р е у с а -Л и к д к в и с т а (А), Вязкость крови лишь немногим выше вязкости плазмы в артериолах (диаметр ~ 7 м км ), но заметно возрастает в ка пиллярах (диаметр ~ 4 мкм). ■ ---------- ---------------------------------------------------------------- — Критическое увеличение вязкости крови может про изойти, если (а) кровоток становится слишком вялым и/или (6 ) текучесть красных кровяных клеток снижа ется из-за высокого осмотического давления (приво дящего к зазубренности эритроцитов), наличия кле точных включений, дефиците гемоглобина (например, при серловидноклеточной анемии), изменений в кле точной мембране (например, в старых эритроцитах) и т, д. При таких условиях эритроциты претерпевают агрегацию [образуется столбик эритроцитов], резко увеличивая вязкость крови (до 1 0 0 0 уел, ед.). Это может быстро привести к остановке кровотока в малых сосудах (с. 2 2 8 )__________________________ ■ Общая концентрация этих частиц создает осмотиче ское давление крови: так называемая осмоляпьноеть плазмы равна 2 9 0 мОсм/кг Н^О (с. 170, 389). Наиболее распространенным катионом в плазме яв ляется N a ', а наиболее распространенными аниона ми - 01 и НСОз. Хотя белки плазмы несут некото рый суммарный отрицательный заряд (В), обусловленное ими осмотическое давление меньше, поскольку в данном случае определяющим ф акто ром служит количество частиц, а не заряд ионов. Доля белков, способных покинуть кровеносные сосуды, мала и в разных органах варьирует. Капил ляры печени, например, гораздо более проницаемы для белков, чем капилляры мозга. Состав интерсти циальной [межклеточной) жидкости из-за этого зна чительно отличается от состава плазмы, особенно по белковому компоненту (В1. Состав цитоплазмы совсем иной; здесь основным катионом является К * , а основные анионы - фосфаты, белки и другие органические анионы (В), содержание которых колеблется в зависимости от типа клеток На альбумин приходится 6 0 % всех белков плаз м ы (3 5 -4 0 г/л; Б). Альбумин служит транспортным средством для многих веществ крови. Белки крови являются основной причиной коллоидно-осмотическо го давления, или иначе, онкотического давления (с. 216, 390); они также обеспечивают белковый ре зерв при дефиците белка. « 1 , и |5-Гло5улины в ос новном служат для транспортировки липидов (алолипопротеины), гемоглобина (гаптоглобин), железа (апотрансферрин), кортизола (транскортин) и кобаламина (транскобаламин). Большинство факторов коагуляции (фибринолиза) в плазме также являются белками. Большинство иммуноглобулинов плазмы Ид. Г] отнэсится к группе у-глойулинов и служат за щитными белками (антителами). IgG, наиболее рас пространенный иммуноглобулин ( 7 -1 5 г/л), может пересекать плацентарный барьер (транспорт от ма тери к плоду. Г). Любой иммуноглобулин состоит из двух групгоспециф ичных тяжелых белковых цепей (IgG; у-цепь; IgA; а-цель; 1дМ: ц-цепь; IgD; 6 -цепь; IgE: Е-цепь) и двух легких белковых цепей (X- или Х -цепь), соединенных дисульфидными связями с формированием характерной Y-образной структуры (с. 101А). П л а зм а , р а с п р е д е л е н и е ионов 98 Плазму получают, предотвращая свертывание крови и удаляя форменные элементы путем центрифуги рования (с. 9 5 В ). Высокомолекулярные белки (Б), наряду с ионами и незаряженными веществами с низкой молекулярной массой, растворены в плазме. Полицитемия, циркуляторный шок, серповидноклеточная анемия и сфероцитоз, нарушения электролитного баланса - А . Э ф ф е кт Ф а р е у с а -Л и н д к в и с т а 1 г Б. Б е л к и п л а з м ы 5 10 50 100 5001000 Внутренний диаметр сосуда (м км ) - В. И о н н ы й состав ж и д к о с т е й те л а ------м еж клсточн^ж идкость катионы анионы цитоплазма катион анионы неоргани ческий ■фосфат нсо; Na ммоль/л Межклеточная Цитоплазма жидкость___ _______________ V -34S -!Г 4 ,4 140 .< 6,001 V J i : 2 , 6 ( i , 3 ‘ ). _ If = 2 .8 (1.3J II 2.5 (1,5) ; 11 “ -свободный Мд^:!" ^ -1,0 (O.S**!) * M o (0 ,5 ) Ш й £д 0 ,9 (0 ,4 5 ) 3; ’ сумма примерно 152 150 162 153 Сыворотка сг 1 1 i 104 24 н с ^ ________ е д г а н й ч е а д й фосфат f _■. б и к и : .Г - ¥ ДР? 112 36 s v 2 3^ ti: 117 27 : IR -1- ^ й -0 ,4 - примерно 3 ..... " 1 10 || -при м ерноЭ О ■ - примерно 54" ^ примерно 54 6,3 5,9 ^ 6г2 сумма 150 162 примерно 152 153 * общая концентрация Са в плазме 2,5 ммоль/п; *• общая концентрация Mg в плазме 0,9 ммоль/л Г. К о н ц е н т р а ц и я и м м у н о гл о б у л и н о в в с ы в о р о тке - IgA IgM ■IgM IgG IgA IgD IgE ■IgD ■IgE - Ig G 9 12 15 18 Возраст (месяцы) л са о Q. Им м унная си а е м а Основные принципы Организм имеет неспециф т ескую (врожденную ) иммунную защиту, которая дополняется специфи ческой (приобретенной} т м у н и о й защитой, что по зволяет противостоять бактериям, вирусам, гри бам, паразитам и чужеродным макром олекулам. Защитные функции организма действую т через антигены, т. е. вещества, стимулирующие специ ф ическую иммунную систему, активируя антигенспециф ичные Т-лим ф оциты (Т -кл е ткн ) и В-лнмфоциты (В-клетки1. В-Пимфоциты диффе ренцируются в плазмоциты [плазматические клет ки ], которые секретирую т антигенспециф ичны е антитела (имм уноглобулины , ig ) (В и с. 99Г]. 1д нейтрализуют и опсонизируют антигены, а также активируют систему комплемента (с. 1 0 2 ). Такие механизмы обеспечивают специф ическое ра сп о з навание соответствую щ его антигена и последую щее его удаление неспециф ическим путем. Неко торые Т- и В-клетки имеют иммунную память. Предшественники лимфоцитов без антигенсвязывающего рецептора подвергаются препроцессингув тимусе (Т) и костном мозге (В). Эти органы про изводят до 10® моноспецифичных Т- или В-клеток, каждая из которых направлена против специфично го антигена. Наивные Т- и В -клетки, которые не сталкивались еще : антигеном, циркулируют в орга низме [кровь ^ периф ерические лимф атические ткани ^ лимфа — кровь) и претерпевают клональ ную экспансию и селекцию после контакта со сво им специфическим антигеном (обычно в лимф ати ческой ткани). Затем лимфоциты начинают быстро делиться, производя многочисленные моноспецифичные дочерние клетки. Потомство диф ференцируется в клетки плазмы (плазмоциты) или в «вооруженные» Т-клетки, которые инициируют уничтожение антигена. Клональные делеции - это механизм уничтожения лим фоцитов с рецепторами, направленными против собствен ной ткани. После первого контакта с их аутоспецифичным антигеном эти лимфоциты в ранние стадии развития уни чтожаются в тимусе или костном мозге. Клональные деле ции приводят к центральной иммунологической толе рантности. Способность иммунной системы различать эндогенные и чужеродные антигены называется распозна ванием «свое-чужоо». Эта способность формируется почти сразу от рождения. Все вещества, с которыми стал кивается к этому времени организм, считаются эндогенны ми («своими»), остальные идентифицируются как чужерод ные («чужие»), ■ ------------------------------------ --------- -------------------------------------------------------------------- — 100 Неспособность различать эндогенные и экзогенные компо ненты проявляется в виде аутоиммунных заболеваний.___ ■ При первом контакте с вирусом [например, вирусом кори) неспецифические иммунные механизмы обыч но не могут предотвратить вирусную пролиферацию и развитие кори. Специфичная иммунная система со своими Т-килперами (Б2) и Ig (сначала 1дМ, а затем IgG; ВЗ) реагирует медленно: происходит первич ный иммунны й ответ, или сенсибилизации После активации иммунных функций патоген уничто жается, т. е. человек излечивается от кори. Вторич ный иммунны й ответ, или сенсибилизация: при вторичном инфицировании специфический IgG про дуцируется гораздо быстрее. Вирус быстро уничто жается, и болезнь во второй раз не развивается. Такая форма защиты от инфекционных болезней на зывается им мунитетом. ()н может быть достигнут вакцинацией при помощи специального антигена (активная иммунизация). Пассивную иммунизацию можно провести, вводя уже готовые Ig (иммунную сыворотку)_____________________________________Ш Неспецифический иммунитет Л изоцим и факторы комплемента, присутствующие в плазме [А 1 ), а также «естественные» клетки-кил леры Ш К ) и фагоциты, особенно нейтрофипы \/\ ма крофаги, которые происходят от моноцитов, мигри рующих в ткани (Д2), играют важную роль в неспецифическом иммунитете. В организме цирку лируют нейтрофилы, моноциты и эозинофилы. Они имеют рецепторы хемокинов [например, CXCR1 и 2 для IL-8 ) и прикреплены посредством различных хемокинов (например, IL-8 ) к тем участкам, в кото рые вторглись микроорганизмы [хемотаксис). Эти клетки способны мигрировать. Они закрепляются на эндотелии [м зргинация] при помощ и селектинов, проникают сквозь эндотелий [диапедез), по глощ ают и повреждают м икроорганизмы с пом о щью лизоцим а, оксидантов (например, H jO j) . кислородных радикалов (O f, ОН*, ''O j) и оксида азота (N 0 ). За этим следует расщепление [лизис) микроорганизма при помощи ферментов лизосом. Если антиген оказывается слиш ком большим для расщепления (паразитический червь и т. д.), этими клеткам и такж е экзоцитирую тся другие агенты, участвующие в неспецифическом иммунитете (на пример, протеазы и цитотоксические белки). Восстанавливающие ферменты, такие как каталаза и супероксиддисмутазэ, обычно подцерживают концентрацию оксидантов на низком уровне. Это состояние часто наруша ется, особенно при активации макрофагов (см. ниже и БЗ), чтобы полностью использовать бактерицидный эффект ок сидантов. Однако возникающее воспаление 1 Л 2 , 4) повреж дает клетки, участвующие в неспецифической защите, а в некоторых случаях даже другие клетки. Активная и пассивная иммунизация (вакцинация), аутоиммунные заболевания, инфекционные болезни, воспалительные реакции А. Н еспециф ическая и м м ун н ая защ и та, усиленная специф ическим и ан ти тел ам и — гуморальный ответ клеточный ответ лизоцим Fc и СЗЬ рецепторы -------- поврежденные мембраны интерфероны (IFN) IFN -a, р, Y ингибируют пролиферацию патогена; IFN-Y активирует макрофаги, клетки-киллеры, В- иТ-клетки активация комплемента альтерна тивный СЗ микро организмы атакующий мембранный комплекс (С5-С9) ■ Na+ Н2 О 1 г / у . оксиданты X протеазы ^ / антиген: / ма+ перфо- / патоген;, А н ,0 7 чужеродная . / клетка, инфи>- <— J природные цированная’ Щ * клетки-киллеры патогеном; ./■.% ^ эндогенная к л ё т к й Ш к/ \ ^ й н ф и ц и р о в а н н а !^ > ;*^ ^ вирусом. цитолизис Иммуноглобулины. (_см.-рис. ВЗ) л m О о. 102 Опсонизация (А 1, 2) заклю чается в связывании опсонинов, например IgG или фактора комплемен та СЗЬ, со специф ическими доменами антигена, тем самым усиливается фагоцитоз. Это единствен ный способ фагоцитировать бактерии с полисаха ридной оболочкой. Фагоциты имеют рецепторы на поверхности для (антигеннезависимого) Fc-сегмента IgG, а такж е для СЗЬ. Таким образом, антигенсвязанные IgG и СЗЬ связываются с соответст вующими им рецепторами, соединяя тем самым неспецифичный процесс фагоцитоза со специф и ческой системой иммунной защиты. Углеводсвязывающие белки (лектины) плазмы - коллектины (на пример, маннозосвяэы ваю щ ий белок], которые закрепляются на клеточных стенках микробов, так же действуют как неспецифические опсонины. Каскад ком плем ента активируется антигена ми, опсонизоввнными |д [классический путь), а так же неопсонофильными антигенами (альтернатив ный путь) (Д1], Компоненты комплемента СЗа, С4а и С5а активирую т базофилы и эозиноф илы (Д 4). Компоненты комплемента С 5 -С 9 генерируют мембранноатакующий ком плекс (М А К ), который пер форирует и убивает (грамотрицательные! бактерии путем цитолиза (АЗ). Этой форме защиты способ ствует лизоцим (=м урам и даза), фермент, разру шающий бактериальные клеточные стенки, содер жащие муреин. Это происходит в гранулоцитах, плазме, лимфе и секретах. «Естественные» клетки-киллеры (N K ) - это большие гранулярные лимфоциты, специализирую щиеся на неспецифической защите против вирусов, микобактерий, опухолевых клеток и т. д. Они распоз нают инфицированные и опухолевые клетки по «чу жеродным поверхностям» и закрепляются при помо щи своих Fc-рецепторов на lgG-опсонированных поверхностных антигенах [антителозависимая клеточноопосредованная цитотокстность', АЗКЦ; АЗ). Перфорины, экзоцитируемые «естественными» клетками-киллерами, формируют поры в стенках клетокмишеней, таким образом способствуя их дальнейше му лизису [цитолизу]. Это не только препятствует пролиферации патогена (ферментного инструмента клетки), но также превращает его (и другие внутри клеточные патогены) в объект атаки других защит ных механизмов. Различные интерфероны tIFN) стимулируют активность «естественных» клеток-киллеров: IFN-a, IFN-p и, в мень шей степени, 1РМ-у. IFN-a и IFN-(i высаобождаются а ос новном лейкоцитами и фибробластами, тогда как IFN-7 поступает из активированных Т-клеток и «естественных» клеток-киллеров. Инфицированные вирусом клетки посту пает большое количество интерферонсв, что приводит к повышенной вирусоустсйчивости неинфицированных ви русом клеток. Дефенсины - это цитотоксические пепти ды, высвобождаемые фагоцитами. Они могут окааывато неспецифичное цитотоксическое действие на патогены, устойчивые к «естественным» клеткам-киллерам (напри мер, путем формирования ионных каналов в мембранах клеток-мишеней). Макрофаги происходят от моноцитов, мигрирующих в ткани. Некоторые макрофаги свободно подвижны [свободные макрофаги], тогда как другие [фиксиро ванные макрофаги] ограничены некоторой областью, например находятся в печеночном синусе (клетках Купфера), легочных альвеолах, серозной оболочке кишечника, синусе селезенки, лимф атических уз лах, коже (клетках Лангерганса), суставной жидко сти (синовиальных А-клетках), мозге (микроглии) или эндотелии [например, почечных клубочков). Система мононуклеарны к фагоцитов io T англ. MPS) - это общий термин для моноцитов, циркули рующих в крови, и макрофагов, циркулирующих в тканях. Макрофаги распознают сравнительно неспе цифические углеводные компоненты на поверхности бактерий и поглощают их путем фагоцитоза. М акро фаги активируются в том случае, если патогены вы живают внутри фагосом (см. ниже и БЗ). Специфический иммунитет: клеточно-опосредованный иммунный ответ FlocKonbKy специфический кпеточноопосредованный иммунный ответ при помощи «вооруженных» эффекторных Т-клеток требует для активации несколько дней, он называется иммунным ответом замедлен ного типа. Он требует участия специализирован ных антигенпрезентирующик клеток (АРС): денд ритных клеток, макрофагов и В-клеток. АРС-клетки обрабатывают и презентируют антигенные пептиды Т-клеткам, ассоциированным с МНС-1 и МНС-11 бел ками, передавая тем самым сигнал костимулятора, необходимый для активации наивных Т-клеток. (Ге ны, кодирующие эти белки, относятся к главным комплексам гистосовместимости (МНС) I (МНС-1) и II (МНС-Н) классов; HLA [человеческий лейкоцитар ный антиген] - принятое обозначение МНС челове ка.) Инфицированные вирусом дендритные клетки (локализованные в основном в лимфатической тка ни) обычно выступают в роли АРС. Такая HLA-зави симая презентация антигена (Б11 включает в себя введение антигена в участок связывания HLA. ICAM {от англ. молекула внутриклеточной адгезии) на по верхности АРС затем связывается с LFA1 (анти ген 1 , ассоциированный с функцией лимфоцитов] на мембране Т-клеток. Когда Т-клетки, специфические для данного антигена, образуют комплекс, связь уси ливается, и двойной сигнал АРС стимулирует акти вацию и клональную селекцию Т-клеток (Б1). Раковые клетки, защита от вирусов и бактерий, иммуносупрессия, СПИД — Б. С п е ц и ф и ч е с к и й и м м у н и т е т : а к т и в а ц и я Т - к л е т о к -------------------------------------------------------- Т-лимф оцИты антигенпр^зентирующие клетки (АРС): " - макрофаги “ дендритные клетки - В-клетки CD8'*’ Т-клетки распознают антиген в Н1_А(МНС)-1 CD4''‘ Т-клетки распознают антиген в HLA(M HC-II) пример: дендритные клетки П|юлиферация Т-клеток (клональная экспансия и дифференцировка)" C D 8/H LA -I C D 4 /H U - II инфицированная клетка, опухолевая клетка, чужеродная клетка Тн 2 -клетка См. рис. В инфицированная клетка CD8 рецептор Т-клетки П антиген активация макрофагов ) Fas лиганд перфорины апоптоз |с ^ гранзим В воспаление Двойной сигнал АРС состоит из: 1) распозяавания ан тигена (HLA-зависимого аь1тигена I или II класса) при по мощи рецепторов Т-клеток и их хорецепгоров и 2) яостнмуляторного сигнала, т. е. связывания белка В7 (на АРС) с белком CD28 на Т-клетке (Б1). Молекулы CD8 на цитотоксических Т-клетках (Т^-клетка = Т-киллерная клетка) и молекулы CD4 на хелперных Т-клетках (Тц-клетка) функ ционируют как корецепторы. Когда связывание антигена происходит без костимуляции [нагример, в печени, где нет АРС), лимфоциты инактивируются, т. е. становятся энер гичными, и развивается периф ерт есквя ш м у н н а я топерантность. л ED О о. Т-клетки могут получать двойной сигнал АРС от ин фицированных макроф агов или В-клеток, обеспе чивая связывание их рецепторов с данным антиге ном [например, яда насеком ого или зм еи, или аллергена). Двойной сигнал АРС заставляет Т-клет ки выделять интерлейкин-2 (11-2) и связываться с соответствую щ им рецептором инт ерпейкина-2 (В 1). IL-2 является реальным сигналом для кл о нальной экспансии этих монослецифических Т-кле ток. Он действует через аутокринные и паракринные механизмы. ■--------------------------- Применяя ингибиторы IL-2, такие как циклоспорин А, можно достичь мощной иммуносупрессии, напри мер, при трансплантации органов________________ ■ Во время клональной экспансии Т-клетки дифференциру ются на три «вооруженных» подтипа, т. е. цитотоксические Т-клетки (Те-клетки, или Т-киллеры) и Т-хепперы типа I [Th i - клвтки) и типа II (Тнг-мвтки). Эти клетки не нужда ются более в костимуляции и экспрессируют другой тип молекул адгезии (VLA-4 вместо L-сепектинов), с помощью которых они теперь закрепляются на эндотелии воспален ных тканей (скорее, чем в лимфатической ткани, как дела ли их необученные предшественники). 104 Т-киллеры развиваются из наивных, содержащих CD8 (CD 8 +) Т-клеток после HLA-1-зависимой пре зентации антигена (Б2). Эндогенная презентация антигена происходит, когда белок HLA-I поглощает антиген (патоген, белок цитозоля) из цитозоля АРС, как это обычно и происходит. Вместе с рецептором Т-клетки, ассоциированным с белком 0 0 8 , Т-киллер ная клетка способна распознавать HLA-Iрестриктированные антигены на инфицированных (вирусом) эндогенных клетках, на опухолевых клет ках, а также на клетках трансплантированных орга нов. Это последовательно ведет клетку к апоптозу (программируемой смерти клетки) или некрозу. Связывание Fas-лиганда с CD95 ( = Fas) приводит к тому же, что и протеазэ гранзим В, которая входит в клетку через поры, образованные поглощенными (путем зкзоцитоза) перфоринами ih Z ). Когда происходит Ш А -П -завмснмая презеш вция (Б1) антигена из внугриклеточных везикул L**пример, поглощенные (путем фагоцитоза) бактЕррг или белки вирусной оболочки, т. е. экзогенная пре зентация антигена], наивные С04+-Т-клетки т р а с формируются в незрелые Т-хелперы (Two), дифференцируются в Т ^г или Т^д-клетки. Т и 1 - « Ь кн индуцируют вослалительный ответ и способсти»ют активации макрофагов при помощи IFN-v [B3I тогда как Т н г-кл е т ки необходимы для экгивадй^ В-клеток (BZ). Т н г или Тнд-клетки супрессирус~ друг друга, благодаря чему только один тип кл е и» из этих двух будет преобладать в клеточноопосредо ванном иммунном ответе (БЗ). Специфический иммунитет: гуморальный иммунный ответ Гуморальный иммунитет - это функция В -к л е т н (8 1 ). Многочисленные мономеры IgD \л 1дМ, прикре пленные к поверхности В-клеток, связывают соот ветствующий антиген (в растворе 1дМ существует = форме пентамера), Образующаяся сеть антигенсв»занных 1д ведет к интернализации (поглощению) г процессингу комплекса антиген-антитело в В-клетках. Однако активация В -клеток требует второго сигнала, который может поступать прямым путем от тимуснезависимого (Т1, от англ. independ) антигена (например, бактериального полисахарида) или кос венным - от Т||2 -клеток в случае тимусзависимога (ТО, от ангп. depend) антигена. В последнем случае В-клетки передают Н1А - 11-рестрикт 1лроаанный TD ан тиген Тнг-клеткам (В2). Если С04-ассоциированный Т-клеточный рецептор (TCR) Тнг-клеток распознает антиген, то на поверхности Тнг-клеток экспрессиру ются лиганды C D 40 (лиганды С 040 связываются с белками C04Q на поверхности В-клеток) и секретируется 11-4. Лиганд С040 и IL-4 (далее также IL-5 и IL-61 стимулируют клональную селекцию В-клеток, секрецию 1дМ и их дифференцировку в плазмоциты (ВЗ). Перед дифференцировкой может произой ти переключение классов 1д, т. е. при помощи аль тернативного сплайсинга Д Н К (с. 14 и сл.) могут быть экспрессированы разные типы тяжелых цепей Ig (с. 9 8 ). Таким образом, 1дМ превращается в IgA, IgG или IgE (с. 9 8 ). Все типы 1д. происходящие от данного клона В-клеток, остаются моноспецифичными к одному и тому же антигену. Плазмоциты, обра зованные после переключения классов, производят только один тип иммуноглобулинов. Терапия циклоспорином, некроз, апоптоз, воспаление, иммунодефицит — в. С п е ц и ф и ч е с к и й и м м у н и т е т : а к т и в а ц и я В -к л е т о к активация интернализация в соотв ета ви и с переключен 1 ^ем класса иммуноглобулины . ческии гуморальный'нный.ответ {см^рис_А) ^ Ф Р е а к ц и я ги п ер ч ув ств и те л ь н о с ти (а л л е р ги я ) л m о n. 106 Аллергия - это специф ический преувеличенный иммунный ответ на чужеродное (обычно безвред ное) вещество или антиген (с. 100 и сл.). Аллер гены - это антигены, вызывающие аллергию. Не большие молекулы, конъюгированные с эндогенными белками, могут также иметь антиген ный эффект. В этом случае их называют неполны ми антигенами или гаптенами. Усиленный иммун ный ответ на вторичный антигенный контакт (с. 1 0 0 и СП.] в норме оказывает защитное действие. При аллергии, однако, первый контакт с антигеном вы зывает сенсибилизацию [зллергиээцию ), а после дующее воздействие ведет к разрушению здоровых клеток и интактной ткани. Это также может приве сти к повреждению эндогенных белков и выработке собственных антител. Основной причиной пов реждений являются воспаптепьные р е з щ т . Типы реакций гиперчувствктелыюсти. Реакции типа I наиболее распространенные. При первом кон такте аллерген, поглощенный В-клетками, передает ся Тнг-клеткам . В -клетки затем пролиферируют и дифференцируются в ппазмоциты (с. 104), которые высвобождают иммуноглобулин Е Ф рагмент Fc IgE связывается с тучными клеткзми (мастоцитами) и базофилдми. При последующем контакте ан тигены связываются с уже доступными сцепленны ми с IgE тучными клетками [Д). Из-за быстрого высвобождения из клеток наиболее вазоактивных медиаторов воспаления, таких как гистамин, лейкотриены и тромбоцитактивирующий фактор [PAF, от англ. platelet-activaiting fa c to r), немедленная реак ция [анафилаксия] происходит в течение нескольких минут или даже секунд: немедленны й тип гиперч(гвствительностм. По этому механизму аллергены, попадающие в легкие, инициируют сенную лихорад ку или приступ астмы. Сосудорасширяющий эффект генерализованной реакции типа I может привести к анзфтактическому шоку 1с. 226). В реакции типа II иммунная система в основном атакует клетки с антигенными свойствами. Это каса ется эритроцитов неподходящей группы крови (при переливании крови) или галтенов (например, лекар ственных препаратов), связывающихся с эндогенны ми клетками. Связывание гаптенов с тромбоцитами может привести к тромбоцитопении______________ ■ Реакции типа III вызываются комплексами антиген-анти тело. Если антиген более доступен по сравнению с антите лом, растворимые комппексы антиген-антитело циркули руют в крови 0течение длительного времени (Б) и оседают в основном в капиллярах, делая капиллярные стенки объе ктом атаки системы комплемента. Это ведет к развитие Бывороточной болезни (Б), основными симптомами ко торой являются боль и лихорадка---------------------------------■ ■ Реакции типа IU в основном опосредованы Т н г клетками, Тс-клетками и макрофагами. Поскольку симптомы появляются на 2 - 4 день после контакта с антигеном, этот тип реакции называется отло ж енны м типом гиперчувствктельности Основ ными триггерами являются микобактерии (напри мер, туберкулеза), другие чужеродные белки и гаптены, такие как лекарственные препараты и рас тительные компоненты, например ядовитый плющ. Первичное отторжение трансппантзта также явля ется реакцией гиперчувствительности типа IU, как и контактный дерматит, вызываемый различными гаптенами [например, никелем в ювелирных укра шениях) ________________________________________■ Группы кр о в и Группа крови человека определяется типом антигена (определенные гликолилиды), присутствующего на поверхности красных кровяных клеток. В систем е АВО антигенами являются А и В (В). В крови группы А присутствуют антиген А (на эритроцитах) и анти-В антитела (в сыворотке); в крови группы В присутст вуют антиген В и антитела анти-А, в крови группы АВ отсутствуют антитела и присутствуют антигены А и В, а в крови группы О нет антигена и присутствуют антитела анти-А и анти-В. ■ При переливании крови важно соответствие групп крови донора и реципиента, чтобы эритроциты до нора, например группы А, не контактировали с со ответствующими антителами реципиента (в нашем примере анти-А). Если перелить донорскую кровь неподходящего типа, то произойдет агглютинация (перекрестное сшивание посредством 1дМ ) и гемо л и з (разрыв) донорских эритроцитов (В 1 ). Таким образом, группы крови донора и реципиента долж ны быть совместимы и определяться до процедуры переливания ( 0 2 )..^_____________________________ ■ П оскольку антитела АВО относятся к классу 1дМ, они обычно не проходят через плацентарный барьер. В системе Rh антитела к резус-антигенам (С, D, Е) на эритроцитах не развиваются, если не произо шло предварительной сенсибилизации. О, безусловно, является наиболее аллергенным. Человек является Rh-положительным [Rh-i-), если на поверхности эри троцитов его крови присутствует D (большинство лю дей), и Rh-отрицательным (R h -), если D отсутству ет. Анти-D антитела принадлежат к классу IgG Аллергии, аутоиммунные заболевания, анафилаксия, сывороточная болезнь, ошибки при переливании крови А. А наф илаксия Б. С ы в о р о т о ч н а я б о л е з н ь i у m■ гранулы ® , I, 4 # la V ^Ф у 4 . 4 ^ ;■ V ' — '9 E -rтучная ^ е тк а или базофил гистамин, PAF, леикотртены и другие медиаторы В. Н е с о в м ес ти м о с ть гр у п п к р о в и А 8 0 ^ красные клетки кроеи ▼ ^ ▼ 5 10 15 20 Сутки после первого воздействия антигена (По Kownatzki) антитела в сыворотке О А В АВ I совместимые антитела несовмеаим ы е (а ггл ю т и н а ц и я ) агглютинация 1 ^ анти-А а н ти 'Б Ф 0 ЙЙЗ г. RK-с е н с и б и л и з а ц и я м а т е р и п л о д о м и л и п р и р е з у с -н е со в м ес ти м о й п о Rh тр а н с ф у з и и отец © Rh+ красные (слетки крови высокий титр анти-Rh''' антител Rh+ красные клетки крови Rh- aHTH-Rh+ Rh- С? серьезный гемолиз у плода повреждения первый Rh' ребенок следующие Rh'^ дети образующиеся анти-Rh антитела кровь^ высокий титр анти-Rh'*' антител Rh'f'; V первое неправильное переливание крови (Rh * ) иммуноглобулинов, которые способны преодолевать плацентарный барьер (с. Э9Г1, ■ V человека с отрицательным резус-фактором могут образовываться антм-Rh-i- [ - анти-D) антитела пос ле сенсибилизации, например из-за переливания не ||д в р е } 1Щ е н и я последующая резуснесовместимая трансфузия {Rh'*') соответствующей крови или у Rh-отрицатепьной бе ременной женщины с Rh-ю лож ительны м плодом. Последствием контакта с несоответствующей груп пой крови является тяжелая реакция образования антиген-антитела, характеризующаяся внуфисосуди стой агглютинацией и гемолизом [Г)______________ ■ = 107 ш о о. 108 Гем остаз Система гемостаза останавливает кровотечение. Для остановки кровотечения взаимпдействукзт тромбоциты (кровяные пластинки! и факторы коагу ляции (или свертывания] в плазме и на стенках со судов. Поврежденный сосуд сжимается (вазоконстрикция), высвобождая эндотелии, и тромбоциты агрегируют в участке прокола [привлекаются допол нительные тромбоциты), чтобы «запаять» дырку при помощи «пробки» и з тромбоцитов. Время, которое требуется для этого (примерно 2 - 4 мин), называ ется временем кровотечения. Вслед за этим систе ма коагуляции «строит» фибриновую сеть. Благода ря ковалентным перекрестным сшивкам фибриновая сеть превращается в фибриновый сгу сток, или тромб, который впоследствии стягивает ся, укрепляя тем самым запаянное место, В даль нейшем восстановление проходимости сосуда может быть достигнуто путем фибринолиза. Тромбоциты (1 7 0 -4 0 D • 1 0 % к л крови; время полужизни — 1 0 сугок) - эта маленькие безъядерные тельца, которые отщепляются от мегакариоцитов в костном мозге. При повреждении эндотелия тромбо циты прикрепляются к субэндотелиальным коллагеновым волокнам [Д1) с участием фактора фон Виялебранда (vWF), который образуется эндотели альными клетками и циркулирует в плазме 8 компле ксе с фактором VIII. Гликопротвиноаый комплекс GP 1Ь/1Х на тромбоцитах является рецептором для vWF. Такая адгезия активирует тромбоциты [А2). Они на чинают высвобождать вещества (ДЗ), некоторые из них способствуют адгезии тромбоцитов tvWF); другие вещества, такие как серотонин, тромбоцитарный фак тор роста (PDGF) и тромбоксан (TXA^), вызывают сужение кровеносных сосудов (вазоконстрикцию). Вазоконстрикция и с^усг/си тромбоцитов замедляют кро воток. Медиаторы, высвобождаемые тромбоцитами, увеличивают активацию тромбоцитов и привлекают новые тромбоциты: АДФ , TXAj, тромбоцитактивирующий фактор (PAF). Форма активированных тромбоци тов существенно изменяется (Д41. Дискпвидные тромбоциты становятся сферическими и образуют псевдоподии, которые переплетаются с псевдоподия ми других тромбоцитов. Такая агрегация тромбоцитов (Д5) далее усиливается тромбином и стабилизирует ся при помощи GP llb/lila. После того как тромбоциты изменяют форму, GP 11Ь/111а на поверхности тромбоци тов экспрессируется, что ведет к связыванию с фиб риногеном и агрегации тромбоцитов. GP 11Ь/111а также увеличивает способность к адгезии тромбоцитов, что облегчает их прилипание к эндотелиальному фибронектину. В процесс свертывания крови вовлечено несколь ко факторов коагуляции, которые все, кроме Са^^, I 1^ III IV V Vll'^ VIII IX*' XI XII XIII - Табгвсл Время полужизни ЭЁ 72 Фибриноген Протромбин Тканевой тромбопластин Ионизированный кальций Проакселерин 20 Проконвертин 5 Антигвмофйльный фактор А 12 Антигемофильный фактор В; тромбопластиновый компонент плазмы (РТС); кристмас-фактор 24 Фактор Стюарта-Пауэра 30 Предшественник плазматического тромбопластина СРТД) 48 Фактор Хейгемана 50 Фйбринстабйлизйрующйй фактор (FSF) 250 Преквлликреин (РКК), фактор Флетчера Высокомолекулярный кининоген (НМК); фактор Фйтцжеральда являются белками, образующимися в печени [Б и см. табл.). Факторы, отмеченные в таблице буквой «К» (наряду с белком С и белком S, см. ниже), синтези руются вместе с витамином К, важным кофактором посттрансляционного у-карбоксилирования глутаматных остатков этих факторов. Такие у-карбоксиглутаматные группы являются хелатирующими лигандами С а^''. Они требуются для Са^'^-опосредованного комплексообразования факторов на поверхности фосфолипидного слоя (Ф П ), в основном на мембране тром боцитов (тромбоцитарный фактор 3 ). Витамин К окисляется в этой реакции и должен быть снова вос становлен эпоксид-редуктазой печени {рециркуляция витамина К). Ионы Са®"^ требуются на нескольких стадиях процесса свертывания крови (Б). При добав лении к образцам крови in vitro цитрат, оксалат и ЭДТА связывают ионы Са^^, таким образом предотвра щая процесс свертывания крови, Эти процессы играют важную роль при проведении разных анализов крови. Дктивация свертывания крови (Б]. Большинство факторов коагуляции обычно неактивны и представ ляют собой проферменты. Их активация требует це лого каскада реакций (добавление буквы «а» к назва нию фактора означает «активированный»). Таким образом, даже малое количество триггерного факто ра ведет к быстрому свертыванию крови. Триггер мо жет быть эндогенным (внуфи сосуда) или экзогенным. В случае экзогенной (зкстраваскулярной) активации, сопровождающей повреждение кровяного русла (Б, наверху слева), тканевой фактор (ТФ - наружный тромбопластин, трансмембранный белок) формирует комплекс с Vila и Са®% уже содержащимися в крови. Дефицит витамина К, тромбоцитопения и тромбоцитопатия, гемофилия — А . Т р о м б о ц и т а р н ы й ге м о с та з vWF повреждение эндотелия адгезия тромбоцитов тромбоцит С: i •Чшллаген | 2 vWF хч серотонин, ТХА? PDGF 5 А ДФ , PAF агрегация -тромбоцитов образование сгустка р Б. С в е р ты в а н и е к р о в и Экзогенная активация (повреждение ткани) Ткань Кровь ТФ Vila -е - ■VII i iO Т Ф -Ф Л -С а ^ ^ ^ - Vila Эндогенная активация (на чужеродной поверхности) комплекс активация - > превра щение в ингиби рование ВМК X II- i iOi Х 1а ^ - Ж iXa ^ ■пкк КК« i ; XI .. 14 vY ФЛ-Са2+ - IXa - Villa « Ф Л - С а ^ - Х а -V a 3 протромбин (II)! i^ X llla ИПТФ формирование тромба фибриноген (I) ■ L мономеры фибрина L---- красный ------- > фибриновая сеть XL m о а. на фосфолипидной (Ф Л ) стороне мембраны. Д ан ный комплекс активирует VII, IX w X, что в свою оче редь ведет к образованию небольшого количества тромбина (реакция инициации, Б, тонкие стрелки!. Gioro количества тромбина достаточно для актива ции V, VIII, XI, IX и X (Б, жирные стрелки); затем по механизму положительной обратной связи высвобо ждается тромбин 8 количестве, достаточном для об разования сгустка (см. ниже). Эффекты комплекса ТФ-ФЛ-Са^^-УПа теперь ингибируются TFPI [от ант. ингибитор пути тканевого фактора) (Б, слева). «Эн догенная» активация (Б, справа вверху) начинается при контактной активации XII. Так как у больных с наследственным дефектом XII геморрагический диа тез не наблюдается, в настоящее время считается, что этот тип активации имеет место лишь в случаях наличия внешней (в лабораторном эксперименте) или внутренней (при наличии сосудистого протеза) чужеродных поверхностей. Образование фибрина (БЗ). Ха и Va образуют до полнительный комплекс с Ф Л и Са^". Этот комплекс активирует протромбин (II), превращая его в тромбин (На). В ходе этого процесса Са^^ связывается с фос фолипидами и N-концевой участок протромбина отде ляется. Высвобождающийся тромбин активирует не только V, VIII, IX, X и XI (см. выше), но и фибриноген с образованием фибрина, как и фибринстабилизирующий фактор (XIII). Мономерный фибрин преобразуется из растворимой формы {фибрина;) в нерастворимый фибрин [0n6pHHj), стабилизируясь при помощи Xllla. Фактор Xllla - это трансамидаза, которая соединяет боковые цепи фибриновых нитей посредством кова лентных связей. Тромбин также содействует агрега ции тромбоцитов, приводящей к образованию очень стойкого барьера (красный тромб) из агрегированных тромбоцитов (белый тромб) и фибриновой сети. Ф и б р и н о л и з и тр о м б о п р о т е к ц и я 110 Для предотвращения избыточного свертывания кро ви, окклю зии (непроходимости) главных кровенос ных сосудов [тромбоза], а также их закупорки (эмбо лии) из-за миграции тромба сразу после начала восстановления сосуда фибрин, снова превращается в растворимую форму (фибрин^; фибринолиз), а ин гибиторные факторы активируются. Ф ибринолиз опосредуется плаэм ином (В). Разнообразные факторы в крови (калликреин плаз мы, фактор ХПа), в тканях (тканевой активатор плазминогена, tPA, на эндотелиальных клетках и т. д.) и в моче (урокиназа) активируют плазминоген, кото рый переходит в плазмин. В терапии для активации плазминогена используются стрептокиназа, уроки наза и tPA. Это необходимо для растворения свеже го тромба, например, в коронарной артерии. Фибрин расщепляется на фибринопептиды, кото рые ингибируют образование тромбина и полимериза цию фибрина, таким образом предотвращая дальней шее формирование сгустка. a g -Антиплазмин - это эндогенный ингибитор фибринолиза. Транексамовая кислота применяется в терапии с той же целью. Тромбопротекция. Антитромбин III (серпин) яв ляется самым важным тромбопротекторным белком плазмы (Г). Он инактивирует лротеазную активность тромбина и факторов 1Ха, Ха, Х1а и ХПа путем образо вания с ними комплексов. Этот процесс усиливается гепарином и гепариноподобными эндотелиальными глюкозамингликанами. Гепарин в норме образуется в тучных клетках и гранулоцитах, а в терапевтических целях вводится синтетический гепарин. Связывание тромбина с эндотелиальным трамбомодулнном обеспечивает дальнейшую тромбопротекцию. Только в этой форме тромбин имеет эффект антикоагулянта (Г, от рицательная обратная связь). Тромбомодулии активирует белок С к Са, который после связывания с белком S деза ктивирует факторы коагуляции Va и Villa. Синтез белков С и S зависит от витамина К. Другие белки плазмы, ингиби рующие тромбин. - это иг-макрогяобулин и a i-антитрипсии (Г). Эндотелиальные клетки секретируют тканевый ин гибитор тромбопластина, вещество, ингибирующее экзогенную активацию коагуляции, и простацикяин ( = простагландин Ijl, который ингибирует адгезию тром боцитов к здоровому эндотелию. Антикоагулянты вводятся для тромбопротекции у пациен тов с риском свертывания крови. Введенный гепарин обладзет немедленным действием. Перорально производные кумарина [фенпрокумон, варфарин, аценокумарол) явля ются аятаганистами витамина К, действующими через ингибирование эпоксидредуктазы печени, что необходимо для рециркуляция витамина D. Таким образом, эти лекар ства не дают эффекта до тех пор, пока сывороточная кон центрация факторов коагуляции, зависящих от витамина К, не снижается. Ингибиторы циклооксигеназы, такие как аспирин (ацетилсалициловая кислота), ингибируют агрега цию тромбоцитов путем блокирования синтеза тромбоксана Аз (ТХАг) (с. Э77). Геморрагнчесмий диатез может быть вызван следую щими причинами: (а) врожденным дефицитом некоторых факторов коагуляции; недостаток факторов VIII или IX, на пример, ведет к гемофилии А или В соответственно: (б) приобретенным дефицитом факторов коагуляции; ос новные причины - повреждение печени или дефицит вита мина К, вызванный нарушением синтезирующей витамин К кишечной микрофлоры или кишечной абсорбции мапата; (в) повышенным расходом факторов коагуляции по причи не синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертыв8ни!Г: (г) дефицитом тромбоцитов (тромбоцитопенией) или дефектом тромбоцитов (тромбоцитопатией); (д) неко торыми сосудистыми заболеваниями: (е) чрезмерным фибринолизом______ ______________________________Ш Тромбозы, эмболии, терапия антикоагупянтами, тромбопизис — в. ф и б р и н о л и з (^транексамовая кислота^ урокиназа■ активация превращение в ингибирование лекарственное средство а 2 -антиплазмин ;ф и б р 1^ н о п е п п а д ы Дыхание Ф у н к ц и и л е гк и х . Д ы х а н и е 112 примерно 0,3 мм), расположенных на концах брон Основная функция легких - дыхание, но они также хиол. Альвеолы окружены плотной сетью легочных выполняют метаболические ф ункцш , например капилляров и имеют общую ллощада своей поверх там ангиотензин I превращается в ангиотензин II ности оримерно 100 м^. По этой причине, а также (с 1921, Кроме того, легочный круг кровообраще потому что диффузия из воздуха в кровь происходит ния служит буферной емкостью для сохранения в здесь на очень близкие расстояния (лишь несколькс организме постоянного объема крови (с. Э1 2 ), там мкм) (с, 28, уравнение 1,71, даже при 10-кратном увеличении потребности организма в кислороде че отфильтровываются небольшие сгустки крови из ве нозного кровообращения, до того как они попадут рез альвеолярные стенки в кровь может диффунди в артерии, тем самым препятствуя тромбоэмболии ровать достаточное количество Од, а из крови в аль (в сердце, мозге!!. веолярное пространство - 0 0 ^ Ес. 8 0 , 1 2 8 и сл.). Внешнее выханив обеспечивает обмен газов В легочной артерии имеющая дефицит кислорода между телом и внешней средой. (При внутреннем, венозная кровь насыщается кислородом (становится или тканевом, ды хант происходит окисление пита артериальной) и выталкивается левым желудочком тельных веществ, с. 236.1 Конвекция (массовы й в большой круг кровообращения. поток) - эта способ транспортировки газов на боль Минутный объем сердца минутный сердечный вы шие дистанции (с. 30) вместе с потоком воздуха или брос) (CD) - это обьем крови, прокачиваемый через боль крови. Оба этих потока обусловлены разностью дав шой и малый круги к рй во обращения в единицу времени лений. Диффузия используется дпя транспорта га (5 -6 л/мин в покое). СО, умноженный на артериально-везов на короткие расстояния (несколько м км ], напри тзную разницу Oj [э^ООг). т. е. разность между содержа мер, через клеточные мембраны и другие нием О5 в артериальной крови в аорте и смешанной веноз физиологические барьеры (с, 2 6 и сл.). Газообмен ной крови в правом предсердии [примерно 0,05 л О2 на 1 л между атмосферой и альвеолами называется вен крови] дает объем Dg трэншортадщшга в едтицу времени тиляцией легких. При вдохе (воздуха) кислород из легких к периферии. В покое 6 • 0,05 = 0,3 д/ш н (О 3 ] попадает в альвеолы за счет конвекции и, про величииа, соответствующая (см. вь1ше), И наоборот, ес ли измерить величины 1?о^, и avDO^. то мсжнс рассчитать ходя сквозь альвеолярную мембрану, диффy^^диpyeт СО по принципу Шика: в кровоток. Затем кислород переносится кровотоком в ткани, где даффундирует из крови к клеткам и, в СО = VoJavDQs. 15.11 конечном счете, попадает в митохондрии. Углекис лы й газ (COg), образующийся в митохондриях, воз Ударный объем [УО) получают делением СО на сердечньй вращается в легкие. ритм [частоту пульса]. Общая легочная вентиляция в единицу време ни, г [минутный объем] - это объем воздуха ( I 'l. вдыхаемый или вьщькаемый в единицу времени. По В соответствии с законом Дальтона, общее давлескольку обычно измеряется объем выдыхаемых газов, ние iPtota? см е си f830B равно сумме i используется обозначение 1? £ (о т а н гя e x p ira to ry давлений (Р1 отдельных газов. Если объемную до выдыхаемый). Дпя организма человека в покое l^ f лю газа [F, в л/л; с. 3881 умножить на то полу ’•‘ 8 л/мин при урввнв потребления кислорода чим парциальное давление; дпя 0 ^, например, 0 .3 п/мин и уровне удаления углекислого газа % = ^ 1г Для сухого воздуха на уровне моря 0 ,25 л^мин. Таким образом, нужно через лег iPcocai = 1 0 1 ,3 кПа = 760 мм рт. ст.) можно рас кие прокачать (вдох-выдох 1 примерно 26 л воздуха, считать парциальные давления газов, зная их содер чтобы обеспечить 1 л 0^. Зкскурсирупщий объем жание: Fo^ - 0,209, = 0,0004, + благород это объем воздуха, входящий и выходящий из ные газы = 0,79 (А, вверху справа1. ЛЕГКИХ за время одного дыхательного цикла. равно Если смесь газов «влажная», то парциальное давление во произведению Vj-(примерно 0,5 п в покое) на часто ды flijo нужно вычесть из (обычно равно атмо ту дыхания / (в покое примерно 16 циклов/мин) сферному давлению). Парциальные давления других газов (параметры при физической работе см. с. 80), при этом также будут ниже, поскольку Р х - Fx^Ptocsl~ только примерно 5,6 л/мин (при / = 16 мин-'Ч из Проходя через дыхательные пути (37 “ С!), вдыхаемый воз l? f = 8 л/мин достигает альвеол - это альвеоляр дух насыщается влагой. В результате, возрастает до ная вентиляция tV jf). Остальной воздух в воздуш 8,27 кПа [47 мм рт. ст.]. а падает на 1,32 кПа ниже, ных путях не дает вклада в газообмен (вентиляция чем в сухом атмосферном воздухе [с. 118]. Парциальное мертввго объема. (Vg); с 1 2 0 и 126), давление во вдыхаемом воздухе, в зртериолах, артериях, У человека примерно 3 0 0 миллионов альвеол венах (смешанная венозная кровь), тканях и выдыхаемом воздухе указано на рис. А. (тонкостенных воздушных пузырьков диаметром Легочная эмбопии и отек легких, гипоксия, гипер- и гипокап кия М е х а н и з м д ы х ан и я ID X 2 Cl 114 Разность в давлении между альвеолами и окружа ющей средой является движущ ей силой газообмена, осуществляемого при вентиляции. Альвеолярное давление (Рд - внутрилегочное давление; Б] долж но быть ниже, чем атмосферное (барометрическое) давление [Pgl во время вдоха и выше во время вы доха. Если атмосферное давление Pg взять за точку отсчета [нулевая линия), то альвеолярное давление отрицательно во время вдоха и положительно во время выдоха (Б). Эти разности давления создаются с помощью согласованных движений диафрагмы и грудной клетки (торакс), что приводит к увеличению объема легких во время вдоха и уменьше нию - во время выдоха (Д 1 , 2 ). Дыхательная мускулатура состоит из диафраг мы, косых мышц живота и наружных межреберных мышц. Их сокращения опускают (уплощают) диафраг му и поднимают и расширяют грудную' клетку, тем са мым расширяя легкие. Вдох, таким образом, пред ставляет собой активный процесс. При глубоком дыхании вовлекаются наружные межреберные мыш цы и вспомогательные дыхательные мышцы. Во вре мя выдоха диафрагма и другие участвующие во вдо хе мышцы расслабляются, поднимая диафрагму и уменьшая объем грудной клетки и легких. Поскольку этот обратный процесс происходит в основном бла годаря эластичности легких (с. 1 2 2 ), выдох в покое является пассивным. При более глубоком дыхании в выдохе могут участвовать также активные механиз мы: внутренние межреберные мышцы сокращаются, и диафрагма толкается вверх брюшным давлением, создаваемым мышцами брюшной стенки. Два близлежащих ребра связаны внутренней и внешней межреберными мышцами. Разнонаправ ленное сокращение мышц передает на верхнее и нижнее ребра разную силу (АЗ). Расстояние между местом крепления внешней межреберной мышцы к верхнему ребру (Y) и осью вращения верхнего ребра (X) меньше, чем расстояние от места крепления мышцы к нижнему ребру (Z') и осью вращения ниж него ребра [X'). Таким образом, X'-Z' является более длинным и более мощным рычагом, чем X -Y . Груд ная клетка поднимается, когда сокращаются наруж ные межреберные мышцы, и опускается, когда сокращаются противоположные внутренние межре берные мышцы. Что 6 ь( использовать движение диафрагмы и груд ной клетки для вентиляции, легкие должны иметь возможность следовать этому движению и не быть прикрепленными к диафрагме и груди. Это достига ется при помощи плевры - тонкого слоя покрьлых жидкостью клеток, которые выстилают каждое легкое [висцералы 1ая плевра), отделяя от близлежа щих органов, которые также покрыты плеврой [пари етальная, пристеночная плевра). В нормальном состоянии легкие сжимаются бгвгодаря своей собственной эластичности и под ствием сил альвеолярного поверхностного натяже ния (с. 1 2 4 ). Поскольку плевральное пространств: не может расширяться, а легкие прикреплены к внут ренней поверхности грудной клетки, в результате возникает подсасывание (которое тем не менее не препятствует движению двух плевральных листов газ касательной друг к другу). Плевральное д а в л еи м IPpfl, таким образом, отрицательно относительно ат мосферного давления. Ppi также называемое внутриплевральным, или интраторакальным, давлением, можно измерить во время дыхания (динамически) с использованием пищеводного зонда (» Интен сивность подсасывания (отрицательное давление) увеличивается, когда грудная клетка расширяется во время вдоха, и уменьшается во время выдоха (Б). Р ^ обычно не бывает положительным, за исключением очень сильного выдоха с использованием специаль ных мышц. Трансмуральное давление дыхательной сист«мы (разница между внутренним и наружным давлением) вычисляется с использованием Рд, Ppj (В] и барометриче ского давления (в окружающей средвГiPam, выше); легкие Рд - Ppi = транспульмонарное давление (Е. внизу справа): - Р [^ грудная клетка -Ь диафрагма Ppi~ О - Ppi = трансто раксикальнсе давление: легкие -I- грудная клетка: Рл - О = Рл = трансмуральное давление всей дыхательной системы. См. с. 1гЗА. Характеристика дыхательной активности. Терми ны гиперпноэ и гипопноэ используются для описания ненормального увеличения или уменьшения глубины и скорости дыхательных движений. Тахипноз (уча щенное дыхание) и брадипноз (слишком медленное дыхание), а также апноз (асфиксия, удушье) описы вают ненормальные изменения в скорости дыхания. Термины гипервентиляция и гиповентиляция подра зумевают, что объем вьщыхаемого COj больше или меньше соответственно, чем уровень продукции СОг, и артериальное парциальное давление COj (Расо^) соответственно снижается или повышается (с. 14В). Д испноэ - термин, описывающий тяжелое или за трудненное дыхание (одышку), тогда как ортопноззто состояние, при котором дыхание затруднено в любом положении тела, кроме вертикального. Асфиксия, переломы ребер, анкилоз, искусственная вентиляция легких, плеврит ^ А . Д ы хательны е м ы ш цы трахея плевра легкие у '_ 7 ' > X - Y — =►грудная клетка поднимается внешняя межреберная мышца Y • ■ — внутренняя межреберная мышца У' Z Z' X -Y > Х '-2 ' — > грудная клетка опадает позвонок ~ Б. А л ь в е о л я р н о е д а в л е н и е Ра висцеральная плевра и п л е в р а л ь н о е д а в л е н и е Рр/ во в р е м я д ы х а н и я париетальная плевра ^ вдох выдох - грудная стенка легкое ■— ребро плевральное пространство кПа 1 J Ра О- 1 см Н 2 О +0,2 г +2 0,2 - -2 - 0 ,4 - - 4 Е ! и - 0,6 - Ра О - 6 •« Т ранспульмонарное давление ~ ^ ’а ~ - О ч и с тка в д ы х а е м о го в о зд ух а Вдыхаемые чужеродные частицы захватываются слизью носа, горла, трахеи и бронхов. Захваченные частицы поглощаются макрофагами и возвращаются ресничным эпителием бронхов назад в трахею. Дей ствует цилиарный эскалатор: реснички двигаются со скоростью 5 - 1 0 С"’ и проталкивают слизь в рото вую полость со скоростью 1 сц/м ин на пленку жид кого секрета эпителия. Интенсивное курение, муковисцидоз, генетические дефекты вязкости слизи могут ухудшать ресничный транспорт. Каждый день вырабатывается 1 0 - 1 0 0 мл слизи, в зависимости от типа и частоты локального раздражения (напри мер, при курении) и стимуляции блуждающего нер ва. Слизь обычно проглатывается, и жидкая ф рак ция переваривается в желудочно-кишечном тракте. И скусств енно е д ы х а н и е ■------------------------------------------------01 s I гXа 3 Cl 116 Реанимация путем дыхания рот в рот - это экс тренная мера, применяемая, когда у человека оста навливается дыхание. Пациента укладывают на спину. Зажимая ноздри пациента, оказывающий помощь при кладывается ртом ко рту пациента и выдыхает с силой в легкие пациента (АЗ). Это повышает альвеолярное давление (с. 114) в легких пациента по сравнению с атмосферным давлением и заставляет легкие и фудь подниматься (вдох). Вьп'алкивание воздуха, который вдохнули в легкие (выдох), происходит благодаря ес тественной эластической отдаче легких и грудной клетки (с. 115А2). Этот процесс может быть ускорен путем надавливания на фудную клетку. Спасатель дол жен осуществлять вентиляцию легхих пациента со ско ростью примерно 16 циклов в 1 мин. Содержание в выдыхаемом спасателем воздухе (с. 113А) доста точно для того, чтобы насьлить кислородом кровь па циента. Изменение цвета кожи пациента от голубова той (цианоз, с. 13В) до розовой служит показателем того, что реанимация успешна____________________■ Искусст«енна1 вентиляция лешии (ИВП). Механическая вентиляция легких при импульсном положительном давле нии основана на том же гринциге. Этот метод использует ся, когда дыхательные мышцы парализованы из-за болез ни, анестезии и т. д. Насос респиратора проводит воздух в легхие пациента во время вдоха (Д1), Внешние пути вдоха и выдоха разделены клапаном (расположенным как можно ближе ко рту пациента), чтобы предотвратить увеличение мертвого объема (с. 120). На аппарате искусственного ды хания можно установить частоту вентиляции, экскурсирующий объем, дыхательный поток, длительность вдоха и вы доха. Недостаток такой вентиляции состоит в том, что возврат венозной крови несколько ослаблен (с. 212). Се годня стандартной методикой вентиляции является непре рывная положительная нагнетательная вентиляция. В отли чие от механической вентиляции при нагнетательной вентун ляции эндзкспираторное давление подцер)Ы1 вается положи тельным. В любом случае пациенты, которым делают искусственную вентиляцию легких, должны находиться под постоянным наблюдением и мониторингом (состав выдыха емых газов, состав газов в крови и т. д.). Железное пегмое (аппарат искусственного дыхания) использует подсасывающее дыхание (дыхание с отрица тельным давлением) (А2). Пациент при этом закрыт вниз от головы в металлическом «танке». Чтобы осуществить вдох, давление в танке снижается до уровня ниже внешне го давления и, таким образом, ниже альвеолярного давле ния. Эта разница в давлении заставляет грудную клетку расширяться [фаза вдоха), а прекращение отрицательного давления в танке позволяет пациенту выдыхать [фаза вы доха). Этот способ используется для вентиляции легких у пациентов, которым требуется длительная механическая вентиляция из-за паралитических заболеваний, таких как полиомиелИТ_____________________________________ ■ П н е в м о то р а к с ■ ■ Пневмоторакс происходит, когда воздух входит в плев ральное пространство и падает до О fc. 114), что мо жет вести к коллапсу поврежденного легкого из-за эла стической реакции и прекращения дыхания (Б). Другое легкое тоже повреждается, так как часть вдыхаемого воз духа перемещается туда и обратно между здоровым и по врежденным легким и не участвует в газообмене. Закры тый пневмоторакс, т. е. отток воздуха из альвеолярного пространства в плевральное, может произойти спонтанно (например, легочный разрыв из-за буллезной эмфизе мы) или из-за повреждения легкого (например, при меха нической вентиляции - баротравме, с. 140). Открытый пнв1моторакс (Б2) может быть вызван открьп-ой трав мой грудной клетки (например, прорыв плевры сломан ным ребром). Клапанный пнеамоторакс (БЗ) - это опасная для жизни форма пневмоторакса, которая разви вается, когда воздух поступает в плевральное простран ство с каждым вдохом и болве не может быть вытеснен. Охлопывание действует подобно клапану. При этом раз вивается положительное давление в плевральной полос ти на поврежденной стороне, а также в остальной части грудной клетки. Поскольку экскурсирующий объем увели чивается из-за гипоксии, быстро развивается высокое давление (30 мм рт. ст.). Это ведет к нарастающему ухуд шению сердечного наполнения и компрессии здорового легкого. Лечение клапанного пневмоторакса заключается в медленном дренаже избытка давления и мерах предот вращения дальнейшей клапанной активности_____ !___■ Муковисцидоз, бронхит, искусственная вентиляция легких, пневмоторакс — А . Искусственное дыхание при необходимости - О 2 выдох .к- 1. Дыхание с положительным давлением 3 TTTItl Iотрицательное давление. J-I нормальное да влен ив'^ ■b j емкость с отрицательным давлением I (железное легкое) I 2. Дыхание с отрицательным давлением . Искусавенное дыхание «рот 0 рот» Давление • вдох выдох Поток газов -вдох - выдох I - Б. П н е в м о т о р а к с |Г v j. 2. Открытый пневмоторакс 1. Норма 3. Клапанный пневмоторакс осложнения, опасные jiyifl жизни О б ъ е м л е гк и х и е го и з м е р е н и е К концу нормального спокойного выдоха система грудная клетка - легкое возвращается в присущее ей положение покоя. 6 норме при спокойном дыха нии с каждым вдохом в легкие поступает около 0,5 л воздуха; этот объем называется экскурсирующим объемам покоя (ЗОЛ). Этот объем может Выть уве личен примерно на 3 л при форсированном (макси мальном] вдохе - резервны й объем вдоха (РО В д). Точно так же выдыхаемый объем может быть увеличен на 1,7 л при форсированном (макси мальном) выдохе - резервны й объем выдоха (РОВы д). Резервные объемы вдоха и выдоха ис пользуются во время энергичной физической нагруз ки (с. 8 0 ) и в других ситуациях, когда нормальный экскурсирующий объем недостаточен. Но даже пос ле форсированного выдоха в легких остается 1,3 п воздуха, это остаточный объем (АО). Емкость лег ких представляет собой сумму отдельных легочных объемов Жизненная емкость легких (Ж ЕЛ) - это максимальный объем воздуха, который мож ет попасть внутрь легких при вдохе и выйти из легких при выдохе, т. е. за один дыхательный цикл. Таким образом, ЖЕЛ = ЭОП + РОВд -I- РОВыд. Средний 20-летний мужчина ростом 1,80 м имеет ЖЕЛ при мерно 5,3 л. С возрастом жизненная емкость легких уменьшается, а остаточный объем увеличивается (1 ,5 => 3 л). Общий объем легких (емкость л е г ких - ОЕ) - это сумма ЖЕЛ и 0 0 , обычно от 6 до 7 л. Остаточная функциональная емкость легких (ОФЕЛ) - это сумма РОВыд и 0 0 (Д и с. 120). Ем кость вдоха - сумма ЭОП и РОВд, Все численные значения этих объемов относятся к ф изиологиче ским условиям организма (BTPS) (см. ниже). Спирометрия. Эти легочные объемы и емкости [кроме ФОЕП; 0 0 ) могут быть измерены методом спирометрии. Спирометр (А) обычно состоит из за полненного водой танка с плавающей емкостью (поплавок). Трубка соединяет воздушное пространст во внутри спирометра с дыхательными путями тести руемого. На поплавке находится противовес. Поло жение поплавка показывает, как много воздуха находится в спирометре, который калибруется в еди ницах объема H a j p s , см. ниже). Поплавок спиромет ра поднимается, когда тестируемый дует в устройст во (выдох), и опускается при вдохе (Л). Если спирометр оснащен записывающим устрой ством [спирографом], то с помощью полученных гра фиков можно измерить скорость общей вентиляции ( 1?5 ; с. 112 и 1Э4), эластичность (с. 122), потребле ние Оз (lÔj), а такж е тестировать динамические функции легких (с. 1 2 4 ]. Жизненная емкость легких (ЖЕЛ). Емкость легккх сильно варьирует в зависимости от возраста, роста, фи зической конституции, пола и степени физической под готовленности. 8 норме ЖЕЛ составляет от 2,5 до 7 п. Для лучшей оценки результатов функциональных легоч ных тестов разработаны эмпирические формулы. Напри мер, следующие формулы ислользуются для вычисления области нормальных значений ЖЕЛ для европейцев: мужчины: ЖЕЛ = 5,2 Л - О.ОЗЭа- 3,6 ± (0,58); женщины: ЖЕЛ = 5,2 Л - 0 , 0 1 8 а - 4,36 ± (0,42), где h - рост в метрах, а - возраст в годах, в скобках дано стандартное отклонение. По причине широких рамок стан дартного отклонения пациенты с нетяжелыми легочными заболеваниями могут быть упущены. В идеале пациентов с легочными заболеваниями следует диагностировать при помощи записи базисной линии и последующей регистра ции отклонений от нее с течением времени. Расчеты с объ ем ам и. Объем ^ газа (в л или м^, 1 м^ = 1 0 0 0 л) можно рассчитать, зная количество вещества газа п (в молях), абсолютную температу ру Г (в кельвинах. К) и общее давление Р (в паска лях, Па) по уравнению идеального газа: 1 /= п - /? • Т/Р, 15.21 где Р - барометрическое давление (Pg) минус парци альное давление воды с. 1 1 2 ) и Д - универ сальная газовая постоянная (8,31 Д ж • К"'' • моль"''). Обозначения, принятые при указании условий измерения объема STPD: Сгандартныетемператураидавпение, нулевая влажность (273 К. 101 кПа, = Q)__________________ ATPS: Температура и давление окружающей среды Влажность равна давлению насыщенных водяных паров при данных условиях BTPS: Температура и давление тела, влажность равна давлению насыщенных водяных паров при данных условиях (310 К, Рд. = 6,25 кПа)________________ (W.Pe. %о лриЦ____________ Из этого следует, что: VsTPD= п - Я - 273/101 ООО [м^! Vatps = п - я - T ^ l P g Vg,ps= n - R - З Ш Р в - В 2 5 0 ) 1мЗ). Например, VbjpsIV sipd = 1.1^' Если измеряется мето дом спирометрии при комнатной температуре (Га^ь = 20 °С; ^HjOsat — 2,3 кПа) и Рд = 101 кЛа, то Vgjp^ ™ 1.1 и Vaps- 118 Эмфизема легких, рестриктивные легочные процессы, кифосколиоз, диагностика работы легких 119 М е р тв ы й о б ъ е м , о стато ч н ы й о б ъ ем , с о п р о ти в л е н и е д ы х ате л ь н ы х п у те й 01 s X 10 X z Обмен газов в дыхательном тракте происхощтт в апьвеолэх. Только часть зкскурсирующего объема дости гает альвеол; она называется альвеолярным объе м ом (Уд). Остальная часть поступающего объема воздуха не участвует в аймене газов и называется мертвым объемом (Vg). Ротовые, носовые, фарин геальные полости, а также трахеи и бронхи вместе на зываются физиологическим мертвым объемом, или проводящей зоной дыхатепьных путей. Физиологиче ский мертвый объем [примерно 0,15 л] зквивалентен функциональному мертвому объему, последний стано вится больше, чем физиологический мертвый объем, если газообмен не может происходить в части альвеол (с. 126). Функции мертвого объема заключаются в том, чтобы проводить воздух в альвеолы, а также очи щать (с. 1161, увлажнять и софевать вдыхаемый из ок ружающей среды воздух. Мертвый объем также явля ется злементом голосового аппарата [с. 376). Уравнение Бора (А) может быть использовано для оценки размеров мертвого объема. Cl Происхождение: выдыхаемый экскурсирующий объем Vj эквиваленте^^ сумме + Vq 1А, веркняя часть рисунка). Каждая из этих трех переменных содержит характеристи ческую долю СОз (с. 388) ( f - выдох, 4 - альвеола, I вдох): ffcoj, о Vj, в в V;,. Содержание СО^ нэ вдохе f/coj очень мало и поэтому этой величиной можно пренебречь. Произведение объема и долю СОд дает объем СОг в этом объеме. Объем COj в выдыхаемом воздухе iV r • ffcoj) эквивалентен сумме объемов COj в двух других объемах И^и Таким образом, для того чтобы определкть мертвый объем, нужно знать три величины: Vf. ffcos ^ ^АСОгможно измерить с использованием спирометра, а и fyiCDj “ с использованием стеклянной бюретки Банта или инфракрасного абсорбционного спектрометра. />сог при сутствует в последней выдыхаемой фракции Vr. т. е. в эльвеолярном газе. Эту величину можно измерить с исполь зованием клапана Рана или подобных приспособлений. 120 Остаточная функциональная емкость легких (ОФЕЛ) - это количество воздуха, остающееся в лег ких в конце нормального спокойного выдоха, а оста точный объем ( 0 0 ) - это объем, остающийся после форсированного максимального выдоха (с. 118). При нормальном спокойном дыхании альвеол достигает около 0 ,3 5 л воздуха (1/^) при каждом вдохе. Таким образом, в покое только около 1 2 % ОФЕ (1 2 % от 3 л) обновляется. По зтой причине состав газов в аль веолярном объеме остается достаточно постоянным. Изм ерение ОФЕ и 0 0 не может быть произве дено при помощи спирометрии. Это можно сделать непрямыми методами, например путем гелиевого разбавления (Б). Гелий (Не) - это практически нерастворимый инертный газ. Тестируемого челове ка инструктируют часто вдыхать и выдыхать в спи рометр известный объем гелийсодержащей смеси газов (например, при содержании гелия Гелий равномерно распределяется в легких (I//) и спирометре (Б), и таким образом образуется рас твор гелия в воздухе (Fhg,< ^Мед^- Поскольку общий объем гелия не изменяется, известный начальный объем гелия ( Р^вен его конечному объему Wsp + lî). V[ можно определить, если в спи рометре измеряли в конце теста (Б). — 0 0 в том случае, если тест был начат после форсированного выдоха, и 14 -О Ф Е , если тест был начат после нор мального вьщоха, т. е. из положения покоя легких и грудной клетки. Метод гелиевого разбавления приме няют только в вентилируемых дыхательных путях. С помощью плетизмографии можно определять инкапсулируемые объемы легких (например, объем кисты). Тестируемый помещается в воздухонепрони цаемую камеру, и ему дают дышать через пневмота хограф (аппарат для записи скорости потока вдыха емого воздуха). В то же время идет запись изменений давления воздуха во рту пациента и в ка мере (давление меняется, так как пациент дышит). Из этих измерений можно получить ОФЕ и 0 0 . Такие измерения также могут быть использова ны для определения сопротивления дыхательных путей, которое определяется как отношение гра диента давления между альвеолами и атмосферой к потоку воздуха в единицу времени. Сопротивление дыхательных путей в нормальных условиях очень низкое, особенно во время вдоха, когда (а) легкие расширяются [латеральная тракция дыхательных путей) и (б) повышается транспульмонарное давле ние. т. е. IP A -P p ii (с. 114). Разность Р д -Р р /п р е д ставляет собой трансмуральное (пристеночное) дав ление дыхательных путей, которое, увеличиваясь, расширяет их. Сопротивление дыхательных путей может стать чрезмерно высоким, если дыхательные пути сужены из-за слизи, например при хронических обструктивных легочных заболеваниях, или при спазме соответствующих гладкомышечных тканей [например, при астме) [с, 124). ■ Доля, приходящаяся на остаточный объем (0 0 ) об щей емкости легких (ОЕ) - клинически значимая ве личина (с. 118). Обычно у здоровых людей она не бо лее 0 ,2 5 , а с возрастом увеличивается. Доля 0 0 повышается до 0,55 и более при патологическом уве личении альвеол, например, при эмф иземе легких Таким образом, отношение ОО/ОЕ служит для грубой оценки серьезности таких заболеваний..___________■ Функциональная диагностика легких, эмфизема легких, патанатомия легких — А . И з м е р е н и е м е р т в о го о б ъ е м а альвеолярная часть экскурсирующего мертвый объема объем VA смешивание экскурсирующии объем (за одно дыхание) VT Vd ffco, альвеолярный объем СО 2 1 i V a 'F I a с о ,+ т Va = Vt - V d Уравнение Бора VT(FAc 02 ~ ^‘*СО;) М е р т в ы й о б ъ е м Vd объем СО 2 в выдыхаемом воздухе объем СО 2 в мертвой зоне РЛсОг VT-Fe со, V 'o -F /c o , т подставляемые величины f ic o , = 0 используя нормальные значения: 0 ,5 ( 0 ,0 5 6 - 0 ,0 4 0 ) Vo = 0 ,0 5 6 мертвый объем Vo = 143 мл г - Б. И з м е р е н и я о с та то ч н о го о б ъ е м а и о с та то ч н о й ф у н к ц и о н а л ь н о й е м к о с т и С С обьем гелия (только в спирометре) обьем г е л и я ^ (в легких fи с п и р о м е т|» ^ (V sp + V O -F » ,^ VspH Vl = Vs p ’ известны F ^ ^ измерены К р и в а я д а в л е н и е -о б ъ е м , р а б о та д ы х ан и я Ol s X (D X Положение легких в покое (ПП) - это положение, когда система легкиенрудная клетка возвращается к концу нормального выдоха; при этом обьем легких эк вивалентен остаточной функциональной емкости лег ких (ОФЕ, с. 120). На рисунке А -В его величина установленз на нулевом уровне = 01. ПП (Д1) это стабильное центральное положение, характеризу ющееся взаимной компенсацией двух пассивных сил: силы выдоха фудной клетки [СВПО и сократительной силы легких СССЛ). Когда мы вдыхаем и выдыхаем, система легкие-грудная клело отклоняется от поло жения покоя; таким образом, при вдохе ССЛ > СВП<, при выдохе СВП< > ССЛ. Разница между СВГК и ССЛ, т. е. движущая сила (синяя стрелка на А 2 ,3 , 5 , 6 ) эк вивалентна альвеолярному давлению [Р^, с. 114], если дыхательные пути закрьпы (например, путем по ворота запорного крана, как на рис. Й 1 -3 , 5, В1 после вдыхания известного объема воздуха Wpui^ > 0 ; Й2) через спирометр или выдыхания в него (Vpufa < 0 ; АЗ). (В положении покоя СВГК = ССЛ и Рд = 0.1 Таким образом, связь между и в системе фудная клетка-легкие может быть описана зависи мостью объема статического давления покоя I P -V ) (синяя кривая на рис. Д -В , см. с. 114) («ста тическое» означает, что измерения производятся на задержке дыхания, а «покоя» - что дыхательные мыш цы расслаблены). (При этом во время измерения надо учитывать сжатие или расширение объема положительным или отрицатель ным давлением А, темно-серые участки диаграммы.) Наклон статической кривой P -V покоя, д VpyiJAPfi, представляет собой (статическую ) эластичность системы грудная клетка-легкие (Б). Наиболее кру тая часть кривой (область наибольшей эластично сти; примерно 1 д/кПа у взрослых) лежит между ПП и Vpi,!^ = 1 л. Это нормальные дыхательные пока затели. Кривая снижает свою крутизну, т. е. снижа ется эластичность, для преклонного возраста или при наличии легочного заболевания. В результате для поддержания того же экскурсирующего объема требуются большие усилия. Изложенное выше относится к эластичности фудной клет ки и легких. Также возможно подсчитать отдельно эпаст чность с одной стороны легкого IfiV/ÂPpi = 2 л/кПв1 и одного легких (Д1^Д[Рд - Р^,] = 2 д/кПа), если известно легочное давление IPpj) (с. 116). 122 красная и зеленая кривые). Из позиции выдоха, близ кого к максимальному (1^^;^ 0; А7), может бьпъ генерировано лишь очень незначительное давление, по сравнению с пиковым давлением примерно в 15 кПа ( « 1 1 0 мм рт. ст.) при з > 0 (прием Вальсальвы; А5). Аналогично, наибольшее отрицательное давление (подсасывание) ( - 1 0 кПа = 75 мм рт. ст.) может генерироваться из положения максимального выдоха (прием Мюллера; AS), но не из позиции вдо ха (А4). Динамическую кривую P - V получают во время дыхания (В). Результатом является петля, состоя щая из противоположных кривых вдоха (красная) и выдоха (зеленая), разделяемых синей кривой поло жения покоя, поскольку при вдохе и выдохе должно бьпь преодолено сопротивление дыхательных путей IR i) (в основном в верхней и средней части дыха тельных путей). Движущая сила - градиенты давле ния [Д Р ) - также противоположны друг другу [при вдохе Р/\ < О, при выдохе Рд > 0; с. 1 1 5Б). Соглас но закону Ома, А Р = • скорость тока воздуха при дыхании (I?). Таким образом, Д Р должно увеличи ваться, если бронхиальные трубки узкие и/или если увеличивается скорость потока воздуха (В). При астме радиус дыхательных путей (г) умень шается, и для нормальной вентиляции требуется очень высокий градиент Д Р (Д ^ = 1/г*’!). Во время выдоха высокое значение Д Р снижает транспульмонарное давление (Рд - P^j) и, таким образом, с ж и мает дыхательные пути (/?( f l . Высокое значение Pi приводит к снижению давления в дыхательных пу тях iPsimsy ДО тех пор, пока не будет достигнуто Рапиу ~ Рр1 < 0 . В этот момент происходит коллапс дыхательных путей - динам ическая компрессия дыхательных путей; часто это опасно для жизни порочный круг: Работа дыхания. Закрашенные участки внутри петли [Aq,„sf, и Арехр, В) представляют Р-1/-работу вдоха и выдоха (с. 3 8 4 ) по преодолению сопротив ления потока. Заштрихованный участок (В) - это ра бота, необходимая для преодоления внутренней эла стической силы легких и грудной клетки (/4„ь „ ). Работа вдоха определяется как /Ib^sp + М ь 1шцы, участвующие во вдохе (с. 114), должны преодо леть эластическую силу, тогда как та же самая эла стическая сила обеспечивает (пассивную) движущую силу для выдоха в покое: таким образом, работа вы доха - êtosf Если Аяехр стзновится больше, чем Agigst, то вьщох также требует мышечной энергии, на пример, во время форсированного дыхания, или ес ли увеличивается По зависимости объем-давление во время м акси мального вдоха и выдоха можно также графически определить пиковое давление вдоха и выдоха (А, Отек легких, фиброз легких, пневмония, дефицит сурфактанта, меры предосторожности при дайвинге “ А, Кривая давление-объем системы легкие-грудная клетка пассивные силы системы легкие-грудная клетка максимальная сила мышц, участвующих в выдохе максимальная сила мышц, участвующих во вдохе Б. Статическая эластичность — В. Динамическая кривая давление-объем Vpulm (л) + 0 ,5 аатическая кривая давлениеобъем в покое выдох — вдох позиция ПОКОЙ ''О AVpo/ffl _элааичность системы д легкие-грудная клетка 0,2 0 .4 Рд<кПа) градиент давления (см. т е к а ) работа дыхания ^ выдох: ^W Afiexp “ Поверхностное натяжение. Сурфактант I 10 X л Ct Поверхнош ое натяжение - это основной фактор, оп ределяющий эластичность системы грудная кл е тка легкие [с. 1 2 2 ) и площадь поверхности газ-жидкость, а для легких этот параметр напрямую влияет на осу ществление газообмена на поверхности альвеол (при мерно 1 0 0 м^). Эффективность этих поверхностных сил можно продемонстрировать при помощи наполнения изоли рованного, полностью «опавшего» (претерпевшего коллапс) легкого (а) воздухом или ( 6 ) жидкостью. В примере (а) легкое проявляет гораздо большее со противление, особенно в начале наполнения. Это от ражается на начальном давлении, которое при до стижении полной емкости легких повышает альвеолярное давление (Рд) примерно до 2 кПа, или 15 мм рт. ст. (с. 119А ). В примере (6 ) сопротивле ние и, таким образом. только на Va больше. В со ответствии с этим в примере (а) для преодоления поверхностного натяжения необходимо более высо кое давление. Если газовый пузырек радиуса г находится в жид кости, поверхностное натяжение у (Н * мг^] на грани це раздела создает внутри пузыря давление более высокое, чем внешнее давление (пристеночное дав ление Д Р > 0). По закону Лапласа [с. 136): Д Р = 2 у /г(П а ). 124 [5.31 Поскольку, как правило, для плазмы у = 10"^ Н • м~^ (постоянная величина), Д Р растет с уменьш ени ем г. М одель мыльного пузыря. Если мыльный пу зырь в виде пленки на горлышке цилиндра имеет достаточно большой радиус г ( А 1 ) , то возникает небольшое АР. (Здесь две поверхности раздела воздух-ж идкость, поэтому д Р = 4 у /г.) Чтобы уве личить объем пузырька, надо уменьшить г и увели чить Д Р [Д2). Поэтому требуется сравнительно вы сокое «начальное давление». Когда далее пузырек растет, г вновь увеличивается (АЭ1 и отношение прирост давления/увеличение объема уменьшает ся. Альвеолы работают похожим образом. Эта мо дель демонстрирует, что в случае двух альвеол, со единенных друг с другом (А4), меньшая альвеола lA P p высокое) становится еще меньше, а большая (A P j низкое) - еще больше, чтобы выравнять дав ление с первой. Сурфактант (поверхностно-активное вещест во, ПАВ), выстилающий внутреннюю поверхность альвеол, предотвращает эту проблему: в меньшей альвеоле у понижается, а в большей альвеоле нет, (Концентрация ПАВ на меньшей поверхности боль ше.) Сурфактант - смесь белков и фосфолипидов (главным образом, дипальмитоил-лецитина) - секретируется альвеолярными клетками II типа. ■--------------------------Респираторный дистресс-синдром новорожденныхсерьезное нарушение газообмена - вызывается тем, что недоразвитое легкое отказывается продуциро вать достаточное количество сурфактанта. Легочное повреждение, связанное с токсичностью O j (с. 142), частично происходит также из-за киспородного раз рушения сурфактанта, что ведет к уменьшению эла стичности легких. Это необратимо приводит к альве олярному коллапсу [ателектазу] и отеку легких— ■ Тестирование динамических функций легких Максимальная вентнляция легких (М Б Л) - это са мый большой объем газа, который можно вдохнуть (за 1 0 с) путем волевого увеличения экскурсирующего объема и частоты дыхания [Б). У здорового чело века М ВЛ может достигать 7 0 -1 2 0 л/мин. Эта вели чина может быть полезна для обнаружения болезней, воздействующих на дыхательные мышцы, например злокачественной миастении. Объем форсированного выдоха (ОФВ или тест Тиффно) - это максимальный объем газа, который может быть вытеснен из легких. В клинической ме дицине обычно измеряется ОФВ за первую секунду (О Ф В 1 ). Отношение ОФВ к форсированной жизнен ной емкости легких (Ф Ж Е Л) называется объемом форсированного выдоха ОФВ^ (обычно ОФ В 1 > 0,7), (ФЖ ЕЛ - это максимальный объем газа при быстром форсированном выдохе из положения полного вдо ха; В.) Обычно это значение немного ниже, чем ж из ненная емкость ЖЕЛ (с. 1 1 8 ). Максимальная ско рость при вьщохе при измерениях на пневмотрахофафе ФЖ ЕЛ составляет около 10 д/с. Ш --------------------------------------------------------------------------------Тестирование динамических функций легких исполь зуется для дифференциации рестриктивной легоч ной болезни (РЛБ) и обструкттной легочной бо лезни (ОЛБ). РЛБ характеризуется функциональным уменьшением объема легких, как, например, при отеке легких, пневмонии и ухудшении легочного на полнения при искривлении позвоночника. При ОЛБ происходит сужение воздушных путей, как, напри мер, при астме, бронхите, эмфиземе и параличе го лосовых связок (В 2)____________________________ ■ Как и в случае ЖЕЛ (с. 118), эмпирические фор мулы также используются для стандартизации ФЖ ЕЛ по возрасту, росту и полу пациентов. Идиопатический респираторный дистресс-синдром новорожденных, гипероксия, обсгруктивная болезнь легких р А . П о в е р х н о с т н о е д а в л е н и е (м о д е л ь м ы л ь н о го п у з ы р я ) г ,> г г ЛР, < АРг — Б. М а к с и м а л ь н а я в е н т и л я ц и я л е г к и х (М В Л ) Р В. О б ъ е м ф о р с и р о в а н н о го в ы д о х а з а п е р в у ю с е к у н д у (О Ф В ,) форсированиаяжизненная емкость легких (ФЖЕЛ) как доля от нормы 2. Клиническая значимость сум м арны й л е го ч н ы й — процесс Г а з о о б м е н в л е гк и х Вентиляция альвеол. Только альвеолярная часть [K ill экскурсирую щ его объема достигает альвеол. Остальной воздух остается в мертвом объеме Wo). Va = Иу - Vo [л) [с. 12D ). П роизведение объе ма на частоту ды хания ( /м и н ~ Ч дает вентиля цию, т. е. (или и 1^ 0 - Таким образом, 1^4 = ^ 0 ^^ ' МИН"'']. Поскольку величина Vg задана анатом ически, значение 1= Ид • П повышается с увеличением f. Если при данной об щей вентиляции ( l^ f = V j ' f ] дыхание становится более частым ( / " | ] , хотя и менее глубоким (К г 1 ). будет снижаться, поскольку увеличивается. Пример. Если = 8 л • мин-\ Vp = 0,15 л, нормальная частота дыхания f = 16 мин-'', то = 5,6 л • мин-’ , т. е. 70% Когда ^ удваивается и 1/^ снижается до половин ного значения, \?д падает до 3,2 п • м ин-\ т. е. 40% Vi хотя l?f (8 л • мин-’ ) остается без изменений. а/ s X la X л =1 126 ■ ------------------------Таким образом, альвеолярный газообмен может ухуд шаться при неглубоком и частом дыхании (например, из-за перелома ребра) или вследствие болезни, или искусственного увеличения V oic. 1 4 0 )____________■ Потребление Oj (I^Qj) определяется как разность скорости потока вдыхаемого 0 ^ ( = 1^5 ' fibj). и скоро сти выдыхаемого Од ( = l?f • Feq^). Таким образом, Ч = '^Е Щ - % )■ В покое 1^0 г “ 8 Ш . 2 1 - 0.17) = - 0 ,32 л • M n n -l Объем удаляемого СОг (1?сОг^ определяется как '^т' FEcOz “ ‘ ® (fifcoj ■=• 0). При интенсивной физической работе [с. 8 0 ) 1^0 ? 1^С0 з увеличиваются примерно в 10 раз. Отношение ^^CD/^Ôг называется дыхательным коэффициен том IRB), который зависит от алиментарного стату са человека. RQ варьирует от 0,7 до 1,0 (с. 23В). Газообмен между альвеолами и кровью проис ходит путем диффузии и описывается законам диф фузии Ф ика (уравнение 1.7, с. 2 8 ). В капиллярах легких движущая сила этой диффузии - разность парциальных давлений в альвеолах и эритроцитах (А). Среднее парциальное давление О? в альвеолах PAq^ к 1 3,3 кПа (1DG мм рт. ст.), а парциальное давление СО^ « 5 ,3 кПа (4 0 мм рт. ст.). В «венозной крови» легочных артерий среднее парци альное давление Pvq^ — 5 ,3 кПа (4 0 мм рт. ст.) и Pvcoi Р''^образом, сред няя разность парциальных давлений в альвеолах и в капиллярах составляет около 8 кПа (60 мм рт. ст.) для Og и 0,8 кПа ( 6 мм рт. ст.) для COj, но в некото рых частях легких эти величины могут варьировать (с. 128). Рлоз с уменьшением Рлсо, увеличивается [например, это обусловлено гилервентиляцией) и на оборот (газовое уравнение дня альвеол, с. 1421. Ог диффундирует на расстояние примерно мкм из альвеол в кровоток (расстояние диф фузии). При нормальных условиях, в покое, кровь в легочных капиллярах находится в контакте с альвео лами примерно 0 ,75 с. Это время контакта (А1 яв ляется достаточно продолжительным для достиже ния равновесия между кровью и альвеолярными газами. Таким образом, капиллярная кровь артериализуется. P qj и P c Qs в артериализованной крови (Рэоз и P ^coj) примерно одинаковы по величине с соответствующими альвеолярными давлениями (PÔj и P^cQj). Однако венозная кровь входит в артериализованную через артериовенозные шунты в легких, а также из бронхиальных вен (Б1. Этот внеальвеолярный шунт, а также вентиляционно-перфузионное неравенство (с. 1 28) вызывают снижение PsQj от 13,3 кПа (после прохождения через альвео лы) до 12,0 кПа (90 мм рт. ст.) в аорте (PetOj уве личивается лишь незначительно: А и с. 113). Малая разность давлений, составляющая пример но 0,8 кПа, тем не менее достаточна для альвеоляр ного обмена СОг, поскольку в тканях коэффициент диффузии Коха =■ 2,5 • 1 0 -’ ® • с"'' ■ Па"'', что в 23 раза больше, чем для Од. Во время физи ческой работы (высокий минутный объем сердца) время контакта снижается и составляет всего треть величины покоя. Если диффузия ослаблена (см. ни же), уравновешивание парциальных давлений Од в альвеолах при физической нагрузке менее вероят но, нем в покое. 1 - 2 ■------------------------ Ухудш ение альвеолярного газообм ен а может произойти по нескольким причинам: (а) при сниже нии скорости кровотока по альвеолярным капилля рам (например, из-за легочного инфаркта', Б2), (б) при наличии диффузионного барьера (например, из-за утончения капиллярной стенки при отеке лег ких; БЗ), (в) если ослаблена альвеолярная венти ляция [например, и з-за закупорки бронха; Б 4). В случаях Б2 и БЗ происходит увеличение ф ункцио нального мертвого объема (с. 12 0 ), а в случаях БЗ и Б4 - неадекватная артериализация крови {альве олярный шунт, т. е. смешивание неартериализованной крови с артериальной). Постепенные наруше ния Б2 и Б4 могут происходить даже у здоровых людей (с. 1 2 8 )_________________________________ ■ Отек легких, инфаркт и фиброз, переломы ребер, аспирация f— A . Г а з о о б м е н в а л ь в е о л а х альвеола Л е го ч н ы й кр о в о то к, с о о т н о ш е н и е « в е н т и л я ц и я -п е р ф у з и я » Если пренебречь небольшим количеством )фови, ко торая достигает легких по бронхиальным артериям, средняя бранхиальная п е р ф узия (0 ), или крово ток к легким, эквивалентна минутному объему серд ца [СО = 5 -В л/мин). Легочное артериальное дав ление составляет около 25 мм рт. ст. в систоле и 8 мм рт. ст. в диастоле, и в среднем Р = ; 15 мм рт. ст, Р с н ш а е тс я до 1 2 мм р т ст. в лрекапиллярном уча стке iPprscm. до начала легочных капилляров) и при мерно до 8 мм р т ст. в посткапиллярном участке IPpostcai)- Эти величины относятся к участкам лег ких, расположенным на уровне клапана легочного ствола. s X Л) X 128 Неравномерное рвспределение кравстока внутри лег кого (Я). Благодари суммарному эффекту гидростатиче ского давления (до 12 мм рт. ст.) Р р г ^ увеличивается в фовеносных сосудах ниже легочных клапанов (ниже осно вания легкого), когда грудная клетка расположена верти кально. Вблизи вершины легкого снижается в сосу дах выше клапана легочной артерии (А, зона 1). При этих условиях PpfBcsp может снижаться даже до суйатмооферного уровня, а среднее альвеолярное давление (Рд) нахо дится на уровне атмосферного и. таким образом, мо жет вызывать распространенную компрессию капилляров ^Ра > Pprwsp > Ppustcip’ В результате величина Й на единицу легочного объема очень мала. 6 центральной час ти легкого [И. зона 2) может произойти сужение просвета капилляра - его венозной части, по крайней мере времен но (Рргесзр =■ Рл ^ PposicBi)' тогда как участок вблизи ос нования лепсого (А, зона 3) постоянно снабжается кровью ^Рщсзр > Ppastcsp > Р^- Таким образом, величина Й на единицу легочного объема снижается от верхушки легкого к основанию (А, В, красная линия). Неравномерное распределение альвеолярной вен тиляции. Альвеолярная вентиляция на единицу объема так же увеличивается от верхушки к основанию легких из-зз эффекта гравитации (Б. оранжевая линия), хотя^и не так значительно, как 0. Таким образом, отношение I/4/O сни жается от верхушки к основанию легкого (Б. зеленая кри вая и верхняя шкала]. Дисбаланс отнашенмя У д /0 . В среднем для всего легкого отношение (^д/З составляет 0 ,9 3 (В). Эта величина вычисляется из средней альвеолярной ВЕНТИЛЯЦИИ Vft (5 ,6 л/мин) и общей перфузии О (6 л/м ин), что эквивалентно минутному объему сердца (СО). При экстремальных условиях, когда o^^нa из частей легкого не вентилируется совсем 1 ^ /0 = О (В1). При /другой крайности, когда крово ток отсутствует W/^!Q ^ со; аЗ), в альвеолах бу дет преобладать «свежий» воздух (функциональный мертвый объем; с. 1261. Таким образом, теорети чески для отношения I/4 /Q возможны большие вариации: от D до бесконечности. В этом случае P/lOj будет колебаться между смешанной веноз ной и Piq^ (влажного) свежего^ воздуха [П . В здоровом вертикальном легком l^ /G 0 покое зна чительно снижается (от 3.3 до 0 ,6 3 ) от вершины (РДсоз! соста к основанию (Б, зеленая линия). вляет, таким образом, 1 7 ,6 (3 ,7 ) кПа в «гипер вентили руем о й« верхушка легкого, 1 3 ,3 (5 ,3 ) к(1а в нормальна вентилируемой центральной зоне, и 1 1 ,9 (5 ,6 ) кПа в гиповентилируемом основании легкого. Эти изменения не так резко выражены во время ф изических нагрузок, поскольку Q в зоне 1 также возрастает из-за соответствующего увеличе ния Pprecsp' . . Дисбаланс отношения УдЮ сиш ает зф ф ект вность газообмена в легких. Несмотря на высокое давление в верхушке легкого (п р ш а р н о 1 7,6 кПа; Г, справа) и относительно нормальное среднее значение Paq^. сравнительно небольшая О-фракция зоны 1 вносит небольшой вклад в общее значение Q легочных вен. В згтом случае < Paq^, и поэ тому существует альвеолярно-артериальная р а з ность О2 ( Л а % ] (обычно около 1.3 кПа).^При нали чии общего артерио-венозного шунта Щ Щ - 0 ) пациенту не поможет даже кислородное лечение, по скольку кислород не достигнет ложа легочных ка пилляров (В11. Гнпоксическая ваэоконстрнкция регулирует кровоснабжение капилляров и предотвращает раз витие экстремальных о т н о ш е н и й V^!Q. Когда Paq^ резко снижается, рецепторы в альвеолах произво дят локальные сигналы, запускающие сокращение подходящих кровеносных сосудов. Это сдавливает шунты в спабовентилируемых или невентилируемых участках легкого, таким образом направляя большие количества крови для газообмена в более продук тивные участки. Дисбаланс 1 ^ /0 может вызывать серьезные ослож нения при многих легочных заболеваниях. При легоч ном шоке, например, шунты могут составлять до 50% от общей величины Q. Опасное дпя жизни прекраще ние легочной функции быстро развивается при отеке легкого, альвеолярном диффузионном барьере и нарушениях выделения сурфактанта (с. 1241------ _ Л Гипоксемия, патологии распределения, шоковое легкое, ателектаз легкого, дефицит сурфактанта А . Р е ги о н а р н ы й к р о в о т о к в л е г к и х (в е р т и к а л ь н о е п о л о ж е н и е гр у д н о й к л е т к и ) зона 1 альвеола ^ / / i легочная вена __ -1-----------ч 1 ! легкое 1► ^р№аг / ч а > •i 11 1 / л Ра — Б. Р е ги о н а р н а я п е р ф у з и я и в е н т и л я ц и я л е гк о г о Перфузия О ^^postcap -] В. В л и я н и е о т н о ш е н и я в е н т и л я ц и я /п е р ф узи я (Q /'^ a ) ” 3 п а р ц и а л ь н о е д а в л е н и е в л е г к и х окружающая атмосфера: Р о Г ^ О .Р с о = 0 Va / 0 верхушка \ легкого 2 ю . ^ 1 _ hW Q 01 / вентиляция \V основание ^ ^pastcap ^ О) ! Ро, = 5 , 3 3 ii ' Р со,= 6 3 7 перфузия 0 о 1 1 -------- 5 1 — ------- i T Q v\V ^ (л /м и н на л объема легкого) . 0=0 = М .1 г" Нет вентиляции Норма ^ 3 Нет перфузии Т р а н с п о р т C O 2 в кр о в и Углекислы й газ (СОг) - это конечный продукт энергетического метаболизма (с. 23В). СОд, проду цируемый клетками организма, претерпевает физи ческое вытеснение и диффундирует в соседние кровеносные капилляры. Небольшое количество СО2 остается растворенным в крови, тогда как в основ ном он химически связан в форме НСО3 и карбоксигемоглобина (А, нижняя часть рисунка, синие стрелки; артериовенозная разница концентрации СОг дана в таблице). Кровоток, насыщенный COj, попадает в легочные капилляры из правого предсер дия. В легочных капиллярах COj высвобождается (й, красные стрелки), диффундирует в альвеолы и выводится в атмосферу (А и с. 112). Ф ермент карбоангидраза (карбонатдегидратаза) катализирует реакцию НСОз + Н+ z (D X Ct СОг -н НгО в эритроцитах (А5, 7). Поскольку это ускоряет уста новление равновесия, краткого времени контакта ( < 1 с) между красными кровяными клетками и аль веолами или периферическими тканями достаточно для превращения СО 2 ^ НСО 3 . Диффундирующий из клеток периферической крови СО2 (А, см. внизу «Ткань») увеличивает РсОг (в артериальной крови — 5,3 кПа = 40 мм рт. ст.) до среднего давления в венах Рсо? ( ~ 6 , 3 кПа = = 47 мм рт. ст.). Это также увеличивает концентра цию COj в плазме. Однако большая часть СОд диф фундирует в красные кровяные клетки, тем самым уве личивая содержание в них СОд. В клетках крови СО2 (- 1-H 2 O) превращается в НСО3 (Д5, 2) и карбоксигемоглобин (АЗ). Концентрация НСО3 в эритроцитах, таким образом, становится выше, чем в плазме. В ре зультате около трех четвертей ионов НСО3 выходят из эритроцитов с помощью НСО3 /С Г антипортера. Этот анионный обмен также называется переносом хлора (.сдвигом Хамбургера) и отображен на А4. Ионы Н+ высвобождаются, когда СОг красных кровяных клеток периферической крови превраща ется в НСО3 и карбоксигемоглобин. Образование бикарбоната: С О г -ь НгО НСО 3- - I - 15. 41 Образование карбоксигетглобина: НЬ-МНг + СОг Hb-NH-CO O^ -(- Н +. [5 .5 ] Гемоглобин (НЬ) является главным буфером для ионов Н-^ в красных кровяных клетках (А6 ; см. 130 Гипервентиляция, гиперкапния, ацидоз, алкалоз с. 1 4 6 , «Небикарбонатные буферы»). До тех гхзр пока удаление ионов в реакциях (5.41 и [5 .5 ] допускает быстрого установления равновесия, бо/ьшие количества СОг могут связываться в НСО3 * карбоксигемоглобин. Деоксигенированный гемогло бин (НЬ) может принять больше ионов Н ", чем о н > гемоглобин (Оху-НЬ), поскольку НЬ является более слабой кислотой (А). Это способствует поглощ енл: СОг периферической кровью [эффект Х о л д е !^ благодаря одновременному высвобождению О2 кз эритроцитов, т. е. благодаря дезоксигенации Оху-№ до НЬ. В легочных капиллярах эти реакции протекаю^ в противоположном направлении (А, верхняя часть рисунка, красные и черные стрелки). Давление в альвеолах ниже, чем в венозной крови, поэтому СОг диффундирует в альвеолы, и равновесие реак ций [5 .4 ] и [5.51 сдвигается влево, СОг высвобож дается из НСО 3 и карбамата гемоглобина, за счет чего ионы Н" (высвобождаемые из НЬ) связывают ся в обоих реакциях (А7, 8 ), и направление транс порта в НСОз/СГ-обменнике меняется на обратное (А9). Реоксигенация НЬ в Оху-НЬ в легком способст вует этому процессу, поскольку улучшает снабжение ионами Н ’ [эффектХолдена]. Таблица Распределение COj в крови растворенный НСОз карбамат итога СОг Артериальная кровь Плазма' Эритроциты** Кровь 13,2 6,5 19,7 0,1 1,1 1,2 8,1 22,1 Смешанная венозная кровь Плазма* 0,8 14,3 7.2 Эритроциты®* 0,6 21,5 Кровь 1,4 Артериовенозная разница СО; в крови - 0,1 1,4 1.5 15,2 9,2 24,4 0,3 2,3 Процент от общей артериовенозной разницы 9% 78% 13% 100% 0,7 0,5 1,2 0,2 ° Примерно 0.55 л плазмы/л крови. " Примерно 0,45 л эритроцитов^л крови. 1.8 14,0 ф s: X са X 2 d 132 С вя зы ва ни е СО2 в кр о в и Общая концентрация углекислого газа ( - хим№1чески связанный COg + растворенный СО^) в сме шанной венозной крови составляет примерно 2 4 - 2 5 ммоль/л; в артериальной крови - примерна 2 2 - 2 3 ммол(^л. Почти 9 0 % этого количества угле кислоты существует в виде HCQ3 [Д, справа, а так же табл. с, 130). Парциальное давление СОз является основным ф актором, определяющим со держание COg в крови. Кривая диссоциации €0^ иллюстрирует, как общая концентрация COj зависит от Рсог 1 Я 1 Концентрация раствореииого Gfl2 [С О ;] а плаз ме прямо пропорциональна в плазме и м о ж е т быть рассчитана следующим образом: (COg! = « H jj • ( м м о л ь / л плазмы или мл/л плазмы), [5.61, где - растворимость СО2 (коэффициент Бунзе на). При 37 ®С a c o j = 0 ,2 2 5 м м о л ь • л” '' • кПа~'', После перевода количества C O j в объем СО^ (мл = ммоль • 2 2 ,2 6 ) получаем «СОг = 5 мл ‘ л""' • кПв ^ Зввисш ост ь концентрацт рзстворенного СОд в крови, таким образом, линейна (А, зеленая линия). Буферная емкость пэры гемо гл о в ин-оке игемоглобин ограниченна, поэтому зависимость содер жания « с в я за н н о го СО^» от нелинейна. Кривая диссоциацш р а о с ч ш н з д л я общего содер жания СО2 [сумма растворенного и оаяээнного COg) (А, красная и фиолетовая линии). Связывание COg с гемоглобином зависит от сте пени насыщения кислородом (£^^) гемоглобина. При одинаковом кровь, полностью насыщенная Ог, не способна связывать такие же количества CQj, как совсем не содержащая 0 ^ (А, красная и фиоле товая линии). Когда в легких венозная кровь погло щает Og, буферная емкость гемоглобина и, следова тельно, уровень химического связывания COg снижаются из-эа эффекта Холдена (с. 130). Веноз ная кровь никогда не может совсем не содержать Оз, наоборот, в зависимости от того, о каком органе идет речь (с. 13В), в ней всегда содержатся те или иные количества кислорода. Величина смещен ной венозной крови составляет около 0 ,7 5 , Кривая диссоциации СО3 для = 0 ,7 5 , таким образом, лежит между кривыми для 5}]^ = 0 , 0 0 и % = 1 , 0 0 (А, прерывистая линия], В артериальной крови РсОг ” 5,33 кПа и = 0,97 [А, точка а). В смешан ной венозной крови = 6 ,2 7 кПа и ^ 0,75 (А, точка f) . Нормальный уровень диссоциации COj определяется интервалом а- i / на ф изиопогт еской кривой диссоциации СОд, которую можно построить, если провести через точки а и у прямую. Отношение концентраций НСО3 и растворенногс COg в плазме и красных кровяных клетках различает ся (примерно 2 0 : 1 в плазме и 1 2 : 1 в эpитpoцитa)c^ Это соответствует разным значениям pH а плаз»(№ (7,4) и эритроцитах (примерно 7,2) (с.144 и сл.), СО2 в спинномозговой жидкости в отличие от HCQ3 и Н ', молекула СО^ может отно сительно легко преодолевать гематознцефалический барьер между кровью и спинномозговой жид костью (СМ Ж ) (Б1 и с. 3 1 В ]. Pcoj, в СМЖ тем оамым быстро адаптируется к резки м изменени ям в 1ф 0 ви. Связанные с COg (респираторные] изменения pH в организме могут быть нейтрализо ваны только при помощй небикарбонатных буферов (НББ) (с. 150). Поскольку концентрация небикарйонатных буферов в СМЖ очень низкая, резкий рост [респираторный ац 1щоз; с. 1 5 0 ) ведет к доволь но быстрому снижению pH в СМЖ (Б1. pH | | ) , что регистрируется центральнымй хемосенсорами (хе морецепторами), которые регулируют в соответст вии с этим дыхательную активность (с. 1 3 8 ]. (В дан ной книге чувствительные рецепторы называются сенсорами с целью отличить их от рецепторов гор монов и медиаторов.) В крови концентрация небикарбонатных буферов (гемоглобин, белки плазмы) высокая. Когда концен трация COg растет, высвобождающиеся ионы Н^ эф фективно забуфериваются в крови. Реальная кон центрация НСО 3 в крови при зтом довольно медленно растет и результат становится выше, чем Б СМЖ. Благодаря этому ионы НСО3 диффундируют [довольно медленно) в СМЖ (Б2), приводя к ново му повь[шению pH в СМЖ, поскольку увеличивается отношение НСОз/СОг (с. 146). Это, в свою очередь, ведет к уменьшению дыхательной активности (через центральные хемосенсоры); процесс усиливается в почках - pH крови растет благодаря задержке НСО3 (с, 150), При помощи этого механизма организм в итоге адаптируется к хронически повышенному дав лению т. е. яранически повышенное значе ние не будет действовать на дыхание (с, 138), Ацидоз, алкалоз, снижение активности дыхательного центра, гипер- и гипокапния — А. Кривая диссоциации СО2 10 20 30 40 50 мм рт. ст. 60 70 80 Б. Д е й с тв и е С О 2 н а p H с п и н н о м о з го в о й ж и д к о с т и (С М Ж ) пример; дыхательный ацидоз 2. Хронический 1. О ары й почечная компенсация \ \ СО хроаь С[ п: IT} & гематоэнцеалический арьер Н С О ^ / \ \ | \ \ рн| рн4 / со цсж рни центральные хеморецепторы сильный сигнал о необходимости регуляции дыхания «слабый сигнал» адаптация С вязы в ание и тр а н с п о р т ки с л о р о д а в кр о в и n Z El X Гемоглобин (НЬ) - это белок красных кровяных клеток с молекулярной массой 6 4 5 0 0 кДа, осуще ствляющий транспорт 0 2 - НЬ участвует такж е в транспорте СОд и является важным рН-буфером (с. 130 и с. 144 и сл.). НЬ представляет собой тет рамер, состоящий из 4 субъединиц (у взрослых: 98% : 2 а + 2 р = НЬй; 2 % : 2 а + 2S = H bAj), каждая со своим гемом. Гем состоит из порфирина и F e (ll). Каждый из четырех атомов F e d ll (связанный с одним гистидиновым остатком гемоглобина} обрати мо связывается с молекулой Og. Этот процесс назы вается окснгеиацмей (не окислением!). НЬ в оксигемоглобин (Оху-НЬ). Количество Оз, связанного с НЬ, зависит от парциального давления Од (Pqj): кри вая диссоциации кислорода (А, красная линия) Кривая имеет сигмоидальную форму, поскольку пер воначально связанные молекулы Ог меняют конфор мацию тетрамера НЬ (положительная кооперативность) и таким образом увеличивают аффинность гемоглобина к О2 . При насыщении кислородом 1 моль тетрамерного НЬ соединяется с 4 молекулами Oj, т. е. 64 500 г НЬ соединяется с 4 • 2 2 ,4 л Од. Таким образом, 1 г НЬ теоретически может транспортировать in vivo 1,39 мл Оз, или 1,35 мл (число Хюфнера). Общая концент рация НЬ в крови ([НЫ^ом/) в среднем составляе 150 г/л (с. 94), что соответствует максимальной кон центрации D j 9,1 ммоль/л или 0 ,2 0 3 л О2 /Л крови Транспортная емкость крови по кислороду являет ся функцией [НЫи£э/(А). Содержание Oj в крови практически эквивалентно ко личеству О3, связанному с гемоглобином, поскольку толь ко 1,4% Ог находится в растворе в виде свободных моле кул кислорода при Pq^ 13,3 кПа (А, оранжевая линия). Коэффициент растворимости кислорода (ао,) равен 10 мкмоль • Л"’ • кПа~’ , что в 22 раза меньше, чем acoj (с. 132). 134 Насыщение кислородом ( ^ ^ - это доля Оху-НЬ от iHbltoja/. ‘’ЛИ отношение реальной концентрации Од к транспортной емкости по Од. В норме для артериаль ной крови (Раог = 12,6 кПа или 95 мм рт. ст.) Sqj достигнет плато насыщения примерно при 0,Э7, тогда как для смешанной венозной крови (PVoj = кПа или 40 мм рт. ст.) все еще только 0,73. Sb^ для вен в разных органах сильно варьирует (с. 136). Диссоциация Од не зависит от общего содержа ния гемоглобина, что видно из графика (Б). Изме нения сродства О2 к гемоглобину можно легко оце нить по смещ ению кривой диссоциации O j Смещение кривой вправо означает уменьшение сродства, а смещение влево - его увеличение (плато удлиняется, а кривая вначале имеет большую кру тизну). Смещение влево вызывается увеличением pH (со снижением/без снижения и /или умень шением Рсог- температуры и содержания 2,3-би сфосфоглицерата (Б Ф Г ; в норме 1 моль БФ Г/моль тетрамера НЬ). Смещение вправо происходит изза уменьшения pH и/или увеличения P^q^, темпера туры и 2 ,3 -Б Ф Г (Б). Давление полунасыщения 5 или Psq) О2 (Б, прерывистая линия) - это та кое давление Pq^. при котором Sqj = 0,5, или 50% . Pq.s. в норме составляющее 3,6 кПа или 27 мм рт. ст., является критерием того, произойдет сдвиг кри вой вправо (Ро.бТ! или влево (P q .sI^- Смещение кривой диссоциации Ог из-за изменений pH и Pcqj называется эфф ектом Бора. Сдвиг кривой вправо означает, что из периферической крови (р Н |, P c o jt) могут поглощаться большие количества Од без снижения Pqj. что является движущей силой диффу зии О2 (Б, прерывистая линия). Высокое сродство к Ог в легочных капиллярах затем устанавливается за ново (рНТ, P copil- ^"Двиг кривой влево бывает поле зен, когда снижено Paq^ (например, при высотной ги поксии), т. е. в ситуации, когда насыщение артерий кислородом наблюдается левее плато % . Миоглобин представляет собой Ре(11)-содержащий мышечный белок, который служит для кратко временного запасания О2 (с. 78). Поскольку это мо номер (нет положительной кооперативности), его кривая диссоциации О2 при низких Pq^ гораздо круче, чем аналог>1чная кривая для НЬ (В). Кривая диссоци ации Ог фетального гемоглобина (2 а + 2у = НЬП такж е достаточно крутая, и в пупочной вене эмб риона могут быть достигнуты P qj от 4 5 до 7 0 % , несмотря на низкое давление Pq^ ( 3 - 4 кПа или 2 2 - 3 0 мм рт. ст.) в материнской плацентарной кро ви. Это существенно, поскольку у эмбриона концент рация [Hbltots/ = 1 8 0 г/л. Кривая диссоциации м о нооксида углерода (СО) имеет очень крутой наклон. Таким образом, даже незначительные коли чества СО во вдыхаемом воздухе вызывают диссо циацию Ог из НЬ. Это может привести к отравлению СО (В). Метгемоглобин M et-H b (обычно 1% от НЬ) образуется из гемоглобина при окислении Fe(ll) в Fe(lll) либо спонтанно, либо под действием эндоген ных оксидантов. M et-H b не может присоединять Ог (В). Редуктаза метгемоглобина восстанавливает Fedll) из M e t-H b в Fe(ll); дефицит этого фермента может вызывать метгемоглобинемию, приводя к не онатальной аноксии. Анемия, эритроцитоз, ацидоз, высотная гипоксия, отравление угарным газом, метгемоглобин - А . К р и в а я д и с с о ц и а ц и и О 2 : т р а н с п о р т н а я е м к о с ть п о О 2 [HbO j] [О 2] в крови увеличенная емкость по О 2 10 150 - с; с I- 5 100 6 4 50 2 0 0 смешанная венозная 150 мм рт. ст. 5 . К р и в а я « д и с с о ц и а ц и я О ^ -н а с ы щ е н и е О 2» С0 2 сдвиг влево + температура; 1,0 |- плато насыщения сдвиг вправо СО 21 температура t БФ Г| p H * варьирование насыщения при том ж е значении Pq , \ Iдавление полунасыщения О г _L 16 артериальная J k . _______ I____________1 _ _______ : ____ ___ ■смешанная венозная В. К р и в ы е д и с с о ц и а ц и и О 2 и у га р н о го га з а (С О ) П ри с = Ж 1 з ;з " - “ - ' фетальный гемоглобин-Ог X О^-миоглобин Ро, O i-метгемоглобин г_. Рсо кПа 20 кПа Т к а н е в о е д ы х а н и е .Г и п о к с и я 5 ъ =t 136 Ог диффундирует из периферической крови к близ лежащим тканям, а C O j - в обратном направлении (с. 26 и сл. и 11 2). Поскольку COj диффундирует гораздо быстрее [с. 1 2 6 ], диффузия D j является лимитирующим фактором. Достаточное снабжение Оз обеспечивается развитой капиллярной сетью с площадью газообмена - 1 0 0 0 м^. Расстояние диф фузии [R] составляет только 1 0 -2 5 мкм. Движущая сила диф ф узии - это разность парциальных давле ний кислорода [ДРоР в капиллярной крови и мито хондриях, где Pqj не должно падать ниже 0,1 кПа (1 мм рт. ст.). Поскольку Pqj понижается с расстоя нием по ходу капилляров, на удаленном (дисталь ном) конце капилляра (при входе его в венозное русло) доставка O j к клеткам [большое R ] незначи тельна, что и показано на цилиндрической модели Крога (Д1). Такие клетки первые страдают от дефи цита кислорода [гипоксии), поэтому иногда этот уча сток называют «летальной зоной» (А2). По принципу Фика (c .J 1 2 ) потребление кисло рода в данном органе, (в л/мин), опре^деляется как разность между артериальным запасом Ю ■ (O jls) и неиспользованным венознь 1м остаточным объемом Ог/время Ю • lO s li'), где А - скорость кровотока в органе (л/мин), [O jl - содержание кислорода (л Оа/л крови): ^о, = А ( [ О г и - Ю г 1 й [5.71 Для того чтобы отвечать повышенным потребно стям в 0 ;. скорость кровотока Q может быть увели чена за счет вазодилатации в данном органе и/или путем увеличения извлечения кислорода в тка нях ( ^ j ) . Eq^ - потребление Ог в органе, т. е. отно шение 0 ( [ 0 г ] а - [Oglv, см. уравнение 5.7 ) к арте; риальному запасу Ог (О • [Ogla). Выражение для Q можно упростить. £ог = 1 Ю г 1 а -[0 г 1 |Л /{0 г 1 а . [5.81 % варьирует с типом органа и его функцией в усло виях покоя: кожа 0 ,0 4 (4 % ), почки 0 ,0 7 ; мозг, пе чень и скелет>1ые мышцы а покое —0,3, миокард 0,6. Во время интенсивной ф изической нагрузки мышц £ог может увеличиваться до 0,9. Скелетные мышцы при нзфузке отвечают тем, что их потребность в ки слороде повышается, т. е. Eqi увеличивается (0,3 =t- 0 ,9). Аналогичной способностью обладает и миокард, но в значительно меньшей степени (с. 218) и в случае трех типов гипоксии, описанных ниже (Б 1 -3 ], возможна только офаниченная компенсация. высоте над уровнем моря (с. 142), из-за сниженной альвеолярной вентиляции или из-за ослабленного альвеолярного газообмена. 2. Анемическая гипоксия (Б2): сниженная транс портная емкость крови по кислороду (с. 1 3 4 ), на пример, из-за снижения общего содержания НЬ при жепезодефицитной анемии (с. 96). 3 . Застойная, или ишемическая, гипоксия (БЗ): недостаточное количество О3 поступает в ткани из-за снижения скорости кровотока ( Q j) . Причина может быть системной (например, сердечная недостаточ ность) или локальной (например, закупорка артерии). Для того чтобы поддерживать адекватное снабжение кислородом, уменьшение кровотока должно быть ком пенсировано увеличением (уравнение 5 .7 ). Это невозможно в случае гипоксической и анемической гипоксии. Приток и отток субстратов и метаболитов также уменьшает застойную гипоксию, При этом ана эробный гликолиз (с. 78) мало помогает. 4. Гипоксия также может развиваться при увели чении расстояния диффузии из-за утолщения тканей без увеличения числа капилляров. Это приводит к недостаточному кровоснабжению клеток, располо женных в цилиндре Крога за радиусом кислородного снабжения (Я (А1. 5. Г истотоксическэя или цитотоксическая гипок сия происходит из-за уменьшенной утилизации O j тканями, несмотря на достаточную доставку O j мито хондриями, что наблюдается при отравлении циани дом. Цианид-ион (CN“ ) нарушает окислительный кле точный метаболизм, блокируя цитохромоксидазу. М о з г крайне чувствителен к гипоксии, которая мо жет вызывать критические повреждения, поскольку погибшие нервные клетки обычно не восста навливаются. Аноксня, или полное отсутствие кис лорода, может развиться из-за сердечной или дыха тельной недостаточности. Таким образам, время ж изни мозга является лимитирующим фактором вообще для выживания организма. Потеря сознания случается уже после 15 с аноксии, а если аноксия продолжается более 3 мин, то происходят необрати мые повреждения мозга. Цианоз - это синюшное окрашивание кожи, губ, ногтей и т. д., из-за избытка в артериальной крови дезоксигемоглобина ( > 5 0 г/л). Цианоз является признаком гипоксии у людей с нормальным или уме ренно пониженным уровнем гемоглобина. Когда уро вень гемоглобина очень низкий, дефицит кислорода ■---------------------------(анемическая гипоксия) может быть опасным для Гипоксия. При аномально сниженном снабжении тка жизни, даже в отсутствие симптомов цианоза. Циа ней кислородом возникают различные типы гипоксии. ноз может быть, и если нет объективных признаков 1. Гипоксическая гипоксия (Й2, Б1): недостаточ гипоксии и уровень гемоглобина повышен________ ■ ное снабжение крови кислородом, например, из-за понижения атмосферного давления на большой Типы гипоксии, анемия, ишемия, цианоз, оаановка сердца, оаановка дыхания - А . С н а б ж е н и е т к а н е й ки с л о р о д о м : ц и л и н д р и ч е с к а я м о д е л ь К р о г а ----------------------------Р о,(кП а) артериальным конец 8 6,75,3 расаояние диффузии R 1. Норма '■-3________ 0_д 4 Ilf / - капилляр - снабжаемая (гомогенная) ткань 2. Гипоксическая гипоксия -летальная зона (DoJ.Piiper) понижение артериального и [Ojla от а д о а ' норма [O jJ v l OTVflOV' гипоксическая гипоксия X J___ I___ I___ I___ I___ I----- !----- 1------!------1------1------L 5 р 10 кПа [О г]^) не изменяется, но E o jt уровень НЬ снижается I От ем кость ♦ от а д о а' ^ [О гЬ * о т у д о у ' ^ '— ' ' POi ' ^ \ ([O Ja - [Ог]^) не изменяется, но Eo^t перфузия ( Q ) снижается 02поступает(=0*[02]а)* Eo,t [О г]„* O T V f l o ^ 10 кПа ( [ 0 2 la - [ 0 2 ] v ) t К о н тр о л ь и с ти м ул я ц и я д ы х ан и я s< 138 Дыхательные мышцы (с. 114) иннервируются нерв ными волокнами, идущими от шейного и грудного отделов спинного мозга (С 4-С 8 и Т 1-Т7). Наиболее важные контролирующие центры расположены в продолговатом мозге и шейном отделе (С 1-С 2), где находятся взаимосвязанные нейроны вдоха и выдо ха разных уровней (А1, красный и зеленый цвета). Сеть этих пространственно разделенных фупп ней ронов образует генератор ритма (дыхательный центр) (А1), Группы нейронов активируются попере менно, что приводит к ритмичному чередованию вдо хов и выдохов. Они активируются тонически (неза висимо от ритма) ретикулярной формацией, которая получает сигналы от дыхательных стимуляторов на периферии и более высоких центров в мозге. Дыхательные сенсоры, или рецепторы, вовле чены в дыхательную систему управления по меха низму обратной связи (с. 1 0). Центральные и пери ферические хемосенсоры в продолговатом мозге и в артериальной системе постоянно регистрируют парциальные давления газов в спинномозговой жидкости и в крови соответственно, а механорецеп торы грудной клетки отвечают на сокращение межреберных мышц, регулируя глубину дыхания (А2). Рецепторы легочного сокращения в стенках трахеи и бронхов отвечают на значительные изменения ле гочного обьема, таким образом ограничивая глуби ну дыхания у человека [реф лекс Геринга-Врейерз). М ыш ечны е веретена (с. 3 2 6 ) дыхательных мышц также отвечают на изменения сопротивления дыха тельных путей. Хим ические стимуляторы дыхания. Степень непроизвольной вентиляции в основном определяет ся парциальным давлением 0 ^ и СОз, а такж е pH крови и спинномозговой жидкости. Хемосенсоры от вечают на любое изменение этих трех переменных. Периферические хеморецепторы в аортальном и сонном ганглиях (АЗ) регистрируют изменения в артериях. Если это давление падает, происходит сти муляция вентиляции посредством блуждающего (X] и языкоглоточного нервов [IX) до тех пор. пока Pq? ® артериях не увеличится вновь. Это происходит, на пример. на большой высоте над уровнем моря [с. 142). Частота сенсорных импульсов резко возрас тает, когда Pqj падает ниже 13 кПа или 97 мм рт. ст. [путь периферической вентиляции). Эти измене ния даже усиливаются, если ц/или концентрация ионов в крови увеличивается. Центральные хеморецепторы, расположенные, в частности, в продолговатом мозге, реагируют на увеличение концентрации C O j и Н Ч = снижение pH) в спинномозговой жидкости (А4 и с. 1 3 2 ), За тем вентиляция увеличивается до тех пор, пока Рсо? и концентрация Н а крови и спинномозговой жид кости не снизятся до нормы. Такое, а основном цен тральное управление дыханием очень эффектив но в случае резких изменений. Увеличение Pcq, в артериях, например от 5 до 9 кПа, увеличивает об щую вентиляцию в 1 0 раз, как показано на кривой СО^-ответа (А 6 ). При хроническом увеличении Peg, повышен ный до этого центральный дыхательный стимул уменьшается (с. 1321. Если Ог, доставляемый пу тем искусственного дыхания, «обманывает» перифе рические хеморецепторы, заставляя их «верить», что существует адекватная вентиляция, при этом сохра нение периферического дыхательного стимула так же оказывается в опасности. Во время выполнения физической работы (AS! общая вентиляция увеличивается за счет (а) коиннервации дыхательных центров [коллатералями кортикальных эфферентных мотонейронов) и (б) по средством импульсов, проводимых проприоцептивными волокнами от мышц. Сенсорные рецепторы без обратной связи, а также стимуляторы тоже играют важную роль в мо дуляции нормального ритма дыхания. Они включают: • Рецепторы раздражения в бронхиальной слизистой обо лочке, которые быстро отвечают на снижение объема легких с помощью увеличения частоты дыхания (реф лекс дефляции, или рефлекс Геда), а также реагируют на пылинки и раздражающие газы, запуская кашлевой рефлекс. • J-рецептары свободных С-концов волокон на альвеоляр ных и бронхиальных стенках; они стимулируются при оте ке легких, запуская такие симптомы, как апноэ и сниже ние кровяного давления. • Высшие нервные центры, такие как кора мозга, лимбиче ская система, гипоталамус и варолиев мост. Они прини мают участие а выражении эмоций, таких как страх, боль, радость; рефлексов, таких как чихание, кашель, зевание и глотание; а также в волевом контроле дыхания при раз говоре, пении и т. д. • Првссорецепторы [с. 222). которые отвечают за усиле ние дыхания при снижении кровяного давления. • Холодовые и тепловые рецепторы кожи и терморегуля торных центров, Повышение (жар) и понижение темпе ратуры тела ведет к усилению дыхания. • Некоторые гормоны также помогают регулировать дыха ние. Прогестерон, например, усиливает дыхание во вто рой половине менструального цикла и во время бере менности. Инсульт, снижение актианоаи дыхательного центра, дыхание в условиях высокогорья, отек легких Р А . Кон тр о л ь и сти м ул яци я д ы хан и я произ- " вольное действ 1 ^е эмоции, ^ , температура кашель, чихание ИТ. д. ^ > т X м Ct ОС — •] физическая работа 'j S ОС >к дыхательные нейроны (дыхательный центр): для вдоха для еыдоха меXанорецепто ры двигательной системы генератор ритма дькательный стимул: ^периф ерический ^ центральные -■ о о. hX о LTt о X >ч центральные хеморецепторы IX нерв каротидны е|У тел ьца^ Т .в С М Ж : ■’со,- pH X нерв аортальные клубочки " периферические хеморецепторы механорецепторы в легких и дыхательных мышцах J кривая ответа СО^ Рсог в артериях (кП а) 139 Д ы хание при подводном плавании X ID Ж 2 Ч Подводное плавание создает проблемы для дыхания из-за недостатка нормального снабжения воздухом и увеличения внешнего давления на тело. Общее да вление на тело под водой равно сумме давления во ды (98 кПа или 7 3 5 мм рт. ст. на каждые 10 м погружения) и атмосферного давления (на поверх ности воды). При подводном плавании можно использовать специальную трубку (А), но это увеличивает мерт вый объем легких (с. 1 2 0 ,1 2 6 ), затрудняя дыхание. Также с каждым вдохом приходится преодолевать дополнительную нагрузку, которую создает давле ние воды на грудную клетку и брюшную полость. Глубина, на которой можно использовать трубку, ограничена, поскольку: 1 ) при использовании слиш ком узкой и длинной трубки может недопустимо уве личиться мертвый объем или повыситься сопротивле ние дыхательных путей, и 2 ) на большой глубине давление воды препятствует вдоху. Максимальное от рицательное (подсасывающее) давление, создавае мое при вдохе, составляет ~ 1 1 кПа, что эквивалент но 1 1 2 см воды (пиковое давление вдоха, с. 1 2 2 ). Следовательно, при погружении более чем на 112 см дыхание становится невозможным из-за риска гипоксической аноксии (А). Для дыхания на больших глубинах [до 70 м) необхо димо снаряжение для подводного плавания «скуба» [от ант. self-contained underw ater breath ing apparatus - дыхательный аппарат для подводного плавания). Давление воздуха при вдохе (из герме тичного цилиндра) автоматически подгоняется к да влению воды, что позволяет ныряльщику дышать с нормальным усилием. Однако дополнительное давление воды увеличивает парци альное давление азота (Б), что приводит к высокой кон центрации N2 в крови. Давление на глубине 60 м примерно в 7 раз выше, чем на поверхности веды. Давление снижа ется, когда ныряльщик возвращается к поверхности, однако дополнительный N j выделяется в кровь в виде газовых пузырьков. Следовательно, ныряльщик должен поднимать ся медленно, с тем чтобы избыток N2 мог быть выведен из легких. Слишком быстрое возвращение к поверхности при ведет к появлению пузырьков Ng в тканях (что вызывает боль! и в крови, где они могут вызвать затрудненную проходимость и закупорку небольших кровеносных сосудов. Это называется кессонной (или двкомпресснонной) болезнь» [Б]. При плавании нэ глубине от 40 до ВО н мо жет наступить состояние эйфории (Мг-наркоз), называемое также глубинной эйфорией. На глубине от 75 м и более мо жет произойти отравление кислородом (с, 142). 140 При подводном плавании без специальнык при способлений (при задержке дыхания) в крови возрастает, поскольку образующийся СО2 не выдыха ется. При достижении определенного Рсо, хеморецеп торы (с. 138) вызывают ощущение нехватки дыхани? сигнализируя, что пора подниматься на поверхность. Чтобы отсрочить время поднятия на поверхность, можно понизить Ясо; в крови путем гипервентиляции перед погружением. Опытные ныряльщики таким образом гото вят себя к тому, чтобы дольше оставаться под водой. Из менение альвеолярного парциального давления с течени ем времени и направление газообмена во время подводного плавания (глубина 10 м; продолжительность 40 с) показаны на рис. В: гиперевнтиляция до погруже ния снижает Рсо, (толстая зеленая линия) и слегка уве личивает Ррг (красная линия) в альвеолах (и в крови). (Ныряние нз глубину 10 м удваивает давление на грудную клетку и брюшную полость. В результате парциальное да вление газов (РсОг' ^ альвеолах резко возраста ет. Увеличенные количества COj и 0^ диффундируют из альвеол в кровь. Как только Pq, крови возрастает до оп ределенной величины, организм получает сигнал, что по ра подниматься на поверхность. Если ныряльщик всплы вает на поверхность в это время, в альвеолах и крови быстро снижается (потребление О2 + снижение давле ния) и альвеолярный обмен Ог прекращается. ■----------------------------------------------- На поверхности воды Ро^ достигает уровня, который явля ется приемлемым. Если ныряльщик перед погружением проделает излишнюю гипервентиляцию, сигнал к всплытию может прийти слишком поздно, и Pqj упадет до О (анокЕмя1 до того, как человек достигнет поверхности воды, что может привести к бессознательному состоянию и утопле нию (В, прерывистая линия)_______________________ М Баротравмы. Увеличенное давление, связанное с подводным плаванием, ведет к компрессии органов, заполненных воздухом, таких как легкие и среднее ухо. Объем газа, заполняющего их, уменьшается до половины от нормы при погружении на глубину 1 0 м, и до четверти при погружении на 3 0 м ____________■ Недостающий объем воздуха в легких автоматически компенсируется при использовании скубы, но этого не происходит с воздухом в среднем ухе. Среднее ухо и гор ло соединены евстахиевой трубой, которая открыта толь ко в определенные моменты времени (например, при глотании) или же не открывается совсем (например, при фарингите). Если потеря обьема в ухе во время подвод ного плавания не компенсируется, увеличивающееся да вление воды во внешнем слуховом канале распирает ба рабанную перепонку, что может вызвать боль и даже разрыв барабанной перепонки, В результате холодная во да может войти в среднее ухо и повредить орган равно весия, что ведет к тошноте, головокружению и дезориен тации. Это можно предотвратить, проталкивая воздух из легких в среднее ухо, для чего надо зажать нос и наду ваться с закрытым ртом,^____________________ ______■ Кислородная недоааточность, кессонная болезнь, баротравмы, повреждение среднего уха, пневмоторакс — Б. Н ы р я н и е с а к в а л а н г о м — А. Ны ряние глубина t погружение на глубину давление воды останавливает в д о х'4' > /-7 0 м — В. Н ы р я н и е б е з с н а р я ж е н и я Глубина (м давление воды ю _ на глубине Ю м о 9 8 кПэ давление воды альвеолярный газообмен легкие « ^ кровь Воздух в заполненных воздухом органах расширяет ся, когда ныряльщик поднимается на поверхность. Слишком быстрое всплытие, т, е. без вытеснения воз V / (По Hong e ta l.) духа с регулярными интервалами, может вести к та ким осложнениям, как разрыв легкого и гнввмоторакс [с, 116), а также к потенциально фатальной геморрагаи и закупорке (эмболии) кровеносных сосудов— ■ 141 Д ы х а н и е в усл ови ях вы сокогорья X т X л <=L На уровне моря среднее барометрическое давление (Pg) «101 кПа (760 мм рт. ст.). содержание кисло рода f t i 2 = 0 .2 0 9 , а парциальное давление Ог на вдохе » 21 кПа (с. 112). Однако Рд снижается с увеличением высоты (Л, в км): Рд (на высоте Л) = f g (на уровне моря) • ‘ * [5.91 Это приводит к падению легочного Piq^ (А, колон ка 1 ), альвеолярного P a q ^ и артериального Ра^^. PAq ^ на уровне моря составляет примерно 13 кПа (А, колонка 2). Величина Paq^ является важной мерой снабжения кислородом. Если Paq^ падает ниже кри тического уровня (примерно 4,7 кПа = 35 мм рт. ст.). развивается гипоксия (с. 1 3 6 ) и нарушение работы мозга. Критическое PAq^ соответствует высоте 4 0 0 0 м над уровнем моря при нормальной вентиля ции (А, прерывистая линия в колонке 2). Однако низ кое значение Psqj активирует хеморецепторы (с. 1 3 8 ), которые стимулируют увеличение общей вентиляции (l^f); это называется вентиляцией при дефиците кислорода (А, колонка 4). В результате выдыхаются большие объемы СОг и значения Pacq^ и PatQj снижаются (см. ниже). Как следует из газо вого уравнения для альвеол Р ап = Р ь I'Ao, 142 PIQ - ма и связанному с этим увеличению минутного сер дечного выброса, улучшая таким образом снабже ние тканей кислородом. Кроме того, высокогорные условия стимулируют эритропоэз (с. 94 и сл.). Длительное воздействие высокогорных условий увеличивает уровень гематокрита, хотя этот процесс и ограничен ростом вязко сти крови (с. 9 8 ,1 9 4 ). Для выживания на высоте свыше 7 0 0 0 м, где P/qj почти равно барометрическому давлению Рд (А. колонка 3 ), необходимо кислородное ды ха ние из специальных баллонов со сжатым кислоро дом. При этом критический уровень Paq^ достига ется на уровне 1 2 км - с нормальной вентиляцией и на уровне 14 км - с повышенной вентиляцией. Современные самолеты летают чуть ниже этой кри тической высоты, чтобы пассажиры смогли выжить с кислородной маской в случае неожиданного па дения давления в салоне самолета. Выживание на высоте более 1 4 км невозможно без специальных барокабин или специальных костю мов, наподобие космических скафандров. Без таких приспособлений жидкости в составе тела начали бы закипать на высоте примерно 2 0 км (А), поскольку на этой высоте Рд ниже, чем давление водяного па ра при температуре тела (37 °С). [5.101 где ДО - дыхательный коэффициент (с. 126 и 236), любое падение P/icoj ведет к росту Paq^. Вентиляция при дефиците Ог предотвращает приближение PA q ^ к критическому значению вплоть до высоты 7000 м над уровнем моря (А). Максимальное увеличение вентиляции (пример но трехкратное по сравнению с величиной покоя) во время острого дефицита O j относительно мало по сравнению с увеличением вентиляции (пример но в 1 0 раз по сравнению с величиной покоя) во время интенсивной физической нагрузки на уровне моря (с. 80 , В З), поскольку повышенная вентиля ция на большой высоте уменьшает Расо? гипервентиляция, с. 1 1 4 ). что приводит к развитию ды хательного алкалоза (с. 1 5 0 ). Центральные хеморецепторы (с. 1 3 8 ) испускают сигналы, ослаб ляющие дыхательную передачу, таким образом противодействуя сигналам (от O j хеморецепторов) к усилению дыхательного стимула. Когда альпинист адаптируется, дыхательный алкалоз компенсирует ся за счет увеличенной почечной экскреции НСО 3 (с. 1 5 0 ). Это помогает вернуть pH крови к норме, и усиление дыхания, связанное с дефицитом кисло рода. становится основным эффектом. Стимуляция кислородных хеморецепторов в высокогорных ус ловиях ведет также к увеличению сердечного рит Т о кси ч н о сть ки с л о р о д а ■----------------------------------------------Если легочное давление Piq^ поднимается выше нор мы ( > 22 кПа или 1 6 5 мм рт. ст.) из-за увеличе ния содержания Од [кислородная терапия) или из-за увеличения общего давления при нормальном со держании Og (например, при подводном плавании, с. 140), то наступает гипероксия. Степень токсично сти О г зависит от P iq^ (критическое значение ~ 4 0 кПа или 3 0 0 мм рт. ст.) и продолжительности гипероксии. Дисф ункция легких (с. 1 2 4 , дефицит сурфактанта) развивается, если P iq^ - 7 0 кПа (525 мм рт. ст.) в течение нескольких дней, или 200 кПа (1 5 0 0 мм рт. ст.) - в течение 3 - 6 часов. Нарушения работы легких первоначально проявляют себя как кашель и болезненность при дыхании. При Piq^ > 220 кПа (1 6 5 0 мм рт. ст.; например, при под водном плавании на глубине - 1 0 0 м с использова нием сжатого кислорода) возможна кратковремен ная или долговременная потеря сознания. Новорожденные могут ослепнуть, если подверг нутся длительному воздействию P iq^ > 4 0 кПа (3 0 0 мм рт. ст.) (например, в кувезе новорожденно го), поскольку при этом мутнеет стекловидное тело глаза__________________________________________ ■ Острая и хроническая горная болезнь, гипоксия и гипероксия, алкалоз, авиационная и авиакосмическая медицина — А . Д ы х а н и е н а б о л ь ш о й в ы с о т е н а д у р о в н е м м о р я (б е з п р е д в а р и т е л ь н о й а к к л и м а т и з а ц и и ) давление альвеолярное альвеолярное вдыхаемого Pq приды хании pQ2 при дыхании воздуха воздухом К И С Л 0|К>Д О М общая вентиляция (\^f) Ж S/E (W ) (л /м и н ) Р исунок 5.16. Д ы х а н и е в у с л о в и я х в ы с о к о г о р ь я Кислотно-основный гомеостаз pH , р Н -б у ф е р ы . К и с л о тн о -о с н о в н ы й б ал ан с Значение pH [водородный показатель] служит для оценки активности (эффективной концентрации) ионов водорода Н ' в растворе [активность Н " = • [Н +], квадратные скобки означают концентрацию; с. 390). рН = -1 д (^ н -[Н + 1 ). (6.11 V здоровых людей pH крови в среднем составля ет 7 ,4 (область нормальных значений см. с. 1 4 8 ), что соответствует активности ионов примерно в 4 0 нмоль/л. Поддержание в организме постоянно го pH жизненно важно. Большие отклонения от нор мы могут оказывать нежелательное влияние на ме таболизм, проницаемость мембраны, распределение электролитов. Значения pH крови ниже 7 ,0 и выше 7,8 являются летальными. За поддержание постоянного pH в организме от вечают различные рН-буферы (с. 3 9 1 ). Одним из важных буферов крови и других жидкостей организ ма является бикарбонатная буферная система (НС0з7С0г): С О г-ь НгО *=* Н С О з-ь Н \ 16.21 Значение рК^ (с. 38 4 и сл.) определяет соотноше ние м еж ду концентрац111Ям» буферного основания и буферной кислоты (в уравнении [6.21 1НС0з“ 1 и [C O j] соответственно) при заданном значении pH {уравнение Хендерсона-Хассельбаха\ А), Основная функчия бикарбонатной буферной системы крови - нейтрализация ионов Н ". Эта буферная система играет особо важную роль, поскольку концентрации обоих буферных компонен тов можно регулировать независимо друг от друга: [CD 2 I - путем дыхания, [HCO 3 I - в печени и в по чках (А, см. с. 182). Таким образом, это открытая буферная система (с. 146). Г емоглобин красных кровяных клеток (320 г Hh/л зритроцитарной массы, с. 95В) - вторая важная бу ферная система крови, которая также называется небикарбонатной. НЬН^Р^НЬ’ -I-И * [6.31 Оху-НЬН Оху-НЬ- -1- Н ^ . [6 .4 ] Анион оксигемоглобина (Оху-НЬ‘ ) способен присоеди нить меньше ионов Н"^, чем дезоксигенированный НЬ" (более слабая кислота) (с. 13 0 ). Таким образом, в легких при окислении гемоглобина до оксигемоглоби на высвобождаются ионы Н+. Равновесие реакции [ 6 . 2 1 сдвигается влево, что способствует вьювобождению СОэ из бикарбоната (с. 130). При этом, в свою очередь, увеличивается удаление COj легкими. 144 Буферная система характеризуется буферной е м ко сть » (моль • л'"' • [Д р Н ]-''); это копичестао ионов Н " или ОН , которое надо добавить в расчете на единицу объема, чтобы изменить pH раствора на одну единицу. Буферную емкость можно найти из кри вой титрования (с. ЗЭ2Б). Буферная емкость зави сит: [а) от концентрации буфера и (б) от pH. Чем дальше pH раствора от pKg буферной кислоты, тем меньше буферная емкость (с. 3 9 2 ). Буферная ем кость крови составляет — 75 ммоль * л ''' • [Д р И М при pH 7 ,4 и постоянном Поскольку буферная емкость зависит от для оценки буферной емко сти крови в клинической медицине обычно использу ется концентрация буферных оснований крови (норма - 4 8 мзкв/л) (с. 1 4 8 ,1 5 2 ). Концентрация бу ферных оснований - это сумма концентраций всех компонентов буфера, которые связывают ионы водо рода, т. е. НСО3", НЬ', Оху-НЬ“ дифосфоглицератанионы, анионные белки плазмы, НР0 4 " и т. д. Изменения pH крови обусловлены главным обра зом следующими факторами (Л и с. 148 и сл.). • Поступление ионов Н'^: из пищи [например, из уксуса) или как продуктов метаболизма; они могут также удаляться из крови (например, поч ками; с. 182 и сл.). • Поступление ионов ОН-, из пищи, содержащей соли слабых кислот, особенно при вегетариан ской диете. • Изменение концентрации С0^\ из-за нарушений метаболизма или выведения COj через легкие. Уменьшение [CO^l ведет к увеличению pH (А: [С0г1 находится в знаменателе). • НСО3 : может удаляться прямо из крови через по чки или киш ечник (при диарее) (с. 1 4 8 , 1 8 2 ). Увеличение или уменьшение [HCO 3 I ведет к изменению pH [А: IHCO 3 I в числителе). Другие небикарбонатные буферы крови включают бепхм плазмы и неорганический фосфат (Н2РО4 г * Н + НРО|“), 3также органические фосфаты (в красных кровяных клетках). Внутриклеточные органические и неорганические вещества в различных тканях также функционируют как буферы. Кислотно-основное равновесие; влияние диеты, нарушения кислотно-основного гомеостаза и диагностика А . Ф а к т о р ы , в ы зы в а ю щ и е и з м е н е н и е pH (в о д о р о д н о го п о к а з а т е л я ) к р о в и Компоненть!, поступающие с пищей и н^ак продукты метаболизма ^5 нсо. Н гО , + небикарбонатные буферы СО, СО; уравнение Хендерсон а “ Хассель баха [НСО 3 - ] Б уф ерн ая систем а б и к а р б о н а т - д и о к с и д у гл е р о д а о ф S о L. •S Z X ш о 146 pH в любом буферном растворе определяется соотно шением концентраций компонентов буфера и р/С'^ [с. 390). Согласно уравнению Хендерсона-Хассельбаха, pH раствора бикарбонетного буфера определяется отношением концентраций бикарбоната и растворен ного углекислого газа ([H C O fl/IG a jll (А1). Если [НСО 3 ] = 24 ммоль/л, а (CO2 I = 1,2 ммоль/л, то [НСОз1/[СОз1 = 2 4 /1 ,2 = 2D. 1д 2 0 = 1,3, а рКд = В,1. Подставив эти значения а уравнение (А2), получим pH = 7,4. Если [НС0з“1 уменьшится до 10, а [CO 2 I до 0 .5 ммоль/л, то отношение концентраций [НС0э'|/[С0г1 не изменится, и pH ос танется постоянным. При добавлении к буферному раствору ионы Н " соединяются с буферным основанием (НСО3 в дан ном случае), что приводит к образованию буферной кислоты (НСО3 + Н+ - * COg + HgO). В закрытой системе, из которой не может быть удален COg (АЗ), количество образовавшейся буферной кислоты (СОг) эквивалентно количеству буферного основания (HCD 3 ). Обращение направления реакции происхо дит при добавлении гидроксид-ионов: COg -1- ОН" ^ НСОз". После добавления 2 ммоль/л ионов Н+ исходное отношение [Н С 0з']/[С 0г1 = 2 4 /1 ,2 [Д2) меняется на 2 2 /3 ,2 , что приводит к уменьшению pH до 6 ,9 3 [Д31. Таким образом, в закрытой системе при pH 7,4 буферная емкость НСОз/СОг, рКд, = 6,1, очень низкая (с. 144, 392 и сл.). Если, однако, дополнительно образовавшийся СО3 выводится из системы (откры тая система: А 4), при добавлении Н+ (2 ммоль/л) изменится только [H C O fl, а отношение [НС0з1/1С0г1 (2 4 /1 ,2 ) и pH (7 ,3 6 ) при этом лишь немного отличается от закры той системы. В организме бикарбонатный буфер действует как открытая система, в кото рой парциальное давление (Рсог^ следователь но, концентрация углекислого газа в плазме [[COg] = а ' PcOji t!- 132) регулируется при дыха нии (Б). Через легкие обычно удаляется столько СОг, сколько его образуется в результате метабо лизма (15 0 0 0 -2 0 ООО ммоль/сут), а альвеолярное давление РсОг остается постоянным (с. 126 и с л .]. П оскольку при каждом дыхательном цикле РсОг в плазме крови приводится к альвеолярному Рсог, артериальное Рсог остается по стоянным. Увеличение концентрации Н* на пери ферии ведет к увеличению венозной крови (НСО3 -I- Н+ ^ СОг + 1Б1). Л егкие удаляют дополнительный СОг так быстро, что артериальное давление PcOj остается практически неизменным, несмотря на поступление дополнительного количе ства ионов Н ' (открытая система). Сгедующий пример демонстрирует, что павышенмс выведение СО; через легкие дает небольшой эффест Двукратное увеличение количества ионов Н ‘ , о6разующ(?1 ся 8 организме за день (обычно 60 ммоль/сут), приведе* ■ дополнительному образованию ВО ммоль COj [без учет= небикарбонатных буферов]. Это соответствует только 0 ,3 4 от нормального ежедневного удаления СО^. Повышенный приток ионов ОН" на периферис имеет примерно такой же эффект, Поскольку СОг + О Н ' ^ НСОз', концентрация бикарбоната [HCO3 I возрастает, Ррог ® венозной крови становит ся меньше нормы. Так как скорость удаления СОг также снижена, артериальное давление РсОг при веденном примере) не меняется (Б2). При pH 7,4 открытая буферная система НСОд/СОг обеспечивает около % буферной емкости крови, ко гда Рсо? остается постоянным - на уровне 5,33 кПа (с. 144). Остальную буферную емкость создают вну триклеточные небикарбонатные буферы. Поскольку небикарбонатные буферы (Н5Б) действуют в закрытых системах, общая концентра ция их компонентов ([основание] + [кислота]] оста ется постоянной даже после нейтрализации, однако в ответ на изменения концентрации гемоглобина она изменяется (гемоглобин - главный компонент НББ) (с. 1 4 4 , 1 5 2 ). При нереспираторных (метаболиче ских) кислотно-основных нарушениях (с. 148) небикарбонатнь!е буферы дополняют карбонатную буфер ную систему НСОз'/СОг, а если патология не связана с дыхательной системой, то эффективно работают только НББ [с. 150). Гипер- и гипокапния, нарушения кислотно-основного баланса А . Б и карб онатны й буф ер в закры той и откры той систем ах 1 [НСО 3 - [НСО:.'] ммоль/л 6,1 +1д^--------^------------------- = [ pH (р<д) [СО 2 ] ммоль/л уравнение Хендерсона-Хассельбаха [CO 2 I 24 24 ммоль/л 1 , 2 ммоль/л д о б а ^ ^ и е Н'*’ ч . - 2 С0 г + А 1.22 2 НгО <»■ " 2НСОз‘ + 2Н+ ->■ 2СОз + Н2 О 8,0 22 закрытая система: pH 6,93 2 открытая система: pH 7,36 ,1,7,4 ^ 7,0 А ци д о з и алкалоз Основная цель кислотно-основной регуляции - под держание в норме pH крови и, таким образом, всего организма. Референтные (в норме) показатели кис лотно-основного гомеостаза в плазме (артериализованной капиллярной крови) указаны в таблице (см. также табл. на с. 130 ч [НСО3 ]). Табпицд Референтные (в норме) кислотно-основные показатели плазмы крови женщины мужчины о (Н-1 (HMoWn) pH Рсо, (кПа) (ммрт. ст.) 39,8 7,40 5,07 38,9 ± ± ± ± 1,4 0,015 0,3 2,3 40,7 7,39 5,47 41,0 ±1.А ± 0 ,0 1 5 ± 0,3 ± 2 ,3 m |НС0з1(ммоль/л) 24,0 ± 2,5 24,0 +2,5 HI о о с; ш Кислотно-основный гомеостаз осуществляет сохра нение баланса в нескольких процессах: 1. (Приток извне или образование ионов Н ^) (приток или образование ионов НСОз") = = (выведение ионов Н ') - (выведение ионов НСО3 ) = 60 ммоль/сут (зависит от диеты). 2. [Образование ионов СО2 ) = (выведение CO j) « 15 0 0 0 -2 0 ООО ммоль/сут. Основными факторами, влияющими на первое рав новесие, являются образование ионов Н ' (НС1, HjSO^, молочная кислота, Н3 РО4 и т. д.) и их адек ватное выведение почками (с. 182 и сл.). Вегетари анская диета может привести к значительному при току ионов НСОз" (метаболизм: СО? -I- ОН" - * H C O f; с. 1 4 4 ). Чтобы компенсировать дополнительный приток извне, НСО3 выводится с мочой (следова тельно, моча у вегетарианцев имеет тенденцию к защелачиванию). ■--------------------------Нарушения кислотно-основного баланса. Алкалоз наступает в том случае, если pH крови увеличивается выше нормы (см. таблицу), а ац и д оз-n p v \ падении pH крови ниже наименьшего допустимого значения. Респираторные (дыхательные) кислотно-основные патологии наступают из-за первичных изменений % 1г (с. 150), тогда как нереспираторные (метаболи ческие) - va-за изменений [HCO3 I. Кислотно-основ ные патологии могут быть частично или почти полно стью компенсированы___________________________ ■ Н е р е с п и р а то р н ы е (м е т а б о л и ч е с к и е ) к и с л о т н о -о с н о в н ы е п а т о л о г и и 148 Нереспираторный ацидоз в основном вызывает ся: ( 1 ) почечной недосгагочносгью или дефектом секреции Н+ в почечных канальцах, что приводит к нарушению нормального выведения ионов Н~ {почечны й ацидоз)-, (2 ) гиперкалиемией (с. 1 8 8 ); (3) увеличенным образованием р-гидроксимаспяной и ацетоуксусной кислот [сахарный диабет, голо дание)-, (4) повышенным анаэробным превращением глюкозы в молочную кислоту (лактзт f Н + ], т. е. интенсивной ф изической нагрузкой (с, ВО) или ги поксией; (5) усиленным метаболическим образова нием HCI и H2 SO4 в случае потребления пищи, бога той белками-, ( 6 ) потерей НСО 3 за счет почечной экскреции (проксимальный почечно-канальцевый ацидоз, использование ингибиторов карбоангидразы) или при диарее. Нейтрализация (А1) избьлка ионов Н ' происхо дит на первых стадиях нереспираторного ацидоза (потеря одного аниона НСОз" приводит к прибавле нию одного иона Н +). Две трети буферной емкости обеспечивается за счет НСО3 , остальное (V 3 ) - за счет небикарбонатной буферной системы (НББ"). причем COj. образующийся из HCQ3 , удаляется из организма через легхие (открытая система, с. 146). Понижаются стандартный бикарбонат [HCOslgt, фак тическая концентрация (HCOflîct и концентрация бу ферных оснований (БО), возникает «дефицит осно ваний». т. е. отрицательный избьп^ок оснований (BE, от англ. base excess) (с. 152). Дыхательная компенсация нереспираторного ацидоза (Д2) происходит на второй стадии. Общая вентиляция в ответ на уменьшение pH (через цент ральные хемосенсоры) снижает альвеолярное и арте риальное давление Pcoj [гипервентиляция, А2а). Это не только помогает вернуть отношение [НС0з1/[С0г1 к норме (2 0 :1 ). но и превращает Н Б Б -Н обратно в НББ“ (через увеличение pH) (А2б). Дальнейший про цесс также требует НСО3 и, следовательно, дальней шего компенсационного удаления СОд через легкие (А2в). Если причина ацидоза сохраняется, то дыха тельная компенсация в итоге становится недостаточ ной и происходит увеличение почечной экскреции ионов Н+ (с. 182 и сл.), при условии ацидоза непо чечного происхождения (см. выше, причина 1 ). Нереспираторный (метаболический) алкалоз вызывается: ( 1 ) введением оснований (например, при инфузии HCOj]-. (2) увеличением распада органиче ских анионов (например, л а кта г, а-кетоглутарат^'); (3) потерей ионов из-за рвоты (с. 246) или гипокалиемии; (4) уменьшением объема жидкости. Нейтрализация при метаболическом алкалозе ана логична таковой при нереспираторном ацидозе (уве личение [H C O flst, положительный избыток основа ний: BE - международный показатель; от англ. base excess). Однако емкость дыхательной компенсации посредством гиповентиляции ограничена из-за возни кающего дефицита 0 ^___________________________ ■ Почечная недостаточность, гиперкалиемия, несахарный диабет, лактацидоз, диарея -А . М е таб о л и ч ески й а ц и д о з ~ добавление ионоеН^ ’ Н J СО 1. Нейтрализация НСО 3 Ч - Н + - СОз + Н ^ НББ* + Н+ а!' — НББ-Н Ы нейтрализация при помощи НСО ^нейтрализация при помощи НББ“ нереспираторный (метаболический) ацидоз: общая вентиляция возрааает дыхательная компенсация ацидоза достигнута: Но: [НСО 3 и P^Q снижается Н+ и м М П 4 .+ повышенное выведение почками ионовп Н'*' NH ''' пополнение запасов НСОз" Р ес п и р а то р н ы е (д ы х ател ь н ы е ) к и с л о тн о -о с н о в н ы е п а то л о ги и ■------------------------------------------------- 0 <и S £ 'S л 1 m О X ISO Респираторный (дыхательный! алкалоз (Б) про исходит в том случае, когда легкие удаляют больше СОг, чем образуется при метаболизме - гипервен тиляция, что приводит к снижению Ясо^ в плазме крови [гипокапния). И соответственно респиратор ный ацидоз происходит в том случае (Б), если уда ляется меньше COj, чем образуется, - гиповенти ляция, что приводит к увеличению Рсог в плазме (гиперкапния). Бикарбонатные и небикарбонатные (НББ") буферные основания вместе компенсируют увеличение pH при метаболическом (нереспиратор ном) ацидозе (с, 1 4 8 ), однако при респираторном алкалозе эти две буферные системы ведут себя различно [Б 1 ]. Система НСОз'/СОг в данном случае неэффективна, поскольку изменение Рсо; ~ причи на, а не результат дыхательного алкалоза. Респираторный (дыхательный! ацидоз может происходить при повреждении легочной ткани (на пример, при туберкулезе), при ухудшении альвео лярного газообмена (например, при отеке легких], при параличе дыхательных мышц (например, при по лиомиелите), дыхательной недостаточности (напри мер, при передозировке наркотиков], при недоста точной подвижности грудной клетки (например, в результате сильного искривления позвоночника), а также при других патологиях. В результате проис ходит увеличение концентрации СОэ в плазме (1С0г1 = а * PcQj) и увеличение продукции HCOJ и Н+ (Б1, слева). Ионы Н+ связываются основания ми некарбонатных буферов (НББ~ + Н * ^ Н ББ-Н; Б1, справа), в то время как фактическая концентра ция [НСОз lîct увеличивается. В отличие от нереспираторного ацидоза при респираторном ацидозе [HC O sIst не изменяется (по крайней мере, в начале, так как этот показатель определен для нормы Pcojl с, 152) и [БО] сохраняется неизменной, пото му что снижение !Н ВБ 1 эквивалентно увеличению 1НС 0 з 1дс1- Поскольку относительное увеличение |НС 0 з 1 4 сг гораздо ниже, чем рост [C O jl. отношение [HCOsl/lCOgl и pH ниже, чем в норме (ацидоз). Если повышенное давление Pqq^ поддерживает ся, происходит почечная компенсация [Б2) дыха тельных нарушений. После латентного периода в 1 - 2 дня почки также начинают выводить избыточ ное количество ионов Н " в составе титруемых кис лот (с. 182 и сл.) и (МНд^. Каждый выведенный ион N H / приводит к связыванию одного иона НСОд в печени, а каждый выведенный ион Н " приводит к высвобождению канальцевыми клетками одного ио на НСОз в кровь (с, 182 и сл.). Этот процесс про должается до тех пор, пока pH не достигнет нормы, несмотря на увеличение Часть ионов НСОз" пользуется для связывания Н ^, высвобождаемых 5 реакции Н ББ-Н ^ НББ- + Н~ (Б2. справа). По npiiчине сравнительно длительного латентного периода пачечной компенсации уменьшение pH более выра жено при остром дыхательном ацидозе, чем при хро ническом. При хронической форме ацидоза [H C O ji может возрастать примерно на 1 ммоль на каждые 1 ,3 4 кПа (10 мм рт. ст.) увеличения РсОгРеспираторны й (ды хательны й! алкапоэ обычно вызывается гипервентиляцией из-зв тре воги (беспокойства) или в условиях высокогорья (деф ицит кислородной вентиляции; с. 1 4 2 ), что приводит к уменьшению P qqj в плазме крови. Это ведет к небольшому снижению (HCOal^jct. посколь ку некоторые ионы H C O f превращ аются в СОг (НСОз" -I- Н+ ^ СО2 -I- HÔ); необходимые дня этой реакции ионы H C O f нейтрализуются ионэмм Н " из НББ (нейтрализация: НББ-Н ^ Н Б Б '- f H*"). Это также является причиной для дополнительного сни жения [HC 0 з■■l^^ct при дыхательной компенсации нереспираторного ацидоза (с. 149А, внизу, с, 152). Для адекватной нормализации pH (компенсации) требуется дальнейшее снижение [НСОз]^^^. Это достигается при уменьшении выведения ионов Н ‘ почечными канальцами. В результате почки выводят повышенное количество ионов НСО3 (почечная ком пенсация). При остром респираторном ацидозе или алкало зе СОг диффундирует из крови в спинномозговую жидкость (СМЖ) быстрее, чем НСО3 и Н '. Низкая концентрация НББ при этом вызывает довольно сильные флуктуации значений pH спинномозговой жидкости (с. 1 3 2 ), обеспечивая адекватную стиму ляцию центральных хемосенсоров (с. 1 3 8 )_______ Ш Пневмония, отек легких, асфиксия, синдром острой дыхательной недостаточности, дыхание в условиях высокогорья г - Б. Р е с п и р а т о р н ы й а ц и д о з 7.0 норма: pH 7,4 понижение выведения СО 2 через легкие СО, I НСО 3 - + - СО 2 + H jO i 1. Нейтрализация н ^ # НББ- + Н-^ НББ-Н нейтрализация ^ только за счет ионов НББ' респираторный ацидоз: pH | 2. Почечная компенсация увеличение выведения СО 2 через легкие увеличение продукции (почки) и запасание ► H C O jl (печень) 1 ’ Л ----- НСО:, Н С О з' + Н+ ^ СО 2 + H jO почечная компенсация ацидоза достигнута: pH \ НББ регенерируется однако: [Н С О з"]^ ^ и Рсо^ растут О ц е н к а к и с л о тн о -о с н о в н о го статуса т s 0 (U S 2 >s, 3, X 01 о z s 152 По ур а в н е н т Хендерсона-Хвссельбаха для бикарбонатной буферной системы (НСОз'/СОд) pH = + 1д1НС0з1/[С0г1. [В.5] Поскольку IC O j] = а • f t o j (с, 132), уравнение [В.51 содержит две константы [рКд и а ) и три переменные (pH, [НСО 3 ) и Рсог'- При 37 °С плазмы крови pKg = 6,1 и сх = 0,2 2 5 ммоль ■л"^ • кПа“ ' (с. 132). Когда одна из переменных не изменяется (например, [HCD3 I), две другие [например, и pH) взаимоза висимы. На графике это прямая, если по оси X отло жить pH, а по оси Y - 1д (Й -В и с. 394). Изм ерения Рсог " рН крови. При использова нии метода калибровки (метода Аструпа) снимает ся три показания pH: (1) в образце цельной крови; ( 2 ) в равновесном образце с вы соким (на пример, 10 кПа = 75 мм рт. ст.; В: точки А и а), (3) в равновесном образце с низким (2,7 кПа = = 2 0 мм рт. ст.; В: точки В и Ь). Pqq^ в исходном образце крови затем можно определить из линий А -В и а -Ь , используя значение pH, полученное в измерении 1. В норме (В, прописные буквы, зеле ный цвет) [НС0з1^(с( = [HC 0 3 "‘ls t = 2 4 ммоль/л (В, точки Е и D). ■--------------------------Если 8 бикарбог й буфере (в отсутствие других буфе ров) изменяется Рсог. ™ pH меняется, но [НСО3) остается постоянной 1А, жирная линия). Можно также нанести на фафик линии дня различных концентраций НСО3 ", все они па раллельны друг другу [А, Б, оранжевые прерывистые пи нии). На рис. А-В использованы шкалы, при которых линии концентраций бикарбоната пересекают оси координат под ут лом в 45°. Номограмма Сштарда-Андерсена (В) исполь зует не линии, а точки пересечения линий (НСОэ-) с линией в норме (5,33 кПа = 40 мм рт. ст.). Кровь содерж ит не только буфер НС0з71С0г, но такж е небикарбанатны й буфер, НББ (с. 1441. Благодаря этому изменения Рсо? затрагивают pH в той степени, как в растворе, содержащ ем только бикарбонатный буфер (с. 1 5 0 ). Следова тельно, в номограмме Pcoj/PH наклон круче, нем 45° (Б, зеленая и красная линии). Отсюда при и з менении pH ф актическая концентрация бикар боната в крови [H C O a'lxct меняется в том ж е на правлении, НТО и РсОг Поэтому при анализе крови определяют и (НСОз")дсс. и стан дартный бикарбонат {H C O jlsf. По определению, [H C 0 3 " ls t представляет собой iH C O g l при в норме (5 ,3 3 кПа = 40 мм рт. ст.). Следовательно, [H C O slst позволяет оценить концентрацию IHCO 3 I, которая не зависит от изменения Р^о^. Концентрации 1НС0з~]дс( и [H C O a'lsf находят путем измерения в крови PcOj и РН на анализаторе газов. На номограмме Сиггарда-Андерсена iH C O slst определяется в точках пересечения линии [НСОз‘ 1 (Б, оранжевые линии) и линии РсОг/рН ^ ®' зеле ная и красная пинии) при ^ норме 5 ,3 3 (Б и В, точки D и d). [HCOifl^ct определяют из пересечения линии [HCO3 I с линией Pcoj/pH на уровне фактиче ски измеряемого давления Р^д^. Поскольку Pcoj в норме и измеряемая величина коррелируют, обычно [НСОз“ ]^ и ~ 1НС0з“ 1а. Если Pcoj отклоняется от нор мы (Б, В, точка с), то [НС0з1^^£,с соответствует точке е на линии НСО3 (Б, В, прерывистая линия 45°), на которой расположена фактически измеряемое давле ние РсОг точка с). Диагностика нарушений кислотно-основного баланса На примере 2 (В, строчные буквы, красный цвет] показаны кислотно-основные нарушения: pH слиш ком низкий (7 ,2 ) и [H C O flst (В, точка d) уменьши лась до 13 ммоль/л (метаболический ацидоз). Произошла частичная компенсация (с. 148) с умень шением Pcoj до 4 кПа, что привело к снижению [H C O jlyjctflo '1'' ммоль/л (В, точка е )____________ ■ Общее содержание буферных оснований (БО) и избыток оснований (BE) (с. 1 4 8 ) такж е можно определить из номограммы Сиггарда-Андврсена (В). Избыток оснований (точки F и f) равен разности между измеренной суммарной концентрацией бу ферных оснований (точки G и д) и нормой буферных оснований (точка G). Точка Б зависит от концентра ции гемоглобина в крови (В, [НЫ /БО ). Подобно [H C O fla , отклонение БО от нормы (О ± 2 ,5 мзкв/л) применяется при диагностике первичных нереспира торных кислотно-основных патологий. Зависимость РсО;/рН образца крови IB) может быть огределена, если известны: (1) Р^),, (2) pH, (3) концентрация гемоглобина. А . Н о м о г р а м м а Pqo /p H (б е з Н ББ) Б. Н о м о г р а м м а Р со ^ /р Н Н ББ) эффект НББ Рсо, (кП а) 7 ,0 7,2 |т д ] 7,6 pH Рсо, (мм рт, ст.) 7,2 7,6 В. Н о м о г р а м м а С и г г а р д а -А н д е р с е н а ''со, (кП а) ''СО; <мм рт. ст.) - 100 7,7 pH Почки.Солевой и водный баланс С тр о е н и е и р а б о та п о ч е к В почках протекают три процесса: 11) большие коли чества воды и pacTBopeHHbfx в ней веществ фильтру ются из крови - образуется первичная моча: (2 ) пер вичная моча входит в почечные канальцы, где большая ее часть реабсорбируется, т. е. выходит из кзнзльцев и поступает обратно в кровь; (3) некоторые веще ства (например, токсины) не реабсорбируются, а ак тивно секретируются в просвет канальцев. Нереабсорбированный остаточный фильтрат выво дится (эхскретируется) вместе с растворенными в нем веществами в виде вторичном мочи. Функции. Почки (1) регулируют выведение из ор ганизма воды и солей с целью поддержания постоян ного объема внеклеточной ж ш о ст и VI осмотпьности’, ( 2 ] помогают поддерживать кислитно-основной гомео стаз-. (3) удаляют конечные продукты метаболизма и чужеродные вещества; (4) предотвращают выведение полезных веществ (например, глюкозы) путем реаб сорбции; (5) продуцируют гормоны (например, эритропозтин) и активаторы гормонов (ренин); (6 ) выполняют метаболические функции (катаболизм белков и пепти дов, глюконеогенез и т. д.). С тр о е н и е н е ф р о н а 154 Каждая почка имеет около 10® нвфронов, каждый со стоит из мальпигиева тельца и канальца. Мальпиги ево тельце расположено в коре почек (А1 и состоит из пучка капилляров (клубочка), окруженного капсу лой с двойными стенками (боуменовой капсулой, капсулой Боум ена-Ш ум лянского) Первичная моча аккумулируется в просвете между двумя стен ками капсулы (Б). Кровь входит в клубочек через при носящую артериопу {.приносящий сосуд] и выходит через выносящую артериолу [выносящий сосуд). ко торая распадается на капиллярную сеть (с. 156). Клу бочковый фильтр (Б) отделяет кровеносную систе му от просвета боуменовой капсулы. Клубочковый фильтр состоит из фенестрир ован ного (окончатого, дырчатого или перфорированного) эндотелия клубочковых капилляров (размер поры 5 0 -1 0 0 нм), за ним следует второй слой базальной мембраны и со стороны мочи висцеральная мембра на боуменовой капсулы. Последняя мембрана обра зована подоцитами с многочисленными пальцеобраз ными отростками {иожкзми). Щели между ними покрыты щелевой мембраной, поры которой имеют около 5 нм в диаметре. Они образованы белком нефрином, который заякорен на цитоскелете подацитов. • Проксимальны й каналец (А, темно-зеленый цвет) - самый длинный отдел нефрона (примерно 10 мм). Его скрученный начальный сегмент [про ксимальный извитой каналец, ПИК, ЙЗ) перехо дит в прямой отдел [собирательной трубочки: Й4). • Петля Генле состоит из толстого сегмента нисхо дящего колена, который тянется в мозговое веще ство попки (А4 = ППК, проксимальный прямой каналец), тонкого сегмента нисходящего колена (А5), тонкого сегмента восходящего колена (только в юкстамедуллярных нефронах, имеющих длинную петлю) и толстого сегмента восходящего колена. СВК (АБ). Петля Генле имеет плотное лятно (с. 192) - группу специализированных клеток, ко торые близко контактируют с клубочком соответст вующего нефрона. Только около 2 0 % всех петель Генле (глубоких юкстамедуллярных нефронов) имеют достаточную длину для того, чтобы проник нуть в мозговое вещество. Кортикальные нефроны имеют более короткие петли (А и с. 156). ■ Дистальный каналец (А, серо-зеленый цвет) имеет прямой начальный отдел ( = СВК петли Генле, АБ), который сливается с извитым каналь цем [дистальный извитой каналец, ДИК, А7). Д И К переходит в соединительный каналец (А 8 ). Большинство из них ведет в собирательную тру бочку, СТ (А9). которая тянется сквозь кору почки (корковая собирательная трубочка) и мозговое ве щество (мозговая собирательная трубочка). У почеч ных сосочков собирательная трубочка открывается в почечную лоханку Отсюда моча, проталкиваемая пе ристальтическими сокращениями, по мочеточнику поступает в мочевой пузырь и далее в мочеиспуска тельный канал (уретру], по которому и выводится из организма. М очеиспускание Опорожнение мочевого пузыря регулируется рефлекторно. Наполнение пузыря активирует гладкую мускулатуру стенки мочевого пузыря посредством сократительных рецепторов и парасимпатических нейронов (S 2 - S 4 , с. 8 4 и сл.). При малом объеме наполнения стенки расслабляются посредством симпатических нейронов (L-1- L 2 ), контролируемых сулраспинальными центрами (варолиев мост). При увеличении объема наполнения ( > 0,3 л) достига ется пороговое давление (около 1 кПа), запускаю щее мочеиспускательный реф лекс по принципу положительной обратной связи. Мышцы стенки пузыря сокращаются, что ведет к увеличению дав ления, дальнейш ему увеличению сокращения и т. д. до тех пор, пока не открываются внутренние (гпадкомышечные) и внешние сфинктеры (попереч но-полосатые мышцы); в результате происходит мочеиспускание. Почечная недостаточность, миоглобинурия и гемоглобинурия, нарушения мочеиспускания ^ А . А н а т о м и я п о ч е к (с х е м а ) Кортикальны й афферентные артериолы — не ф р о н перитубулярная капиллярная сеть — Ю каамедуллярны й не ф р о н Кора почек междольковая ] артерия— ^ клубочек прокси мальный извитои каналец (П И К ) внешний слой 1 М о з г о в о е --------в ещ ество внутренниц. слои диаальны и извитой каналец (Д И К ) дуговая артерия петля Генле прямые сосуды (артерия и вены) М о з го в о е в ещ ество собирательная трубочка(С Т) мочеточник - Б. К л у б о ч е к и б о у м е н о в а ка п с у л а афферентная артериола эфферентная артериола Сторона, обращенная к моче щелевая мембрана;. С*. поры размером . 5нмч «окошки», ' 5 0 -1 0 0 нм Сторона, Ьращенная к крови боуменова капсула просвет капсулы клубочковые капилляры начало проксимального канальца подоцит выросты («нож ка») эндотелии базальная мембрана m с; ni ю >s л z d о а) О m ф с: о VJ т о 156 П очечная циркуляция Дуговые артерии (А1) проходят между корой и м оз говым вещ еством почек. По направлению к коре они разветвляются на междольковые артерш (Д 2 ), от которы х отходят приносящ ие артериолы (или приносящие сосуды) (АЗ). Кровоснабжение почек уникально и устроено по принципу двух последова тельных капиллярных сетей, которые соединены друг с другом выводящими артериолами [вынося щ ими сосудами] (А, Б]. Д авление в первой сети клубочковых капилляров (с. 1 5 4 ) относительно высокое (Б и с. 1 58) и регулируется путем изм е нения просвета междольковой артерии, принося щих и/или выносящих сосудов (АЗ, 4). Вторая сеть перитубулярных капилляров [А1 обвивает корти кальные канальцы. Эта сеть снабжает кровью клет ки канальцев, но такж е выполняет обмен веществ с просветом канальцев (реабсорбция, секреция; 0. 160 и СП.). Пачечный кровоток (ПКТ) относительно быст рый (высокий), примерно 1 , 2 л/мин, что эквивалент но 2 0 -2 5 % минутного сердечного выброса. Это тре бует поддержания высокого уровня (скорости) клубочковой фильтрации (С КФ ; с. 1 5 8 ) и ведет к очень низкой артериально-венозной разнице Ог (при мерно 15 мд/л крови). В коре почек 0 ; потребляет ся (примерно 18 д/мин) для окислительного м ета болизма жирных кислот и других веществ. Большая часть продуцируемого АТФ используется для обес печения активного транспорта. В мозговом веществе почек метаболизм в основном анаэробный (с. 78). Около ао%почечного кровотока идет в кору почек. Врасче те на фвмм ткани примерно 5,1,75 и 0,5 мп/мин крови про ходит через кору, внешний и внутренний слои мозгового вещества соответственно. Даже самый обедненный кровью внутренний слой мозгового вещества (всего 0,5 мл/мин) получает крови больше, чем большинство других органов (с, 221*1. Почки содержат две типа нефронов, которые разли чаются свойствами второй капиллярной сети (Я). * Нефроны коры оснащены перитубулярными капилляра ми и имеют короткие петли Генле, • Юкстамвдуллярные нвфроны расположены на грани це коры и мозгового вещества. Их выносящие артериолы дают начало сравнительно длинным (<: 40 мм) прямым артериолзм, которые проходят через мозговое вещество. Прямые артериолы снабжают мозговое вещество почек и могут сопровождать длинные петли Генле юкстамедулпярных нефронов до самых вершин почечных сосочков (с. 154). Их волосообразная форма важна для концентри рования мочи (с. 17Q и сл.). Любые изменения распределения крови в этих двух ти пах нефронов воздействуют на выведение NaCI. Антидиуретический гормон (АДГ) увеличивает скорость клубочко вой фильтрации (СКФ) юкстамедуллярных нефронов. Благодаря саморегуляции почечного кровото ка колебания кровяного давления в интервале 8 0 - 1 8 0 мм рт. ст. вызывают лишь небольшие из менения почечного плазмотока (ППТ) и скорости клу бочковой фильтрации (С КФ ) (даже в деиннервированной почке) (В). Сопротивление в междольковых артериях и приносящих зртериолах, расположенных выше клубочков коры, автоматически выравнивает ся, когда меняется среднее кровяное давление (Б, В). Однако, если кровяное давление падает ни же 8 0 мм рт. ст., почечная циркуляция и фильтра ция уменьшаются (В). ПКТ и С КФ могут регулиро ваться независимо друг от друга путем изменения сопротивления приносящих и выносящих артериол (с. 158). Неинвазивным методом можно определить ПКТ в том случае, если известен почечный плазмоток (ППТ) (обычно около 0 ,6 л/м ин). ПКТ измеряют по равновесному количеству (согласно принципу Ф ика) внутривенно введенного контрастного вещества [на пример, /7-аминогиппурата, ПАГ), которое должно почти полностью выводиться с мочой за время од ного почечного цикла [ПАГ фильтруется и очень эф фективно выводится, с. 162 и сл.). Выводимое ко личество ПАГ можно найти как разность между скоростью притока ПАГ в почки по артерии и скоро стью венозного оттока ПАГ из почек: Количество вещества/время = = (объем раствора/аремя) • концентрация [7 .1 ] (ППТ • Рацаг) - (ППТ • PntiAf) = l7y • ОпАг [7.2] или П П Т = С ^ и 'и п д г Д Р ^ д г -Р п п А г ). [7.31 где РзпАг - концентрация ПАГ в артериальной крови, P ntiA r - концентрация ПАГ в венозной крови, 11пдг - концентрация ПАГ в моче, 9 ц - скорость про дукции мочи (в единицу времени); P/vhAr составля ет только 1 0 % РапАг й в норме ее не измеряют напрямую, а оценивают как 0 ,9 клиренса ПАГ t = ^ 0 ' UnAr/*li3 • Paiidri с. 1 5 8 ), Таким образом, n n i= tf „ -11п*г/0.9-РапАГ [7 41 Эта формула верна только в том случае, если зна чение Ра^АГ не очень высокое. Иначе секреция ПАГ выходит на насыщение, и клиренс ПАГ гораздо мень ше, чем ППТ (с. 167А1. Почечный кровоток (ПКТ) получаем, вводя из вестное значение гематокрита (Hot) (с. 94) в следу ющее уравнение: ПКТ = П ПТ/П - H ct). [7 51 Диагностика почечной недостаточноаи, ишемии почечных сосудов как причина гипертензии, шоковая почка Б. П о ч е ч н о е к р о в я н о е д а в л е н и е |— А . К р о в о т о к в п о ч к а х Юкстамедуллярный нефрон Кортикальный нефрон (мм рт. а клубочковые капилляры .)1 юо|- Ф а* о; CL е; >> Q. S к X т ф э* о fN О X петля Генле прямой каналец собирательная трубочка /' / / / / i / / / в. С а м о р е гу л я ц и я п о ч е ч н о го к р о в о т о к а (ПКТ) и скор ость к л у б о ч к о в о й ф и л ь тр а ц и и (С К Ф ) I I S с; 3 5 § с; 2 с; 0 ■ - »S О О- О GD О о с: J3 § Q. О U Среднее давление в почечной артерии (мм рт. ст.) 157 ГС VO 2 Ia s о CD Q> § u о = 1 Кл убочковая ф ильтрация и клиренс Скорость клубочковой фильтрации (С К Ф ) - об щий объем ж идкости, фильтруемый клубочками обеих почек за единицу времени. Обычно он состав ляет 1 2 0 мл/мин на 1 ,7 3 м^ поверхности тела, что эквивалентно 180 л/оутки. Соответственно объем внеклеточной жидкости всего тела [примерно 17 л) проходит через почечные канальцы около 1 0 раз в сутки. Около 9 9 % С КФ возвращается во внеклеточ ное пространство за счет канальцевой реабсорбции. В среднем на экскрецию НдО, таким образом, при ходится около 1 % от С КФ , а абсолю тзя экскреция Н 3 О (выкод м очи/врем я = 1?у) составляет около 1-Э л в сутки, (Фильтрация растворенных веществ рассмотрена на с. 160.) С КФ составляет около 2 0 % почечного плазмотока, ППТ [с. 1 5 6 ). Фильтрационная фракция 1ФФ) определяется как отношение СКФ/ППТ. Ф рак ция фильтрации увеличивается под действием атриопептнд, пептидного гормона, усиливающего сопро тивление выносящих артериол [Re) и одновременно снижающего сопротивление приносящих артериол IRa). Это повышает давление эффективной фильт рации в клубочковых капиллярах, при этом сущест венно не меняя общего сопротивления почечной цир куляции. Эффективное фильтрационное давление {Pgff) это движущая сила фильтрации. Pg/f равно разности давлений в клубочковых капиллярах [Pcgp ■> “ 48 мм рт, ст.), в просвете боуменовой капсулы 13 мм рт. ст.) и онкотического давления капиллярной крови от 25 до 35 мм рт. ст.): Pgff “ ^сар ~ ^^bow ~ ^сарНа артериальном конце капилляров 4 8 -1 3 -Э 5 = = 10 мм рт. ст. По причине большой фильтрацион ной фракции концентрация белков в плазме и, следо вательно, величина в клубочковых капиллярах увеличивается (с. 3 9 0 ), а снижается. (Среднее эффективное фильтрационное давление Pgff исполь зовано S уравнении [7 .7 ].) Таким образом, фильтра ция прекращается (у дистального конца капилляров), когда увеличивается примерно до 35 мм рт. ст., снижая до нуля давление Pgff (наступает фильтраци онное равновесие], С КФ является функцией Pgff (среднее для всех клубочков), площади фильтрации А (зависит от ко личества интактных клубочков) и гидравлической проводимости к клубочкового фильтра для воды*^. Иногда испопьзую т коэффициент фильтрации K f = А ‘ к: = [7.7] 158 * /г - это объем воды, фильтруемой через единицу площа ди в единицу времени при единичной разности давлений. Диагностика почечной недосгаточносги Для измерения СКФ в кровь вводят индикаторное вещество и определяют его содержание в плазме. Индикаторное вещество должно удовлетворять сле дующим требованиям: • свободно фильтроваться почками; • количество этого вещества не меняется из-за ресорбции или секреции в канальцах; • не метаболизироваться в почках; • не влиять на функцию почек. Этим требованиям удовлетворяет инулин, вводимый внутривенно. Используют также эндогенный креатинии, в норме присутствующий в крови, хотя для этого индикатора существуют ограничения. Количество индикатора, фильтрующегося в еди ницу времени (А), определяется как произведение его концентрации в плазме (Pj,, в г/л или моль/л) на СКФ, в л/мин. За данное время в моче появляется такое же количество индикатора (условия 2 и 3, см. выше), которое находят как произведение V *U (л/мин) на концентрацию индикатора в моче W i„, в г/л или моль/л), т. е. * ^"КФ = • Ujn, или [7.81 Выражение в правой части уравнения [7 .8 ] называ ется клиренсом, вне зависимости от того, какое ве щество изучается. Таким образом, клиренс инулина или клиренс креатинина характеризует С КФ . (Кон центрация креатинина в плазме, растет с умень шением С КФ , однако креатинин не очень надежен для определения С КФ .) Клиренс равен абсолютно свободному (очищен ному) объему плазмы, проходящему через почку в единицу времени. Фракция экскреции (Ф З ) опре деляется как отношение клиренса вещ ества X к клиренсу инулина (С уС /„). ФЗ показы вает, какая доля ф ильтруемого количества вещества X была удалена через почки (ср. с. 1 6 0 ). Если вещество удаляется из канальца путем реабсорбции (напри мер, Na+, С1“ . аминокислоты, глюкоза и т.д,; Б1), то Ф З < 1. а если вещество подлежит фильтра ции и секреции в канальцах, то его Ф Э > 1 (Б2). Для ПАГ (с. 1 5 6 ) канальцевая секреция очень эф фективна, и ФЭпАг = 5 (5 0 0 % ). Абсолютный уровень реабсорбции и секреции свободно фильтруемого почками вещества X (ммоль/мин) определяется как разность между фильтруемым за определенное время количеством (СКФ ■ Р^) и экскретируемым количеством за то же время [( ? у ' Ux), причем положительное число озна чает чистую реабсорбцию, а отрицательное - чистую секрецию. (Для инулина результат был бы равен 0.) А . К л и р ен с и н у л и н а = скорость к л у б о ч ко в о й ф и л ь тр а ц и и (С К Ф ) 4» О. S с; к S m отфильтрованное экскретируемое количество/время количество/время s= концентрация концентрация инулина в моче • инулина в плазме • (объем м очи/врем я) * (отфильтрованный объем/время) концентрация инулина в моче растет из-за реабсорбции Н2 О и,п (г /л ) ‘ \^(^(мл/мин) =Pjf, ( г /л ) * СКФ (м л /м и н ) S -Вк re а о т о VO >« с; С К Ф = -” -V u (м л /м и н ) о X S Q- СКФ -1 2 0 м л /м и н на 1,73 поверхности тела Б. К л и р е н с н и ж е (1 ) и л и в ы ш е (2 ) к л и р е н с а и н у л и н а глюкоза, аминокислотЫГ N a t. - органические анионы или катионы (например, ПАГ -------^ и атропин соответственно) фильтрация + фильтрация + реабсорбция секреция низкий уровень экскреции высокии уровень экскреции ^ = - 9 l = фракция = ф э > 1 о Q„ СКФ экскреции ■ 159 Транспорт в неф роне >s л I 5 ш 5 >S О « о u т о с Ф ильтрация piCTBopeHHtiix вещ еств. Клубочковый! фильтрат также содержит в растворе небольшие мо лекулы из плазмы [ультрафильтрат] [с. 1 5 8 ). Клу бочковый коэффщиент просеивания Ш С ) данного вещества [отношение концентрации в фильтрате к концентрации в ллэзме) - это мера гидравлической проницаемости клубочкового фильтра для этого ве щества (с. 154). Молекулы с радиусом г < 1,8 нм [молекулярная масса < 1 0 ООО Да) могут свобод но проходить через фипьтр ( К К С - 1,0), а молекулы с радиусом г > 4 ,4 нм {например, глобулины, молекулярная масса > 8 0 ООО Да) обычно не про ходят (ККС = 0 ), Л иш ь часть молекул размером 1 . 8 нм < г < 4 ,4 нм способна пройти через фильтр [ККС от О до 1). Отрицательно заряженные части цы (например, альбумин: г - 3 ,4 ; ККС = 0,00033 хуже проникают через фильтр, чем нейтральные ча стицы того же радиуса, поскольку отрицательный заряд на стенках клубочкового фильтра опалкивает зти ионы. Если небольшие молекулы связаны с бел ками плазмы, то эта фракция практически не фильтруется (с, 30). Считается, что молекулы, захваченные клубочковым фильтром, элиминируются фагоцитами (с. 1CI0 и сп.) и клубочковыми подоцитами. Канальцевый эпителий. Эпителиальные ететки, вы стилаю uwe почечные канальцы и собирательную трубочку, полярные. Так, их обращенная в просвет со сто роны мочи [апикальная) мембрана значительно отличается от базолатеральной мембраны [со сторо ны крови). Апикальная мембрана проксимального ка нальца покрыта густой щеточной ш м и о й , которая значительно увеличивает контакт мембраны с каналь цевой жидкостью [особенно проксимальных извитых канальцев). Базолзтеральная мембрана этого сегмен та канальцев увеличена за счет многочисленнь!Х отро стков, которые, переплетаясь, образуют систему широких каналов - базолвтеральный л а б и р ш , нахо дящийся в близком контакте с внутриклеточными ми тохондриями (с. 15Б ], производящими АТФ, необхо димый для работы Na+-K+-AT 0 a3 bi [с. 3 2 ] в базолатеральной мембране [всех эпителиальных кле ток]. Большая площадь поверхности [около 100 м^) клеток проксимальных канальцев обеих почек необхо дима для реабсорбции большей части растворенных веществ а течение контактного времени в несколько секунд. Клеткам постпроксимальных канальцев мик роворсинки очень нужны, так как количество реабсорбированных веществ резко снижается от проксималь ного к дистальному сегменту канальцев. 160 Гломерулонефрит, дисфункция почечных канальцев, лекарственные препараты, связывающиеся с белками Проводимость этих двух мембран имеет реш м:щее значение для траисцеллюляркего транспорт [реабсорйция, секреция), а герметичность лштов.-; контактов [с. 24) определяют парацеллюлярную прсводимость эпителия для воды и растворенных ве ществ. которые пересекают эпителий при nOMOLaii парацеллюляриого траиспартз. Плотные контакт^ проксимальных канальцев относительно проницаема для воды и небольших ионов на большом участжг поверхности клеточной мембраны, делая эпител»*^ хорошо оснащенным для пара- и трансцеллюлярнсп: транспорта (Г, колонка 2). Тонкий сегмент петли Ге>ле достаточно «протекаем», тогда как толстый се"мент восходящего колена и остальные канальцы а также собирательная трубочка имеют «умереннс платный» эпителий. На более плотном эпителии мсжет развиться гораздо болве высокий х т т е с к т * з п е щ т е и к ш градиенты, чем на «протекающей! эпителии. И змерения реабсорбции, секреции и экскре ции. По концентрации данного вещ ества в моче нельзя определить, будет ли отфильтрованное клу бочками вещество реабсорбировано или секретировано в канальцах и собирательной трубочке, и в какой степени. Причиной является тот факт, чте его концентрация увеличивается и з-за реабсорб ции воды [с, 1 7 0 ). Отношение концентраций ину лина (или креатинина) в моче и в плазме, является мерой реабсорбцт воды. Инулин и креатинин могут быть использованы в качестве индика торов, поскольку они не реабсорбируются и не оекретируются [с. 1 5 8 ]. Таким образом, изменение концентрации индикаторов по длине канальцев про исходит только вследствие реабсорбции К^О (Л), Если UjniPji, = 2 0 0 , то концентрация инулина во вторичной моче в 2 0 0 раз выше, чем в исходном ф ильтрате. Это подразумевает, что фракция эк с креции воды составляет 1 /2 0 0 , или 0 .0 0 5 , или 0 ,5 % от С КФ , Определение концентрации вещества X (свободно фильтруемого и, возможно, дополнительно секретируемого) в тех же образцах мочи или плазмы, в которых было измерено соот ношение U jJPin, дает Ux/Pjf. Учитывая, что от ношение U jJP ;„ - ЭТО фракция экскреции вещества X, ФЭ)( можно рассчитать по формуле [А и Г, в %, колонка 5): Ф З, = W J P ^ n U J P J . [7.9] Уравнение 7 ,9 можно также вывести из отношения Сх/С,„ [с, 1 5 8 ), упростив для Ф ракция реаб сорбции вещества К (Ш Р*! определяется как Ф Р, = 1 - Ф Э ,, (7.101 р А . Ф р а к ц и я э к с к р е ц и и (Ф Э ) Б. К а н а л ь ц е в ы й тр а н с п о р т инулин активная реабсорбция пасс^^вная реабсорбция активная трансцеллюлйр’ ная секреция пассивная клеточная секреция Щ Р х) вторичная моча активная |— В. В а ж н ы е тр а н с п о р т н ы е про цессы вдоль н е ф р о н а первичный активный • ;= s транспорт “ Na"^: первичный активный транспорт СГ : вторичный активный транспорт NaCI f NH глюкоза, ам ино кислоты, фосфат, лактат, сульфат вторичный активный транспорт Cl H jO моча метаболиты, лекарства, ПАГ M g " '' 3 >сг См. также В 1 -6 3 _^м оча <0 (TJ ю л Z ЕТ о со >5 О о т о 162 Реабсорбцкя в различным сепиентак нэкальцев. Концентрация вещества Xi T l y ] w инулктна iTFff) в ка нальцевой жидкости может быть измерена при по мощи мпкропункции (AJ, Зти величины можно ислользовать для вычисления нереабсорбируемой фракции [ф ракцт доставки, Ф Д ] свободно фильт руемого вещества X следующим образом: Ф Д = iT F j^ m T F J P ;^ . где Рх\л ^соответствующие концентрации в плаз ме [более точно: в пересчете на воду, содержащую ся в плазме). Фракция реабсорбции [Ф Р ) до тестируемого уча стка может быть получена как 1 - Ф Д (Г, колонки 2 и З ,в % ). Реабсорбцня к секреция различных веществ [транспортные механизмы см. с. 2 2 -Э В ). Кроме НдО, многме неорганические ионы (Ма^', С1“ , К"^, Са^"^, М д ^*) и органические вещества [например, НСОз, D-глюкоза, L-ами но кислоты, мочевина, лак тат, витамин С, пептиды и белки; В, Г, с. 164 и сл.) также подлежат кзиальцеввй реабсорбцик [Б 1 -3 ) Эндогенные продукты метаболизма (например, мочевина, глюкурониды, гаппураты, сульфаты] и чу жеродные вещества (например, пенициллин, диуре тики, ПАГ; с. 1 56 ) поступают в мочу путем трансцеллпляриой сенреции (Б4, В) Многие вещества, такие как аммиак (NH 3 ] и Н+, сначала продуцируют ся клелсами канальцев, а потом выходят в канальцы при клеточион секреции. NHg входит в просвет ка нальцев путем пассивного транспорта (Б5), тогда как ионы Н+ секретируются путем активного транспорта [Б 6 и с. 182 и сл,). Транспорт ионов Na"^ и К ' , осуществляемый Na+fl< ^ -АТФазой (с, 32) базолатеральной мембраны канальцев и собирательной трубочки, служит своеоб разным «мвторвм» для большинства этих транспорт ных процессов. Путем первичного активного транс порта, происходящего за счет прямого потребления АТФ, Na" 7 K ^-A T ® a 3 a откачивает Ма ^ из клетки в кровь и - в противоположном направлении. Это создает две движущие силы для транспорта многих веществ (включая Na+ и К + ]: первая - химический градиент Ша+ [[Ма+)о > [N a^]/) [к ^ -в н у т р и клетки, «о» - из клетки) и вторая - мембраииьж потенциал [[K + li > [К * ]о; внутренняя сторона клетки заряжена отрицательно относительно внешней), т. е. существу ет элентричесхкй градиент, способствующий ион ному транспорту [с, 38 и сл. и 50). Трансцеллюлярный транспорт подразумевает, что вещество пересекает две мембраны, обычно по двум разным механизмам. Если вещество [D -глюкоза, ПАГ и т. д.) активно транспортируется через эпи телиальный барьер (т. е, против электрохимическо го градиента, см. с. 32 и сл.). то по крайней мере □дна из двух стадий мембранного транспорта также должна быть активной. Взаимодействие транспортеров. (Процессы 5 i тивного и пассивного транспорта обычно тесно а з а ^ мосвязаны. Активное поглощение растворенных ве ществ, таких как Na"* или D-глю коза, напримес приводит к образованию осмотического градиентв [с. 30), ведущего к пассивной абсорбции воды. Ког да вода абсорбируется, некоторые растворенные ве щества следуют за ней {захват растворенного веще ства, с, 3 0 ), тогда как другие субстраты внутр!» канальцев концентрируются. Последние (например С(“ или мочевина) затем возвращаются в кровь пу тем пассивной реайсорбции по градиенту концентра ции. Электрогенный ионный транспорт и ионсопряженный транспорт (с. 34) могут деполяризовать и ш гаперполяризовать только люминальную или только баз олатеральную мембраны клеток канальцев. Это вь!зывает траисэпитепиальный потенциап, котсрь[й в некоторых случаях служит движущей силой для парацеллюлярного ионного транспорта. Поскольку неионизованные формы слабых элект ролитов Волее жирорастворимы, чем ионизованные, они способны лучше проникать через мембрану {не ионная диффузия; Б2). Таким образом, рМ мочи име ет больщее влияние на пассивную реабсорбцию пу тем неионной диффузии. Размер мопекул также влияет на диффузию: чем меньше молекула, тем больше коэффициент диффузии [с. 26 и сл.). Выведение лекаравенных препаратов, задержка и гилерэкскреция электролитов г Реабсорбция, секрец и я и экскреци я 1 2 3 фракция реабсорбции (ФР) 'fO оа [% ] а С m 1 ? £ e Р 1 = ! н О » 1 1 i I г ; I w в 5 о s JS g - ? 1 0} C D X 2 ^ 8 i Л , Р l концентрация в плазме концентрация канальцевой жидкости = г 0 X <o гР t ^ л S i 1 S “ TF - И ^ .3 0 4 т фэ ф f к увеличение 3 £ Л 1 уменьшение -е- ^ Ф Э 65% 1 0 % 9 3 -9 9 ,5 % 0 ,5 -7 % АДГ: 4 65% ( 1 ,0 ) 25% <0,4) 9 5 -9 9 .5 % 0 ,5 -5 % альдоаерон: АДГ: зтриопептин: т | - возможна секреция 2 -1 5 0 % 9 5 -9 9 % 1 -5 % Н2О 153 Ма* Са2^ 4 ,6 65% ( 1 ,0 ) свободный: 60% ( 1 ,1 ) 30% 15% (2,5) -7 0 % 1 1 2 55% (1,3) - 24 93% ( 0 ,2 ) 2 , 2 65% ( 1 ,0 ) 15% 8 0 -9 7 % 5 96% ( 0 ,1 ) 4% - 5 50% (1,4) секреция o^ 0 % (2 ,9 ) 1 , 6 свободный; 0 . 6 СГ НСОз" 1 0 % 2 0 2 0 % 8 0 -9 5 % 5 -2 0 % 9 5 -9 9 ,5 % 0 ,5 -5 % 9 8 -9 9 % 3 мочевина креатинин П А Г (в /в ) ^ te s t секреция 0 % секреция 1 0 0 % -6 0 % 0 % секреция паратгормон: ацидоз f рост Р: t | --------- алкалоз: - 2 0 рост Р: t паратгормон: f концентрация Са^'^ падает: f ацидоз: f - 0 % фосфат D-глюкоза альдостерон: f -2 % 1 % -4 0 % 1 0 0 % -5 0 0 % 1 f резкий рост Р: f диурез: f _ _ _ резкий р о а Р : \ Р еа б с о р б ц и я о р га н и ч е с к и х вещ еств с П] ID л X 5 ffl >s 0 m 01 о и 3О Ф ил ьтра ц ион на я н а гр у з ка вещ ества - произве дение концентрации этого вещества в плазме на ско рость клубочковой фильтрации [С КФ1. Поскольку С КФ высокая [примерно 1 8 0 л в сутки], каждые сутки в первичную мочу выходят огромные количе ства разных веществ (например. 160 г D-глюкозы в сутки). Ф ракция экскреции (Ф З , с. 1601 0 - г л » к о з ы очень мала (» 0 ,4 % ). Практически полная ее реабсорбция достигается при помощи вторичного актив ного транспорта [симпорт N a * -глюкозы) в клеточной мембране с люминальной стороны канальца (Б и с. 3 5Б 1). Примерно 9 5 % этой активности проявля ется в проксимальных канальцах, ■ — -----------------------------------------------------------------------— Если концентрация глюкозы в плазме превышает 1 0 - 1 5 ммоль/л, как при сахарном диабете (норма 5 ммоль/л), то развивается т ю козурщ и концентра ция глюкозы в моче растет (А). Реабсорбция глюкозы демонстрирует кинетику насыщения (кинетика Михаэлиса-М ентен, с, 3 4 ). Приведенный выше пример иллюстрирует преренальную глюкозурию. Почечная тюкозурия может развиваться, если один из каналь цевых транспортеров глюкозы имеет дефекты_____■ За реабсорбцию глюкозы отвечают переноечнки (транспорте ры) с низким сродством в клеточной мембране просвета изви тых канальцев [транспортер Ма+-глюкоэы 2-гс типа, SGLT2) и переносчики с высоким сродством в прямых канальцах (SGLT1). В обоих случаях это достигается за счет котранспорта D-глю козы и Na+, при соотношении 1:1 в случае SGLT2 и 1 ;2 в слу чае SGLT1. Энергия для данного типа вторичного активного транспорга глюкозы поставляется электрохимическим градиен том Ма+, направленным во внутреннее пространство клетки. Поскольку SGLT1 осуществляет котранспорт 2Na‘ на одну мо лекулу глюкозы, фадиент для этого транспортера в 2 раза боль ше фадиента для SGLT2. Уиипортер 01\Л2 (транспортер глюко зы 2 -го типа) со стороны кровотока облегчает пассивный транспорт аккумулированной внутриклеточной глюкозы из клет ки Шлегченная Д1^ у э и я , с. 28). О-галакгоза также исполь зует SGLT1-транспортер, тогда как D-фруктоза пассивно аб сорбируется клел<ами канальцев [GLLnSl, 164 Плазма содержит более 2S амннокислот, и ежеднев но фильтруется около 70 г аминокислот. Аналогично D-глюкозе, большинство L-аминокислот реабсорбируется в клетках проксимальных канальцев путем N a^-сопряженного вторичного активного транспорта (Б и с. 35БЗ). В проксимальных канальцах находятся по крайней мере 7 переносчиков аминокислот, и не которые из них транспортируют одинаковые амино кислоты. Jmax и fc. 34 ] и, следовательно, раство римость и способность к реабсорбции варьируют в зависимости от типа аминокислоты и переносчика. Фракция экскреции большинства аминокислот соста вляет примерно 1% (от 0 ,1 % для L-валина до 6 % дпя L-гистидина]. Иногда развивается повышенная экскреция аминокислот с иоЧОЙ [гапервмииоацидурня). фед(?очечнаягип^аминоа1*‘; ь - рия происходит при повышении концентрации аминокислот = плазме (и при выходе реабсорбции на плато насыщения, на Я), а причиной пачечной шпераминоацидурии является не достаточный транспорт. Такая дисфункция может 5ьпъ cnattфической (например, цистинурия, когда повышенной эксхреции подвергаются только L-цистеин, L-аргинин и L-лизин) иг» неспецифтешй [например, синдром Фанкони, когда nosbfшенной экскреции подвергаются не только аминокислоты, но также глюкоза, фосфаты, бикарбонаты и т, д,)__________ ■ Некоторые вещества (лактат, сульфат, фосфат, дикарбоксилаты и т, д.) тоже реайсорбируются в проксимальных ка нальцах путем Na '-симпорта, тогда как мочевина подлежат пассивной обратной диффузии (с. 172). ypaibi, и оксалзты реэбсорбируются и секретируются (с. 166], причем для урата преобладает реабсорбция (ФЭ = 0,1), а дпя оксалата - секреция (ФЭ > 1). Если концентрация в мочв этих слаВорастворимых веществ под нимается выше нормы, то они начинают осаждаться (уве личивается риск образования мочеаых камней). Подоб ным же образом повышенная экскреция цистеина может вести к образованию цистеиновых камней____________ ■ 1/1 Олигопешиды, такие как глутатион и анпоотензин II, так бьютро расщепляются люминальными пептидазами на щеточной каемке, что могут реабсорбировзться в качест ве свободных аминокислот (В1]. Дипептиды (например, карноэин), устойчивые к гидролизу в просеете канальца, должны абсорбироваться как интзктные молекулы. Симпорт-переносчик 1РерТ2), приводимый в действие напра вленным внутрь градиентом ионов Н * (с, 182), транспортирует молекулы в клетку {.третичный активный Н^-симпорт, с, 32, 35Б4). Затем внутри клетки дипеп тиды гидролизуются (В2). Переносчик РерТ2 также ис пользуется некоторыми лекарствами и токсинами. Белки. Хотя альбумин имеет низкий коэффициент фильтрации (0,0003, с. 1Б0), в сутки фильтруется 2400 мг альбумина при его концентрации в плазме 45 г/л (180 л^суг • 45 г/л • 0,0003 = 2400 мг/сут). При этом за сутки экскретмруется толы<о от 2 до 35 мг альбумина (ФЭ - 1% ], В проксимальных канальцах альбумин, лизоцим, a i -микроглобулин, Рг-микроглобулин и д а ги е белки реабсорбируются путем рецепторопосредованного эндоцт за (с. 34) и «перевариваются» лизосомами (П. ■--------------------------Поскольку этот Tvin реабсорбции при нормальных фильт рационных нагрузках по белкам происходит почти на плато насыщения, повышенная концентрация белка в плазме или повышенный коэффициент фильтрации белка ведет к протеинурии._______________________ ■ 25-ОН-холекальциферол, связанный в плазме и в клубоч ковом фильтрате с D-СБ (витамин D-связывающим бел ком). реабсорбируется (в комбинации с D-СБ) путем ре цепторопосредованного эндоцитоза (с. 300). Глюкозурия, гипераминоацидурия, синдром Фанкони, протеинурия - Б. Р е а б с о р б ц и я о р га н и ч е с к и х -------------в ещ ес тв А . Р е а б с о р б ц и я гл ю ко зы и ам иноки слот просвет канальца клетка мембрана щеточной каймы Концентрация глюкозь! в плазме (м м оль /л) дипеш йй^ - олигбпептиды бэзолатеральная мембрана глюкоза, аминокислоты < 8 некоторых X i системах), фосфат, лактат, сульфат, дикарбоксилаты — В. Р е а б с о р б ц и я о л и го п е п ти д о в кроеь люминальный симпортЫа+ пассивный транспорт при помощи транспортера Г. Р е а б с о р б ц и я б е л к о в п у те м э н д о ц и т о з а альбумины и другие белки Л : : ^ в внеклеточная н M U D пептидаза (Ж ^ реаёсорбируются как свободные ^ ам инокислоты просвет канальца клетка а . переносчик симпорта Na"^ ( переносчик ч £ ^ симпорта Н**- кровь просвет канальца клетка кроеь проксимального канальца Э к с к р е ц и я о р га н и ч е с к и х вещ еств X п с V0 л X 5 00 S >s о 00 ф § <_» S т о 166 Пища поставляет необходимые питательные веще ства, но в ней есть и вредные компоненты. Организм обычно способен отсортировать их сразу же во вре мя еды по запаху и вкусу, или, если они уже съеде ны, путем расщепления специф ическими фермен тами и с помощью абсорбирующих механизмов в кишечнике (например, D-глюкоза и L-аминокислоты всасываются, а D-аминокислоты и L-глюкоза нет). Похожие механизмы работают и при выведении через печень (желчь ^ стул): полезные желчные кислоты почти полностью всасываются в кишечнике при помощи специальных транспортеров, тогда как отходы метаболизма, такие как билирубин, в основ ном удаляются с фекалиями. Подобным же образом, почки плохо реабсорбируют все бесполезные или вредные вещества (включая конечные продукты, на пример креатинин). Важные же вещества (такие как О-глюкоза и L-аминокислоты) реабсорбируются при помощи специальных транспортеров и, таким обра зом, избегают экскреции (с. 164). Печень и почки такж е способны модиф ициро вать эндогенные отходы и инородные компоненты (ксенобиотики), лишая их токсичности (если они токсичны) и подготавливая их к быстрому выведе нию. В незаряженной форме или после фермента тивного присоединения групп ОН или СО()Н эти ве щества объединяются с глю куроновой кислотой, сульфатом, ацетатом или глутатионом и формиру ют конъюгаты. Конъюгированные вещества затем секретируются в желчь и в просвет проксимальных канальцев (с дальнейшей метаболической обработ кой или без таковой). Канальцевая секреция Проксимальные канальцы используют механизмы активного транспорта для секреции многочислен ных отходов и ксенобиотиков. Это осуществляется при помощи переносчиков органических анионов (ОА*) и органических катионов (О С ') . Секреция этих веществ позволяет поднять их клиренс выше кли ренса инулина и, таким образом, увеличить их фракцию экскреции (Ф З ) выше 1 (1 0 0 % ) (с. 158) для более эффективного удаления (Д, ср. красную и синюю кривые). Секреция осуществляется пере носчиками и, следовательно, подчиняется кинетике насыщения. В отличие от реабсорбируемых ве ществ, таких как О-глюкоза (с. 165А ), фракция экс креции органических анионов и катионов снижается с ростом их концентрации в плазме (А, кривая сек реции ПАГ достигает плато, а наклон кривой экскре ции ПАГ снижается). Некоторые органические анио ны (например, ураты и оксалаты) и катионы (например, холин) и секретируются, и реабсорбиру- ются (двунаправленный транспорт), что приводит ч суммарной реабсорбции (ураты, холин) или секре ции (оксалаты). К секретируемым органическим анионам (0А~) относятся индикаторы, такие как ПАГ (/>аминогиппурат, с. 1 5 6 ) и феноловый красный; эндогенные вещества, такие как ураты, оксалаты, гиппураты; ле карства: пенициллин (3, барбитураты и многочислен ные диуретики (с. 1 8 0 ); а также конъюгированные вещества (см. выше), содержащие глюкуронат, суль фат или глутатион. Пробенецид, по причине большой аффинности к транспортным системам, является по тенциальным ингибитором секреции ОА*. Активняя стадия секреця» 0А~ (Б) осуществляется через базолатерапьную мембрану клеток проксимальных ка нальцев и аккумулирует в клетках органические анионы, чтобы преодолеть отрицательный внутренний потенциал. Мембрана имеет переносчик с широкой специфичностьп (0АТ1 - транспортер органических анионов 1-го типа). который транспортирует ОА из крови в клетки канальцев 8 обмен нз дикарбоксилат. например сукцинат^' или а-кетоглуторат^- (Б1). Последнее вещество происходит из клеточного метаболизма глутамина (с. 185Г2); пере носчик Мз'^-дикарбоксилата у человека hNAOC-1 также проводит дикарбоксилат (вместе с ЗМа-") в клетку путем вторичного активного транспорта (Б2). Поэтому транс порт ОА называется третичным активным транспортом. Выход 0А~ в просвет канальца происходит пассивно (об легченная диффузия: БЗ). Для секреции амфифильных конъюгатов, таких как связанные с глутатионом липофильные токсины, также используется АТФ-зависимый коньюгатный насос (MRP2 = белок, отвечающий за мультимедикаментозную резистентность 2 -го типа) в мембране просвета канальцев (Б4). К секретируемым органическим катионам (ОС^) относятся эндогенные вещества (адреналин, холин, гистамин, серотонин и т. д.) и лекарственные веще ства (атропин, морфин, хинин и т. д.). В противоположность секреции ОА- активная ста д ия секреции ОС'*^ происходит через люминальную мембрану клеток проксимальных канальцев (аккуму ляция в просвете происходит после преодоления отрицательного мембранного потенциала внутри клетки). Мембрана содержит: (а) прямые А ТФ -зависимые переносчики органических катионов (m d r i; первичный активный транспорт 0 0 + ; В1); (б) мультиспециф ический антипортер ОС V H ' (третичный активный транспорт; В 2). Катионы О С ' пассивно диффундируют из крови в клетку при помощи мультислецифического транспортера органических кати онов (ОСТ; ВЗ). Лекарственные препараты с почечной токсичностью, гиперурикемия, гипероксалатурия, мочекаменная болезнь А . С е к р е ц и я и э к с к р е ц и я п -а м и н о г и п п у р а т а (П А Г ) 1 2 3 4 5 Концентрация ПАГ в плазме (свободный ПАГ) (м м оль /л) Б. С е к р е ц и я о р га н и ч е с к и х а н и о н о в (О А - ) просвет канальца . проксимального к а н ц | ^ ^ кровь пробенецид hNaDCl 3Na+ [""ч ’ .Ш В. Секреция органических Просвет канальца J := °ПАГ, феноловый красный, ^ . гиппуратьГ, 1 уратыг пенициллин, -барбитурата, диуретики. конъюгаты ИТ. д. к а т и о н о в (О С ^ ) С 1 кдетка_рро 1 ^им ального кан^дьца-^ кровь адреналин, холин, ги а а м и н , серотонин, атропин, хинин, циметидин, морфин ИТ. д. Р еа б с о р б ц и я Na+ и Cl- 1 Л| с; n ю •s 2 X d о m IS о m 0) с; о u ж 3о 168 Примерно 9 9% фильтруемого N a ' реабсорбируется [~ 2 7 ООО ммоль/сут), т. е. фракция экскреции Na^ [ФЭма+) составляет около 1% . [от 0,5 до 5% ) регулируется альдостероном, атриолептином и други ми гормонами (Б9 и с. 17В). Участки реабсорбции N a”^. Реабсорбция проис ходит во всех частях лочечных канальцев и собира тельной трубочки. Примерно 6 5 % фильтруемого Na+ реабсорбируется в проксимальном канальце, при по стоянной концентрации Ма+ в просвете (с. 172). Еще 2 5 % реабсорбируются в петле Генле, где концентра ция М а' в просвете резко снижается (с. 163Г, колон ки 2 и 3 ). Дистальные извитые канальцы и собира тельная трубочка также реабсорбируют N a ". Собирательная трубочка является участком тонкой гормональной регуляции экскреции Na^. Менанизмы реабсорбции Na+. М а*-К+-АТФ аза откачивает ионы Ма^ из клетки, при этом проводя ионы в клетку (А, с. 1 6 2 ); таким образом соз дается хим ический градиент Na+ fA 4). Обратная диф ф узия К * (АЗ) ведет к формированию мем б ранного потенциала (Д 4). Суммарный результат высокий электрохим ический градиент N a ^, кото рый обеспечивает движущую силу для пассивного входа Ма^ и имеет свои особенности в разных сег ментах нефрона (Б), • В проксимальных канальцах ионы Na ' пассив но диффундируют из просвета канальцев внутрь клеток посредством: (а) злектронейтрального N a '/Н ^-обменникз 3-го типа (NHE3), переносчи ка - N a^/Н ' -антипорта pf]^ злектронейтрального обмена I'Ja’* на Н+ (Б1, с. 3 5 Б 4 и с. 1 8 2 ); (б) различных переносчиков Л/а^ -с ш т а р т а для реабсорбции D-глюкозы и т. д. (Б1 и с. 1В4). Поскольку большинство этих переносчиков симпорта электрогенны, клеточная мембрана просве та канальцев поляризована и на ней образуется ранний проксимальный пюмен-отрщательиый трансэптептпьиьт потенциал (ЛОТП). • В толстом сегменте восходящего колена (ТСВК1 петли Генле (ВБ) Na^ реабсорбируется при по мощи буметанидчувствительного котранспортера BSC, N a -К ^ -2С1~-стпортера Сс. 178). Хотя BSC преимущественно электронейтрален, абсорбиро ванный К * рециркулирует назад в просвет ка нальца через К+-канал. Это гиперполяризует мембрану просвета канальца, что приводит к об разованию на ней люиен-положительного трансзпителиального потенциала [ЛПТП). • В дистальном извитом канальце (Д И К ) (Б 8 ) Мв ‘ реабсорбируется при помощи триазидчувствительного котранспортера TSC, злектронейтрального Ма^-С1“ -симпортера (с. 180). • В главных клетках соединительных канальцев и собирательной трубочки (Б9) N a ' выходит из про света через Ыа^-каналы, активируемые альдостероном и антидиуретическим гормонам (АДГ) и ин гибируемые простагландином и атриопептином (с. 176). Поскольку эти четыре стадии пассивного транспорта Na+ в люминальной мембране последовательно соеди нены с активным транспортом Ма^ а базолатерапьной мембране [Na^-K+-AT 0 a 3 a), связанная с этим транс эпителиальная реабсорбция На~^ также происходит активно. Она составляет около 7 з от общей реабсорб ции Na^ в проксимальных канальцах, и на 3 абсорби рованных иона Na+ потребляется 1 молекула АТФ (с. 32 ). Остальные % от общей реабсорбции обусловлены пассивным и парацеллюлярным транс портом. За этот процесс отвечают две движущие силы: (1) ЛПТП в средней и дальней части проксимальных канальцев [Б51 и петле Генле [Б7) проводит Na* и другие катионы на эпи телий со стороны кровотока: (2) захват растворителем (с. 30): когда реабсорбируется вода, то растворенные ве щества «захватываются» благодаря силе трения (как кусок древесины дрейфует вместе с потоком воды) Поскольку движущие силы (1) и (2) - непрямые результаты активно сти Ыа^-К'^^-АТФазы. энергетический баланс возрастает примерно до 9 ионов Na+ на 1 молекулу АТФ е прокси мальных канальцах (и до 5 1Ча' на молекулу АТФ в осталь ных отделах почек). На базолатерапьной стороне ионы Na'^' покидают клет ку проксимального канальца при помощи Na ^-К*-АТФазы и переносчика, осуществляющего симпорт Na’ -SHCOj (с. 182). В последнем случае Na- покидает клетку за счет третичного активного транспорта, тогда как вторичная ак тивная секреция Н+ (на противоположной стороне клетки! приводит к внутриклеточной аккумуляции ионов НСО3. Фракция экскреции Gl~ (ФЭс|-) колеблется от 0,5 до 5% . Примерно 5 0 % всей реабсорбции С1~ происход 1тт в проксимальных канальцах. Ранний прокси мальный ЛОТП проводит С1“ через парацеллюлярные пространства из просвета канальца (БЗ). Реабсорбция Ch отстает по сравнению с реабсорбцией Na+ и H jO , и концентрация Ch в просвете воз растает. В результате С1“ начинает диффундировать парацеллюлярно по своему химическому градиенту вдоль средней и дальней части проксимального ка нальца (Б4), таким образом создавая ЛПТП (обра щение потенциала, Б5). В тонком сегменте нисходя щего колена (ТСНК) и дистальном извитом канальце (ДИК) С1" входит в клетку путем вторичного актив ного транспорта и выходит пассивно через активиру емые АДГ базолатеральные С1'-канзлы !Б6 , 8 ). Нарушения баланса NaCi, гиперволемия, гиповолемия, мочегонные средава — А . Э л е к т р о х и м и ч е с к и й г р а д и е н т Na"^ 5I / 145 ММОЛЬ/Д::!: “ ;.э 15 ^ ммоль/л Ы а+-К+ -А ТФ аза'' + - К+ 1 первичный активный транспорт Na+ и К+ - 70 мВ -7 0 мВ ^ обратная диффузия К+ создает мембранный потенциал - Б. Р е а б с о р б ц и я N a^ И С1~ толаы й сегмент восходящего колена петли Генле ® Ма+-2С1"-К+-симпорт ранний проксимальный (отдел) - электронейтрагьный N a + /H + обменник 2 ^— ^ реабсорбция С1" мембранный потенциал = электрическая движущая сила для Na+ С 1- . ^ ---------- вторичная моча: 0 .5 -5 % собирательная трубочка {главные клетки) 9 транспорт Na* через ионные каналы альдостерон, АДГ (антидиуретический гормон' простагландины/ атриопептин Р е а б с о р б ц и я воды . М е ха н и зм концентрирования м очи (D IB Ю >s M z d о m >s о 0 01 e; о u Клубочковый фильтр пропускает около 180 л жидко сти (плазмы) ежедневно (СКФ, с. 158). По сравне нию с этим количеством выход мочи в норме (1^ ^ относительно мал (от 0 ,5 до 2 л/сут). Отклонения от нормы называются антидиурезом (низкая скорость 1^о) или диурезом (высокая скорость с. 1 8 0 ). Выход мочи выше уровня нормы называется полиурией, а ниже уровня нормы - олигоурией ( < 0,5 л/сут) или а н у р и е й [< 0,1 л/сут). Осмоляльность (с. 3 8 9 ) плазмы и клубочкового фильтрата составляет около 2 9 0 мОсм/кг HgO ( = Posn)’’ э осмоляльность вторичной мочи (i/osm^ колеблется от 50 (гипотоническая моча при увеличенном водном диурезе) до 1200 мОсм/кг НдО (гипертоническая мо ча с максимальной концентрацией). При водном диу резе происходит экскреция больших объемов воды без одновременной потери NaCI и других растворен ных веществ, поэтому эта патология известна как «экскреция свободной воды» или «свободный водный клиренс» ( f^ jo l- Это позволяет почке, например, нормализовать снижение осмоляльности плазмы (с. 176). ChjO - объем воды, который теоретически может быть экстрагирован, чтобы моча достигла той же осмоляльности, что и плазма: C n ^ = i^ U ^ '^ - W o s J P c s J ^ . 17.111 Системы противотока Простой теплообменик (Й1) состоит из двух трубок, в ко торых текут параллельные (в одном направлении! потоки воды, один холодный (О °С), а другой - горячий (100 °С). Благодаря теплообмену выходящая из обеих трубок вода будет иметь температуру около 50 °С. т. е. компенсируется начальный большой температурный градиент в 100 °С. В лротивоточном теплообменнике (А2) жидкость в трубках течет в противоположных направленийх. Поскольку градиент температуры присутствует вдоль всей длины тру бок, теплообмен происходит также по всей длине трубок. В обмене могут участвовать также молекулы растворенных веществ, если стенки трубок проницаемы для них и если для данного вещества существует градиент концентрации. Если теплообмен происходит в противоточной системе в трубке в виде петли (шпильки), перегиб которой находится в контакте со средой, а температура этой среды отличается от температуры внутри трубки теплообменника (лед, ЙЗ), жидкость, выходящая из трубки, скоро будет немного холод нее, чем входящая в трубку, поскольку тепло всегда переда ется от более теппого колена петли к более холодному. 170 Противоточный обмен воды в прям ом сосуде в мозговом веществе почек (А 6 и с. 156) происхо дит в том случае, если гипертоничность мозгового вещества увеличивается по отношению к сосочкам (см. ниже) и если прямой сосуд проницаем для во ды. Часть воды диффундирует путем осмоса из ни сходящего прямого сосуда к восходящ ему, таким образом обходя внутренний слой мозгового веще ства (А4). Вблизи почечных сосочков концентрация всех компонентов крови возрастает благодаря экс тракции воды. Осмоляльность плазмы в прямом ка нальце при этом непрерывно изменяется, стремясь к осмоляльности интерстиция, осмоляльность кото рого увеличивается по направлению к сосочкам. Гематокрит в прямом сосуде также возрастает. И на оборот, вещества, переходящие в кровь в мозговом веществе почек, диффундируют из восходящего прямого сосуда в нисходящий участок при условии, что стенки обоих сосудов проницаемы для них (на пример, для мочевины; В). Противоточный обмен в прямом сосуде обеспечивает необходимый приток крови к мозговому веществу почек, не изменяя в значительной степени высокой осмоляльности моз гового вещества и не ухудшая концентрационной емкости почек. В лротивоточном усилителе, таком как петля Генле, градиент концентрации между двумя колена ми поддерживается с затратой энергии (А5). Проти воток усиливает относительно небольшой фадиент во всех точках между коленами [локальный градиент — 2 0 0 мОсм/кг НгО) до достаточно высокого гради ента вдоль колена петли (— 1000 мОсм/кг НгО). Чем длиннее петля и чем выше градиент в одном колене, тем больше усиление градиента. Кроме того, он обрат но пропорционален квадрату скорости потока в петле. Реабсорбция воды Примерно 6 5 % С КФ обусловлено реабсорбцией в проксимальных извитых канальцах (ПИК) (Б и с. 163Г). Движущая сила этого процесса - реабсорб ция растворенных веществ, особенно N a ' и С1". Это немного разбавляет мочу в канальце, но H jO немед ленно следует по этому осмотическому градиенту, поскольку ПИК «протекают» (с. 1 6 0 ). Реабсорбция воды происходит парацеллюлярно (через протекаю щие плотные контакты) или трансцеллюлярно, т. е. через водные каналы (аквапорины типа 1 = AQP1) в двух клеточных мембранах. Моча в ПИК, таким об разом, остается практически изотонической. Онкотическое давление (с. 390) в перитубулярных капилля рах обеспечивает дополнительную движущую силу для реабсорбции воды. Чем больше воды фильтру ется в клубочках, тем выше онкотическое давление. Таким образом, реабсорбция воды в проксимальных канальцах до определенной степени выравнивается в соответствии с клубочково-канальцевый равнове сием (ККР). Осмотическая гипертензия, гипоосмоляльность, нарушения водного баланса, несахарный диабет А . П р о ти в о то ч н ая систем а 10” - О” ■ обмен теплом 20" 30° ш "50° 60° 70° < 3- 50° 50“ 50° 2. Противоточный обменник 1. С и аем а для п р о ао го обмена 3. Противоточный обменник (теплом) а петле (шпильке) водонепроницаемая стенка i 400 Н2О 400^1^00 600 60 0 60 0 ^ N a C I-. 800 80 0 800 4. Противоточный обменник (вода) в петле (например, прямой сосуд) t 200 N aC I- ,1 'N a C I 600 ^ ^ iN a C I 600 N aCI" 1000 кора почек 400 400 ' 100° ' 800 'N aC I Г 1000 1200 S. Противоточный усилитель (петля Генле) собирательная трубочка 6 , Противоточная система в мозговом в ещ еаве почек прямой каналец петля Генле лз с: <0 ев ■S о m в) О т о Поскольку нисходящее колено петли Генле со держит аквапорины [AQP1), которые делают его про ницаемым для воды, моча в нем s основном нахо дится в осмотическом балансе с гипертоническим межклеточным пространством, которое становится все более гипертоническим при приближении к со сочкам (А5), Моча, таким образом, при продвиже нии в этом направлении становится асе более кон центрированной. В тонком сегменте нисходящего колена, которое мало проницаемо для солей, это приводит к увеличению концентрации N a ' и С1". Большая часть воды из межклеточного пространст ва удаляется по прямому канальцу СБ). Поскольку тонкий и толстый сегменты восходящего колена лег ли Генле почти непроницаемы для воды. Na'*' и С1~ диффундируют пассивно (тонкий сегмент), но транс портируются активно [толстый сегмент) наружу, в межклеточную ж идкость (Б). Вода не может быть удалена, и поэтому моча, выходящая из петли Ген ле, гипотонична. Активная реабсорбция Ма+ и С1“ из тонкого сег мента восходящего колена петли Генле (ТСВК; с. 168) создает локальный градиент (примерно 2 0 0 мОсм/кг HgO; А5) во всех точках между ТСВК нисходящей петли с одной стороны и внеклеточной ж идкостью мозгового вещества почек - с другой. Поскольку высокая осмоляльность внеклеточной жидкости мозгового вещества почек является при чиной. по которой вода экстрагируется из собира тельной трубочки (см. ниж е), активный транспорт NaCI является АТФ-зависимым «мотором» почечно го механизма, концентрирующего мочу, и регулиру ется постоянной стимуляцией секреции АДГ. По ходу дистальных извитых канальцев и а конце со бирательной трубочки, где есть аквзпорины и рецегтгсры АДГ типа Vj (см. ниже), жидкость в канальцах снова ста новится изотонической [в осмотическом равновесии с изо тонической внеклеточной жидкостью коры почек), если присутствует АДГ (с. 174), т. е. при антидиурезе. Хотя Ма’ и С1“ здесь все еще реабсорбируются (с. 1В81. осмо ляльность значительно не меняется, так как вода реабсорбируется [примерно 5% от СКФ) во внеклеточную жидкость под действием осмотического давления и осмо ляльность канальцевой жидкости все больше определяет мочевина. 172 проходящей через все более гипертоническое моз говое вещество почек. Таким образом, возрас тает и становится примерно в 4 раза выше, чем ÛosmlPosm " ^ 1 . ЧТО соответствует максимальному антидиурезу Отсутствие АДГ приводит к а о д н ш у ди урезу, когда UosmlPosm может упасть вплоть до < 0,3. К концу TiilBK i/ojm может упасть даже ниже осмоляльности, поскольку реабсорбция N a^ и С1“ продолжается в дистальном извитом канальце и со бирательной трубочке (с, 188), но вода вряд ли мо жет за ними следовать. Мочевина также играет важную роль в форми ровании концентрированной мочи. Богатая белком диета приводит к увеличению образования мочеви ны, что увеличивает способность почек концентри ровать мочу. Примерно 5 0 % фильтрованной мочи покидает проксимальные канальцы путем диффу зии (В). Поскольку нисходящее колено петли Генле, дистальный извитой каналец, а также кортикальный и внешний мозговой участки собирательной тру бочки лишь незначительно проницаемы для мочи, ее концентрация увеличивается ниже этих частей нефрона (В). АДГ может (при помощи Уз-рецепторов) вводить переносчики мочевины (транспортер мочеви ны 1-го типа, UT1) в люминальную мембрану, таким образом делая собирательную трубочку во внутрен нем слое мозгового вещества проницаемой для мо чевины. (У1очевина теперь диффундирует назад в межклеточное пространство (при высокой осмоляль ности половина приходится на мочевину) с помощью UT1 и затем с помощью UT2 транспортируется назад в нисходящее колено петли Генле, завершая рецир куляцию мочевины (В). Нереабсорбируемая фрак ция мочевины зкскретируется: ФЭщочееины = 4 0 % . Экскреция мочевины увеличивается при водном диу резе и снижается при антидиурезе, вероятно, по при чине активации переносчика UT2. Нарушения процесса кокцвнтрироаания мочи в основном происходят (а! из-за очень высокого кровотока в мозговом веществе почек (вымывание Na+, С1- и мочевины); Еб) при приеме осмотических диуретиков; (в) при приеме петлевых диуретиков (с. 180); (г) дефиците секреции или неэффек тивности Щ , как при центральном или нефрогенном неса харном диабете соответственно__ ________________ ____■ Конечная корректировка объема выводящейся мочи происходит в собирательной трубочке. G присутст вии антидиуретического гормона (ЙДГ) (который связывается с базолатеральными Уз-рецепторами, названными так по названию гормона, АДГ = вазопрессин), аквапорины (ADP21 люминальной мемб раны главных клеток (в отсутствие аквапоринов водонепроницаемой) экстрагируют воду из мочи. Сахарный диабет, мочегонные препараты, выведение продуктов обмена с мочой Г о м ео стаз ж и д к о с т е й о р га н и з м а X (О \о ъ X 5 (О S >s о а <и о U S т о 174 Жизнь не может существовать без воды. Вода являет ся начальным и конечным продуктом бесчисленных биохимических реакций. Она служит растворителем, транспортным средством, теплоизолятором, охладите лем, а также имеет множество других функций. Вода присутствует в клетках в виде внутриклеточной жидко сти, а также окружает клетки в составе внеклеточной жидкости. Она обеспечивает постоянство окружакзщей среды [внутренней среды] для клеток организма, чем похожа на среду первичного океана, окружавшего пер вые одноклеточные организмы (с. 8 ). Объем циркулирующей жидкости в организме оста ется относительно постоянным, если должным обра зом поддерживается водный баланс (А). В среднем потребление жидкости составляет ~ 2 ,5 л в сутки [а виде напитков, твердой пищи, а также продуктов мета болического окисления] (с. 237В), Потребление жид кости должно быть достаточно высоким, чтобы компен сировать потери воды вследствие мочеиспускания, дыхания, испарения (с. 231БЗ) и дефекации (с. 273В), Средний дневной оборот воды составляет 2,5 л/70 кг (1/30 массы тела) у взрослых и 0,7 л/10 кг (1/10 массы тела) у младенцев. Таким образом, у младенцев водный баланс йолее подвержен отклонениям. 6 организме могут быть значительные увеличения оборота воды, но в норме они должны адекватно ком пенсироваться [регуляция см. с. 176). Потеря воды при дыхании происходит, например, в результате гипервен тиляции на большой высоте [с. 1 1 2 ,1 4 2 ) и в результа те испарения (с. 230) при высокой температуре окру жающей среды (например, пешие прогулки на солнце или особые температурные условия на работе - метал лургическое производство). И то и другое может приво дить к потере нескольких литров воды в течение часа, что должно быть компенсировано путем соответствен ного увеличения потребления жидкостей [и соли). И на оборот, увеличенное потребление жидкостей приводит к увеличению объема экскретируемой мочи [с. 176). Содержание воды в организме. Доля воды (ДВ) составляет от D,fl6 (4 6 % ) до 0 ,7 5 общей массы тела (МТ = 1) в зависимости от возраста и пола (Б). У младенцев ДВ составляет 0,75, у молодых мужчин (женщин) 0,64 (0,53), а у пожилых мужчин (женщин) всего 0,53 (0,46). Различия, связанные с полом (как и индивидуальные различия), определяются в основном разным содержанием жира в теле. У молодых взрослых людей в среднем доля воды в большинстве тканей со ставляет около 0,73 [ср. 0,2 в жировой ткани) (Б). Жидкостные компартмеиты. У человека в сред нем ДВ - 0 , 6 , причем около % ДВ (0,35 МТ) - внут риклеточная жидкость, а другие ^/g ДВ (0 .2 5 МТ) внеклеточная жидкость. Внутриклеточная и внеклеточ ная жидкости разграничены плазматической мембра ной клеток. Внеклеточная жидкость находится между клетками [межклеточная жидкость, интерстиций, 0 ,1 9 МТ), в составе крови [вода в составе плазмы, 0,0 4 5 МТ) и в «трансцеллюлярных» комлартментах (0,015 МТ): плевральные, перитонеальные и перикар диальное пространства, полость спинномозгового ка нала и мозговых желудочков, камеры глаз и просвет кишечника, протоки почек и желез (В), Плазма крови отделена от окружающих тканей эндотелием, а эпите лий отделяет интерстициальное пространство от трансцеллюлярных компартментов (В1. По концентрации белка плазма существенно отличается от состава ос тальной внеклеточной жидкости. Более того, сущест вует фундаментальная разница в ионном составе вне клеточной и внутриклеточной жидкостей (с. 99В). Поскольку ионы N a ' в основном находятся во внекле точном пространстве, по общему содержанию Na^ в организме можно определить объем внеклеточной жидкости (с, 176]. Измерение объемов жидкостных номпартментов. В клинической медицине объемы жидкостных ком партментов тела обычно измеряют с использованием индикаторов методом разбавления. При условии что индикаторное вещество S, введенное в кровоток, про никает только в компартмент-мишень (В), объем (^мо жно рассчитать по формуле Ц п 1 = S [MonbJ/Cj 1моль/л], 17.12], где Cs - концентрация индикатора S в компартментемишени (определяется по анализам крови). Объем вне клеточной жидкости обычно измеряется с использова нием в качестве индикатора инулина или бромида натрия (он не входит в клетки), а ДВ - с использовани ем антипирина, тяжелой воды (DÔ) или меченой Н3 О, Объем внутриклеточной жидкости примерно равен раз ности объемов распространения антипирина и инулина. Меченый альбумин или аванс синий, который полно стью связывается белками плазмы, может быть ис пользован для измерения объема плазмы. Объем крови можно найти как отношение объема плазмы к разности [1 - гематокрит] (с. 941, а межклеточный (интерстициальный) объем - как разность объемов вне клеточной жидкости и плазмы, (Так как после центри фугирования оказывается, что 0 , 1 объема плазмы при ходится на эритроциты, при расчете общего объема крови следует брать не 1, а 0,91.) Объем крови также можно измерить при введении эритроцитов, содержа щих радиоактивную метку *^Сг; тогда объем плазмы получают, умножая объем крови на (0,91 - Hct), Нарушения водного баланса, измерение объема жидкостных компартментов А. Водны й баланс поглощение: примерно 2,5 л/сутки дефицит обеспечивается: водой от процес/с о в окисления пищей выводится: с фекалиями при дыхании ^ЫАапИИ. ^ С П О ТО М \ напитками с мочой вещ ны й б а л а н с Z выведение: примерно 2.5 л/сутки АЗ с; ш •S X , увеличение выведения мочи § со избыток о X - Б. О б щ е е с о д е р ж а н и е воды в о р га н и з м е (Д В ) И; 03 0J к<и о U 03 S 0 .4 6 -0 ,7 5 л /к г массы тела 'л' ' HJI! 'Л„7У, 1 0,73 другие ткани организма : .- г„. 0 ,6 4 ю с; о V 1 0,75 >s ct О (S о; Lh'i- ‘ ' Л -4 ,, |Ц' 0,53 о ю 0,2 жир .. 0,53 0 ,4 6 % с? 9 d 9 о: младенцы мужчины женщины молодые мужчины женщины пожилые 175 о X ru \D S s >s s OI s u s Ы 176 Р егу л я ц и я с о д е р ж а н и я солей и воды О сморегуляция. Осмоляльнасть большинства жидкостей тела составляет примерно 290 мОсм/кг Н 2 О (с. 3 8 9 ), так что внутри- и внеклеточная ж ид кости (ICF и ECF] находятся в осмотическом равно весии, Лю бое увеличение осмоляльности внекле точной ж идкости, например из-за абсорбции NaCI или потери воды, приводит к оттоку ж идкости из клеток (сжатие клеток, Д1 и с. 181А 2 и 6 ]. Паде ние внекпеточного осмотического давления при по глощении или введении больших объемов воды или при потере М а’ (например, при дефиците альдостерона) приводит к тому, что вода из ECF устрем ляется в клетку (набухание клеток, А2 и с. 181 АЗ и 5]. И то и другое представляют риск для нормаль ного функционирования клетки, но клетка имеет механизмы защиты. П лазматическая мембрана клетки содержит менанорецепторы , которые унвствукзт в регуля ции баланса потоков ионов и воды - например, вы ход К ' и С1- при увеличении объема клетки и вход Ма’^. К ' и С1 при плазмолизе. Эти механизмы та к же контролирую т баланс при увеличении объема клеток из-за усиленного поглощения N a" и глюко зы в слизистой оболочке киш ечника или из-за кратковременной гипоксии (со снижением активно сти К+-Ма+-АТФазы). (с. 172). Однако также необходимо поступление во ды в организм извне. Сходным же образом гипер тоническая спинномозговая жидкость (СМЖ) через осморецепторы в сосудистом органе конечной пла стинки (OVLT) и субфорникальном органе гипотала муса (SFO] стимулирует секрецию ангиотензина (АТ II), который вызывает гиперосмотическую шлж ду (В). Изотоническая гиповолемия, например вследствие кровопотери или в результате гигонатриемии ( П ) , также вызывает жажду (гиповолемическая жажда, В), но относительный дефицит меж клеточной ж идкости в этом случае больше ( > 1 0 % ), чем относительное увеличение осмоляль ности при гиперосмотической жажде ( 1 -2 % ) . Ре цепторы гиповолемии в основном представлены предсердными сенсорами (с. 222 и ел ). Через аф ферентные тракты и ядро одиночного тракта (NTS) запускается секреция центрального АТ II в SFO (В, П ) , а через периферическую нервную систему и по чечные РтВДренорецепторы активируется перифе рическая ренин-АТН система (А4 и с. 192). Падение среднего кровяного давления ниже 85 мм рт. ст. обусловливает значительное повышение уровня сек реции ренина непосредственно в почке. Как и цент ральный, периферический АТ II может вызывать жа жду и повышенный N a "-аппетит, так как SFO и DVLT расположены за пределами ГЭБ. Клетки, физиологическая активность которых связана со значительными перепадами осмоляльности [например, в почках), также способны регулировать собственную осмоляпьность с помощью образования/абсорбции или выведе ния/ресорбции низкомолекулярных веществ, известных как органические осмолитики (например, бетаин, таурин, миоинозит, сорбит). РеланБмн, пептидный гормон, синтезируемый желтым те лом у беременных, связывается с рецепторами в SFO и OVLT. Он вызывает жажду и стимулирует секрецию АДГ. Несмотря на пониженную осмоляльность плазмы, которая могла бы подавлять жажду и секрецию АДГ в период бере менности, релаксин обеспечивает нормальное или даже повышенное потребление жидкости в это время. Осмоляльность внеклеточной жидкости должна точ но регулироваться, чтобы защитить клетки от боль ших флуктуаций объема. Осморег^ляция контроли руется центральными осморецепторами (или осмосеноорами], находящимися в циркумвентрикулярных органах (SFO и OVLT, см. далее). Колебания объема HgO в ЖКТ регистрируются периферически ми осмосенсорами в области воротной вены и пере даются в гипоталамус по афферентным нейронам блуждающего нерва. Воднь(й дефицит (Б1). Общая потеря воды (гиповолемия), например, из-за потоотделения, моче испускания или дыхания делает внеклеточную ж ид кость гипертоничной. Увеличение осмоляльности на 1 - 2 % или более (= 3 - 6 мОсм/кг НгО) достаточно для стимуляции секреции АДГ (антидиуретический гормон = вазопрессин; с. 2 8 8 ) задней долей гипо физа (В 1), АДГ снижает экскрецию Н 2 О с мочой Ж аж д а - субъективное ощущение и мотивация к поиску жидкостей и питью. Жажда - реакция орга низма на гиперосмоляльность или гиповолемию (более 0 ,5 % массы тела - порог жажды ), что сти мулирует первичное питье. Первичное питье пода вляет жажду до того, как осмоляльность полностью нормализуется. Такое досрочное снижение жажды является невероятно точным механизмом, так как связано с определением объема через афферент ные сигналы от волюмо- и осморецепторов горла, ЖКТ и печени. Первичное питье, однако, является скорее исклю чением в условиях постоянной д о с тупности жидкости, пригодной для питья. Обычно человек пьет, потому что у него пересохло во рту или во время еды, но может и без необходимости например, по привычке или потому, что так приня то. Такое повседневное питье называется вторич ным питьем. Нарушения регуляции объема жидкости, баланс NaCI, водная интоксикация Р А . П отреб л ени е и вы ведение воды из кл етки 2 Водный дефицит, избыток соли Избыток воды, солевой дефицит гипертоническая среда 9 * клетка сжимается в д рааворимы е частицы клетка набухает В пожилом возраста 30% людей 65 -7 4 лет реже испы тывают жажду, а 50% людей старше 80 лет пьют слишком мало жидкости. С возрастом спосойнасть к концент рированию мочи и секреции АДГ и альдостерона также по нижается, что ведет к сопутствующему водному дефициту. Вследствие рассеянности и забывчивости потребление жид кости снижается, что порождает порочный круг. Некоторые пожилые люди стараются бороться с ночным и учащенным мочеисгусканием путем потребления меньшего количества жидкости, что также обезвоживает организм__________ ■ ni =: я ю >s 2 I ct О m 0 la 01 с О u X о с 178 Избы ток БОДЫ (Б 2), Абсорбция гипотонической жидкости, включая, например, промывание желуд ка или введение раствора глюкозы (глюкоза быст ро метаболизируется до СОд и H jO ). снижает осмоляльность внеклеточной ж идкости. Этот сигнал ингибирует секрецию АДГ, что приводит к водному диурезу [с. 1 7 2 ) и нормализации осмоляльности ллазмы менее чем за 1 час. Водная инюксикация происходит, когда избыточные ко личества воды абсорбируются слишком быстро, что ведет к симптомам тошноты, рвоты и шоку. Данное состояние вызывается несвоевременным падением осмоляльности плазмы до того, как происходит адекватное ингибирование секреции АДГ____________________________________ ■ Регуляция объема. За сутки в организме всасыва ется примерно 8 - 1 5 г NaCI. Почки должны одновре менно экскретировать такое же количество, чтобы сохранить количество N a ' в организме на посто янном уровне и обеслечить гомеостаз внеклеточной жидкости (с. 1 7 4 ). Поскольку Na+ является основ ным внеклеточным ионом (баланс С1~ поддержива ется во вторую очередь), изменения содержания N a ' в организме ведут к изменению объема внекле точной жидкости. Это регулируется в основном сле дующими факторами. • Ренин-ангт т ензт овая система [Р А О АТ II не только индуцирует ж аж ду и солевой аплетит, но также снижает скорость клубочковой фильтра ции и усиливает секрецию АДГ и альдостерона, что, в свою очередь, подавляет выведение М з" (Г2 и с. 169Б9) и, несмотря на потребление во ды, устойчиво поддерживает солевой аллетит. • Окситоцин, синтезируемый гилотапамусом нвйромедиатор, ингибирует активность нейронов, ко торые поддерживают постоянный солевой апле тит, и посредством нервной регуляции повышает выведение NaCI. • А тртпет] тин (натрийуре тический пептид предсер дия, А К Р или ПНП\ - это лептидный гормон, секретируемый специальными клетками предсер дия в ответ на увеличение объема внеклето*(^> жидкости и, следовательно, предсердного даалЕния. ПНП подавляет жажду и понижает урове- t секреции АДГ, Он способствует выведению f e ’ почками путем увеличения фильтрацион-«аг фракции (с. 158) и ингибирует реабсорбцию в собирательной трубочке (с. 1БЭБ9). ПНП, ^ КИМ образом, функционирует как а н т а го н « г ренин-ангиотензиновой системы (РАС). • АДГ. Секреция АДГ стимулируется путем: (а) уве личения осмоляльности плазмы и СМЖ\ (б) реф лекса Гаера-Генри, который запускается, к о г з волюморецепторы в предсердии предупреждзс* гипоталамус о снижении ( > 1 0 % ) объема вне клеточной жидкости (“ ■ давления в предсесдиях). АТ II является ключевым фактором i данном процессе. * Прессорный диурез (с. 1 8 0 ), вызванный по вышенным артериальным давлением, например, из-за увеличенного объема внеклеточной ж ид кости, приводит к повышенной экскреции N a* » воды, таким образом снижая объем внеклеточ ной жидкости и кровяное давление (с. 2 2 4 ). Этв система обратной связи считается основныи механизмом долговременной регуляции кровя ного давления. Дефицит соли (Г1). Если гипонатриемия разви вается в условиях нормального первичного содер жания воды в организме, то осмоляльность крови и секреция АДГ снижаются, временно уменьшая выве дение воды. Объем внеклеточной жидкости, объем плазмы и кровяное давление последовательно сни жаются ( П ) . Это, в свою очередь, активирует РАС, что вызывает гиповолемическую ж аж ду из-за сек реции АТ II и индуцированного секрецией альдосте рона удержания Na+ в результате. Удержание Na* увеличивает осмоляльность плазмы, что ведет к се креции АДГ и в итоге к удержанию воды. Дополни тельное потребление жидкостей в ответ на жажду также помогает нормализовать объем внеклеточной жидкости. Избыток соли (Г2). Ненормально высокое со держание NaCI в организме, например, после по требления соленой жидкости ведет к возрастанию осмоляльности плазмы, удержанию воды организ мом (жажда ^ питье) и секреции АДГ. Таким обра зом, объем внеклеточной жидкости растет, и актив ность РАС сдерживается. Дополнительная секреция атриолептина, возможно, вместе с натрийуретическим гормоном с более долгим временем полужизни, чем у атриолептина (уабаина), ведет к увеличе нию выведения NaCI и HgO и, следовательно, к нормализации объема внеклеточной жидкости. Хроническое обезвоживание организма, гиподипсия у пожилых пациентов р в. Ж а ж д а : а к т и в а ц и я и п о д а в л е н и е объем внеклеточной j и /и л и вн^риклеточной i жидкости (рвота, диарея, кровотечение, диурез, о ж о ги ), возбудители жажды осмоляльность внеклеточной 4 гормоны (периферический ■ жидкости (избыток соли или • знгаотензин II, релаксин)^^ водный дефицит) кора головного мозга (особенно поясная борозда, островок) подавление жажды: А М Р (П Н П ) л Ct о центральны й ^ а н г и о т е н з и н II 0 когнитивные реакции: - осознание жажды - поиск воды центральные SFO* осморецепторы OVLT* паравентрикулярное и супраоптическое ядра Ф О U к S J о: 5, • = отсутавует ГЭБ периферические сенсоры давления и объема ------------------------------------------------- > ЯОТ 0 1 " OVLT - сосудистый орган конечной пластинки; SFO - субфорникальный орган — г. Р егул я ц и я с о л е в о го б а л а н с а Дефицит соли осмол ял ь н о а ь | 1 N a " аппетит\ Жажда С АДГ> 2 Избыток соли осмоляльность f ж аж да ^ ^ удержание воды потребление воды ф \f объем плазмы 1 и кровяное давление! объем плазмы и кровяное давление Ф __ давление в предсердии а Т Ф ренин "А ? реабсорбция X Na+ экскреция соли и воды: снижение повы ш ениё-У у ^ ! • 179 X л л kS Если осмоляльность остается нормальной, нару шения солевого и водного гомеостаза ( Д 1 ,5) воздей ствуют только на объем внеклеточной жидкости. Ког да осмоляльность внеклеточной жидкости возрастает (гагеросмоляльностъ) или снижается (гиюоомопяльностъ), вода во внеклеточных и внутриклеточных комгартментах перераспределяется (Д2, 3 , 5 , 6 ), Основ ные п ричин ы этих нарушений леречислены в Д (оранжевый фон). Эф ф ектами этих нарушений явля ются т поволеш я в случаям 1, 2 и 3, клеточный отек {набухзнте) при нарушениях 3 и 5 (например, отек мозга) и ш гер сщ да л ьнй /й отек (задержка воды, ле гочный отек! при нарушениях 4, 5 и 6. годаря секреции (с. 166) и реабсорбции воды в кана.^ цвх. Таким образом, дозирсаки, не вызывающие нежеггтельных системнЬ1х эффектов, являются тералввтичеоу эффективными в просвете кзнальцев. Диуретики тила мнгибитаров марбоакгидразы [напр^ мер, ацетаэоламид, бензоламид] снижают обмен Na’ /H ' / реабсорбцим НСО3 в проксимальных канапьцвх (с. 182 / сл.). Овпень развивающегося ди^вза незначтельна, по скольку дистал1^ь!е сешенгы канальцев реабсорбируют fJaC не реабсорВируемый выше, а также потому, что происхоэ^ снижение СКФ благодаря канальцево-клубочковой обратной связи (с. 192), В добавление к атому, повышенная экскрецб HCDg также ведет к не респираторному (метаболическом»; ацидозу. Следовательно, этот тип диуретиков испопьзувтс® только для пациентов с сопутствующим алкалозом---------- ■ X сс о а >s о ш I) с: о U т о Г 1 Д иурез и диуретики Увеличение выделения мочи свыше 1 мд/мин (диу рез) может иметь следующие причикь>: * Водный диурез; Снижение осмоляльности плаз мы и/или увеличение объема крови ведут к уменьшению уровня АДГ и, следовательно, к уда лению «свободной воды» (с. 170). ■ * Осмотический диурез происходит, когда в по чечные канальцы попадает активное вещество, нереабсорбируемое осмотически (например, маннит), Зти вещества удерживают воду в про сеете канальца, после чего она выводится. Осмо тический диурез может также иметь место в том случае, если концентрация реебсорбируемого ве щества [например, глюкозы) превышает абсорб ционную емкость канальцев, что приводит к ги пергликемии (с. 1В4). Глюкозурия при сахарном диабете, следовательно, сопровождается диуре зом и вторичным увеличением жажды. Гипербикарбонатурия по этой же причине может приво дить к осмотическому диурезу (с. 1В4). * Прессорный диурез развивается в том случае, если осмоляльность в мозговом веществе почки снижается при увеличении кровотока, что имеет место чаще всего при повышенном кровяном да влении (с. 17В). * Диуретики (Е) - это лекарства, индуцирующие ди урез, Большинство из них [кроме осмотических ди уретиков наподобие маннита) действует в основ ном путем ингибирования реабсорбции NaCI [салуретики] и уже потом путем снижения реабсорбции воды. Терапия диуретиками, например, при лечении отеков и повышенного давления вызывает понижение объема внеклеточной ж в д о с ти _____■ ■-------------------------------------------------------180 Несмотря на то что диуретики а основном ингибируют транспорт NaCI по всему телу, они имеют большую пачеч ную «специфичность», поскольку действуют из просвета канальцев, где становятся очень концентрированными бла Петлевы е диуретики (например, ф уросемид и буметанид) высокоэф ф ективны . Они ингибируют бумвтанидч/вствительный котранспортер BSC (с. 1В 8Б 6), М з+ -2 К + -сим по р т-пе р е н о счик в тол стом сегменте восходящего колена (ТСВК) петпи Генле, Это не только снижает реабсорбцию NaCI, но также блокирует «мотор» механизма концентри рования мочи (с. 1 7 2 ). Поскольку положительный люминальный трансзлителиальный потенциал (ЛПТП) в ТСВК падает (с. 1 68Б 7], парацеллюлярная реабсорбция Na"^. С е^‘ и М д ^ ' также ингиби руется. Так как количество нереабсорбируемого 1\ 1а'^, поступающего в собирательную трубочку, уве личивается [с. 189Б З), секреция К " растет, одно временная потеря Н ' ведет к ги п о кэл и е м ш и гипокалиемическому алкалозу.____________________■ Петлевые диуретики ингибируют BSC в плотном пятне, таким обраэом «обманывая» юкстагломерулярный аппарат (ЮГА), заставляя его «поверить», что в просвете канальцев нет больше NaCI. Затем СКФ увеличивается ло механизму канальце во-клубочковой обратной связи (с. 19Е], что, а свою очвредь, вызывает диурез----------------------------------- ■ Трназидные диуретики ингибируют резорбцию в дистальных канальцах (с. 1В8БВ). Подобно петле вым диуретикам, они увеличивают реабсорбцию в нижних сегментах канальцев, что приводит к поте рям К+ и H ^ Кзлийсберегаищ ие диуретики. Амилорид бло кирует (Ма'*'-каналы в главных клетках соединитель ных канальцев и собирательной трубочки, что ведет к у м а н ьш а и т выделения К'^. Антагоиисты альдо^ стероиа (например, спиролактон), которые блокиру ют цитоплазматические рецепторы альдостерона, также оказывают калий сберегающий эффект-------- ■ Глюкозурия, необходимые и нежелательные действия мочегонных средств, гилокалиемия — д . Н а р у ш е н и я в о д н о -с о л е в о г о г о м е о с т а з а ё I s \§■& ilM si .Ф О ^ ,^ 4 - II- ill Q.° Ч норма 1 изоосмотический дефицит объема 2 водный дефицит 3 дефицит солей gH ê* точная ж ид кю л ь 4 изоосмо тически й избыток объема Н ,0 5 избыток ^ воды ^SS 6 избыток солей Н ,0 Г m i h _ кле-» ' ! твчнвя жидю рь i н,0 .......... СОЛЬ р Е. Участки действия диуретиков тиазидный диуретик и н ги б и т о р ы карбоангидразы {например, ацетазоламид) 1 Na'^-CI -симпорт реабсорбция Na+ и НСОз“ Ма'^-канал (прямой эффект) реабсорбция N a C l| — > ------->• ВОДЫ I объем внеклеточной среды П о ч ки И к и с л о тн о -о с н о в н ы й б ал ан с X (Q C fO Ю >s о a a о с Основные функции почечной э кскр е ц и и (А): • реабсорбция отфильтрованного бикарбоната (Б), • экскреция ионов Н+, измеряемая как титруемая кислотность (В); • неионный транспорт , т. е. в форме NH3 [П , 2 ). 1. Очень большие количества ионов секретируются в просвет проксимальны х канальцев (А1) при гомощ и: (а) первичного активного транс порта посредством Н '^-АТФ азы : (б) при помощи вторичного активного транспорта посредством электронейтрального N s'^-Н-"-аитпортера (пере носчика NHE3, с. 168). pH в просвете снижается от 7,4 (фильтрат) до примерно 6 ,6 . На каждый секретируемый ион Н+ один ион О Н ' остается внутри клетки; ион 0Н~ реагирует с COg - образуется НСО3 (что ускоряется карбоангидразой-П, см. ниже). Ион НСО3 покидает клетку и переходит в кровь, где свя зывает один ион И ", Таким образом, каждый ион Н+, секретируемый в просвет (и экскретируемый), способствует удалению из организма одного иона И *, за исключением тех случаев, когда секреция ио на Н+ сопровождается секрецией NH 3 (см. ниже). 2. В соединительных канальцах и собиратель ной трубочке [Д2) вставочные клетки типа А секретируют ионы при помощи Н '^-К^-А ТФ азы и Н+-АТФазы, что вызывает падение pH в просвете до 4,5. Остаточный ОН" в клетке реагирует с СО3 с образованием НСО3-, который высвобождается на базолатеральной мембране через анионные транс портеры АЕ1 ( = SLC 4 А 1] [Й2). При метаболиче ском алкалозе вставочные клетки типа В могут секротировать НСОз“ через лендрин (SLC 26 А4) (ЙЗ). Карбоангидраза (К А ) играет важную роль во всех случаях, когда ионы выходят с одной сто роны клетки и/или ионы НСОз" выходят с другой стороны, например, в клетках почечных канальцев, которые содержат КА" в цитоплазме и КА''' на наружной стороне люминальной мембраны (А, Б, Г), как в желудке, тонком кишечнике, протоке под желудочной железы и эритроцитах, и т, д. КА ката лизирует реакцию НгО + GOj ^ -н HCOf. Угогьная кислота (HjCOs) часто считается промежуточным продуктом этой реакции, но с КА, вероятно, соединяется ОН" (а не HjO). Поэтому, реакции HjO ОН" -н и ОН' -ь СОг г * НСО3 лежат в основе вышеупомянутой сум марной реакции. 182 Реабсорбция HCOf (Б). Количество НСО3 . фильтру емое каждый день, в 4 0 раз больше количества, при сутствующего в крови. Следовательно, для поддер жания кислотно-основного баланса ион НСО3 должен быть реайсорбирован (с. 189 и сл.). 1/1оны И " , секНарушения кислотно-основного баланса ретируемые в просвет проксимальных извитых нальцев, реагируют примерно с 9 0 % фильтруемог:НСОз“ с образованием COg и H jO (Б). КА''', за кр е 'ленная на мембране, катализирует эту реакцию. И Ь диффундирует в клетку, возможно, с помощью аквспорина 1 (Б и с. 172), КА" катализирует преаращени; СОг + НгО в Н+ + НСОз" внутри клетки (Б), Ион» Н " снова секретируются, тогда как ионы НСО3 выходрчерез базолатеральную мембрану клежи посредством злектрогенного переносчика (NBC1 = NBCel = SSCL4 А4, см. Б) - 1 1Ма" в котранспорте с 3 HCOf (и/или 1 НСО3' + 1 С 0 |^ ) . Таким образом, НСО3 транспортируется из просвета через мембрану в фор ме СОг (движущая сила: ДРсо?) и выходит из клетю* через базолатеральную мембрану как HCD3 (движ-^щаяся сила - мембранный потенциал). Гипокалиемия ведет к снижению мембранного п о тй <циала (уравнение Нернста, с. 38) и, таким образом, и увеличению базолатерального транспорта НСО3 . Это приводит к увеличению секреции Н+ и, следователь но, к гипокалиемическому алкалозу--------------------■ Выведение мочевой кислоты. Если потребле ние белков с пищей составляет 70 г в сутки (с. 234). то после расщепления аминокислот ежедневно в организм поступает 190 ммоль HCI (из аргини на, лизина и гистидина), H 2 SO4 (из метионина и ци. стина), НэРОд молочная кислота - вот главные ис точники ионов Н"^. Это нелетучие кислоты, которые, в отличие от COj, не удаляются при дыхании. Пос;кольку:дпя распада органических анионов (глутама1 та, аспартата, лактата и т. д.) используется около 13 0 ммоль И ' в сутки, общая продукция Н+ соста вляет около 60 ( 4 0 -8 0 ) мм оль/сут. Хотя ионы и нейтрализуются в месте их образования, для реге нерации буферных свойств они должны выводиться. В экстремальных случаях pH мочи может воз растать примерно до 8 (высокий уровень экскреции НСОз” ) ^'ли падать до 4,5 (максимальная концентра ция Н ^ составляет 0 ,0 3 ммоль/л). При ежедневной экскреции около 1,5 л мочи почки выводят < 1 % производимых ионов Н " в свободной форме. Титруемые кислоты (8 0 % фосфата, 2 0 % моче вой кислоты, лимонная кислота и т. д .] составляют значительную фракцию (1 0 -3 0 ммоль/л) выводимых Н+ (В1). Это количество ионов Н ' можно определить путем титрования мочи щелочью NaOH до pH плазмы (7,41 (8 2 ). Примерно 8 0 % фосфата [р/С^ = 6 ,8 ) в крови существует в форме НРО^", тогда как в кислой моче почти весь фосфат присутствует как Н2 РО4 (с, 3 9 2 ), т. е. секретируемые ионы Н+ нейтрализуются фильтруемыми ионами НРО|". Нереабсорбированный фосфат (5 -2 0 ¥ о фильтруемого количества, с. 186), следовательно, связывает ионы Н+, причем пример- А .С е к р е ц и я Н ..... 1. Клетка проксимального канальца . pH - фильтрат: 7,4 концевой прокси мальный отдел: 6 , 6 моча, минимум: 4,5 моча., максимум: 8 , 2 - Б. Р е а б с о р б ц и я H C O f § Q-l X г~~~^аквапорХн со^ COJ + O H - + \/ H jO С А " ,Э 'i' © hNBC © HCOj- фильтрат: концевой проксимальный отдел: 1 0 0 1 0 %% моча: < 1 % та VO >s л I d о oa s >s о ca » С о о 0 184 но половина находится в проксимальных канальцах [pH 7,4 В,Б), а остальные - в собирательной тру бочке [pH 6 , 6 - > 4,51 [В 1]. При ацидозе мобилизует ся из костей и экскретируется ловышенное количест во фосфата. Результирующее увеличение выведения Н+ лревосходит усиление образования NH^^, связан ное с ацидозом (см. ниже). Экскреция ионов аммония (НН/д^^^МНз + Н +] составляет примерно 2 5 -5 0 ммоль/сут при средне статистической диете и эквивалентна расходу Н+. Таким образом, N H / является непрямой формой выведения Н ’*' (Г). ННд"^ не является титруемой фор мой кислоты. В отличие от Н Р О |” -I- Н'" *=» Н2 РО4 , реакция NH 3 -ь Н+ -г* NH 4 ^ не действует как буфер из-за высокого значения рКд = 9,2. Однако на каж дый зкскретируемый почками ион N H / один ион НСО3 запасается печенью. Это эквивалентно одно му расходуемому иону Н ' , поскольку один запасае мый ион НСО 3 может связать один ион Н ‘ (и как следствие осуществить «непрямое» выведение Н "), При среднем потреблении белка с пищей метабо лизм аминокислот приводит к образованию пример но зквимолярных количеств ионов НСОз" и N H / (примерно 7 ( i0 -1 0 0 0 ммоль/сут). Печень утилизи рует примерно 9 5 % этих двух веществ, образуя м о чевину (П ) : 2НС0з + 21НН4^ ^ H jN -C -N H z + COj -I- ЗКгО О [7 .1 3 ] Таким образом, на каждый ион NH 4 ^, поступающий из печени в почки, потребляется и выводится с мо чой один ион НСО3 . Перед экспортом NH 4 в почки печень включает его в глутамат, что приводит к об разованию глутамина, и только небольшая часть достигает почек в виде свободного N H / . Высокие концентрации NH 4 NHg токсичны. В почкак глутамин входит в клетки проксималь ных канальцев при помощи Na+-CHMnopTa и расщеп ляется митохондриальной глутаминазой, образуя МНд^ и глутамат (Glu). Glu далее превращается туташтдегидрогеназой в а-кетоглуторат с образованием второго иона МНд (Г2). NH 4 ' может достигнуть про света канальцев двумя путями: ( 1 ) он диссоциирует внутри клетки с образованием МН3 и Н \ позволяя NH 3 диффундировать (не по ионному механизму, с. 28) в просвет, где он вновь соединяется с отдель но секретируемыми ионами Н’^; (2) переносчик NHE3 секретирует NH 4 ^ (вместо Н ') . Как только ион N H ^ поступает в тонкий сегмент восходящего колена пет ли Ггнле (Г4), переносчик BSC (с. 168) реабсорбирует N H ^ (вместо К ‘ ), так что тот остается в мозговом веществе почек. Рециркуляция ионов МН4 ^ через пет лю Генле приводит к образованию очень высокой кон центрации NH 4^ NH 3 -1- Н " в направлении почеч ных сосочков (ГЗ). Тогда как ионы Н+ активно закачиваются в просвет собирательной трубочки и. возможно, МНз-транспортерами (гликопротеины RhB и RhC] (Й2, Г4), молекулы NH 3 поступают сюда пу тем неионной диффузии (Г4). Градиент NH 3 , необхо димый для осуществления этой диффузии, образует ся благодаря тому, что очень низкое значение pH просвета (около 4 ,5) ведет к гораздо меньшей кон центрации NH 3 в просвете, чем в мозговом межкле точном пространстве, где pH выше примерно на две единицы, и концентрация NH 3 , следовательно, тоже выше, чем в просвете, примерна в 1 DQ раз. Нарушения кислотна-осиовнаго метаболизма (см. с. 148 и сл.). Когда развивается иронический нереспираторный ацидоз непочечной природы, экскреция возрастает по сравнению с нормальным уровнем в течение 1 - 2 дней при мерно 0 3 раза благодаря пзралгельному увеличению обра зования глутамина печенью (за счет мочевины) и активно сти почечной глугаминззы. Иереспираторный алкалоз только снижает почечную продукцию и секрецию Н‘ . Это происходит вместе с увеличением фильтруемого НСО3 ' (повышенная концентрация в плазме, с. 150), при водя к быстрому увеличению экскреции НСО3 и вслед за этим к осмотическому диурезу (с. 180). Для компенса ции респираторных нарушений (с. 15Q] важно, что повышенный (или пониженный) уровень Р^о, приводит к увеличенной (или уменьшенной) секреции и, следова тельно, увеличенной (или уменьшенной) резорбции НСО3 . Рецепторы COj и НСО3 на базолатеральной поверхности клетки регулируют этот процесс. Почки также могут бьпь первичной причиной кислотноосновных нарушений (почечный ацидоз), при этом де фект может быть или генерализованным, или изолирован ным. При генерализованном дефекте, как например при почечной недостаточности, ацидоз развивается из-за сни жения экскреции ионов Н’^. При изолированном дефекте с нарушением проксимальной секреции ионов большие количества фильтруемого НСО3 не реабсорбируются, что ведет к проксимальному почечному канальцевому ацидозу Когда ослабление выделения ионов Н ' почками происхо дит в собирательной трубочке (например, при нарушении функции гена АЕ1), моча больше не может закиспяться [pH > 6 , несмотря на ацидоз), и экскреция титруемых ки слот и N H / закономерно ухудшается iдистальный почеч ный канальцевый ацндоэ)-------------------------------------------- ■ Нарушения кислотно-огновного баланса, почечный ацидоз в. Э к с к р е ц и я т и т р у е м ы х ки с л о т pH -кровь: 7 ,4 - Л ^sj V, > 0 ,9 9 0 ,8 0 ,6 0 ,4 0,2 <0,01 [НРОд^‘ ]/о б щ и й фосфат > 0 ,9 9 0 ,8 0 ,6 0 ,4 0,2 <0,01 ^ [НР 0 4 ^ ']/о б щ и й фосфат Возвратная фильтрация с NaOH дает количество ионов Н'*' Экскреция с фосфатом (титруемая кислотность) — Г. С е к р е ц и я и э к с к р е ц и я N H 4 ^N H :, катаболизм белков I -1 0 0 0 I4 I ф ммоль/сут X NH^'^ + Г -5 0 ^ глутамин^ ____ петутя Генле 5 2 0 - НСО 3 — > мочевикй Г нейтрализация Н'^: «непрямая Н*-экскреция» I ммоль/сут. V__ глутамат" секреция проксимальным каналец глутаминаза Ма~^^ ~ . _ : ^ М Н Е з &U- ‘ 1 <=^ '^’g I u ' дегидрогеназй, а-кетоглуторат^~ ' Н ■'■-W гл ю коза - 7 Д 1 мозговое вещ еаво: 1 0 ммоль/л N H 3 fe=F NH 4 + он~ СО 2 N H 4 +i СА" Na+<io'| экскреция: N H /. 2 5 -5 0 ммоль/сут Р еа б с о р б ц и я и э к с к р е ц и я ф осф ата, С а 2+ и X ш т VO >s о ffl <и о U 3- о М е т а б о л и зм ф осф атов. Концентрация ф осф а тов в плазм е обы чно находится в диапазоне 0 ,8 - 1 ,4 ммоль/л. Каждый день фильтруется соот ветствующее количество неорганического фосфата Ф „ (НР0 4 “ ^ ^ Н гГ О 4 ) (примерно 1 5 0 -2 5 0 ммол^суг), и большая его часть резбсорбируется. Фракция экс креции (Я1), которая колеблется между 5 и 2 0 % , необходима для поддержания баланса Ф „, Н " и Са^". Экскреция Ф „ возрастает при избытке Ф „ (по вышенный уровень Ф „ в плазме) и падает при д ефщите К фосфатурии и увеличению экскреции Н " также приводит ацидоз (титруемая кислотность, с. 182 и сл.). Это происходит и при фосфатурии от других причин. Гипокзльциемия и паратиреоидный гормон (паратгормои) тоже индуцируют увеличение экскреции Ф „ (АЗ и с. 2 9 8 и сл.]. реабсорбируется в проксимальных канальцах (А2, 3). Мембрана их просвета содержит 3-й тип 3N a^-0n-cnM noprepa (NaPi-3). Этот переносчик свя зывает ионы Н Р О |" и Н гР 0 4 и котранспортирует их путем вторичного а ш в н о го транспорта (с. 32 и сл.). Регуляция реабсорбции Дефицит Ф „. алкалоз, гиперкальциемия и низкий уровень паратгормона приводят к усиленному включению транспортера NaPi-3 в мембрану просвета, тогда как избыток Ф „, ацидоз, гипокальциемия и увеличенная секреция паратгормона приводят (го отрица тельной обратной связи) к интернализации и последующе му расщеплению NaPi-3 в лизосомах (АЗ)____________ ■ 186 М етаб о л и зм кальция (см. с. 4 2 ). В отличие от метаболизма N a ' метаболизм кальция регулирует ся в основном путем абсорбции в желудке (с. 2 9 8 и сл.) и, во вторую очередь, путем почеч ной экскреции. Общий кальций плазмы [связанный кальций + ионизованный кальций) в среднем со ставляет 2 ,5 ммоль/л. Примерно 1,3 ммоль/л каль ция присутствует как свободный, ионизованный Са^-^, 0 , 2 ммоль/л образует комплексы с фосф а том, цитратом и т. д., а остальные 1 ммоль/л свя заны с белками плазмы и, следовательно, не под лежат клубочковой фильтрации (с. 1 6 0 ). Ф ракция экскреции СсР* 1Ф Э с^ в моче - 0 ,5 - 3 % (А1). Реабсорбция Са*+ происходит почти по всему нефрону (А1, 21. Реабсорбция фильтрованного Са^" примерно на В0% происходит в проксимальных ка нальцах, на 3 0 % - в толстом сегменте восходящего колена (ТСВЮ петли Генле, и является гарацеллюлярной, т. е. пассивной (А4а и с. 1 6 9 Б 5 , Б 7). В основном движущая сила для этого вида активности обеспечивается люмен-положительным трансэпите лиальным потенциалом (ЛПТП). Поскольку реаб сорбция Са^+ в ТСВК зависит от реабсорбции NaO петлевые диуретики (с. 180) ингибируют реабсорб цию Са^+. Всасывание Са^^ в ТСВК обеспечиваепаратгормон, так же как и в дистальных извитьог канальцах, где Са^ ' реабсорбируется при помощи трансцеллюлярного активного транспорта (Д4б). Та ким образом, приток Са^+ в клетку является пассив ным процессом и происходит при помощи С а^*-каналов просвета, а о п о к - активный процесс и осуществляется посредством Са^^-АТФазы (первич ный активный транспорт Са^+) и 3N a^-1C a^'^-анти порта [вторичный активный транспорт Са^+). Ацидоз ингибирует реабсорбцию Са^+ неизвестными пока механизмами. Мачавыв камни обычно состоят из фосфата кальция или оксапата кальция. Когда увеличиваются концентрации Са^+, Ф „ или оксапата, может достигаться произведение растворимости фосфорных и оксалатных солей кальция: обычно же лиганды, образующие с кальцием комплексы (например, цитрат), и ингибиторы кристаллизации (напри мер, нвфрокальцин) допускают некоторую степень пересы щения. Образование камней может произойти при дефици те этих веществ, или если в моче присутствует очень высокая концентрация Са^+, Ф „ иг и оксалатэ [применимо ко всем трем при ярко выраженном антидиурезе)______ ■ Метаболизм магния и реабсорбция. Поскольку часть матия в плазме связана с белками (0 ,7 -1 ,2 ммоль/л], концентрация магния в фильтрате составляет только 8 0 % его концентрации в плазме. Фракция экскреции Мд^+ (ФЗмд) составляет 3 - 8 % [А 1 ,2). Однако в от личие от Са^+, только 1 5 % фильтрованных ионов покидают проксимальные канальцы. Около 70% подлежит парацеллюлярной реабсорбции в ТСВК (Л4 и С.169Б5, Б7). Другие 10% вса сываются трансцеллюлярно в дистальных канальцах (Д4б), вероятнее всего как Са^’* (см. ранее). Экскреция Мд^'^ стимулируется гипермагнезиемией, гиперкальциемией, гиперволемией и петлевыми диуретика ми, а ингибируется дефицитом Мд^^. Дефицит Са^ ', де фицит объема, а также паратгормон и другие гормоны в основном оказывают влияние в ТСВК---------------------------- ■ Почки содержат рецепторы для двухвалентных ка тионов, таких как Са^' и М д ^' (с. 4 2 ). При актива ции рецепторы в ТСВК ингибируют реабсорбцию NaCI, который, как и петлевые диуретики, уменьша ет движущую силу парацеллюлярной резорбции ка тионов, таким образом уменьшая в норме активное всасывание Мд^+. Нарушения баланса фосфатов, кальция и магния, мочекаменная болезнь р А . Р е а б с о р б ц и я ф о с ф а т а . С а^^ и дефицит Ф| алкалоз< г гиперкалёциемия Й а> ---------- g. ^ ' 1 . i■Т ^ . ... V 3lk £ о g- ■ ................. ^ 0 проксимальные каналец и толаы й сегмент восходящей петли Генле дистальныи каналец Б аланс ка л и я >s -Б X г CD >s 0 л 1 T о 188 Потребление с пищ ей составляет примерно 1 0 0 м м оль/сут (минимальное потребление 25 ммоль/сут). Примерно 9 0 % выводится с мо чой и 10% - с ф екалиями. Концентрация К ' в плазме крови в норме колеблется от 3 ,5 до 4 ,8 ммоль/л, тогда как внутриклеточная концентра ция К " может быть более чем в 3 0 раз выше (изза активности Na ' -K +-A T® a 3 bi: A). Таким образам, около 9 8 % из 3 0 0 0 ммоль ионов К+ в организме присутствует в клетке. Хотя внеклеточная концент рация К+ составляет только 2 % от общего К+ ор ганизма, она тем не менее очень важна, потому что (а) необходима для регуляции гомеостаза К " и (б) относительно небольшие изменения в клеточ ном (приток или отток) могут вести к значитель ным изм енениям в концентрации К ' в плазме (и связанному с этим риску сердечной аритмии). Ре гуляция гомеостаза К ^ , следовательно, подразу мевает распредепение во внутриклеточных и внеклеточных ком гартм ентэх и бапанс выведения К " и его потребления. Срочная регуляция внеклеточной концентрации К+ достигается путем внутреннего смещения кон центрации К+ между внеклеточной и внутриклеточ ной жидкостью [А). Этот относительно быстрый про цесс предотвращает или смягчает опасные повышения внеклеточного К+ (гиперкалиемия) в тех случаях, когда присутствуют большие количества из-за его потребления с пищей или внутрикле точного высвобождения К ' (например, при внезап ном гемолизе). Данные сдвиги в концентрации в основном подлежат гормональной регуляции. Инсу лин, который выделяется после еды, стимулирует N a ' -К *-А Т Ф а зу и распределяет К+, поступивший с растительной или животной пищей, по клеткам те ла. Данный тип регуляции используется также при гиперкалиемии, не связанной с питанием: сама по себе гиперкалиемия вызывает секрецию инсулина. Адреналин подобным же образом увеличивает по требление клетками, которые задействованы при мышечной работе и при травме - двух причи нах, ведущих к увеличению в плазме крови. В обоих случаях повышенный уровень адреналина способствует поглощению в этих и других клет ках. Увеличение внутриклеточной концентрации К+ вызывает также альдостерон (см. далее). И зм енения pH тож е влияют на внутриклеточ ное и внеклеточное распространение (А), Это происходит в основном по той причине, что широко распространенный М а "-К "-а н т и п о р те р работает быстрее при алкалозе, чем при ацидозе (А). Сле довательно, при ацидозе вход уменьшается, работа М а + -К ' -АТФазы замедляется и внеклеточ ная концентрация К * возрастает (особенно пэнереспираторном ацидозе; на 0 , 6 ммоль/л нс 0,1 единицы изменения pH). Алкалоз приводит * гипокалиемии. Постоянная регуляция гомеостаза К+ в основ ном осущ ествляется почкам и (Б). подлеж »г свободной клубочковой фильтрации, и большз* часть ф ильтруемого К+ обычно реабсорбируется [общая реабсорбция]. Экскретируемое количество в некоторых случаях может превышать фильтруе мое [общ ая секреция, см. далее). Около 6 5 % фильтрованного К ' обычно реабсорбируется ранее конца проксимальных канальцев, независимо от за пасов К"". Зто сравнимо с процентом реабсорбции N a " и H jO (Б1 и с. 1 6 3 , колонка 2 ). Ионы К " транспортируются в основном парацеллюлярно, т. е. пассивно. Движущ ими силами этого процесса являются захват растворенного вещества (с. 30) и положительный на люминальной стороне трвнсэпителиальный потенциал, ЛПТП (Б1 и с. 168) в сред нем и конечном сегментах проксимальных каналь цев. В петле Генле еще 1 5 % фильтрованного К * реабсорбируется парацеллюлярно и паразпителиально (Б2). В соединительных канальцах v\ собира тельной трубочке можно определить количество зкскретируемого К + . Затем, в зависимости от по требностей, большие или меньшие количества или реабсорбируются, или секретируются. В э кс тремальных случаях в ответ на высокий уровень по глощения К+ фракционная экскреция К " (Ф3|<) мо ж ет возрастать более чем на 1 0 0 % или при дефиците падать примерно на 3 - 5 % (Б). Клеточные м еханизм ы пачечного транспор та Соединительные канальцы и собирательная трубочка содержат главные клетки (БЗ), которые реабсорбируют N a^ и секретируют К"^. А ккум ули рованный внутриклеточный К'^ может выходить из клеток через К ^-ка н а л ы с любой стороны клетки. Решающее значение для о п о ка К " через мембра ну имеет электрохимический градиент. Мембрана просвета главных клеток такж е содержит Ы э'^-ка налы, через которые N a ' входит в клетку (с. 1В8). Это деполяризует мембрану просвета, потенциал на которой достигает примерно - 2 0 мВ, в то время как базолатеральная мембрана поддерживает свой нормальный потенциал величиной примерно - 7 0 мВ (БЗ). Движущая сила оттока К+ [Е „ - £|<, с. 3 8 ), следовательно, выше на стороне просвета. Таким образам, К ' покидает клетку предпочтитель но в направлении просвета [секреция]. Это являет ся основной причиной того, что секреция К+ сопря жена с всасыванием N a ', т. е. чем больше Na реабсорбируется главными клетками, тем больше секретируется К+. Нарушения баланса капия, гиперкалиемия, гипокапиемия, ацидоз, аритмии — А . Р егу л я ц и я в н е кл е то ч н о й к о н ц е н т р а ц и и поступление с пищей (глюкоза, аминокислоты и т. д .) поступление с пищей (около 1 0 0 ммоль/сут) физическая работа,----------- ^ гиперкалиемия ^ травма ______ альдостерон! /в нутриклеточная ж и д ко а ь [ К + 1 - 150 ммоль/л ^ ^ М а+-К+-А ТФ аза внеклеточная жидкость [К+] = 3 ,5 - 4 ,8 ммоль/л ч. К-" экскреция |— Б. Р е з о р б ц и я и с е к р е ц и я - лптп в почках секреция (с альдостероиом) - - 2 0 мВ N -ё - - 7 0 мВ 1N -'-А . 3. Главная клетка соединительного канальца и собирательной трубочки 1. Клетка проксимального канальца К* фильтрат: 1 0 0 % - » концевой проксимальный: примерно 35% -> начальный дистальный: примерно 1 0 - 2 0 % вторичная моча: 3 - 2 0 0 % реабсорбция (с альдоаероном ) ^ н,0 СГ-<7 ^Н С О з" ЛПТП 1. К-", 2. Тонкий сегмент восходящего колена петли Генле 4. Добавочная клетка типа А Другая видимая причина заключается в том, что связанное с всасыванием увеличение внутриклеточной концентрации Na* снижает движущую сипу обмена 3Na^/Ca^' на базола теральной мембране, что приводит к увеличению концепрации в цитозоле. Это повышение действует как сиг нал для более частого открывания К*-каналов просвета. X flS к n \o >s X f о •s о ■a 0) о u T о 190 Добавочные клетки типа А [Б4] в дополнение к се креции ионов Н'^ могут активно реа6 сорбировать Для этой цели люминальная мембрана этих клеток, как и у париетальных (обкладочных) клеток желудка, содержит Н '/ К ' -АТФазу. Факторы, влияющие на экскрецию (В]: 1. Увеличенное потребление К+ повышает внутри клеточную концентрацию К+ и его концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, увеличивает химическую движущую силу для секреции К ’ . 2. pH крови: внутриклеточная концентрация в клетках почек увеличивается при алкалозе и па дает при остром ацидозе. Это ведет к одновре менному падению экскреции К ', которая опять возрастает при хроническом ацидозе. Причина ми этого является то. что (а) ацидоз-зависимое ингибирование N a + -K ' -АТФазы уменьшает про ксимальную реабсорбцию Na+, что приводит к увеличенному дистальному оттоку мочи (:м . п. 3), и (б) результирующая гиперкалиемия сти мулирует секрецию зльдостерона (см. л. 4). 3. Если существует увеличенный отток мочи в со единительных канальцах и собирательной трубоч ке (например, ло причине большой реабсорбции Na *, осмотического диуреза или других факто ров, ингибирующих реабсорбцию N a ^), то будут зкскретироваться большие количества К " . Этим объясняется эффект потери калия при употреб лении некоторых диуретиков (с. 181). Причиной данного эффекта, возможно, является ограниче ние секреции К+ при определенной концентра ции этого иона в просвете. Следовательно, чем больше сотношение обьем/время, тем больше К+ удаляется со временем. 4 . Альдостерон ведет к удержанию Na+, увеличе нию клеточного объема (с. 1 9 2 ), умеренному усилению секреции Н ' (росту клеточного pH) и повышенной экскреции К'^. Зто также увеличи вает количество молекул М а+-К+-А ТФ азы в клетках-мишенях и ведет к хроническому увели чению плотности митохондрий при адаптации к повышенному содержанию К * (см. далее). Клеточные механизмы эффектов альдостерона. Уси ленное обратное всасывание достигается путем увеличения синтеза транспортных белков, называемых альдостерон-индуцируемыми белками. Этот генетически обусловленный эффект начинается примерно через ЗО-ВО мин после вве дения или секреции альдостерона. Максимальный эффект наступает через несколько часов. Альдостерон увеличивает реабсорбцию М а ', деполяризуя мембрану просвета (Б31. Вслед за этим он увеличивает движущую силу секреции К* и проводимость К * путем увеличения pH клетки. Оба эти эффекта ведут к увеличению выведения К *. Кроме того, альдостерон имеет очень быстрый [от нескольких секунд до нескольких минут) не связанный с генетикой эффект на клеточную мембрану, физиологическая значимость которо го еще должна быть исследована. Емкость К*-выводящего механизма возрастает в ответ на длительное увеличение притока (К"'-адаптация). Даже когда работа почек нарушена, этот механизм в ос новном способен поддерживать баланс в оставшихся интактных частях канальцевого аппарата. Ваять на себя вы ведение более чем ’/з общего количества может также прямая кишка. Минералокортико(стера)иды . Альдостерон - это наиболее распространенный минер ало корти ко идный гормон, синтезирующийся и секретирующийся в гло мерулярной (клубочковой) зоне коры надпочечников (Г и с. 302 и сл.). Как и другие стероидные гормоны, альдостерон не хранится, а образуется при необходи мости. Основная функция альдостерона состоит в ре гуляции транспорта Na * и в почках, желудке и дру гих органах (Г). Секреция альдостерона возрастает в ответ на (а) падение объема крови и кровяного дав ления (опосредованное ангиотензином II; с. 192) и ( 6 ) гиперкалиемию (Г). Синтез альдостерона ингиби руется атриопептином (с. 179А4). Нормальная концентрация кортизола не влияет на рецеп торы альдостерона только потому, что кортизол превраща ется в кортизон '11р-гидроксистероид-оксидоредуктаэой в кпетках-мишенях альдостерона. Гиперальдостероиизм может быть либо первичным (секретирующие альдостерон опухоли в коре надпочечников, что наблюдается при синдроме Конна), либо вторичным (при уменьшении объема жидкости, с. 192). Удержание Ш * приводит к большому объему внеклеточного простран ства и повышенному кровяному давлению с одновремен ными потерями К * и, как следствие, ггшокалиемйческому алкалозу Когда более чем 90% коры надпочечников раз рушено, например, по причине аутоиммунного воспаления надпочечников, метастаз ирующе го рака или туберкулеза, развивается первичная хроническая недостаточность ко ры надпочечников [болезнь Аддисона) . Дефицит альдо стерона ведет к резкому увеличению экскреции N a', что приводит к гиповолемии, гипотензии и удерживанию К" (гиперкалиемии). Когда одновременно развивается также дефицит глюкокортикоидов, осложнения могут быть опас ны для жизни, особенно при серьезных инфекциях и травмах. Если разрушена только одна железа, АКТГ вызы вает гипертрофию другой (с. 305А) .._________________ ■ Недостаточность коры надпочечников, синдром Конна (первичный гиперальдосгеронизм), мочегонные средства — в. Ф а к т о р ы , д е й с т в у ю щ и е н а с е к р е ц и ю и э к с к р е ц и ю поглощение поглощёййе K'^'f ацидоз объем внеклеточного проаранства фуросемид, тиазиды спиронолактон реабсорбция Na'*' в петле Генле | и дистальном канальце альдостерон f и клетках i поступление Na'*' и скороаь потока в собирательной трубочке -----------реабсорбция Na"^ f ^ в colбирательной трубочке sk I секреция К+ f — 1 р Г. С е к р е ц и я , д е й с тв и е и д е ф а д а ц и я а л ь д о с те р о н а АКТГ см. следующий рис. ангмотензин I! о СНгОН II ' атриопептин НС С=0 \f \f W секреция ^ф и зи ч е ска я з. активноаь7=~ стрессу задержка Na'*' и выведение К'*' в: I адреналин мозговое вещ еаво надпочечников дегр ад ац и я‘ 'ч слюнные железы потовbie железы желчный пузырь глюкс)|5|Ънмро-,; вание в печен| ободочная киш ка z с: го \£> CZ О ffi >s о ш ОР с; о и S т о 192 Т у б у л о г л о м е р у л я р н а я о б р а т н а я св язь , р е н и н -а н ги о т е н з и н о в а я си стем а Шксгагломерулярный аппарат (ЮГА) состоит из [а) юкстагломерулярных клеток приносящей артериолы (включая ренинсодержащие и симпатически иннерви руемые фанупярные клетки) и выносящей артериолы, (б ) клеток плотного пятна толстого сепиента восходя щего колена петли Генле и (в) юкстагломерулярных мезангиальных клеток [полкиссен, А) нефрона (А). Функции ЮГА: (1) локальное проведение тубулогломерулярной обратной связи [механизм саморегуля ции] в своем собственном нефроне при помощи ангиотензина II [ДТП) и (2) системная продукция ангиотензина II как час™ ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Тубулогломерулярная обратная связь (механизм само регуляция). Поскольку через почки ежедневно проходит в 10 раз больше жидкости, чем общий объем внеклеточной жид кости (с. 1741, выведение воды и соли должно точно соответ ствовать их поглощению. Резкие изменения в СКФ отдель ного нефрона (СФН) и количества NaCI, фильтруемого в единицу времени, могут происходить по нескольким причи нам. Повышение значения СШН ассоциируется с риском того, что дистальные механизмы реабсорбции NaCI перегружены, и слишком много NaCI и Н^О будет потеряно с мочой. Занижен ный поквзагепь СФН означает, что слишком много NaCI и Н^О удерживается. Степень реабсорбции МаИ и НзО в проксималь ных канальцах определяет, как быстро канальцевая моча про ходит по петле Генле. Когда меньшее количество абсорбиру ется в верхней части, моча быстрее проходит по толстому сепиенгу восходящего колена петли, что приводит к уменьше нию степени разбавления мочи (с. 168) и большей концентра ции Nad в плотном пятне, [МаСПд®. Если величина INaCII/i® становится слишком большой, гладкие мышцы стенки прино сящей артериолы сокращаются, чтобы не изменилась СКФ через данный нефрон в течение 10 с. и наоборот (отрж^агвльная обратная связь). Механизм регуляции неясен, но рецепто ры ангаотензина II типа 1А (АТ1д) ифают в этом ведущую роль. Однако, если изменения (№С11уиг;Сбу<^овлены хрониче скими изменениями общего количества NaCI в организ ме и связанными с этим изменениями объема внеклеточной жидкости через механизм саморегуляции (обратной связи), нарушения зависимости СФН от [NaCI 1помогут иметь фаталь ные последствия. Поскольку увеличение в течение длитель ного времени объема внеклеточной жидкости уменьшает реабсорбцию NaCI в проксимальных канальцах, [NaCIlдобудет возрастать, приводя к снижению СКФ и дальнейшему увели чению объема внеклеточной жидкости, В обратной ситуации объем внеклеточной жидкости уменьшается. Для предотвра щения таких эффектов зависимость lNaCllii^/СФН может быть смещена в соответствующем направлении с помощью определенных веществ. Оксцц азота [NO) смещает кривую при увеличении объема внеклеточной жидкости [увеличение СФН при прежнем значении INaOI/i®). э (толы<о локально эффек тивный) ангиотензин II сдвигает кривую в противоположном направлении при уменьшении объема. Ренин-ангиотензиновая система (РАС). Если сред нее артериальное давление в почках внезапно Гипертензия, гипотензия, гиповолемия, гиподипсия падает ниже 9 0 мм рт. ст., почечные барорецептсры запускают высвобождение ренина, таким обра зом увеличивая общую концентрацию ренина в плаз ме. Ренин - это пептидаза, которая катализирует отщепление ангиотензина от субстрата ренина анп*:тензиногена (выделяемого печенью). Примерно че рез 3 0 - 6 0 мин после падения артериального давгения ангиотензинлревращающий фермент [АПШЗ который синтезируется в легких и других органах, отщепляет две аминокислоты от ангиотензина I с об разованием ангиотензина II [Б). Регуляция РАС (Б). №/70гартериального давлен1« для высвобождения ренина увеличивается при помои#* « 1 -адренорецепторов, а базальная секреция ренина увеличивается при помощи р-|-адренорецепторов. Ан гиотензин II и альдостерон являются наиболее важны ми эффекторами РАС, Ангиотензин //стимулирует вы свобождение альдостероиа корой надпочечников (см. далее). Оба гормона прямо (срочное действие) или ко свенно (отложенное действие) ведут к новому увели чению артериального давления (Б), и высвобождение ренина, таким образом, снижается до нормы. Кроме того, оба гормона ингибируют высвобождение ренина (отрицательная обратная связь). Если средний кровоток снижается толы(о в одной почке (на пример, в результате стеноза поврежденной почечной арте рии), то поврежденная почка начинает высвобождать болыде ренина, что, в свою очередь, приводит к пачечной гипер тензии в остальной системе кровообращения----------------- ■ Эффекты ангиотензина II. [Помимо действия на миокард и кровеносные сосуды (в основном посред ством АТг-рецепторов), ангиотензин II имеет следу ющие срочные или отложенные эффекты, опосредо ванные рецепторами АТ^ (А). • Сосуды. Ангиотензин II имеет потенциальное вазоконстрикторное и гипертензивное действие, что (посредством эндотелина) влияет на артериолы (срочное действие). • ЦНС. Ангиотензин II оказывает действие на гилотагамус, что приводит (через циркуляторный центр) к вазоконстрикции (быстрое действие). Он также увеличивает сек рецию АДГ в гипоталамусе, что стимулирует жажду и по требность в соли [отложенное действие). • Почки. Ангиотензин II играет основную роль в регуляции почечного кровообращения и СКФ путем сужения прино сящих и/или выносящих артериол (отложенное дейст вие, ср. саморегуляция, о. 156). Он прямо стимулирует реабсорбцию Na* в проксимальных канальцах (отложен ное действие). - Надпочечники. Ангиотензин II стимулирует синтез апьдостерона в коре надпочечников (отложенное действие, с. 190) и ведет к высвобождению адреналина в мозго вом веществе надпочечников (срочное действие). — А . Ю кс та гл о м е р у л я р н ы й а п п а р а т приносящая — (афферентная) артериола выносящая (эфферентная) ^ артериола плотное пятно полкиссен клубочек проксимальным каналец — дистальныи каналец из петли Генле р Б. Р е н и н -а н ги о т е н з и н о в а я с и с те м а (Р А С ) х а р ^ п а д е ш е г ^ ;!^ объема^плазмы и кровяного-^ ^ ^давления - -> нормализация объема плазмы и кровяного давления секреция ренина I ренин ангиотензиноген ангиотензин I , '^ ^ н г и о т е н з и И ^ ^ ( превращающий ) ангиотензин тяга на соленое f жаж да f к о р а ^ д п б ^ н и ков общая вазоконстрикция альдостерон сниженная экскреция соли и воды повышенное всасывание соли и воды 8 Сердечно-сосудистая система О б щ и е сведени я 194 Кровь выталкивается из левого желудочка, по арте риям системного (или большого) круге кровообра щения поступает в капиллярное (микроциркулярнае, терминальное) русло периферической сети м воз вращается ло венам в правое предсердие. Далее она выталкивается из правого желудочка в легочный (или малы й) круг кровообращения, откуда возвра щается в левый желудочек [Д). Общий объем крови составляет лрнмерно 4 - 5 л [ - 7 % массы тела, не считая жировых тканей; табл. с. 9 4 ]. Около 8 0 % крови циркулирует по венам, пра вому сердцу и легочным сосудам, которые называ ются системой низкого давления (Л, слрава). Эти очень эластичные емкостные сосуды служат резер вуарами крови, где кровь хранится и высвобождает ся в случае необходимости при помощи венозной вазоконстрикции tc, ЗЗВ ]. Когда объем крови увеличивается, например, лри переливании крови, более 9 9 % объема донорской крови остается в сис теме низкого давления ^.высокоемкостиая система) и только менее 1 % циркулирует в артериальной си стеме высокого давления (низкоемкостная система). И наоборот, снижение объема крови отразится в пер вую очередь на заласвх крови в системе низкого да вления. Цеитрзльное венозное давление [в нра вом предсердии или вблизи него 4 - 1 2 см вод. ст.), у людей с нормально работающими легкими и серд цем является удойным показателем для оценки объ ема крови (и объема внеклеточной жидкости). Минутный сердечны й выброс Склн объем, СО). Минутный сердечный выброс вычисляется как лроизведение сердечного ритма (СР) и ударного объема 1У0]. В покое СО в норме составляет при мерно 70 [мин-''] ■0 ,0 8 [л] = 5 ,Б д/мин, или, точ нее, в среднем 3 ,4 л/мин на м^ поверхности тела (сердечный индекс]. Увеличение СР (до 180 мин“ ^] й/или УО может увеличить СО до 1 5 -2 0 д/мин. Распределение крови по организму происходит в большом яруге кровообрнщения единовременно (А, величине О) и определяется функциональной приоритетностью органов (жизненно важные органы) и текущими потребностями о ^ га н т ш (см. с. 21 1 Д ]. Поддержание необходимого кровоснабже ния мозга (примерно 13 % СО покоя] является са мым главным приоритетом не только потому, что м о з г - главный жизненно важный орган, но и пото му, что он очень чувствителен к гипоксическим по вреждениям (с. 136), Важное значение имеет также перфузия миокарда коронарными артериями [при мерно 4 % СО покоя), поскольку любые нарушения насосной функции сердца подвергают опасности всю систему кровообращения. Примерно 2 0 - 2 5 % СО распределяется между почками. Это очень много, если принять во внимание малую массу почек (толь ко 0 ,5 % массы тела). Почечный кровоток в основ ном используется для поддержания экскреторной (выделительной) и регуляторной ф ункций почек. Позтому в почках кровоток может быть временнс снижен в пользу кровоснабжения сердца и мозга, например при угрозе шока (с. 22В ]. При интенсив ной физической нагрузке СО увеличивается, и кровь распределяется в больших количествах по скелет ным мышцам. При переваривании пищи достаточно большую фракцию СО забирает желудочно-киш еч ный тракт. Естественно, что все органы не могут по лучать слишком большой объем крови одновремен но (с. 8 1 Д ). Кровоток к коже (примерно 1 0 % С(3 покоя) в основном служит для теплоотдачи (с. 230 и СП.). Кожный кровоток возрастает в ответ на уве личение выработки тепла организмом (физическая работа) ч/или при высокой внешней температуре, а в некоторых случаях снижается [возникает блед ность) а пользу жизненно важных органов (напри мер. при шоке; с. 2 2 6 ]. Весь СО проходит через легочнъ 1Й (малый) круг кровообращения, так как малый и большой круги кровообращения организованы последовательно [Д]. Бедная кислородом венозная кровь по легочным артериям поступвет в легкие, где насыщается кис лородом, т. е, «артериализуетсяк Сравнительно не большое дополнительное количество насыщенной кислородом крови из большого круга кровообраще ния достигает легких через бронхиальную артерию. Вся кровь легочного круга кровообращения поступа ет в сердце по легочным венам. Общее периф ерическое солротиоление. Со противление кровотока в ЛЕГОЧНОМ круге кровообра щения составляет только 1 0 % общего перифериче ского сопротивления (0ПС1 всех сосудов большого круга кровообращения. Поэтому среднее давление в правом желудочке (примерно 15 мм рт. ст. = 2 кПа) значительно ниже, чем в левом желудочке ( 1 0 0 мм рт, ст, = 13,3 кПа]. Поскольку сопротивление в ма лых артериях и артериолах составляет около 5 0 % ОПС (Д, вверху справа), они называются резистив ными сосудами. Сердечно-сосудистые заболевания и механизмы компенсации - А . С е р д е ч н о -с о с у д и с т а я с и с т е м а 64.%вены 19% 7% артерии (диас8 % тола) малые артерии и артериолы распределение объема крови вены сопротивление в большом круге кровообращения 0 /8 0 мм рт. ст. (в среднем 100 мм рт. а . ) система— низкого давления (резереуарная функция) кровоток в органах, % минутного— сердечного выброса (СО покоя - 5,6 л /м и н при массе тела-70 кг) * кожа и другие органы потребление кислорода органами, % общего потребления кислорода целого организма {в покое 0 ,25 л /м и н ) К р о в е н о с н ы е сосуды и кр о в о то к nj S ё s u к 2 w 5 5KJ SI 0 X T 1 s 196 В большом круге кровообращения кровь выталкива ется из левого желудочка в аорту и возвращается в правое предсердие по полой вене (А). При этсм среднее кровяное давление (с. 2141 падает от 100 мм рт. ст. в аорте до 2 - 4 мм рт. ст. в полой ве не (Д2), что создает разницу давлений (АР) пример но в 97 мм рт, ст. (легочный круг кровообращения: с. 1 2 8 ). По закону Ома. ^ P (мм рт. ст.) = в ' R, [ 8 .1 ] где 6 - интенсивность кровотока (мин • лг’ ), а R - со противление кровеносного русла (мм рт, ст, * л * мин"’ ). Уравнение [8,11 можно использовать дня расчета кро вотока в конкретном органе IR - сопротивление орга на), а также во всей кровеносной системе, где О - ми нутный выброс (объем) сердца (СО, с. 134) и / ? - общее периферическое сопротивление кровотока (ОПС). ОПС в покое составляет около 18 мм рт, ст. • мин ' Аорта и крупные артерии распределяют кровь по периферическим сосудам. При этом они высту пают в роли компрессионных камер (амортизирую щий эффект), поскольку (благодаря своей высокой элзсгичиасти, характеризуемой растяжимостью, Д 1//Д Р [т) превращают пульсирующий ток крови от сердца в практически равномерный капилляр ный кровоток. Высокое систолическое давление при выталкивании крови вызывает растяжение сте нок этих эластических сосудов, и часть выталкива емой крови «хранится» в расширенном просвете со судов. Благодаря релаксации напряжения стенок сосудов после закрытия клапана аорты поддержи вает кровоток во время диастолы . Эластичность (растяжимость) артериальных сосудов снижается с возрастом. Скорость (1^) и интенсивность [Q) кровотока. Площадь поперечного сечения аорты составляет 5,3 см^, общая площадь поперечного сечения всех артерий системы кровообращения - 20 см^ [А5), тогда среднюю скорость кровотока покоя 1? (во время систолы и диастолы) можно рассчитать из СО покоя (5 ,5 л/мин): средняя скорость кровотока равна 18 см/с в аорте и 5 см/с в артериях (АЗ). Так как аорта получает кровь только во время периода изгнания_(с, 1 9 8 ), максимальные значения покоя для I? и А у корня аорты во время этого периода го раздо выше (С' = 95 см/с, О = 5 0 0 мп/с). По уравнению Хагена-П уазейля ff= 8 • / 1 1 / С л ' 18. 21 сопротивление потока [R) в трубке известной длины [/) зависит от вязкости (iri) жидкости [с. 98) и внут реннего радиуса трубки в четвертой степени ( г “0 . Уменьшение радиуса всего на 1 6 % достаточно для удвоения сопротивления. М алы е артерии и артериолы отвечают по^-*» за 5 0 % ОПС [резистивные сосуды, А1 и с. 195JL' поскольку их малый радиус имеет гораздо большег влияние на общее периферическое со п р о ти а л е н * (ОПС: R ~ 1 /г"'), чем их большее общее п о п е р е ч кк сечение ПСА {R ~ г ^ . Следовательно, в этих cocjfдах кровяное давление значительно снижаете? Таким образом, любые изменения радиуса малье артерий и артериол имеют решающее влияние на ОПС (с. 2 2 0 и сл .]. Их ширина (просвет), а также радиус прекапиллярного сф инктера определяет количество крови, попадающей в капиллярное русло (где и происходит газообмен). Хотя капилляры имеют еще меньший радиус (и гораздо большее сопротивление, чем артериолы). их общий вклад в ОПС составляет лишь около 27% . поскольку их общее попереченое сечение очень велико (А1 и с, 195А ), Обмен жидкостью и раство ренными веществами происходит через стенки капилляров и лосткапиллярнь(х венул. Оба зтих ти па сосудов хорошо подходят для этой задачи, так как (а) ^ в них очень мала (0 ,0 2 -0 ,1 см/с; АЗ) (благо даря большой общей площади поперечного сечения). (б) они имеют очень большую общую площадь обмен ной поверхности (примерно 1 0 0 0 м^], (в) их стенки могут быть очень тонкими, а внутренний радиус очень маленьким (4,5 мкм) [закон Лапласа, см, далее). Трансмуральное (пристеночное) давление наполнения Р ,„ [Н/м^1, т. е, разность давлений по разные стороны стенки полых органов (внутреннее давление минус внешнее давление), вызывает рас тяжение стенки. Материал эластической стенки, следовательно, должен быть способен противосто ять этому растяжению. Результирующее (тангенци альное, пристеночное) траномурзльное давление Т [Н/м] является функцией внутреннего радиуса г 1м] данного органа. По уравнению Лапласа для цилин дрических (или сферических) полых тел Р ,„ = Г /г (или Р ,„ = 2Т- п !г ) . (8 ,3а/б1 Здесь Г - общее трансмуральное (пристеночное) давле ние, которое не зависит от толщины стенки. При одном и том же Р и толстая стенка более эффективна, чем тонкая. Для определения напряжения на единицу площади поперечного сечения втанни [требование к устойчивости ее материала, Н/м^) должна учитываться толщина стенки [и/). Уравнение 18,3а/б], следовательно, преобразуется: = Г • w /r (или = г г w /f). (8.4а/б1 Кровь собирается в вены, которые могут накапли вать большие объемы жидкости (АВ). Зти емкост ные сосуды служат резервуарами крови (с. 194). Гипертензия, гипотензия, сердечная недостаточность, шок, отек, варикозное расширение вен, шунтирование А . Х а р а кт е р и с т и к и сосудов номер 0 ,5 -1 0 ^ увеличение 1 снижение 1. Доля от ОПС 19% 47% 27% 2. Среднее кровяное давление Р (м м рт. ст.) 100 40 25 20 0 ,02- 0,1 1,0 2 -4 3. Средняя скорость кровотока V' (см • с*’ ) 18 5 1,5 4. Диаметр сосуда (см) 2,6 ^ _ 0 ,3 -0 ,0 6 0 ,0 0 2 5. Общая площадь поперечного сечения (см^) 0 ,0 0 0 9 0,15" 0 , 7 ___ 3500 500 5,3 20 © 6 . Общая емкость сосудов (см^) 180 250 250 < — общ ий объем большого круга кров оо^дщ яи йя 1550 т S w о: s 5KJ 8 0 X T 1 a 198 С ердечны й цикл Сердечный ритм [CP) покоя составляет 6 0 - 8 0 уда ров в мин/ту. Сердечный цикл (А), таким образом, занимает примерно 1 с. В сердечном цикле выде ляют четыре периода (фазы): фаза I - изоволюметрического сокращения; фаза II - период изгнания (I и II происходят в систолу): фаза III - период изовол юметрического расслабления; фаза IV - период наполнения (III и IV происходят в диастолу]. В конце IV фазы сокращаются предсердия (фаза IVb ). Сокра щению предшествует электрическое возбуждение предсердий и желудочков. Сердечные клапаны определяют направление кровотока внутри сердца, например из предсердия в желудочек (фаза IV) или из желудочка в аорту или легочную артерию (фаза II). Все сердечные клапаны закрыты во время фаз I и III (А, вверху). Открывание и закрывание клапанов контролируется давлением с двух сторон клапана. Сердечный цикл. К концу диастолы синоатри альный узел (СА-узел) желудочков испускает элек трические импульсы - на ЭКГ начало зубца Р (фаза IVb, А1 и с . 2 0 4 и сл.1, Зто приводит к с о кращению предсердт (А4), затем следует возбуж дение желудочков (комплекс QRS) - давление в ж е лудочках начинает расти (А2, синяя линия) до тех ю р , пока не превысит предсердное давление, кла паны (митральный и трехстворчатый) закрываются сразу после предшествующей продуктивной фазы сердечных тонов. Это означает конец диастолы. Конечио-диастолический объем крови [КДО) в ж е лудочке в среднем составляет около 1 2 0 мл [А4) или, более точно, 7 0 мл/м^ поверхности тела. Вслед за этим начинается период изоволюмического сокращения [фазе I, примерно 50 мс). Ж е лудочки теперь сокращаются при закрьлых клапанах, производя первый тон сердца (А 6 ) - давление в желудочках при этом быстро увеличивается. Наклон этой восходящей кривой давления дает максималь ную скорость развития давления (максимум dP/dt). Полулунные клапаны (аорты и легочной вены) теперь открыты, поскольку давление в левом желудочке (А2, синяя линия) больше, чем в аорте [черная прерыви стая кривая), примерно на 8 0 мм рт. ст., а давление в правом желудочке больше, чем в легоч ной артерии, примерно на 1 0 мм рт. ст. Период изгнания (фаза II; в покое примерно 2 1 0 мс1. Во время этой фазы давление в левом желудочке и аорте достигает максимума и состав ляет примерно 1 2 0 мм рт, ст. (систолическое дав ление). В начале периода изгнания (Па, или фазы быстрого изгнания] быстро выталкивается большая фракция ударного объема (УО) (А4) и кровоток дос тигает максимума (А5). Вслед за этим возбудимость миокарда снижается (зубец Т, А1), снижается тзкжн давление в желудочках (остающаяся фракция УС изгоняется медленно, фаза 116) до тех пор, пока -е падает ниже давления в аорте или легочной apreptsr соответственно. Это ведет к закрыванию полулуг^ ных клапанов - второй сердечный тон [ДБ! Фракция УО покоя в среднем составляет 8 0 мл и ш более точно, 47 мл/м^ поверхности тела. Фракцда выброса (УО/КДО) покоя в среднем составляет 0.67 Конечно-систолический объем (КСО) крови, остаощийся в желудочках к концу периода изгнания, со ставляет примерно 4 0 мл (А41. Затем начинается первая фаза желудочковой диа столы, или изоволюмического расслабления (фа за III; примерно 60 м с]. Предсердия тем временен наполняются, в основном благодаря засасывающему эффекту, создаваемому при опускании плоскости кла панов во время фазы изгнания. В результате цент ральное венозное давление (ЦВД) снижается (АЗ, па дение от с до х). Желудочковое давление теперь быстро снижается, заставляя атриовентрикулярные клапаны опять открыться под действием недоста точного предсердного давления. Вслед за этим начинается период наполнения (фаза IV; а покое примерно 500 мс). Кровь быстро переходит из предсердий в желудочки, что приводит к падению ЦВД (АЗ, точка у). Поскольку желудочки за первую четверть диастолы наполняются на 80% , эта фаза называется фазой быстрого желудочкового наполнения (IVa, А4). Желудочковое наполнение за медляется (фаза IV61, вслед за этим происходит сис тола предсердий [фаза IVb) и обратный пик ЦВД (А 2 ,3). При нормальном сердечном ритме сокраще ние предсердий дает около 1 5 % объема желудочков. Когда сердечный ритм возрастает, продолжитель ность сердечного цикла снижается в основном за счет диастолы, и вклад сокращения предсердий в напол нение желудочков увеличивается. Биение сердца создает пульс [волны давления), который проходит по артериям с характерной скоро стью пулы:а (СП); в аорте СП составляет 3 - 5 м/с, а в лучевой артерии - 5 -1 2 м/с. СП гораздо выше скоро сти кровотока [? ], которая достигает пика а 1 м/с в аорте и увеличивается пропорционально (а) снижению эластичности (растяжимости) стенок аорты и артерий и (б) увеличению кровяного давления. Пороки сердечных клапанов, гипертензия, сердечная недостаточность, сердечная тампонада Генерация и проведение с е р д е ч н о го им пул ь са СЧ S OJ t ОС ш t s s I о X x 0) n □. V VJ 200 Сердце содержит мышечные клетки, которые генери руют электрические импульсы [клетки водителя рит ма). проводят их [системв проведения] и отвечают на эти стимулы [рабочий миокард]. Сердечные импуль сы генерируются внутри сердца (тонтвнно; это свой ства называется автоматизмом]. Частота и регуляр ность работы клеток водителя ритма [пейсмекеров] тоже является (внутренним) свойством сердца [рит мические сокращения]. Мышцы сердца (миокарда] образуют функциональный (не анатомический) синщ т й , поскольку клетки соединены щелевыми конта ктами дисками (с. 2 2 и сл.); так же осуществляется предсердно-желудочковый контакт (с. 201 Л). Импульс, возникающий в любом отделе сердца, ведет к полному сокращению обоих желудоч ков и предсердий или полному отсутствию сокраще ния (ответ по типу «все или ничега») Сердечное сокращение в норме стимулируется им пульсами синоатриального узла (СА-узла), который также называется водителем ритма первого порядка. Импульсы проводятся (А) через предсердие к пред сердно-желудочковому (атриовентрикулярному) узлу (ДВ-узлу). Пучок Гисз является началом слециализированной проводящей системы, включающей также правую и левую ножки пучка Гпса и волокна Пуркинье, которые проводят импульсы далее в мио кард желудочков, где эти импульсы перемещаются изнутри наружу и от вершины к основанию сердца. Эту электрическую активность можно регистрировать in vivo (В) - злектрокардиофамма (с. 204 и сл.). Потенциал водителя ритма (Б1, вверху]. Кле точный потенциал СА-узла называется потенциалом водителя ритма. Эти клетки не имеют устойчивого потенциала покоя. Вместо этого, они медленно де поляризуются сразу после каждой реполяризации, наиболее отрицательное значение которой называ ется максимальным диастолическим потенциалом (М Д П, примерно - 7 0 мВ). Медленная диастоличе ская деполяризация, или предпотенциал (ПреП), преобладает до тех гор, пока снова не будет достиг нут пороговый потенциал (ПШ . Таким образом, за пускается следующий потенциал действия (ПД). Потенциал водителя ритма (Б1, внизу) подверга ется разнообразным присущим ему изм енениям ионной проводимости [д] и ионного тока (Л через плазматическую мембрану (с. 38 и сл.). Начинаясь с М ДП , запускаемые гиперполяризацией увеличе ние ионселективной проводимости и приток катио нов (/f) в клетки ведут к медленной деполяризации (ПреП). По достижении ПП быстро растет и на клон потенциала водителя ритма увеличивается, что вызывается усилением притока Са^^ (/сд). Когда по тенциал доходит до положительных значений, резко возрастает, что приводит к притоку К+ (^-), и И 1 етки водителя ритма реполяризуются до МДП. Каждый потенциал действия в синоатриальном уз ле обычно генерирует один удар сердца. Сердечный ритм, следовательно, определяется частотой генера ции импульсов водителя ритма. Частота генерации импульсов снижается (БЗ, прерывистая линия), если (а) уменьшается наклон ПреП (БЗа); (б) ПП стано вится менее отрицательным (БЗб); (в) М ДП стано вится более отрицательным, что приводит к началу спонтанной деполяризации нижних (более удаленных, дистальных) уровней проводящей системы [БЭв): (г) реполяризация после потенциала действия проис ходит медленнее (наклон становится более пологим). Первые три условия увеличивают время, необхо димое для достижения порогового потенциала (ПП). Все компоненты проводящей системы могут депо ляризоваться спонтанно, но синоатриальный узел яв ляется естественным, или номотопным (нормальна расположенным), водителем ритма (синусовый ритм обычно составляет от 60 до 100 мин~^). Собственный ритм других водителей медленнее, чем синусовый ритм (с. 203В, тайпица), поскольку наклон их ПреП и реполяризация более пологие (ом. выше). Потенциал дей ствия, возникающий в синоатриальном узле, наступает, следовательно, на более удаленных (более низких) уровнях проводящей системы до того, как спонтанная деполяризация достигает ПП. Собственный ритм низ ших компонентов проводящей системы [эктопические, или смещенные, водители ритма) начинает ифать роль (а) при увеличении собственной частоты; (б) когда бо лее быстрые водители ритма подавлены; (в) проводи мость сино-атриального узла нарушена (с. 208). Сер дечные удары при атриовентрикулярном ритме (от 40 до 55 мин“ ^], или даже при более медленном ритме (от 25 до 40 МИН"'’), в этом случае контролируются (желу дочковыми) водителями ритма третьего порядка. Угнетение при перевозбуждении. Автоматизм клеток, более удаленных от водителей ритма (например, АВ-узла или волокон Пуркинье). временно подавляется после экс плуатации при высокой частоте сердечных сокращений. Это ведет к увеличенному притоку Na"- и, следовательно, к уве личению активности Ма^-К'^-АТФазы. Поскольку это электрогенный фермент (с. 34), клетки гиперполяризуются, и для достижения порогового потенциала требуется больше времени, чем без предшествующего высокочастотного воз действия (БЗв). Клетки рабочего миокарда содержат потенциалза висимые быстрые N a ^ -каналы, которые осуществля ют кратковременный, но быстрый приток Na+ в нача ле потенциала действия. Наклон их потенциалов действия, таким образом, увеличивается быстрее, Тахикардия, брадикардия, предсердная и желудочковая аритмии, синдром преждевременного возбуждения желудочков (синдром Вольффа-Паркинсона-Уайта) — А . Р асп р о стр ан ение в о зб у ж д е н и я в сердц е ЭКГпотенциал водителя ритма (спонтанная деполяризация) потенциалы действия 100 мВ уаоичивы и потенциал покоя _ сравнительная миокардиальная рефрактерность: уязвимая фаза (П о H o ffm an и Cranefield) р Б. П о т е н ц и а л в о д и те л я р и т м а и ч а с то та ге н е р а ц и и и м п у л ь со в 1. Потенциал водителя ритма и ионные токи (П о Pi Francesco) 40 увеличение С наклона ’.^ ^ р е д п о т е н ци ала поро- -п д 1 “ Р J 1 СП S а -4 0 - * --д а ю щ и и '^ ° т ® ^ Ц1^ал \«-нерв Х ^ М Д П -8 0 из-за симпатичес кой стимуляции, адреналина, падения внутри клеточного К f, *лихорадки и т. д. / симпатические стимулы стимуляция блуждающего нерва и т. д. . / 'к 0 , 2 0 ,4 2. Продолжительность потенциала действия миокарда зависит от сердечного ритма ( f) + 3 0 |- ^ — 3. Изменения сердечного ритма из-за изменения потенциала водителя ритма с (H o T ra jtw e fn e ta l.) м8 48 мин"’ 0,5 с максимальный диастолический потенциал 4. Факторы, воздействующие на проведение потен 1^ а л а действия (атриовентрикулярныи узел) d V /d t крутой наклон: '^ 1 пологий наклон: быстрое проведение медленное проведение симпатические стимулы ИТ. д. П П ------- -100 / парасимпатические стимулы, понижение \ температуры тела ♦ — гуанидин и т. д. (О 2 ф о: S S 5U S ф 2 а (_1 202 чем для потенциала водителя ритма [А). Потенциал покоя преобладает над потенциалом действия (ПД], т. е. в рабочем миокарде в норме спонтанная деполя ризация не возникает. Длительный миокардиальный потенциал действия имеет характерное плато (с, 65Д], Таким образом, участки миокарда, стимулируемые первыми, все еще находятся в стадии рефрактерности в тот момент, когда ПД достигает участков миокарда, лолучивших стимул в последнюк] очередь. Это предот вращает циклическое наступление ПД в миокарде. Данное условие вылолняется вне зависимости от того, является ли сердечный ритм быстрым или очень мед ленным, поскольку продолжительность ПД варьирует в соответствии с сердечным ритмом [Б2). Роль Са*+. Наступающий ПД открывает потенци алзависимые С ^ ^ -Ш д л ы [ассоциированные с дигщ ропирщ иновыми рецепторами) в сарколемме клеток миокарда, запуская приток Са^+ из внеклеточного про странства (с. Б9БЗ). Это вызывает локальное увели чение цитоплазматической концентрации Са^+ 1Са^ ' «вспышки»), что в свою очередь запускает открьлие пигандзависимых, рианодинчувсгзительных -ка налов в сарколлазматическом ретикулуме (депо Са^”"), Приток Са^+ в цитоплазму приводит к электро механическому сопряжению (с. Б 8 ) й сокращению ми окарда. Концентрация Са^+ в цитоплазме определяет ся активным транспортом ионов Са^+ назад: (а) в депо Са^' при помощи Са^+-АТФазы ISERCAi. которая сти мулируется фосфоламбаном, (6 ) во внеклеточное про странство. Это осуществляется с помощью Са^~^-АТФазы и обменника 3Na 7 ^C s^*, который работает за счет электрохимического градиента Na+, устанавли ваемого М а*-К'-А ТФ азой. Несмотря на то что сердце сокращается автоном но, существуют эфферентные сердечные нервы, отвечающие в основном за модуляцию сердечной деятельности в соответствии с меняющимися по требностями. Автономная нервная система [и адре налин в плазме) может воздействовать на следую щие аспекты сердечной деятельности: (а) скорость генерации импульсов водителями ритма и, следова тельно, сердечный ритм (хронотролное действие); (б) скорость проведения импульса, особенно в ат риовентрикулярном узле (дромотропное действие); [в 1 сократимость сердца, т. е. силу сокращения сер дечной мышцы при заданной начальной длине во локна [инотролное действие). Эти изменения в работе сердца индуцируются ацетилхолином (АХ, с. 8 8 ), высвобождаемым в па расимпатической нервной системе - в блуждающем нерве (связывается с Мг-холинорецепторами клеток водителя ритма), норадрензликом (НА) в симлагтической нервной системе и адреналином плазмы крови (А). НА и А связываются с P i-адренорецепто- рами (с. 9 0 и сл.). Частота запуска СА-узла увели чивается год действием НА и А [положительный хронотропный эффект) и снижается под действием АХ [отрицательный хронотропный эффект), так как эти вещества могут вызывать изменение наклона ПреП и МДП в клетках СА-узла (БЗа и в). Под влиянием АХ наклон ПреП становится меньше [уплощается), МДП становится более отрицательным, а рц; растет. И об ратно, наклон и амплитуда ПреП растут под влияни ем А или симпатических стимулов [высокий //) бла годаря росту катионной проводимости (N a ') и, при некоторых условиях, снижению д<. Только НА и А имеют хронотролные эффекты на проксимальные компоненты проводящей системы. От них зависит, будут ли участвовать в процессе атриовентрикуляр ный узел или водители ритма третьего порядка. АХ (левая ветвь блуждающего нерва) снижает скорость проведения импульса в атриовентрику лярном узле, тогда как НА и А ее увеличивают бла годаря отрицательному и положительному дромотропным эффектам соответственно. В основном это достигается через изменения амплитуды и наклона в конце ПД (БЗв и Б4), что вызывается изменения ми проводимостей Ак и fijca. При положительном инотропном эффекте НА и А воздействуют непосредственно на рабочий миокард. Результирующее увеличение сократимости основа но на увеличении притока ионов Са^^ из внеклеточ ного пространства, запускаемом р^-адренорецепторами, что приводит к увеличению концентрации Са^+ в цитоплазме. Этот приток Са^+ можно ингибировать введением блокаторов Са^+-каналов [антагонистов С а^'). Другие факторы, увеличивающие сократимость миокарда, - это увеличение продолжительности ПД, приводящее к увеличению продолжительности прито ка Са^'^, и ингибирование N a'^-К^-А ТФ азы (напри мер, сердечными гликозидами дигиталисом и стро фантином), Последствия этого процесса таковы: пологий фадиент Na+ на клеточной мембране - * сни жение движущей силы для З(\1а ^/С а ^' -переносчика - * снижение притока Са^+ ^ увеличение концентра ции Са^' в ц|/п'оплазме. При низком сердечном ритме приток Са^^ также низкий (несколько ПД в единицу времени) - между отдельными ПД остается достаточно много времени для о п о ка Са^"^, Средняя концентрация Са^+ в цито плазме, следовательно, понижена, и сократимость также низкая. Только при помощи зтого косвенного механизма нейроны симпатической нервной систе мы способны вызывать отрицательный инотропный эффект {.частотный тотропизм). НА и А могут ока зывать свой положительный инотропный эффект или косвенно, или прямо при помощи P i-здренорецепторов рабочего миокарда. Гипоксия миокарда, инфаркт миокарда, аритмия, атриовентрикулярная блокада, нарушение электролитного баланса р в. П р о в е д е н и е с е р д е ч н о г о и м п у л ь с а стимули рованный участок нестимулированный участок синоат риальный узел атрио вентрику лярный узел пучок Гиса ножки пучка Гиса волокна Пуркинье последовательность иннервации сердца в норме синоатриальныи узел генерация импульса прохождение импульса через дистальные области предсердия время (мс) ЭКГ Р-зубец правое предсердие левое предсердие скороаь собственпроведения ный ритм сигнала (м • с '') (м и н -’ ) 0 ,0 5 0 ,8 - 1,0 50 85 в предсердии 6 0 -1 0 0 iiUi атриовентрикулярный узел прохождение импульса откладывание импульса Г сегмент P -Q 50 ^ (отложенное 125 [^проведение) 0 ,0 5 активированный пучок Гиса 130 1.0-1,5 активация окончаний ножек пучка Гиса 145 1.0-1,5 активация волокон Пуркинье задний (нижний) правый желудочек миокард левый желудочек полностью активирован /правы й желудочек передний миокард полностью активирован ^левый желудочек 150 3 .0 -3 ,5 175 190 205 225- > комплекс QRS 4 0 -5 5 ю в миокарде -lii 2 5 -4 0 нет Э л е к т р о к а р д и о гр а м м а (Э К Г ) to S 4» ОС ю Ct >■ т 01 a о; U 204 ЭКГ регистрирует разность потенциалов (в не сколько мВ], вызываемую возбуждением миокарда. ЭКГ дает информацию о расположении сердца, от носительном размере его камер, сердечном ритме, о генерации импульса и его проведении, о наруше ниях ритма, размере и локализации иш емического очага, изменениях электрической активности, о влиянии лекарств на работу сердца. Однако с помо щью ЭКГ нельзя получить данные о сокращении ми окарда и его нагнетательной функции. Регистрируемая на ЭКГ разность потенциалов возникает между стимулируемым и нестимулируемым участками миокарда. Полностью стимулируе мая или нестимулируемая ткань миокарда не генери рует регистрируемого потенциала. Распространение фронта возбуждения через сердечную мышцу вы зывает многочисленные потенциалы, которые варьи руют по величине и направлению. Эти векторы можно изобразить стрелочками, длина кото рых показывает величину потенциала, а направление - на правление потенциала (стрелка направлена к -1-1. По пра вилу параллелограмма интегральный вектор является суммой многочисленных индивидуальных векторов на дан ный момент времени (А, красная стрелка!. В течение сердечного цикла величина и направле ние интегрального вектора меняются, и конец векто ра описывает векторную петлю, которую можно реги стрировать с помощью вектормарднограммы. [На А, наибольший вектор [главный вектор] изображен в виде стрелочки, называемой "электрической осью» сердца, см. ниже.) Грудные отведения и отведения от конечностей позволяют визуализировать с помощью электрокар диограммы изменения интефзльного вектора во вре мени, проецируя его на плоскость, определяемую от ведениями (скалярная ЭКГ). Если направление отведения совпадает с направлением интегрального вектора, величина регистрируемой разности потенциа лов максимальная (Д-зубец ~ 1 - 2 мВ); если же эти направления взаимно перпендикулярны, раз ность потенциалов равна 0. Отведения Эйнтховена I, II и I I I - это биполярные отведения от конечностей, рас положенные во фронтальной плоскости. Отведение I регистрирует потенциалы между левой и правой ру кой, отведение II - между правой рукой и левой ногой, а отведение III - между левой рукой и левой ногой [B D . Отведения Гопьдбергера - это униполярные до полнительные отведения от конечностей во фронталь ной плоскости. Одно отведение (правая рука, а Щ ле вая рука, aVL, или левая нога, aVF, Г2) работает как активный электрод, тогда как другие две конечности соединены и служат в качестве референтного элект рода ( П ) . Отведения Вт ьсона Щ -Vi^] - это унипо лярные грудные отведения, расположенные на лев о й стороне фудной клетки почти в горизонтальной плоско сти (Е). Если их использовать в комбинации с вышеупо мянутыми отведениями во фронтальной плоскости, они дают трехмерную перспективу интегрального вектора. Чтобы сделать измерения с фудными отведениями {активный электрод], три отведения от конечностей со единяют и получают объединенный референтный элек трод с высокт сопротивлением (5 кОм). Грудные от ведения в основном определяют потенциалы векторов, направленных назад. Э™ потенциалы трудна измерить с помощью фронтальной проекции. Поскольку вектор комплекса QRS (см, ниже) обычно направлен вниз и назад влево, комплекс QRS, записанный от отведений Ц - 1/3 , обычно отрицательный, тогда как от отведений 1^5 и ке “ обьнно положительный. В некоторых случаях используются внутрипищеводные отведения и дополнительные отведения, расположенные в правой части грудной клетки и слева сзади W y-V g) (£ 2 ). ЭКГ отражает электрическую активность в виде зубцов, сегментов и комплексов (Б и с. 2 03В ). Согласно принятому международному соглашению на правленные вверх зубцы считаются положительны ми (-I-), а направленные вниз отрицательными ( -) . Электрическая активность, вызванная предсердной деполяризацией, регистрируется как />-зу 6 цы ( < 0 ,3 мВ, < 0,1 с). Реполяризация предсердий обычно не представлена на ЭКГ, поскольку ее мас кирует ком плекс QRS. Ком плекс ORS [ < 0,1 с) состоит из одного, двух или трех компонентов: 0-зуб ец (мВ < V/iR, < 0 ,0 4 с), Я -зубец и/или 5-зуб ец [R -\- S > 0 ,6 мВ). Средний потенциал комплекса QRS является суммой потенциалов зуб цов О, Д и S (с учетом их знаков). Вольтаж комплек са 0 Д 5 в ы ш е (в большинстве отведений), чем для Р-зубца, поскольку мышечная масса желудочков го раздо больше, чем масса предсердий. Д -з у б е ц -э т о любое положительное колебание в комплексе QRS, что означает, что Д-зубцы от разных отведений мо гут не совпадать. Комплекс QRS отражает деполя ризацию желудочков, а Г-зубец - их реполяриза цию. Несмотря на то что зубец отражает обратный процесс, по направлению он совпадает с Д-зубцом (-ь в большинстве отведений). Это означает, что импульсы деполяризации и реполяризации распро страняются не в одном направлении (с. 2 0 3 0 , QRS и Г векторы имеют одно и то же направление, не смотря на обратную полярность при реполяризации). С егмент РО (или PR) (возбуждение всех предсер дий) и сегм е н т ST (возбуждение всех отделов Диагностика по ЭКГ, нарушения проводимости, гипертрофия желудочков А . В е кто р н ы е п е тл и с е р д е ч н о го возбуж дения I фронч тальная ^плоскость векторная кардиограмма зубец сегмент ipqj 1^1 D,12“ 0,2 d интервал | горизонтальная плоскость PQ примерно 0 ,3 5 с 1[ зависит от сердечного ритма (П о Antoni) - В. О т в е д е н и я I, II и III (б и п о л я р н ы е ) п о Э й н т х о в е н у Г. О т в е д е н и я о т к о н е ч н о с т е й п о Г о л ь д б ер гер у (у н и п о л я р н ы е ) Д. Круг Кабреры -9 0 “ правая левая к ? KJ I и S т I 01 U 206 желудочков] расположены симметрично по изоэлектрнческой линии (О мВ). Интервал Р в (или PR) ( < 0 ,2 cJ измеряется от начала Р-зубца и до начала £^зу 6 ца [или й-зубца, воли 0 -зубец отсутст вует) и соответствует времени, необходимому для предсердно-желудочковой проводт ост и (В1. Ин тервал QT измеряют от начала Q-зуйца до конца Тзубца. Он представляет собой общее время, необхо димое для делоляризации и реполяриззции желудочков, и зависит от сердечного ритма (от 0,35 до 0 ,40 с при сердечном ритме 75 мин"’’ ). На круге Кабреры (Д) показаны шесть фронталь ных отведений ( ю Зйнтховену и Гольдбергеру). Из мерения амплитуды й, Д и S от двух и йолее отве дений можно использовать для определения величины проекции любого интегрального вектора на фронтальную плоскость [Ж ). Направление глав ного вектора QRS называется всью BBS (ВЗ и Ж, красные стрелочки), При нормальном распростране нии возбуждения направление оси вектора QRS и направление продольной анатомической оси сердца совпадают, У взрослых главная ось вектора QRS (« эл ект рическая ось» сердца в норме) расположена между -ьЭО“ и - 3 0 ° (Ж , 3 ). Тип правой ода [ а = 4 - 1 2 0 “ - + 9 0 " ] встречается у детей, а у взрослых, как правило, это признак патологии. Ось вектора QRS в диапазоне от -ь90° до - В 0 ° описы вается как тип в ер т зл ь и о й оси [Ж 1], а в диапазо не от -Н60° до ч-ЗО" - как тип промежуточной оси (Ж 2). Тип левой оси - а = + 3 0 " + -3 0 ° (Ж З], ■ --------------------------------------------------------------------------------Анормальные отклонения. Отклонения оси вправо ( > + 1 2 0 '’) могут развиваться при гипертрофии пра вого желудочка, а отклонения влево (более отрица тельные, чем - 3 0 '’ ) - при гипертрофии левого ж е лудочка ________________________________________ ■ Крупноочаговый инфаркт мианарда ЕИМЗ может сдвинуть электричеокую ось сердца. Обозначенные щ уш е т я 0-зубца [K V типичны гри траисмуральном иифаркте т а карда (включающем всю толщину стенки желудочка): про должительность эуйца Q > 0.04 с и его амплитуда состав ляют > 2 5 % от общей эмплитудь! комплекса ORS. Эти изменения появляются в течение 24 ч с момента развития инфаркта миокарда и вызываются неспособностью поражен ного миокарда к проведению электрических импульсов. Смещение возбуждающего вектора к здоровой контралате ральной стороне сердца, таким образом, происходит при де поляризации пораженной части миокарда [первые 0,04 с QRS). Говорят, чтс «вектор 0.04 с» направлен от ин фаркта. Передний инфаркт шокарда опрер,ттся тем, как сильно выражены отрицательные зубцы 0 (при менее значи тельных зубцах Д) в основном в отведениях Vj, Vg, I и aVL Изменения зубца Омогут наблюдаться в течение нескольких лет после инфаркта [И2, 3J, таким образом, при обнаруже нии они нв0бйзателы10 говорят об остром инфаркте. Сешвмт S I'указывает на участки ишемии, но еще на некроткзированные участки миокарда. Это может наблюдаться: [1) при ишемии миокарда [стенокардии); [25 на начальных стадиях трансмурального инфаркта миокардв; (3) при нетрансмурапьном инфаркте миокарда: (4) за несколько часов или не сколько дней до трансмурального инфаркта миокардв (ИА1. Сегмент ST нормализуется в течение 1 -2 дней после ин фаркта. но зубцы Т остаются инвертированными в течение двух недель [ИЗ и 2 ) ___________________________________ ■ В о зб у ж д е н и е п р и э л ектр о л и тн ь 1х н а р у ш е н и я х ■ --------------------------------------------------------------------------------Гилеркалиемня. Первые признаки типерквлиемт сопровождаются различными изменениями, напри мер увеличение МДП (с. 198) в синоатриальном уз ле. Иногда наблюдается положительный хронотропный эффект [с. 1 ЭЭБЗв). При острой т перкапиети сдвиг МДП в положительную область ведет к инакти вации Ма^-каналов (с. 52) и к уменьшению наклона и амплитуды ПД в синоатриальном узле (отрицатель ный дромотропный эффект, с, 201 Б 4 ), Более того, проводимость К " (й() при этом растет, и наклон ПреП становится более пологим из-за отрицательного хронотропного эффекта [с. 201 БЗа). Ускоренная репо ляризация миокарда снижает цитоплазматическую концентрацию С а ^ '. В критических случаях водитель ритма не де 11ствует вообще {паралич сердца). Гилокалнемкя (умеренная) имеет положительный хронотропный и инотропный эффекты (с, 201B3aJ, тогда как считается, что гиперкальцкемия способна уве личивать и таким образом укорачивать продолжи тельность миокардиального потенциала действия. ЭКГ. Изменения в концентрации К " и в плазме крови приводит к изменению характеристик возбуждения миокарда. • Гиперкалиемия ( > 6 , 5 ммоль/л]; высокий пик зубца Ги нарушения проводимости калия, а также увеличение сегмента РО и расширение комплекса QRS. 8 критических случаях может произойти ос тановка сердца. • Гипокалиемия ( < 3 .5 ммоль/л): уменьшение сег мента ST двухфазные зубцы Г (положительные, затем отрицательные], затем положительный зубец и. • Гилеркальциемия (> 2 ,7 5 ммоль/л общего каль ция]: уменьшение сегмента QT из-за уменьшения сегмента ST • Гт окальцием ия ( < 2 ,2 5 ммольУл общего каль ция): увеличение сегмента QT.________________ ■ Диагностика по ЭКГ, инфаркт миокарда, гипер- и гипокалиемия, гипер- и гипокапьциемия р Е. г р у д н ы е о т в е д е н и я В и л ь с о н а 2. Вид сверху — Ж . О п р е д е л е н и е н а и б о л ь ш е го п о в е л и ч и н е в е к т о р а QRS --------------------(т . е. о п р е д е л е н и е оси Q R S ) с и с п о л ь зо в а н и е м о т в е д е н и й Э КГ Н И 1. Тип вертикальной оси 1. Тип левой оси 1. Тип промежуточной оси ось QRS а = 50° а = 90° ( а = + 6 0 ” н- + 90 °) А А 111 L j III - А - l Г- 3. Э л е к тр и ч е с к а я ось с е р д ц а — и. И з м е н е н и я ЭКГ п р и R и нф аркте ЭКГ отклонение оси влево стадия 2 (че|»з несколько дней или несколько месяцев после инфаркта) отклонение оси в п р ав о / +1 2 0 “ i тип \ пром ех^- +30' \ точной \ оси тип \ верти I кальной + 6 0 “ + 9 Q. оси диапазон нормы 3 Q S Т стадия 3 стадия 1 (через (через несколько несколько часов или йогоТГвв-пэт 1 дней после инфаркта) (По Netter) А ритм ии to I E I О 208 Аришии - это патопагические йзмвнения в генерации пер е ч н ы х т пульш в или ж npoeemim, которые могут бьпъ установлены при помощи ЭКГ, Нарушения генерации импульсов меняют синусный ритм. Синусовая тахикар дия !Дг): синусный ритм возрастает до 1 0 0 мин '* или выше, например, из-за физического напряжения, трево ги, лихорадст (жара) (возрастает примерно на 1 0 ударов в минуту на кэждь'й фадус) или гипертиреоэа. Синусовая брадикардия. сердечнь1й риттч падает ниже 60 мин~’ (на пример, при гипотиреозе). 6 обоих случаях ри(тм являет ся регулярным, тогда как при синусовых арит м ш он варьирует, В юности синусовые аритмии могут быть фи зиологическими и зависят от дыхания (сердечный ритм возрастает при вдохе и снижается при выдохе]. Эктопические водители ритма. Очаги б предсер дии, атриовентрикулярном узле или желудочке могут инициировать ненормальные эктопические (смещен ные) импульсы, даже когда имеет место нормальная (номотопная) генерация стимулов синоатриалыым уз лом [Д), Быстрая разрядка ммлульса из предсердного центра может привести к предсердион тахикардии [множественные зубцы вместо нормального Р-зубцз), лри этом может индуг^ироватьсн трепетание желудоч ков на уровне 200 мин"''. К счастью, только каждый второй или третий стимул передается желудочкам, по скольку часть импульсов поступает s волокна Пуркинье [самые продолжительные ПД] во время их рефра ктерного периода. Таким образом, волокна Пуркинье работают как фильтр частоты тпульсов. Повышенный уровень предсердных сокращений (до 350 мин"'') на зывается трепетаинем предсердии, а все более вы сокие скорости сокращений - мерцанием (фибрил ляцией) предсердий (до 50D м и н '’’ ). Стимуляция желудочков в этом случае нерегулярна (мерцатель ная аритмия) Желудочковая тахикардий является быстрой последовательностью импульсов, происходя щих из желудочкового [эктопического] центра и начи нающихся с экстрасистопы ( 3 0 (БЗ; вторая ЭС) Серд це в результате не наполняется полностью, и ударный объем снижается. Желудочковая экстра с исто лия мо жет привести к фибрилляции желудочков (очень ча стые и нескоординированные сокращения, БЧ). Пос кольку желудочки не могут транспортировать кровь, фибрилляция желудочков может привести к смерти. Фибрилляция желудочков происходит в основном тогда, когда эктопический очаг возбуждается во время периода относительной рефрактерности предьщущего (ТД (называемого периодом уязвтости - Г-зубец на ЭКГ, с, 201Д]. Потенциал действия, запускаемый во время этого периода, имеет меньший наклон, более низ кую скорость проведения и бопее краткую продолжитепьностъ. Это приводит к новому возбуждению тех уча стков миокарда, которые уже были стимулированы [обратное распространение возбуждения). Фибрилля ция желудочков может бьль вызвана несчастным слу чаем с воздействием электричества и своевременной медициной достаточно надежно корректируется с помо _______________ ■ щью электрической ■ ---------------------------------------------------------------------------------Экстрасистппы 1ЭСЗ. Распространение импульсов, прпхсйящих из наджелудочкавого (предсерднаго или нодальнаго) зктппичЕскаго центра к желудочкам, может нарушить их си нусный ритм, что ведет к наджепудачковой (супрдвемтр1^кулирной! аритмт. При препеерднай экс^асистале Азубец ЗКГ искривлен, тогда как комплекс QRS остается нормаль ным. Нодальные эксп 1асистмы ведут к ретроградной сти муляции предсердий, всгедатаие чего Р-зубец становится от рицательным и лиев маскируется комплексом QRS, либо появляется вскоре после него (Б1 справа). Поскольку синоатриашьный узел часто разряжается суправентрикулярной зкстрасисгслои, интервал между ff-зубцом экстрасистолы (f^c^ й следующим нормальным /?-эуецом возрастает на вре мя, которое необходимо стимулу для прохождения пути йз оча га к СА-узлу. Это - постэкстрасжтояичесш пауза Интерва лы Дйследующие: > Дйи ч- /^^Я) < 2 Ш1Б11. Желудочковые (или инфранцдальные] знстраснстплы [Б2, 3) искажают комплекс QRS в экстрасистолу. Если си нусный ритм достаточно слабый, ЭС будет вызывал> сокра щение желудочков между двумя нормальными сердечными ударами, это называется ттерпопяционнойЭС (Бй). Если синусовый ритм высокий, следующий стимул достигает же лудочков, когда они еще рефрактерны после эктопического возбуждения. Сокращение желудочков, следовательно, бло кируется до следующего стимула, что приводит к компенса торной паузе, когда RR^c + fhcR = ______________ ■ Нарушения проведения импульса; АВ- 6 локада. АВ-блокада первой степени: пролонгированное, но в ос тальном нормальное проведение импульса в АВ-узел (сегт1денгР 0 > 0,2 сУ, АВ-блокада второй степени: щоводится только кажд>1й второй (блокада 2 : 1 ) или трегай (йлокадаЗ:!) импульс, АВ-6локада третьей степени им пульсы не проводятся; может случиться внезапная ос тановка сердца (синдром Адам а-^окса, или обморок). При этом включаются желудочковые водители ритма (желудочковая Врахикардия с нормальным предсерд ным ритмом возбуждения), что приводит к 4 acTvi4 H0 My или полному разъединению комплекса ORS и Р-зубцы (Б5). Сердечнь!й ритм падает до 4 0 -5 5 мин \ если АВузел действует как водитель риттча (BS), и даже до 2 5 40 мин“ \ если включается (желудочковый) водитель ритма третьего порядка. В этом случае используются искусственные водители ритма_____________ ■ ■ ---------------------------------------------------------------------------------■ Блокада ножек пучкя Гмса: нарушение проводимости в вет ви пучка Гиса. При этом происходят серьезные изменения QRS, поскольку поврежденная часть миокарда активируется era здоровой частью по аномальным путям____________ ■ Предгердная и ж елудочковая тахикардия, трепетание и ф ибрилляция предсердай и ж елудочков, экстрасистолия А . Г е н е р а ц и я н о м о т о п н о го и м п у л ь с а с н о р м а л ь н о й п р о в о д и м о с т ь ю S с синоатриэл^ный РИ Э ЛЬН Ы ! — узел (СА, ; ——Л— ~— Л— ^ R предсердия \S . 1 С , R if = 87 мин ' 1. Нормальный синусный ритм возбуждение __ 5 - распространение " С - снижение скорости проведения I fi - обратный вход А- ' — —К - — Д ,----- —{А-— -т отведе 1 / = 140 м и н "’ ние IIГ 1 C I ] 2. Синусная тахикардия 0,4 с Б. Г е н е р а ц и я ге т е р о т р о п н о го и м п у л ь с а ( 1 -5 ) и н а р у ш е н и я п р о в о д и м о с т и (5 ) СА'узел ретроградная активация предсерд 1 ^я \л СА-узла отведе- : ------- -г“7 ---------------- ni,i : ; и 1. Модальная (АВ-узел) экарасистолия (ЭС) с постэкстрасистолической паузой ! отрицательный зубец Р изолированная активация желудочка отведе- ^ > . , — ^ ------: иие:1 | | 1 с : ' 2. Интерполяционная желудочковая экстрасистолия (ЭС) Л /р QR5 3. Желудочковая тахикардия с последующей экстрасистолией (ЭС) 7 ^ QRS ЭС f = 1 0 0 мин"’.: I Н = 2 р 5 м и н "’ желудочковая тахикардия 4 . Фибрилляция желудочков ртвёденй г1 1 ' 5. Общая АВ-блокада с автономным желудочковым ритмом ! : : r : ■■■ : я Р R Р■ отведет ни е I I II ' I ' (Р) 1 Р ^ ,; с I; II Р Р = '7 6 Р /м и н ; R = 45 R/м и н {Частично по Riecker) З ави сим о сть « д а в л е н и е -о б ъ е м » д ля ж е л у д о ч к о в с ер д ц а re S Ф ос 03 t s w 0 u 1 0 z T s o. 01 и 210 Соотношение между объемом (длиной) и давлением (напряжением) желудочка связано с зависимостью между длиной мышцы и силой ее сокращения с уче том специфики сердца (с. 72 и сл.). Диаграм ма ра боты сердца может быть получена при нанесении на граф ик изменений давления в желудочке и его объема за время одного полного сердечного цикла [А1, точки A -D -S -V -A , значения давления для ле вого желудочка). Для построения диаграммы работы желудочков можно использовать следующие кривые «дзвление-объеш: • Латентная (в покое) кривая «давление-объем»: по казывает давление, которое пассивно (без мышечного сокращения) возникает при различных объемных изфузках на желудочек (Л1 , 2 : синяя кривая). • Изоволюмичвская пиковая кривая (А1, Z, зеленая кривая): псстроена по экспериментальным данным - из мерения на изолированном сердце. Данные получены для различных объемных нагрузок путем измерения ти кового давления в желудочках при постоянном объеме во время сокращения. Следовательно, сокращение изоволюшческое (при одном и гом же объеме), и выброса при этом не происходит (А2, вертикальные стрелки). • Изотоническая (изобарная! пиковая кривая (А1, 2, фиолетовая кривая): также основана на эксперименталь ных измерениях, сделанных при разных объемных на грузках при изотонических [изобарных) условиях, т. е, выброс контролируется таким образом, что желудочко вое давление остается постоянным при уменьшении объ ема (А2, горизонтальные стрелки). • Постиагрузочная пиковая кривая (А1, 2, оранжевая кривая): систола (с. 198) состоит из фазы изоволюшческого сокращения (А1, A-D и с. 199А, фаза I), за ко торой следует ауксотоняческая фаза выброса (обьем снижается, в то время как давление продолжает расти! (А1, D-S и с. 199А, фаза II). Этот тип смешанного со кращения называется постнагрузочным сокращением (см. с. 73Б). При данной объемной нагрузке (преднагрузка) (А1, точка А) значение гостнагрузочного ликв меняется (А1. точка S) в зависимости от аортального давления конца диастолы (А1, точка D). Все значения пиковых постнагрузок лежат на прямой, соединяющей изотонические и изоволюмические пики для каждой объ емной нагрузки (точка А) (А1, точки Т и М). влении (80 мм рт. ст. в данном случае) (А 1 , точка D). Затем аортальный клапан открывается. Во вре мя периода изгнания объем желудочка уменьшается на ударный объем (УО), тогда как давление вначале продолжает расти [с. 196, закон Лапласа, уравне ние [8 .4 6 ]: Р [ ^ \ . поскольку г], и iv fJ - Как только достигается максимальное (систолическое) давле ние (А1, точка S), объем остается практически по стоянным, а вот давление немного падает до тех пор, пока не опустится ниже аортального, заставляя за крыться аортальный клапан (А1, точка К). Во время фазы изовопю мического расслабления давление быстро снижается практически до О (Д1, точка V). Желудочки теперь содержат только конечно-систо лический (резервный} обьем (КС01, который равен в данном примере 6 0 мл. Давление желудочков слегка возрастает во время фазы наполнения (пас сивная кривая «давление-объем»). Р абота и м о щ н о с ть с е р д ц а Поскольку работа (Д ж = Н • м) зквивалентна произведению давления (Н • = Па) на объ ем (м^), участок внутри диаграммы работы сердца (А1, розовый участок) характеризует работу, совер шаемую левым желудочком во время систолы (1 3 ,3 3 3 Па • 0 ,0 0 0 0 8 м^ = 1,07 Дж; правый желу дочек: 0 ,1 6 Д ж ). В систоле миокард совершает рабо ту в основном путем активного сокращения, а гораз до меньшая доля работы связана с пассивным эластичным сопротивлением желудочка - его рас тяжением при наполнении. Это - работа наполнения в диастоле (А1, синий участок под синей кривой) ми окарда желудочка (опосредованно), миокарда пред сердия, а также дыхательных и скелетных мышц (с. 2 1 2 , венозный возврат). Общая работа сердца. Кроме работы, выполняе мой правым и левым желудочками в систоле (при мерно 1,2 Д ж в покое), сердце должно генерировать еще 2 0 % энергии (0 ,2 4 Д ж ) для пульса (с, 19Б), Для движения крови в покое требуется лишь неболь шое количество энергии ( 1 % общей работы сердца), но энергетические требования возрастают вместе с сердечным ритмом. Общая м о щ н о сть сердца (работа/время) в покое (70 мин^’ = 1,17 с“ ^) состав ляет примерно 1,45 Д ж • 1,17 с "' = 1,7 Вт. Д и аграм м а работы желудочков. Соотношение «давление-объем», наблюдаемое в течение сердеч ного цикла (с. 198), можно представить в виде диа граммы работы, например, левого желудочка [Д 1 ): конечно-диастолический объем (КД01 составляет 125 мл (Д1, точка А). Во время фазы изоволюметрического сокращения давление в левом желудочке возрастает (все клапаны закрыты) до тех пор, пока не будет достигнуто диастолическое аортальное да Пороки клапанов сердца, гипер- и гипотиреоз, аномалии перикарда — А . Д и а г р а м м а р а б о т ь г с е р д ц а (л е в ы й ж е л у д о ч е к ) конечносистоличес кий объе‘м (КС О ) объем крови в левом желудочке ударный объем" (УО ) конечно-диааолический объем (К Д О ) Б. В л и я н и е п р е д н а гр у з к и ) (1), частоты с е р д ц е б и е н и й и с и м п а т и ч е с к и х с ти м ул о в (2 ) н а сил у и с кор ость с о к р а щ е н и й м и о к а р д а цорадреналин, введен^ныи-п р и частоте сердцебйен'ий б О м и н "!, частота: сердцебиений 6 0 мин “ 1 частота сердцебиений 3 0 мин’ 1 1 1 О S 2 <0 с: S VJ 0 ,5 1.0 Время (с) Время (с) См. текст на следующей странице (По Sonneblick) га S ф <0 I о 01 212 Р егу л я ц и я у д а р н о го о б ъ ем а М еханизм Ф ранка-Старлинга (М Ф О : сердце ав тономно отвечает на изменения объема желудочков или нагрузки аортального давления, корректируя ударный объем (УО) по сердечной преднафузке (на пряжение покоя, с. 72 и сл.). М Ф С также лоддерживает эквивалентные значения УО в обоих желу дочках для предотвращения нарушений а легочном (малом) или системном (большом) кругах кровооб ращения. Преднагрузочиые изменения. Когда объемная нагрузка (лреднагрузка) возрастает, начало изоволюмического сокращения сдвигается вправо по ла тентной Р-1/-кривой (Й1, от точки А до точки A i). Зто увеличивает конечно-диастолический объем (КДО), ударный объем (УО), работу сердца и конечно-систолический объем (КСО) (А). Постнагрузочные изм енения. Когда нагрузка аортального давления (постнагрузка) возрастает, аортальный клапан не открывается до тех пор, пока давление в левом желудочке не увеличится соот ветствующим образом [Д2, точка D j). Так, УО во время короткой переходной фазы (УОр снижается, и КСО возрастает (КСОр. Вслед за этим начало изоволюмйческого сокращения сдвигается вправо ло латентной Р-И-кривой (А2, точка A j). УО затем нор мализуется (УО г), несмотря на увеличенное аор тальное давление (Оз), что приводит к сравнительно большому увеличению КСО (КСОг). Преднагрузочиы е или независим ы е пост нагрузочны е изм енения силы сердечных сокра щений обсуждаются в терминах сократимость или инотролнын эффект. Сила сердечных сокращений увеличивается в ответ на норадреналин (НА) и адре налин (А), а также на увеличение сердечного ритма (опосредованный (^^-адренорецепторами, положи тельный инотролный эф ф ект и частотный инотропный эффект соответственно, с. 2 0 2 ). Это вызыва ет несколько эффектов, в особенности увеличение пиков иэоволюмического давления (АЗ, зеленая кри вая). Сердце, таким образом, может качать кровь против увеличивающегося уровня давления (АЗ, точ ка D 3 ) и/или выталкивать больший ударный объем УО (за счет КСО) (АЗ, УО4 ). В то время как изменения лреднвгрузки воздей ствуют на силу сокращения (с. 2 1 1 Б1 ), изменения сократимости также воздействуют на скорость со кращения (с. 2 1 1 Б 2 ). В клинической практике как мера сократимости используется увеличение изоволюмического давления в единицу времени [м акс т у м dP/dt). dP/dt увеличивается лод действием НА и А и снижается лри брадикардии (с. 2 1 1 Б 2 ) или лри параличе сердца. В енозн ы й во зв р ат Кровь из капилляров собирается в вены и возвра щается в сердце. М е х а н и зм ы , способствующ ие венозному возврату (Б): (а) vis а te rg o (т. е. лосткапиллярное кровяное давление, КД ) (примерно 15 мм рт. ст.); (б) присасывающий эффект АВ-пврегородки сердца, возрастающий лри снижении часто ты циклов работы сердечного клалана в систолу; (в) давление, оказываемое на вены лри сокращении скелетных мышц Ы ы ш ечный насос); клапаны вен препятствуют обратному току крови; (г) увеличенное брюшное давление вместе со сниженным внутрифудным давлением во время вдоха iPpf, с. 1 1 4 ), что ведет к дилатации грудных вен и засасыванию крови из соседних сосудов (с. 2 1 4 ). Ортостатический реф лекс. При вставании из положения лежа на слине в вертикальное положе ние (ортостатическое изменение) кровеносные со суды в ногах подвергаются дополнительному гидро статическому давлению кровяного столба. Результирующая ваэодилатация увеличивает объем крови в венах ног (примерно на 0 ,4 л). Поскольку эта кровь берется из общего циркулирующего объе ма крови, т. е. в основном из легочных сосудов, ве нозный возврат в левое предсердие снижается, что приводит к снижению ударного объема и минутного сердечного выброса. Для предотвращения избыточ ного падения артериального давления (с. 1 3Д, 2 2 0 и сл.) происходит рефлекторное увеличение [орто статический рефпекс] сердечного ритма и перифе рического сопротивления; при этом может произой ти ортостатический коллапс. Уменьшение кровяного давления более резко выражено в положении стоя, чем при ходьбе, что обусловлено насосной функцией мышц. И наоборот, давление в венах, расположен ных выше уровня сердца, например в церебральных венах, снижается, когда человек находится в поло жении стоя в течение длительного времени. Пос кольку венозное давление чуть ниже диафрагмы ос тается постоянным, несмотря на изменение положения тела, это положение называется точкой гидростатической нейтральности. Центральное венозное давление (ЦВД1 измеря ется в правом предсердии (норма: 0 - 1 2 см водн. ст. или 0 - 9 мм рт. ст.). (1оскольку ЦВД зависит главным образом от объема крови, в клинической практике с помощью монитора, записывающего 14ВД, контроли руют объем крови (например, при переливании крови). Повышенное значение ЦВД ( > 20 см водн. ст. или 15 мм рт. ст.) может бьль патологическим (например, из-за паралича сердца или других болезней, связан ных с дисфункцией сердечного насоса) или физиолог>1ческим (например, лри беременности). Гипер- и гиповолемин, гипертензия, пороки клапанов сердца, ортостатический рефлекс — А . ф а к т о р ы , в л и я ю щ и е н а р а б о т у м и о к а р д а -------------------------------------------------------------------1. Увеличение наполнения (преднагрузка) 2. Увеличение кровяного давления (постнагрузка) ударный объяснения СМ. на с. 211А переходная фаэа (t): давление крови повышается на фоне снижени ударного объем. нормализуется iV 0 2 = V 0 ), несмотря на повышение давления крови: увеличение работы о> S I с ш S g X о: а О О. Объем желудочков УО КСО KCOt ^ yot ---------- ^ V .у KCOf КС О , > УО , — > УО 2 K flo t Б. В е н о з н ы й в о зв р а т 3. Увеличение сократимости новая кривая постнагрузки венйзный возврат = минутный 4 б ^ е у е е р д © правое / / / / тот ж е ударный объем при более высоком давлении повышенный ударный объем (УО4 > У О ) при том ж е давлении сердце присасывающии эффект при пони жении частоты циклов сердеч ного клапана ' УО УО . легочный (малый) круг ^ s: 4 кровообращения ^ отрицательное давле ние в грудной клетке ф вдох венозные клапаны _ Объем желудочков ----------------- > ,, положительное давление ►, в брюшной полости _7 7 кровяное давление примерно 15 мм рт. ст; А р те р и а л ь н о е д а в л е н и е Л) S w d; (0 1- V s >. r a> < a. <u и Термин «кровяное давление» (КД) p e r se относится к артериальному КД в большом круге кровообращения. Максимальное значение КД достигается в аорте во время периода изгнания в систолу; это - систоли ческое давление [P j); минимальное аортальное да вление достигается во время фазы изоволюмического сокращения (в то время, когда аортальные кпаланы закрыты] и называется диастолическим давлением [А1 и с. 199, фаза I на А 2). Раз ность систолического и диастолического давлений IP s -P iji называется истинной пульсовой амплиту дой или пульсовым давлением (ПД ), и является функцией ударного объема (УО) и эластичности ар терий [С - dVIdP, с. 1 9 6 ). Когда С снижается при постоянном значении УО, систолическое давление растет быстрее, чем диастолическое давление Рф т. Е. ПД будет увеличиваться (обычно в пожилом воз расте, как описано ниже). То же самое происходит при увеличении У О при постоянном значении С. Если общее периферическое сопротивление (ОПС, с. 'I9G) увеличивается, а время выброса V0 остается тем же, Pj и увеличатся на одно и то же значение (без из менения ПД). Однако увеличение ОПС обычно ведет к за паздыванию выброса УО и снижению соотношения роста артериального объема к периферическому оттоку во вре мя периода изгнания. Вслед за этим возрастает менее резко, чем Р^. и ПД снижается. Нормальный диапазон. обычно составляет от 60 до 80 мм рт. ст., Ps от 1DG до 120 мм рт. ст. в покое (в положении сидя или полулежа). Если в покое Pg 1 2 0 -1 3 9 мм рт. ст. и/или Р^ 8 0 - 8 9 мм рт. ст., то состояние считают прегипертензивным (по принятой классификации) (В). Поддержание оптимального КД (с. 2 2 0 ) путем регуляции необходимо для перфузии тканей. Аномально низкое значение КД (гипотензия) может при вести к шоку (с. 226), внокст (с. 13В) и разрушению тканей. Хронически повышенное КД (гипертензия, с. 224) также вызывает повреждения, поскольку могут повреждаться важные сосуды (особенно сосуды сердца, мозга, почек и сетчатки глаза)_______________ ______ ■ Среднее значение КД (среднее значение измере ний, производимых через определенные промежут ки времени) является решающим фактором для пе риферической перфузии (с, 196). 214 Хотя среднее КД слегка падает при циркуляции кро ви из аорты в артерии, в самых крупных артериях (например, в бедренной артерии) Р^ обычно выше, чем в аорте (А1 ср. А 2), поскольку эластичность этих больших сосудов ниже, чем эластичность аор ты (см. скорость пульса, с. 198). Прямые инвазивные измерения КД показывают, что кривая КД в артериях, дистальных по отноше нию к сердцу, не синхронна с кривой аорты из-за за паздывания на время, необходимое для прохожде ния пульса ( 3 - 1 0 м /с; с. 1 9 8 ); ее форма также отличается (Д 1 , 2 ), КД обычно измеряется [на уровне сердца) по методу Pifва-Роччи помощи сфигмоманометра (Б). Надувная манжета удобно обертывается вокруг руки вблизи сгиба локтя, а на плечевую артерию помещают стетоскоп. Давле ние в манжете нагнетают до давления воздуха бопее высо кого. чем ожидаемое P j (лучевой лульс исчезает), и наблюдают за показаниями манометра, медленно выпуская (2 -4 мм рт. ст./с) воздух из манжеты. Первые звуки, син хронные с пульсом 1тоны Коротковд] означают, что давле ние в манжете снизилось ниже Р^. Эта величина считыва ется с манометра. Данные тоны сначала становятся все более громкими, затем более тихими и приглушенными, и наконец, исчезают, когда давление в манжете падает ниже Prf(второе считывание). Причины неправильного определения КД. При по вторном измерении кровяного давления через 1 -2 минуты воздух в манжете должен быть полностью спущен. Иначе венозное депонирование может имитировать увеличение Р^. Манжета сфигмоманометра должна быть на 20% ши ре, чем диаметр предплечья пациента. Высокие значения Р(/ ошибочно можно получить в том случае, если манжета слишком свободна либо слишком маленькая по сравнению с обхватом руки (т, е. у тучных или мускулистых пациен тов), либо если измерение проводят на бедре. Кровяное давление в легочной артерии гораздо ниже, чем аортальное давление (с. 194), Легочные сосуды имеют тонкие стенки, и их окружение [запол ненная воздухом легочная ткань) очень податливо. Поэтому при увеличении минутного сердечного вы броса из правого желудочка происходит расширение легочных сосудов и тем самым уменьшение их со противления (Г), Это не допускает очень сильного давления в легочной артерии во время физического напряжения, когда минутный сердечный объем уве личивается. Легочные сосуды компенсируют также кратковременные флуктуации объема крови (с, 2 1 2 ), Среднее КД можно определить при мониторинге КД с ис пользованием артериального катетера и т. д. (Я). Если спе циально ослаби7ь_сигнал, то можно измерять только сред нее давление Р. Р + Pg). Измерение артериального давления и возможные ошибки, гипотензия, гипертензия и ее ооюжнения Б. К р и в а я а р т е р и а л ь н о г о д а в л е н и я пульсовое давление ( P s -P d ) о. 5 3 О) S X ёш э S Z о: ш а = *^ и а с то л и ч е с ко е Л^кровяное ' [давление (Р^) 2. Бедренная артерия 1. Аорта Б. И з м е р е н и е к р о в я н о го д а в л е н и я п о м е т о д у Р и в а -Р о ч ч и плечо плечевая — , артерия манжета — вокруг / руки тоны Короткова (у локтевого сгиба) н+Ш г- манометр насос вентиль для выпуска воздуха Время В. К р о в я н о е д а в л е н и е и в о зр а ст Возраст {годы) - Г. К р о в я н о е д а в л е н и е и уровень кр о в о то ка Градиент давления Д Р (м м рт. ст.) (По Guyton) (П о Р. Gaehtgens) О б м е н н ы е процессы в э н д о те л и и n: OJ S s >> о X 3" HI Ч a. <u 216 Питательные вещества и продукты метаболизма об мениваются через стенки калилляров и лосткапиллярных венул [обменные сосуды, с. 1 9 6 ). Их эндо телий имеет малые (примерно 2 - 5 нм) или большие (2 0 -8 0 нм, особенно в лочках и печени) функцио нальные поры: проницаемые внутриклеточные щели или эндотелиальные лоры соответственно. Степень эндотелиальной проницаемости сильно варьирует в разных органах. Теоретически эндотелий любого сосуда должен пропускать воду и неорганические ио ны, но большинство непроницаемо для клеток крови и больших молекул белков. Транспорт некоторых больших молекул осуществляется путем трансцитоза и с noMoaîio переносчиков (с. 32 и сл.). Фильтрация и реабсорбцня. Около 2 0 л жид кости в день фильтруется в межклеточное про странство из обменных сосудов (исключая сосуды почек) организма. Ежедневно около 18 л этой ж ид кости реабсорбируется в посткапиллярных венулах. Остающиеся 2 л в день приходятся на лимфу и воз вращаются в кровоток (А). Фильтрационный, или реабсорбционный, уровень Qf является функцией эндотелиального коэф ф ициента фильтрации K f (гидравлическая проницаемость к * обменная пло щадь А) и эффективного фильтрационного дав ления P e f f^ ^ f= Peff^- P effвычисляется квк рвзность изменения гидростатического давления А Р и изменения онкотического давления Д л (с. 3 8 9 ) (по разные стороны капиллярной стенки) [соотношение Старлинга-, А ), где Д Р - капиллярное давление (Рсар) минус интерстициальное (межклеточное) да вление в норме О мм рт. ст.). На уровне серд ца А Р на артериальном конце капилляров систем ного круга кровообращения составляет примерно 30 мм рт. ст. й снижается примерно до 22 мм рт. ст. на венозном конце. П оскольку Д л [л^ар - % [ ) (“ 24 мм рт. ст., А) противодействует АР, изначально высокий уровень фильтрации (Р^^ = + 6 мм рт, ст.) падает по ходу капилляров и при Pgff = О полно стью останавливается (равновесное давление фильтрации). Кратковременное ( < 1 мин) падение PeffP .0 О приводит к реабсорбции в просвет капил ляров и венул. Как только А Р в легких становится ниже 1 0 мм рт.ст., лульмонарное Pgff становится отрицательным и, таким образом, фильтрация не происходит. лриаодит к увеличению концентрации белков в просвете (и, таким образом, Дл) по ходу капилляров (что обычно происходит в клубочковых капиллярах, с. 158); (2 ) повы шенная фильтрация приводит к увеличению и последу ющему снижению АР. Отеки. Если объем фильтруемой жидкости выше, чем ее количество, возвращаемое в кровь, жидкость аккумулируется в интерстициальном пространстве [внеклеточные отеки], воротной вене [перитонеаль ный выпот, асцит) и легочных межклеточных про стран стеах (отек легких]_________________________■ Причины отеков (Б): • Увеличенное капиллярное давление (Б1) из-за прекапиплярной вазодилатации [P^spV- особенно в том слу чае. когда проницаемость капилляров для белков также увеличивается (OprBtl и A jti), например, из-за инфек ции или в случае анафилаксии (гистаминоаой и т. д.). Гипертензия в воротной вене ведет к асциту. • Увеличенное венозное давление (Pcspt. 62), например, по причине венозного тромбоза или сердечной недоста точности. • Сниженная концентрация белков плазмы, особенно аль бумина. ведущая к падению Дя (БЗ и с. ЗЭ1Д). напри мер из-за белковой потери (протеинурия), сниженного синтеза белков в печени (например, при циррозе пече ни) или из-за повышенного распада белков плазмы для удовлетворения энергетических потребностей (голодные отеки). • Сниженный лимфодренаж, например из-за компрессии лимфатических протоков (опухоли], разрывов (при опе рациях], зарастания (облитерации) (радиотерапия) или непроходимости (бипьгарциоз), может вести к местным отекам (Б4). • Увеличенное гидростатическое давление способствует развитию отеков в нижних частях тела [например, в ко ленях. Б)_____ __ _______________________ ______ ■ Диффузия. Растворенные частицы могут захватыва ться и проходить через капиллярные стенки вместе с фильтруемой и реабсорбируемой водой (захват растворителем; с. 3 0 ), однако гораздо большую роль в обмене растворенными веществами играет диффузия. Чистая дисрфузия вещества (например. Од, C()gl имеет место в том случае, если концентра ции этого вещества в плазме и внеклеточном про странстве различны. В частях тела, расположенных ниже сердца, эффекты гид ростатического давления столба кроеи увеличивают дав ление в просвете капилляров (в ногах - 9 0 мм рт. ст.). Уровень фильтрации в этих участках, следовательно, воз растает. особенно в положении стоя. Этому противодейст вуют два механизма «саморегуляции»: ( 1 ) отток воды Сердечная недостаточноаь, тромбоз вен, гипопротеинемия, лимфостаз р А . О б м ен ж и д ко с тя м и ч ер ез капилляры С наб ж ени е сердца кислородом Коронарные артерии. Кровь в миокард поступает по двум коронарным артериям, которые отходят от корня аорты. Правая коранарная артерия [примерно V? всей крови) обычно снабжает большую часть правого желудочка, а ле вая коронарная артерия [6 / 7 крови) - левый желудочек [Я). Вклад обеих артерий в кровоток перегородки и задней стен ки левого желудочка варьирует. 9; S о X S 218 Коронарный KpOiOTOK [Qco/J является фазным, т. е. количество крови в коронарной артерии меняет ся в течение сердечного цикла благодаря очень вы соким подъемам давления в несосудистых тканях во время систолы [Б, В). Кровоток в зпикардиальных ответвлениях коронарной артерии и субэпикардиальных сосудах остается в основном независимым от этих флуктуаций давления. Однако субзндокардиапьиые сосуды левого желудочка сужены в систолу, когда экстраваскулярноБ (несосудистое) давление в этом участке (почти равно давпению в левом желу дочке, Рлж 1 превышает давление в просвете сосудов (В). Вследствие этого певый желудочек снабжается кровью в основном во время диастолы (Б, в середи не), Флуктуации в правом желудочковом кровотоке гораздо менее различимы, поскольку правое желу дочковое давление [Я/7^ ] ниже (Б, В1. Потребление 0^ миокардом определяет ся как произведение Qôr на артериовеноаную раз ность концентраций 0 ^, ( С д - С^Ог- В миокарде раз ность [Сд - C J o j имеет сравнительно высокое значение ( 0 , 1 2 д/п крови), экстракция кислорода в покое iW s ~ CJiqJ С ^. = 0 , 1 2 / 0 ,2 1 ) составляет поч ти 6 0 % и, следовательно, не может больше расти, Из этого следует, что увеличение 6 ^0 /-~ единствен ный способ, чтобы в миокард при возрастании по требности в Og поступало больше кислорода (увели чилась скорость (Г, правая сторона]. Адаптация сиабжвиия миокарда кислородом в соответствии с потребностями, таким образом, в основном достигается путем р е гул щ т сосудисто го сопротивления (Г, спева). Сопротивление (дис тальных) коронарных сосудов в норме может быть снижено примерно до V 4 величины покоя {коронарньт резерв). Коронарный кроваток б^ог (примерно 25Q мп/мин в покое), следовательно, можно увели чить в 4 - 5 раз. Другими словами, при максималь ном физическом напряжении снабжение D j может быть примерно в 4 - 5 раз выше. ■ --------------------------------------------------------------------------------Атераснлероз коронарных артерий ведет к сужению [сте нозу) просвета и результирующему уменьшению постстенотического давления. Затем развивается дилатация дис тальных сосудов - ауторегуляторный ответ (см, ниже), В зависимости от степени развития стеноза может настулип! необходимость использования части коронарного резерва даже в покое, В результате, для удовлетворения повышен ных потребностей в 0 ^ д0 1 Лупны малые (недостаточные) количества Ог, и может развиться коронарная недостаточ ность (Г). Увеличение потребности миокарда в кислороде сопровождается увеличением минутного сердечного выброса и давления (с. 310). т. е. в ответ на возрастание сердечного ритма и/или сужение просвета сосуда, нагри мер во время физической нагрузки (Г, справа) Обеспечение миокарда кислородом связано также с транс муральным (пристеночным) давлением (fênJ и продол жительностыо систолы [т декс сттоптеское девпе нм ф р е ш ) = Pvemr ' {закон Лаппаса уравнение [8 ^ 6 ]. с. 1Э6]. Потребность в кислороде боль ше, когда желудочковое давление (P^nfr) высокое, а удар ный объем низкий, чем когда Р^(гНизкое, а ударный объ ем высокий, даже если лри этом выполняется такая же работа (Я • И. В первом случае эффективность сердца снижена. Когда давление в желудочке повышено, например при гтертензт, миокарду для выполнения той же работы требуется больше Од (Г. справа)__________ ■ Поскольку сердечный метаболизм аэробный, повы шенная потребность в 0 ^ быстра приводит к вазодилатации. В развитии хоронариои вазоднлатации участвуют следующие факторы. • Метаболические факторы: (а) дефицит кисло рода, поскольку Од действует как вазоконстрик тор; (б) аденозин; кислородная недостаточность приводит к недостаточности А М Ф , превращаю щегося в АТФ, что ведет к аккумуляции аденоэина, продукта деградации А М Ф . Результат - А^-рецепторопосредованная вазодалатзция; (в) аккумуля ция лактата и ионов Н ■ (в миокарде - анаэробный метаболизм); (г) простагландин-!^. • Эидотелиальные факторы: АТФ (например, из тромбоцитов), брадикинин, гистамин и ацетилхолин ~ это все вазодилаторы. Они высвобождают из эндотелия оксид азота (N 0), который диффун дирует в мышечные клетки сосудов, что стиму лирует вазодилатацию (с, 287Д ), • Нейрогуморальны е факторы: норадреналин, высвобождаемый из симпатических нервных окончаний, и адреналин надпочечников оказыва ют вазодилатационный эф ф ект на дистальные коронарные сосудьг через Рд-адренорецепторы. Энергетические ресурсы миокарда. Миокард может использовать дня синтеза АТФ доступную глюкозу, свободHbie жирные кислоты, лактат и другие молекуль!. Окисле ние каждого из этих энергетических субстратов требует не которого количества кислорода (в соответствии с козффициентом зкстракции О^); поэтому каждый субстрат обеспечивает образование примерно Va всего количества АТФ в покое. Миокард потребляет повышенное количество пэктата из скелетнь(х мышц во время физической нагрузки (А, с, 78 и 290). Ишемическая болезнь сердца (ИБС), гипоксия и вззодипатация, рабочая нагрузка миокарда — А . К р о в о с н а б ж е н и е . П о тр е б л е н и е О 2 и суб стр ато в с е р д е ч н о й м ы ш ц е й зона снабжения правая коронарная артерия левая коронарная артерия — левый желудочек — правый желудочек покой доля О 2 , потребляемая при окислении физические субстратов (коэф ф ициентэкаракции O j), упражнения на 3 0 0 г сердечной ткани I 1/7 глюкоза = I г свободные А I J \ 600 жирные кислоты 1 ^ 5 5 . _ '^рронэрныи кровоток С?со, (м л /м и н ) .I 1/3 глюкоза f ! 2 /3 л а кта г\ ___ 1 1 3 свободные 1 0 , 1 2 артериовенозная разница (" Q -C J q ^ (л /л ) § ( и з активных ' жирные кислоты --------------------------------------------- ^=^скелетны х ■ 1 /З Ш т а т 1 зопотре 6 ление 0 2 (Сь^=С?сог '( ^ a ~ Q o i (^ил/минiÔ'; " ^ м мышц) ь1 — Б. К о р о н а р н ы й к р о в о то к систола (период изгнания) 120 " £ i С — В. С и с то л и ч е с ко е д а в л е н и е в сердце правая коронарная артерия: 1 2 0 аорта: 1 2 0 100 левая коронарная артерия: 1 2 0 ■ эндокард ш О 5 SQl ^ it о ." 0,2 р 0 ,4 0 ,6 0 ,8 Время (с) эпикард внесосудистое давление ; на а е н к и желудочков | во время сиаолы ^ О 25 120 6 вправо влево Общее давление: мм рт. а . Г. Б ал анс О г в м и о к а р д е к-ко р д н а р н а я ^ = ТнедЬсгаточность физическая работа (симпатический тон) коронарная вазодилатация (коронарный резерв) — ^ сопротивление • коронарных сосудов ▼ диастолическое * снабжение О, давление перф узииТ '« ^ о ж е н и е концентрация О 2 в артериях п о тр е б н о стТ "^ гипертензия и т. д. приаеночнобл напряжениеТ сократимость 1 Р егул я ц и я к р о в о то к а в о р га н и з м е ОС s I О) u Для обесгечения адеквзтного кровоснабжения кро воток должен регулироваться двже при меняющихся внешних условиях и при стрессе (см. с, 8 0 ). Эта включает в себя: (а! олтимэльную регуляцию сер дечной активности и кровяного давления 1гомеос гэз); [б] адекватную лерфуэию всех систем орга низма; (в) переключение кровотока на активные органы (налример, мышцы) за счет других органов (например, желудочно-киш ечного тракта) для пре дотвращения перегрузки сердца (Д1. Р егул я ция кр о в о т о ка в в р гз н з х в dchdbhdm достигается путем изменения диаметра кровенос ных сосудов. Тонус гладкой мускулатуры сосудов изменяется в ответ на ( 1 ) локальные стимулы (Б 2а, б); (2) гормональные факторы (Б З з, б ]; (3) нервные импупьсы (Б1а, б). Большинство кро веносных сосудов в покое имеют промежуточный мышечный тонус {тонус покоя). Стенки сосудов многих гладких мышц растягиваются в ответ на деиннервацию, что приводит к базальному мышеч ному тонусу из-за деполяризации гладких мышц со судистой стенки (см. с. 76), Л ока л ьн ая регуляцня 1ф ов| 1то ка (ауторегуляция) Ауторегуляция выполняет две ф ункции: • Ауторегуляторные механизмы помогают поддер живать постоянный кровоток в некоторых органах при изменении кровяного давления (например, сосуды в почках сужаются а ответ на рост кровя ного давления; с. 156) ■ Ауторегуляторная функция такж е выравнивает кровоток в соответствии с изменениями метабо лической активности органа {метаболическая ауторегуляция): количество крови, поступающей в орган (например, в сердечную и скелетные мышцы; А и с, 2 1 8 ], может многократно увели читься по сравнению с величиной покоя. 220 М е к з н и з м ы ауторегуляции: • М и а геи ная ауторегуляция происходит от сосу дистой мускулатуры небольших артерий и вртериол {эффект Бейлиса] и обеспечивает сужение этих сосудов в ответ на связанную с кровяным давлением дилатацию (Б2а) в некоторых органах (например, в почках, желудочно-кишечном трак те и мозге), но не в коже и легких. • Деф ицит кислорода обычно вызывает расшире ние кровеносных сосудов, кровоток ускоряется с увеличением потребности О2 . В то же время в легких низкое значение Pqj ^ окружающем про странстве альвеол вызывает сужение сосудов {гилоксическая вазоконстрикция, с. 128). • Локальная метабалическая (ккм ичесная) аутвр н у л я ц и я : увеличение локальной концентрации в межклеточной жидкости продуктов метаболизма таких как COj, Н" , А ДФ , А М Ф , аденозин и К * оказывает вазодилатационный эффект, особенно в прекапиллярных артериолах. Результирующий уве личенный кровоток не только улучшает доставку субстратов и О2 , но также ускоряет отток этих про дуктов метаболизма из тканей. Кровоток в мозге и миокарде (с, 2 1 8 ) почти целиком подлежит ло кальному метаболическому контролю. Как локаль ные метаболические эффекты, так и недостаток ведут к пятикрат><ому и более усилению кровотока в поврежденный участок в ответ на предшествую щее ослабление кровотока {реактивная ш ерем ия) > В а з о а ктн в н ы е ве щ е ства : в ауторегуляции играют роль некоторые вазоактивные вещества, такие как простагландины (см. ниже). Горм ональны й контроль кровотока Б в з о а кт к в и ы е ве щ е ства . Вазоактивные гормоны либо имеют прямой эффект на сосудист/ю мускула туру (например, адреналин), либо ведут к локально му высвобождению вазоактивных веществ (напри мер, оксида азота, зндотелина), которые имеют локальные паракринные эффекты (Б). • М о н в о к с и д азота (N 0 ) действует как сосудо расширяющий агент. МО высвобождается из эн дотелия, когда эцетилхолин (М-рецепторы), АТФ, эндотелии (ЕТв-рецепторы) или гистамин (H i-ре цепторы) связываются с клетками эндотелия (с. 28G). Затем N 0 диффундирует и оказывает расслабляющий эффект на близлежащие миоциты сосудов. • Э идотелии'1 может приводить к вазодилатации путем индукции высвобождения N 0 из эндотелия при помощи ЕТд-рецелторов (см, выше) или вы зывает вазоконстрикцию при помощи ЕТд-рецепторов сосудистой мускулатуры. Когда такие вещест ва, как ангиотензин II или АДГ ( = вазопрессин, рецепторы V-|), связываются с клеткой эндотелия, они высвобождают зндотелин-1 , который диффун дирует и вызывает сокращение мышц близлежа щих сосудов при помощи ЕТд-рецепторов. • ^ир е на л ин ( й ): высокие концентрации А из моз гового вещества надпочечников (с. 92) имеют со судорасширяющий эффект ( a i -здренорецепторы). а его низкие концентрации в миокарде, скелетной мышце и лечени оказывают сосудосу живающее действие через р^-адре но рецепторы (В). Эффект А в основном зависит от типа адренорецепторов, преобладающих в данном органе. « 1 -Адаенорецепторы преобладают в кровеносных сосудах почек и кожи. Гипоксия, ишемия сосудов сердца, нарушение кровоснабжения органов — А . К р о в о то к к о р га н а м 15 -2 5 л /м и н , в зависим оаи от физической подготовки макси мальный кровоток относительно массы органа кровоток в покое относительно массы органа О Q. О // 4? — Б. В а з о к о н с т р и к ц и я и в а з о д и л а т а ц и я — область компрессии ... Нейрональные механизмы симпатический тонус т парасимпатическая система (слюнные железы, гениталии) растяжение сосуда 2а Локаль ные ме ханизмы 16 Нейрональные механизмы симпатический ^ тонус Г ' миогенная реакция эндотелин- l f (ЕТд) n r - F j„ , тромбоксан А Д Г (7 ,), адреналин {а^), ангиотензин II адреналин (P j) За Гормональная эуторегуляция 36 Гормональная ауторегуляция ацетилхолин (М ), АТФ, гистамин (Н ,), эндотелин-1 (ETg) • IB S С 5 DC t >> s i X T I OI u 222 Зйкозанонды (с. 277): простагландин (ПГ) р2 „ , а также тромбоксбны ^2 (высвобождаются из тром боцитов, с. 108) и Вг имеют вазоконстрикторные свойства, тогда как ПГ- 1э (простациклин, напри мер, высвобождаемый из эндотелия) и АГ-Е^ сосудорасширяющие свойства. Другой вазодилатор, высвобождаемый из эндотелия (например, при помощи брадикинина, см. ниже), открывает К+-каналы в миоцитах стенок сосудов и гиперполяризует их, что ведет к падению цитоплазмати ческой концентрации . Этот деполяризующий фактор эндотелиального происхождения (ДФЭП) был идентифицирован как 1 1 , 1 2 -зпоксиэйкозатриеновая кислота (11,12-ЕЕТ). * Брадмкиннн и каллидин - это сосудорасширя ющие агенты, отщепляющиеся от кининогенов в плазме крови при помощи фермента калликреина. Гистамин также действует как вазодилатор. Все три вещества воздействуют на проницае мость сосудов (например, при инфекционном заболевании] и свертываемость крови. Нейрональная регуляция кровотока Нейрональная регуляция кровотока (Б1а, 6 ) в ос новном затрагивает небольшие артерии и крупные артериолы (с, 1 9 6 ), а сосуды венозного возврата (с. 2 1 2 ) могут управляться путем дилатации и констрикции вен (изменения их ем кости). Оба меха низма обычно контролируются симпатической нервной системой (Б1а и с. 8 4 и с п .), а норадреналин (НА) служит лостганглионарным медиатором (за исключением потовых желез). НА связывается с ат-адренорецепторами кровеносных сосудов, вызывая их сужение [Б1. Вазодилатация обычно достигается снижением тонуса симпатиче ской системы (Б1а), Это не относится к кровенос ным сосудам слюнных ж елез [повышенная секре ция) или гениталий (эрекция), которые расширяются в ответ на парасимпатические стимулы. В этом случае вазоактивные вещества (брадикинин и N0) действуют как медиаторы. Некоторые нейроны вы свобождают пептид CERP, зависимый от гена кальцитонина, потенциальный вазодилстор. Нейрональная регуляция кровотока в органам в основном происходит: (а) путем центральной коиннервации (например, когда активируется группа мышц, нервный импульс посылается из коры голов ного мозга в центры кровообращения; (б) путем ней рональной обратной связи от органов, чей уровень активности и метаболизма изменился. Если нейро нальные и локальные метаболические механизмы конфликтуют (например, когда симпатическая нерв ная стимуляция происходит во время активности скелетной мускулатуры), метаболические факторы окажутся преобладающими. Таким образом, ва зо а ^ латация происходит в активных мышцах, тогда к а в неактивных мышцах симпатическая нервная систе ма снижает кровоток. Кровоток к коже дпя контрог« теплоотдачи [контроль температуры, с. 2 3 2 ) в ос новном регулируется нейрональными механизмами Гиповолемия и гипотензия ведут к централизац^!' кровотока, т. е. вазоконстрикция сосудов в почках (олигурия) и в коже имеет своей целью увеличение кровоснабжения ж изненно важных органов, таких как сердце и центральная нервная система (с. 226). При воздействии экстремально низких темпера тур индуцируемая холодом вазоконстрикция кожньк сосудов периодически прерывается, чтобы не пре кратить снабжение кожи кровью и предотвратить по вреждение тканей [реакция Льюиса). Стимуляция ноцицептивных волокон в коже может вызывать вы деление нейропептидов из коллатералей их аксонов (вещество Р, КГРП), что ведет к вазодилатации и покраснению кожи в данной области. Центральная регуляция кровотока (В) находится в ведении ЦНС (в продолговатом мозге и мосте). Они получают информацию от рецепторов (сенсо ров} (5 ): (а) в системе высокого давления (в аор те и сонной артерии барорецелторы или сенсоры давления, 5р1; ( 6 ) в системе низкого давления (ре цепторы в полой вене и предсердиях растяжения. За и Sg); (в) в левом предсердии (Si^). Сенсоры реагируют на изменение кровяного давления [Зр], пульса [З р и и давления при наполнении систе мы низкого давления (т. е. оценивая изменение объема крови). А-рецепторы (S^]) в основном реа гируют на сокращение предсердий, тогда как В-рецепторы [Sg) - на пассивное растяжение в период наполнения [В2). Если измеряемые величины от личаются от референтных, центры управления кро вотока в [4 НС передают регуляторные импульсы по эфферентным нервным волокнам к сердцу и кро веносным сосудам (Г и с. 1 1 В 2 ). В центре кровообращения латерально располо жена область компрессии [В, красноватая зона), нейроны которой [синие стрелки) непрерывно про водят симпатические нервные импульсы в сердце для увеличения его активности [сердечного ритма, проводимости и сократим ости). Их эф ф екты на сердце в основном вазоконстрикторные (тонус по коя). Область компрессии находится в близком кон такте с более медиальными нейронами (депрессорный участок: В, светло-голубые области). Прессорный и депрессорный участки соединены с дорзальными центрами блуждающего нерва (В. зе леный цвет), стимуляция которого уменьшает сер дечный ритм и скорость проведения сердечных им пульсов (В, оранжевые стрелки). Ортостатический коллапс, адреноблокаторы, лечение гипертензии, шок Р в. Ц е н т р а л ь н а я р е г у л я ц и я к р о в о т о к а 3, П отенциалы действия { ПД) аффе рентных нервны х путей от сенсоров системы кровообращ ения 2 Of о: 2 U S 8 I 0 т X 1 ф u Гомеостатаческие рефлексы системы крово обращения - это сигналы, проводимые по аффе рентным нервным путим (ГЗа, 6 ], которые идут в ЦНС от барорецепторов в аорте и сонном синусе (В, зеленые стрелки). Основная цель гомеостатическо го контроля - поддерживать постоянное кровяное давпение в организме. Резкие увеличения кровяно го давления повышают скорость афферентных им пульсов и активируют депрессорный участок. Пара симпатические нейроны блуждающего нерва (В, оранжевый пучок) вызывают рефлекторный ответ в депрессорном участке, например они снижают минут ный сердечный выброс (объем, СО). Кроме того, ин гибирование иннервации симпатических сосудов за ставляет сосуды расширяться, таким образом, уменьшая общее периферическое сопротивление (ОПС, Г4а, 6). Оба эти механизма позволяют ком пенсировать резкие увеличения кровяного давления. И наоборот, резкое уменьшение кровяного давления ведет к активации прессорных участков, которые приводят к увеличению СО и ОПС, а также к веноз ной вазоконстрикции (В, синие пучки), тем самым кровяное давпение возвращается к норме. Благодаря быстрой адаптации барорецепторов эти регуляторные меры применимы при ре зки х изм енениях кровяного давления. Например, вста вание из положения лежа приводит к быстрому пе рераспределению объема крови. Без гомеостати ческого контроля {.ортостатический реф лекс, с. 1 3 Д и 2 1 2 ) результирующее изменение веноз ного возврата привело бы к резкому снижению ар териального давления. Центры кровоснабжения также реагируют на снижение или увеличение Рсо^ в крови (связь с дыхательным центром) для увели чения кровяного давления (при необходимости). У людей с хронически повышенным давлением (гипертенэкей] барорецепторы полностью адаптированы к этому состоянию. Таким образом, центры контроля кровотока не могут реагировать и снижать высокое давление_______ _■ Напротив, они даже могут удерживать кровяное давле ние на высоком уровне. Хроническая гипертензия ведет к ригидности сонного синуса. Это может повлечь снижение чувствительности сонных барорецепторов при гипертензии. ■ "--------— --------------— -------------------------------------— Временное увеличение венозного возврата (например, пос ле внутривенного вливания) также ведет к усилению работы сердца (Г, справа). Этот механизм известен как рефлекс Бейнбридма. Физиологическая значимость этого рефлек са, однако, не до конца ясна, но он может служить дополне нием механизма Франка-Оарлинга (с. 2 1 0 и сл.)______ Ш Гипертензия Гипертензия - хроническое увеличение артериаль ного давления в большом круге кровообращения. Ос новным критерием диагностики гипертензии являет ся стойкое увеличение кровяного давления в покое при систоле и диастоле до > 9 0 мм рт. ст. и/или > 1 4 0 мм рт, ст. соответственно (стр. 2 1 4 ). В от сутствие или при неадекватном лечении гипертензия приводит к повышенной нагрузке и компенсаторной гипертрофии левого желудочка, что в конечном сче те может развиться в недостаточность левого серд ца. Люди с гипертензией подвержены также риску атеросклероза и его последствий (инфаркт миокар да, инсульт, почечная недостаточность и т. д.). Та ким образом, г>1пертензия существенно укорачивает продолжительность жизни многих людей______ И Основной причиной гипертензии являются: (а) увеличе ние объема внеклеточной жидкости при увеличении веноз ного возврата и, следовательно, увеличении минутного сер дечного выброса [«объемная» гипертензия)', (6 ) увеличение общего периферического сопротивления [резистентная ги пертензия). Поскольку гипертензия всегда означает сосуди стые изменения, приводящие к увеличению периферическо го сопротивления, гипертензия типа (а) в итоге превращается в гипертензию типа (б), которая вне зависимости от того, как она начиналась, заканчивается порочным кругом. Увеличение объема внеклеточной жидкости происходит в том случае, когда абсорбируется (всасывается) больше NaCI (и воды), чем секретируется. Обычно большое потреб ление соли с пищей может повлиять на развитие первич ной артериальной гипертензии (эссенциальмай гипер' танзии], наиболее распространенного типа гипертензии, го крайней мере у пациентов, чувствительных к соли, Гиповолемическая (объемная гипертензия может даже раз виться при относительно небольшом, но несбалансирован ном потреблении соли. Это происходит при почечной недо статочности или 8 случае, когда опухоль в корковом веществе надпочечников продуцирует неконтролируемое ко личество альдостерона, что приводит к удерживанию Na*-. Другой важной причиной гипертензии является феомромоцитома, опухоль, секретирующая адреналин и норадреналин, и таким образом увеличивающая СО и ОПС, Почеч ная гипертензия может развиться из-за стеноза почечной артерии и заболеваниях почек. Это приводит к повышенной секреции ренина, который, в свою очередь, поднимает кро вяное давление через ренин-ангиотензин-апьдостероновую (РМ ) систему (с. 192),._____ _____ ______ ____ _____М 224 Лечение сердечной недостаточности, виды гипертензии и ее последствия, почечная недостаточность р г. Р е ф л е к с ы с и с т е м ы к р о в о о б р а щ е н и я рефлекс каротидного и аортального синусов атриальный рефлекс Бейнбрижда повышение артериального давления баросенсоры в: а) аорте б)сонной артерии в) левом желудочке 1-венозный возврат увеличивается стимул .артериальное давление повышается а) языкоглоточный нерв (IX нерв) б) блуждающий нерв (X нерв) 3. афферентный путь а) аим уляция парасимпа 4. тической системы эЛсЬеоентный >ен ы и б ) ингибирование симпа- эф ф ер^н™ путь тической системы Ф брадикардия вазодилзтация 1 минутным сердечный объем снижается г) атриальные и венозные рецепторы растяжения 2. сенсоры периферическое сопротивление возрааает артериальное давление снижается 5. ответ 6. цель достигнута в) блуждающий {X нерв) в) стимуляция симпатической системы тахикардия, увеличение частоты сокращений миокарда минутный сердечный выброс возрастает Ц ир кул ято рны й ш ок т S ё Циркуляторный ш ок характеризуется острой [или близком к острой] прогрессирующей генарзпизованной недостаточностью кровообращения с нарушени ем микроцмркуляции и неспособностью поддержи вать адекватный кровоток в жизненна важных органах. В большинстве случаев м и нутны й сердеч ны й вы брос (СО} недостаточен по различным при чинам, которые объясняются ниже. • Гиповолемичесний шон хара1стериауется поннжением центрального венозного давления и уменьшением аедазяого возврата, что приводит к изменению ударного 5 г а/ ы • • • ойьема (меканиэм Франка-Старлинга], Объем крови может уменьшиться из-за кровотечения (г^моррзгтес Ш шок) или каких-либо других условий, связанных с потерей жидкости через желудочно-кишечный тракт (например, при сильной рвоте, хронической диарее), почки [например, при сахарном диабете, несахарном диабете, при применении высоких доз диуретиков) или кожу (ожоги, чрезмерное потоотделение Вез потребле ния жидкости). Может произсйти также внутренняя по теря крови, например, из-за кровотечения в мягких тка нях, в средостении, в глевральном или абдоминальном пространстве, Кврдиогеннык шок: острая сердечная недостаточ ность может быть вызвана острым инфарктом миокар да. острой декомпенсацией сердечной недостаточности или ухудшением сердечного наполнения, например при тампонаде перикарда. Центральное венозное давление выше, нем при гиповолеминесмм шоке, (UoK может случиться ло гормональным причинам, например при адренокортикальной недостаточности, диабетической коме или передозировке инсулина (ги пс гликемический шок). Вазпгенны й ш ок: уменьшение минутного сердечного выброса также может произойти из-за периферической вазодилатации и. в итоге, результирующего уменьшения венозного возврата. Это происходит при грамположительной септицемии tcenrmec/cmi шок], анвфипвктическом шоке, немедленной реакции гиперчувствитель ности (пищевая или лекарственная аллергия, укус/ужаленив насекомого), при которых высвобожда ются ВЭЭ03КТИВНЫ8 вещества (например, гистамин)__ ■ ■ --------------------------------------------------------------------------------Симптомы. Гиповолемический и кардиоваскулярный шок характеризуются сниженным кровяным давлени ем [слабый пульс), увеличенным сердечным ритмом, бледностью с холодным потом [не наблюдается при шоке, вызываемом вазодилатацией!, сниженной про дукцией мочи 1опигурией) и сильной жаждой____ М Ш------------------------------------------------------- 226 Шоковый индекс - отношение пульса (ударь(/мин] к систо лическому кровяному давлению (мм рт. ст.]; шоковый ин декс позволяет сделать фубую оценку потери обьема крови. Индекс до [],5 - норма ( < 1 0 % кровопотеря): до 1.0 - это кровопотеря < 2 0 - 3 0 % и надвигающийся шок: до 1 ,5 явный шок. кровопотеря > 3 0 - 5 0 % ____________________ ■ Большинство описанных симптомов организм отра жает с помощью контррагулятарных мер во время непротрессирующей фазы шока с целью предотвра щения прогрессирующего шока (А). К ним относятся как быстродействующие механизмы повышения кро вяного давления, так и медленно действующие меха низмы компенсации потери объема. Компе»сащ(я кровяного давления [Д, слева). [Снижение кровяного давления увеличтзет симпатиче ский тонус [Я1 и с. 2221, При артериальной вазоконстрикцйй (отсутствует при шоке из-за вазодилатации) понижается минутный сердечный выброс и кровь не поступает к коже [бледность], в брюшные органы и по чки (олигурия], а направляется к жизненно важным орга нам, таким как коронарные артерии и мозг. Это явление известно как централизация 1фовотака [ДЙ). [>)млатинЕСкое сужение венозньгх емкостлых сосудов (которь!е увеличивают наполнение желудочков), тахикардия и по ложительный инотрогный эффект ограниченна увеличи вают заниженный минутный сердечный выброс, Компенсаря дефицита объема [А, справа]. Когда шок становится неотвратимым, кровяное давление сни жается и возникает вазоконстрикция периферической кровеносной сети, что ведет к снижению капиллярного фильтрзцйонного давления и позволяет межклеточной ЖИДКОСТИ! попадать в кровоток. Рецепторы растяжения предсердий определяют уменыдение объема внеклеточ ной жидкости (низкое наполнение предсердий) и прово дят сигналы, прекращающие секрецию предсердиями атриопептина и запускающие секрецию знтидиурет11ческого гормона [АДГ] задней долей гипофиза [рефлекс ГзераГенри, с, 17В), АДГ индуцирует вазоконстрикцию [V-|-ре цепторы) и удерживание жидкости (Уз-рецепторы). Паде ние почечного кровяного давления вызывает увеличение секреции рента и активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РАА) (с, 192), Если эти меры по предотвращению надвигающегося шока успешны, поте рянные эритроциты позже возмещаются (посредством повышенной секреции эритропозтина почками, с, 94), а концентрация белков в плазме крови нормализуется за счет повышения их синтеза в печени. Проявленный (прогрвссирцпи^й) шок развивает ся в той случае, если эти компенсатзрные механизмы гомеостаза не способны предотвратить наступление шо ка, и пациент не получает необходимого лечения (пере ливание донорской крови и т, д.). Серьезное понижение давления [гипотензия) ( < 90 мм рт, ст. - систоличе ское кровяное давление или < 60 мм рт. ст, - среднее кровяное давление) может продожатъся в течение дпитепьного времени, даже несмотря на возмещение объе ма крови, В результате развивается гапоксия. что ведет к повреждению многих органов и множественной ор ганной недостаточносш, что в конечном счете приво дит к необратимому шоку и смерти--------------------------■ Циркуляторный шок (причины, симптомы, компенсаторные механизмы и лечение), шоковый индекс А . К о м п е н с а т о р н ы е м е х а н и з м ы п р и у гр о з е ги п о в о л е м и ч е с к о го ш о к а ---------- ^Ь арёя сердечная' недостаточноаь го р м о н а л ь н ы е ^ "-"дофицйт= причины — _ ' объема крови. снижение снижение кровяного давления кровяного давления аим ул анаэробны й* гликолиз * < , ^ сигнал компенсация Ф молочная ж кислота ' Ф рн| центры ЦНС артериальная ^ зазо ко н ар и кц и я преимущественно е почках, желудке, кишечнике и коже задерж ка Na* периферическое сопротивление t — ^ К р о в о о б р а щ е н и е в о р га н и зм е пл ода и н о в о р о ж д е н н о го п г t s u R ra w s I о I 01 u 228 Плацента. Материнская плацента выступает в ка честве «кишки» (абсорбция питательных веществ), «ПОЧКИ" [удаление отходов] и «легких» плода (снабжение O j. удаление COg). Хотя кривая диссо циации комплекса Оз-гемоглобин у плода сдвину та вправо по сравнению с тем , ка к наблюдается для взрослого человека (с. 135В1, только В 0% ( 0 ,6 ] плацентарного гемоглобина насыщено О2 (А). Кровь плода распределяется в соответствии с по требностями. Неактивные и слабоактивные органы получают мало крови. Минутный сердечный выброс сердца плода (обоих предсердий] состав ляет 0,2 д/мин на килограмм массы плода. Сердеч ный ритм плода возрастает от начального в 65 МИН"'' (5-я неделя) до 1 3 0 -1 6 0 мин""' в после дующие недели. Примерно 5 0 % крови, изгоняемой из сердца, протекает через плаценту, а другая поло вина снабжает тело (3 5 % ) и легкие (1 5 % ) плода. Это обеспечивается правым и левым сердцем, кото рые функционируют в основном параллельно вплоть до рождения. Кровообращение у плода. Кровь проходит через тело плода следующим образом (й ): после того как кровь артериализируется в плаценте, она попадает в организм плода по пупочной вене и часть крови про ходит через венозный проток (аранциев проток) в обход печени, Входя в нижнюю попую вену, кровь сме шивается с венозной кровью из нижней части тела. Направляемая специальными клапанами попой вены, смешанная кровь попадает прямо в правое предсер дие через отверстие в предсердной перегородке (овальное отверстие]. Из певогс предсердия она за тем попадает в левый желудочек. Находясь в правом предсердии, кровь смешивается с венозной кровью из верхней полой вены (незначительное смешива ние), которую получает правый желудочек. Лишь око ло 7 з этой крови достигает легких (из-за высокого сопротивления потоку крови, поскольку легкие еще не расправлены, а также из-за вазоконстрикции сосу дов, В и с . 128). Остальные % объема крови прохо дят по артериальному протоку (боталлову протоку] в аорту {сброс крови справа налево). Благодаря низ кому периферическому сопротивлению (плацента) кровяное давление в аорте относительно низкое, лишь около 65 мм рт. ст. к концу беременности. Артерии сердца и верхней части тела снабжаются частично артериализованной кровью из левого желу дочка (А). Это важно, поскольку ткани мозга чувстви тельны к гипоксии. Оставшаяся кровь покидает аорт/ и смешивается с венозной из боталлова протока. В результате кровь, поступающая в нижнюю половину тела, имеет сравнительно низкую концентрацию Ог (насыщение кислородом = 0,3; А). Основная часть этой крови возвращается к плаценте по пупочной ар терии. где снова насыщается кислородом. Кровообращение у плода во время родов. Об мен кислородом, СОз, питательными веществами и продуктами жизнедеятельности через плаценту вне запно прекращается при родах. Это ведет к повыше нию РсОг ^ крови, что активирует хеморецепторы (с. 138), индуцирующие сильный дыхательный реф лекс. Этот рефлекс вызывает движение вдоха, кото рое создает отрицательное давление в грудной по лости, что вытесняет кровь из плаценты и пупочной вены [плацентарная трансфузия) и раскрывает лег кие. Раскрытие легких и подъем альвеолярного дав ления Pqj снижает сопротивление легочного крово обращения, и кровоток возрастает одновременно со снижением давления (Б1, 2 ). Тем временем сопро тивление большого круга кровообращения возраста ет из-за окклюзии (сжатия) пуповины. Это изменяет направление кровотока в боталловом протоке, что приводит к сбросу крови слева направо. Легочный круг кровообращения таким образом несколько дней после рождения получает кровь из аорты. Объем на полнения правого предсердия снижается из-за не хватки плацентарной крови, тогда как объем напол нения левого предсердия возрастает благодаря увеличению легочного кровотока. Благодаря возни кающему градиенту давления между левым и пра вым предсердиями и снижению уровня простагландинов, оказывающих сосудорасширяющий эффект, овальное отверстие обычно закрывается в течение примерно двух недель после рождения. Артериаль ный (боталлов) и венозный (аранциев) протоки так же закрываются, и большой и малый круги кровооб ращения теперь работают последовательно. Закрытие артериального протока вызывается повы шением P[)j в крови [митохондриальный 0 2 -сенсор производит Н 2 О2 блокада -каналов деполя ризация открытие Се^ ' -каналов L-типа - * вазоконстрикция). Ш ----------------------- ------------------------ -------------------------------в том спучае, когда овапьное отверстие или артери альный или венозный протоки остаются открытыми, образуются шунты, создающие нагрузку для серд ца. При проходимости овального отверстия (дефект предсердной перегородки) кровь течет из левого предсердия в правое предсердие [сброс кро ви слева направо), далее в правый желудочек [п е регрузка объемом], оттуда в легкие и из них - в ле вый желудочек. При проходимости боталлова протока кровь течет из аорты в легочную артерию [сброс крови слева направо), далее в легкие [пере грузка давлением), а затем в аорту------------------------ ■ Врожденные пороки сердца, кеэаращение боталлова протока, цианоз - Б. Л е го ч н а я ц и р к у л я ц и я д о и п осле р о ж д е н и я легочная артерия 1. Кр о в о то к (л /м и н ) п В. Г и п о к с и ч е с ка я -------------------в азоко нстрикц и я у плода 3 2 1 О 2. Систолическое 75 давление в л егочной артерии (м м рт. ст.) (П о Rudolph) недели недели беременности после рож дения роды давление О 2 в легочной артерии (м м рт. ст.) (П о Levine) (измерено у плода ягненка) 9 Тепловой баланс и терморегуляция Т е п л о в о й баланс Z30 Температура тела человека остается постоянной вне зависимости от изменений температуры окру жающей среды. Такая гамеотермня относится толь ко к тем пературе внутри организм а (37 °С]. Конечности и кожа [поверхностный слой, покровы] подвержены лойкялотермнн, т. е, их температура дп некоторой степени зависит от температуры окру жающей среды. Для поддержания постоянной тем пературы организм должен суммарно производить и поглощать такое количество тепла, которое ш теря ется', этот процесс называется терморегуляцией (с, 232). Выработка тепла (т е р м а ге н е з ). Количество производимого тепла определяется энергией мета болизма (с. 2 3 6 ). 8 покое примерно 5 6 % общей продукции тепла осуществляется внутренними ор ганами и около 1 8 % - мышцами и кожей (А2, вверху]. При ф изических нагр>'3 >го'хтврмогенез уве личивается в несколько раз. Количество тепла, производимое при мышечной работе, мож ет уве личиваться и составить 3 0 % общего количества тепла, вырабатываемого организмом (Д2, внизу). Для сохранения тепла организму мож ет потребо ваться совершение дополнительных мышечных сокращ ений, произвольны х (движение конечно стей) и непроизвольных (дрсжь), У новорожденных имеется особая ткань - так называемый бурый жир, где термогенез не сопровождается дрожью 1иедрсжательный термогеиез) (с. 2 3 3 ), Холод сти мулирует рефлекторный путь, приводящий к высво бождению норадреналина [Рз-адренергические ре цепторы) в ж ировы х тканях, которые, в свою очередь, стимулируют: ( 1 ) липолиз; (2 ) выделение липопротеии-липазы (Л П Л ) и термогенина. Л П Л увеличивает обеспечение свободными ж ирны ми кислотами (с. 2 6 2 ). Термогенин локализован во внутренней мембране митохондрий и представляет собой разобщающий белок, функционирующий как Н ^-унипортер [с. 2 3 6 ]. Он уменьш ает градиент [Н+1 на внутренней мембране митохондрий (с, 23Б21, таким образом разобщая дыхательную цепь синтеза АТФ и производя тепло. Тепло, производимое в организме, поглощается кровотоком и проводится к поверхности тела. Что бы сделать возможным такой перенес тепла внут ри о р гани зм а, температура поверхности тела должна быть ниже по сравнению с температурой внутри организма. Снабжение кровью поверхности кож и - главный механизм переноса тепла к коже [с. 232), Потери тепла обусловлены ф изическим и про цессами - излучением, теплопроводностью, конвек цией и испарением (Б), 1. Излучение (Б1, В1, Количество тепла, теряемого с по верхности кожи, в основном определяется температу рой излучателя (зависит от его айсолютиой температу ры в четвертой степени). Тепло от поверхности тела распространяется на объекты или суйьекты (к другим пюдям в том числе), если они холоднее, чем кожа, и от объектов [Солнце] к поверхности кожи, если объек ты теплее, чем кожа. Если излучающие объекты отсут ствуют [ночное небо), тепло излучается с поверхности кожи в окружающее пространство. Распространение те пла не требует специальных переносчиков и слабо за висит от температуры воздуха (воздух плохо проводит телло). Следовательно, тело будет отдавать тепло рас положенной вблизи холодной стене (несмотря на нали чие теплого воздуха между стеной и кожей) и погло щать излучение Солнца или инфракрасного излучателя в безвоздушном пространстве или в окружении холод ного воздуха соответственно. 2 . Теплоороводкость и конвекция [Б2, В] - это механизм передачи тепла от кожи более холод ному воздуху или объекту (например, при сиде нии на камне), находящемуся в контакте с телом (свойство теплопроводности). Количество тепла, теряемого в воздух посредством теплопроводно сти, многократно возрастает, если нагревающий ся воздух удаляется от источника тепла (тела) посредством конвекции - естественной (нагре тый воздух поднимается вверх) или форсирован ной (ветер). 3. Испарение (БЗ, В). Первые два механизма сами по себе не способны поддерживать адекватный теп ловой гомеостаз при высокой температуре окружа ющей среды или при интенсивной физической ак тивности. Испарение - это тот способ, при помощи которого организм справляется с дополнительным теплом. Вода, теряемая путем испарения, достига ет кожи путем диффузии {неощущаемая потеря воды) и активируемых нейронами потовым желез (БЗ, с. 8 4 и сл. и 233Г1. Организм теряет около 2 4 2 8 кДж (5 8 0 ккал) при испарении воды, при атом кожа охлаждается. При температуре окружаю щей среды 36 “С и выше потеря теппа происходит только путем испарения (В, справа). Даже при Bbtсокой температуре окружающей среды организм поглощает тепло (от солнечных лучей) по механиз му теплопроводности/конвекции. Для того чтобы справиться с этим, тело должно терять повышен ное количество тепла, испаряя воду со своей поверхности. Чтобы произошло испарение, окру жающий воздух должен бьпь сравнительно сухим. Влажный воздух замедпяет испарение. При очень высокой влажности воздуха (например, в тропиче ских лесах) человек, как правило, не сможет пере носить температуру выше 33 '’С даже в состоянии покоя. Гипертермия, тепловой коллапс, тепловой удар, гипертиреоз — А . М а с с о в а я д о л я о тд е л ь н ы х о р га н о в в о р г а н и з м е и их в кл ад в те р м о п р о д у кц и ю 2. Доля в продукции тепла ( 1 0 0 % ) 1. Доля от массы всего организма ( 1 0 0 % ) 16% мозг 18% .5 6 % -^ а в покое органы грудной клетк! и брю ш ной' полости кожа и мышцы 56% в покое б во время физической нагрузки 'Ч , Б. М е х а н и з м ы п о т е р и т е п л а 1. Излучение инфракрасное i изл учений 2. Теплопроводность и конвекция i 3. Испарение кожа потери тепла при испарении конвекция И" о 1^ ^ потовые железы В. Т е п л о п р о д у к ц и я п р и р а з н о й т е м п е р а т у р е о к р у ж а ю щ е й сред ы (б е з о д е ж д ы , в п о к о е ) комнатная температура — ^ общая потеря тепла - 2 . с- 1 = 1 0 0 % 13% испарение ,ж • м “ 2 • 1 0 0 % различными частями тела U Д ж - м - 2 - с' ^ = 1 0 0 % различными частями тела 100% -О 26% теплопро водность и конвекция 61% излучение гы 0% ;| S гШ 0% 3s о £ s s >s о Т е р м о р е гу л я ц и я Благодаря терморегуляции температура внутри организма поддерживается постоянной (=> 37 °С), несмотря на флуктуации в поглощении, продукции и потере тепла (с. 230), Температура центральных зон организма подвержена циркадным ритмам. Она изме няется в течение суток примерно на 0 ,6 °С и являет ся самой низкой в 3 часа утра и самой высокой в 6 часов вечера (с. 3 9 3 8 ). Изменения температуры тела контролируются внутренними биологическим^! ч а сэ т [о. 342). Значительные отклонения от задан ной температуры тела происхпдят во время менстру ального цикла (с. 307ДЗ] и при лихорадке и жаре. Контролирующие центры температуры тела и центральные терморецепторы расположены в ги поталамусе [с. 3 3 8 ). Дополнительные терморецеп торы расположены в спинном мозге и коже (с. 322). Контролирующий центр сравнивает реальную внут реннюю температуру тела с заданной величиной и инициирует меры противодействия отклонениям (Г и с. 1 0 и сл.). Когда внутренняя температура тела превыша ет заданную величину (например, во время спортив ных занятий], скорость переноса тепла внутри орга низма (с. 2 3 0 ) увеличивается путем р а ш и р е ш я кровеносных сосудов кожи, кроме того, открыты артериовенозные анастомозы на периферии [особенно в пальцах]. При усилении кровотока достигается не только более высокая теплоотдача, но также ухуд шаются условия для противоточного механизма теп лообмена между артериями и соответствующими ве нами (Б). В добавление к этому, венозный возврат в конечностях перенаправляется из глубоких вен е по верхностные аены. Потоотделение также возраста ет. Испаряющийся пот охлаждает кож у, создавая таким образом температурный градиент на поверх ности кожи, необходимый для притока внутреннего тепла. Центральные тепловые рецелтары геиерщют сигналы, активирующие потовые железы . (В этом случае терморецепторы кожи не определяют тепла, поскольку их окружение холоднее, чем температура внутри тела,] Зфферентные нервные волокна, на правленные к ю товы м железам, представляют со бой холинергические волокна симпатической нерв ной системы (Г), Акклиматизация к высокой температуре окружающей сре ды (например, в тропиках) происходит медпено и нередко занимает годы. Обычно при этом уровень секреции пота возрастает, содержание соли в поте снижается, а жажда {с. 176 и сл.) и потребление воды - увеличиваются. 232 (А, слева) и увеличивает теплопродукцию путем ге нерации произвольной и непроизвольной [дрожь) мышечной активности (Г). Несмотря на то что мла денцы быстро мерзнут из-за большой величины отнош ения поверхность тела/объем, бурый ж и р позволяет им производить дополнительное тепло [бездрожательный термогенез, с. 2 3 0 ], После воз действия низких внешних температур эти три меха низма активируются Холодовыми рецепторами ко жи (с. 3 2 2 ) еще до того, как падает температура внутри тела. Интервал внешних температур между порогом по тоотделения и дрожи называется тармонейтрзльной зоной. При проведении с почти раздетыми людь ми установпено, что это соответствует 2 7 - 3 2 “ С. В атом температурном интервале человеку с целью обеспечения теплорегуляции достаточно изменить только скорость кровотока у поверхности кожи. Узость этой зоны показывает терморегуляторную важность поведения; одежда, поиск тени, отопление и охлаждение жилища и т. д. Поведенческая адапта ция является основным фактором выживания при зкстремальных внешних температурах [В), Термонейтральная зона субъективно восприни мается как зона комфорта. 9 5 % людей, одетых в обычную офисную одежду и занятых обычной офис ной деятельностью, чувствуют себя комфортно в следующих условиях (для помещения): температура окружающ ей среды (стен) - 2 3 “ 0. скорость ветра < 0 ,1 м/с, относительная влажность 5 0 % . В обыч ных условиях в покое раздетый человек чувствует себя комфортно при температуре 2 8 °С; в воде при мерно при температуре от 31 до 36 °С, в зависимо сти от толщины подкожного жира (теплоизоляция). Лихорадка (жарЗ. Экзогенные (например, бактерии! и эн догенные пирогены (различные интерлейкины и другие цитокины макрофагов! могут вызывать повышение температу ры по сравнению с нормой. Этот процесс запускается проотагландином ПГ-Ег в гипоталамусе, В начале болезни поверхностная температура тела (еще вблизи нормы) не слишком высокая. Это приводит к дрожи, а поверхностная температура повышается. При спаде лихорадки, т. е. когда температура возвращается к норме, внутри тела она еще слишком высокая по сравнению с нормой, что приводит к расширению сосудов и потоотделению, в результате поверх ностная температура тела опять снижается--------------------- ■ Когда температура внутри тела падает ниже за данной величины, тело контролирует потерю тепла путем сужения поверхностных кровеносных сосудов Жар, пирогены, жаропонижающая терапия, гипотермия, обморожение, гипотиреоз В. Т е м п е р а т у р а о к р у ж а ю щ е й сред ы и к о н тр о л ь т е м п е р а т у р ы р А . Т е м п е р а ту р н ы е зоны тел а термо регуляция только поведенческая адаптация потоотделение те^мо* нейтральная зона дрожь и т. д. только поведенческая адаптация — Г. Ф а к т о р ы н е р в н о й с и с те м ы , д е й с т в у ю щ и е н а т е р м о р е гу л я ц и ю периферические терморецепторы центральные терморецепторы ^ 1 1 поталаму соматическая нервная система симпатическая нервная система ат-адренергические нейроны нейроны 5 потов bfe железы потеря тепла при испарении -Л f кровеносные " ^ ^ сосуды внутренний поток тепла (внутренн^ 1 е зоны те л а -» кожа) Эз-адренергические нейроны \ бурый ж и р I бездрожательный термогенез (у новорожденных) холинергические нейроны скелетные мышцы продуцирование тепла при помощи дрожи 10 234 Питание и пищеварение П итание Правильное питание должно спответствавать по требностям организма в энергии и обеспечивать не обходимый минимум углеводов, белков (включая все незаменимые аминокислоты) и жиров (включая незаменимые жирные кислоты). Минералы (вклю чая микроэлементы), витамины, а также достаточ ное количество воды также необходимы организму. Для обеспечения необходимого времени прохожде ния, особенно через толстую кишку, пища также должна включать необходимое количество грубых вопокон (неперевариваемых растительных ком по нентов), т. е. в составе пищи должны быть целлю лоза, лигнин и т. д. Общая энергетическая потребность (ОЭП), или общая ттенстность обмена (метаболизма). скла дывается из: ( 1 1 интенсивности основного обмена (ИОО); (2] энергетических затрат, связанных с ак тивностью (в условиях ф изической и умственной нагрузки): (3) индуцируемого питанием термогенеза (ИПТ; с. 236, 23ЭА). ОЭП совпадает с И ()0 при из мерении; (а) утром; (б) череэ 2 0 ч после последнего приема пищ и]; (в) в покое, полулежа; (г) при нор мальной температуре тела; (д) при комфортной тем пературе окружающей среды (с. 2 3 2 ). ИОО варьиру ет в зависимости от пола, возраста, массы тела и роста. ИОО у взрослого молодого человека состав ляет примерно 7 3 0 0 кДж/сут (= 1 7 4 0 ккал/сут, еди ницы измерения см. с. 3 8 6 ) у мужчин и примерно на 2 0 % ниже у женщин. Во время физической ак тивности ОЭП увеличивается под воздействием сле дующих факторов: в 1 , 2 раза в положении сидя, в 3,2 раза при нормальной ходьбе и в 8 раз на ле соповале. Тренированным спортсменам необходима энергия 1 6 0 0 Вт ( = Д ж /с) в течение двух часов (например, во время марафона), однако в норме суточное ОЭП этих людей гораздо ниже. ОЭП также возрастает при различных видах повреждений (в 1 , 6 раза при сепсисе, в 2,1 раза при ожогах). При повышении температуры тела (жар) на 1 °С ОЭП увеличивается в 1,13 раза. Белки, жиры и углеводы - вот три основные энергетические субстанции пищи (Б). Адекватное потребление бел ка необходимо для поддержания баланса азота, т. е. потребления с пи щей и выведения из организма. Минимальные по требности в белке составляют 0 ,5 г/кг массы тела [ф ункциональный м инимум). Примерно половину белков пищи должны составлять животные белки (мясо, рыба, молоко и яйца), что необходимо для обеспечения организма незаменимыми аминокис лотами (гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, мети онин, фенилаланин, треонин, триптофан и валин; де тям требуется такж е аргинин). По незаменимым аминокислотам растительные белки уступают живот ным белкам; вегетарианская диета обеспечивает только 5 0 % потребностей организма в белках. Углеводы (крахмал, сахара, гликоген) и жиры (животные и растительные жиры и масла) обеспе чивают большую часть необходимой энергии, В ос новном они являются взаимозаменяемыми источни ками энергии. Если нет нарушений метаболизма, энергетический вклад углеводов может уменьшиться примерно до 1 0 % (обычно Б0%3. Жиры обеспечивают снабжение организма жиро растворимыми витаминами (Е, О, К и А) и незамени мы ми жирными кислотами (линолевая кислота). Примерно 2 5 -3 0 % энергии поставляется с жирами пищи ( 7 з составляют незаменимые жирные кисло ты; Д), хотя это соотношение может меняться в со ответствии с потребностями организма (примерно на 4 0 % при тяжелой мышечной работе). ■ --------------------------------------------------------------------------------Западными системами питания обычно рекомендуется рацион, содержащий слишком много энергетических компонентов (больше жиров, чем углеводов), что не согласуется с небольшими энергозатратами при ти пичном западном образе жизни. Очень много энер гии (примерно 30 кД ж /г = 7 ,2 ккал/г) организм получает также с алкоголем. Высококалорийная диета ведет к избыточной массе тела, тучности и ожирению (с. 2 3 8 )_____________________________ ■ Адекватное потребление минеральных веществ (неорганических компонентов), особенно кальция (800мг/сут; с. 298 и сл.1, железа (10-20м г/сут; с. 96) и йода (0,15 мг/сут; с. 294) необходимо для правиль ного функционирования организма. Многие микроэле менты (As, F, (]u. Si, V, Sn, Ni, Se, Mn, Mo, O , Co) так же являются необходимыми. Нормальная диета обеспечивает достаточные их количества, но избыточ ное потребление может иметь токсический эффект. Витамины (А, B i, Bg, B i^ , С, D j, Dg, E, H (биотин), K-], Kg, фолиевая кислота, никотинамид, пантотеновая кислота) являются компонентами, иг рающими жизненно важную роль в метаболизме (обычно выполняют функцию коферментов). Однако организм или не может синтезировать достаточные их количества, или вовсе не способен на их синтез. Дефицит витаминов [гиповитаминоз] может приводить к специфическим состояниям, таким как куриная слепота (дефицит витамина А), цинга (витамин С), рахит (витамин О = кальциферол; с. 3 0 0 ), анемия (витамин В - 1 2 = кобаламин; фолиевая кислота; с. 96), нарушению свертываемости крови (витамин К, с. 1 1 0 ). В то же время избыточное потребление некоторых витаминов, таких как А и О, может быть токсичным [гипервитаминоз]----------------------------------■ Сбалансированный и несбалансированный рацион питания, детское питание, виды диет, гиповитаминозы, алкоголь Р А . С о д е р ж а н и е э н ер ги и в п и щ е и э н е р ге ти ч е с ки е по тр еб н о сти о р га н и зм а суточная энерге тическая потреб’ ность организма (кД ж /с у т) физиологическая энергетическая потребность, ФЭП (к Д ж /г ) потребность* (г/с у т) от энергетических потребноаей жиры белки 70 углеводы 370 I ( 17,2 > Рекомендуемые величины для взрослых мужчин с массой 70 кг при небольшой физической активности — Б. С тр у кту р н ы е ф о р м у л ы ж и р о в , б е л к о в и у гл е в о д о в жиры (например, триацилглицерин) СН, О II (С Н ,)п "Г О II -С - ■о ■о — сн Н,С глицерин - (СН 2 >п О II -с- -О -С Н , жирные кислоты (СН 2 ) п -------СН, аминокислоты белки С-конец — пептидные связи моносахариды----------(например, глюкоза) НгСОН углеводы например, амилоза) / I — - СН \ / - ч S С — О ^ Ч Н ОН - \н ^ - И ‘г : f -;0Н ^^СН / “ч ^ / С— О I Ч Н ОН 1 : И Т. Д . ^СН - И ^ 1 ^ I (-2 5 0 Х ) 1 1 - Ч Э н е р ги я м е т а б о л и з м а и к а л о р и м е тр и я О) s X О) о. (О О) 3" с: Ф к X (D Химическая анергмя гмщевых продуктов сначала превращается в богатые энергией вещества, такие как креатинфосфат и аденазннтрнфосфат (АТФ). Энергия, работа и количество тепла выражаются в джоулях (Дж) или калориях Екал) (с. 386). Энергия, образуемая при гидролизе АТФ (с. 4 7), использует ся для М Ы Ш ЕЧНОЙ активности, для синтеза разных веществ и для создания градиентов концентрации [например, градиентов концентрации Na+ или Са^+; с. 32 и сл.). Во время этих процессов часть энергии всегда преобразуется в тепло [с, 44 и сл,1. При оккслнтельном Еаэробиом) м етаболиз м е (с. 45В) углеводы и жиры соединяются с 0 ^ с образованием СОз, воды, высокоэнергетических ве ществ [например, АТФ) и телла. Когда пища полно стью окисляется, ее энергетический эквивалент равен величине ее физической калорийности. Калориметрическан бомбе (А) - приспособлечие, состо ящее из замкнутой камеры сгорания в баке с водой, ис пользуется для измерения калорийносги питательных веществ. Изввстное количество пмщи помещается в камеру сгорания и сжигается в чистом кислороде. Окружакицая вода нагревается, получая теплоту сгорания. Увеличение температуры воды эквивалентно калорийности пищи. Жиры и углеводы полностью окисляются в организ ме до СО^ и Н^О. Таким образом, их физиологиче ская энергетическая ценность (ШЭф идентична их калорийности. Среднее значение ФЭЦ составляет 3 8 .9 кД ж /г ( = 9,3 кквл/г) для жиров и 17,2 кД ж /г ( = 4,1 ккад/г) для перевариваемых углеводов [с. 235Л). В отличие от углеводов, белки не расщепляются лолностью до СОг и водь[ в теле человека, а образуют мо чевину, которая дает дололнительную энергию лри сжигании в калориметрической бомбе. Калорийность белков [лримерно 23 кДж/г] оказывается больше, чем ФЭЦ (17,2 к ^ г = И ,1 KKarVr) (с. 235А). В покое большая часть энергии, поступающей с пищей, превращается в тепло, поскольку внешняя механическая работа не выполняется. Тепло, обра зующееся при этом, эквивалентно внутреннему энер гообороту (например, работе, выполняемой сердцем и дыхательными мышцами или затрачиваемой лри активном транспорте или при синтезе веществ). 236 При непрямой калориметрии количество произво димого тепла определяется косвенно путем опреде ления количества потребляемого кислорода с. 12В). Этот метод используется при тестировании людей. Для определения интенсивности общего обмена [ИОО = ОЭП, с, 234) с использованием должен быть известен энергетический [калориче ский] эквивалент (3 3 ) пищи, окисленной метабо лизмом данного индивида во время измерения. ЗЭ определяется из ФЭЦ и количества О^, необходимсгс для окисления пищи. Ф ЗЦ гл ж о э ы составляет 1 5 .7 кД ж , при этом для окисления 1 моль (1 8 0 г) глюкозы требуется В моль Оз ( 6 • 2 2 ,4 л) (В). Окис ление 1 8 0 г глюкозы, таким образом, генерирует 2827 кД ж тепла и потребляет 13 4 ,4 л O j, что дает ТЭ 21 кДж/л. Это значение 33 для глюкозы рассчи тано для стандартных условий (О °С; В). Средние значения 33 для основных питательных веществ при 3 7 “ С составляют 1 8 ,8 кД ж /л Q j [углеводы), 17,6 кДж/л Оз (жиры) и 16,8 кДж/л Од (белки). Для расчета интенсивности общего обмена (1400) из величины 33 надо знать, какие вещества уча ствуют в окислительном метаболизме. Это можно сделать с помощью дыхательного коэффициента (Д К). Д К = "12 6). При окислении угле водов Д К = 1,0, например глюкозы: C sH ijO e -ь В О з ^ ^ б С О з -н 6 Н г 0 , (1 0 .1 ) для жиров на основе трипальштинв гС^^НдаОв + 1 ^ 5 Ог 102 СО^ + 98 HjO. [ 10.21 Д К , следовательно, 1 0 2 /1 4 5 = 0 ,7 . Поскольку фракция белка в пище остается относительно посто янной, Д К между 1 и 0 .7 можно обозначать как 33 (Г). Зная 33. можно найти ОЭП как ТЭ • 1?0 гВо время приема пищи ОЭП выше [индуцированный пита нием термогенез, ИПТ1, поскольку при всасывании и депонировании питательных веществ должна потребляться энергия. ИПТ белка аь1 ше, чем у других веществ, например глюкозы. при прямой калориметрии (Б) количество производимого тепла измеряется прямым методом Тестируемое эксперимен[тальное животное помещается в небольшую камеру, по груженную в известный объем льда. Количество произво димого животным тепла эквивалентно количеству тепла, поглощземого окружающей водой или льдом. Оно опреде ляется как увеличение температуры воды или количество растаявшего льда. Диеты для снижении и прибавления массы тела, влияние физических нагрузок в. О к и с л е н и е гл ю ко зы : Ф Э Ц , ЭЭ, Д К HjCOH - : : ^ энергия Ж ' но к° " ^ с —I "Н . окисление V H"i i? с ' = ~ гт й Г 1 он- глюкоза 1 моль = 180 г С Ог т |5 мол 1 ? = 134,4 л 6 + моль вода при окислении 6 моль энергия 2827 кДж V 2827 ' 180 2827 : |1 3 4 ,4 | = 15,7кДж/г физиологическая энергетическая ценность (ФЭЦ) 6 = 21 к Д ж /л О 2 энергетический эквивалент(ЭЭ) :S 1 = 1 ,0 дыхательный коэффициент (ДК) для глюкозы Г. Д К и э н е р ге т и ч е с к и й (к а л о р и м е т р и ч е с к и й ) э к в и в а л е н т за в и с и т о т состав а п и та те л ь н ы х в ещ ес тв со а а в пищи белки (ЭЭ = 12%) - жиры 1.0 ---- Дыхательный о,9 коэффициент (Д КТ 0 ,8 19,7 20,5 2 0 ,9 Энергетический эквивалент (ЭЭ) к Д ж /л О 2 Э н е р ге ти ч е с ки й го м е о с та з и м асса тела ф s X й} CL <U a 5 X IS 238 Депонированные жиры, безусловно, являются са мым большим энергетическим резервом. Долго временный энергетический гомеостаз необходим для поддержания липостаза, т. е. постоянных запасов ж и ра. Масса тела [М Т] в основном варьирует за счет запасов жира, очевидно, что, обсуждая энергетиче ский гомеостаз, надо иметь в виду регуляцию массы тела (А) Индекс массы тела (ИМТ1 обычно использует ся для оценки отклонений массы тела от нормы (лишний вес, недостаток веса или норма). ИМТ оп ределяется из массы тела (кг) и роста (м) следую щим образом: И1УТ = масса тела [кг]/рост |м]^, [1D.3] ИМТ варьирует и а норме составляет 19 -2 4 у женщин и 20-25 у мужчин. Считается, что I'lMT в норме обеспечива ет самую большую среднюю продолжительность жизни. При высоком индексе массы тела (ИМТ > 24 -2 5 - избы точный вес, ИМТ > 30 - ожирение), как правило, средняя продолжительность жизни меньше, что часто бывает свя зано с сахарным диабетом (тип (I), гипертензией и сердеч ными заболеваниями. Следующие регуляторные механизмы служат под держанию запасов жира и массы тела на постоян ном уровне (Б): • Гипоталамус с аркуатным ядром и подчиненными ему центрами насыщения (паравентрикулярное ядро) и голода (латеральный гипоталамус) явля ется центром регуляции (с. 10) массы тела (Б). Он посылает и получает: - афферентные сигналы о запасах жира. Лептин. пептидный гормон, 16 кДа, производимый жировыми клетками, является основным инди катором размеров запасев жира. Концентрация лептина в плазме крови возрастает при увели чении массы жировых клеток; Доступность глю козы регистрируется гипоталамусом по концен трации инсулина (с. 29 0 ); - эфферентные команды из гипоталамуса вызы вают (а) уменьшение всасывания питательных веществ и увеличение потребления энергии, ес ли концентрация лептина в плазме крови высо кая (большие запасы жира) и (б) увеличение всасывания питательных веществ и понижение потребления энергии, если концентрация лепти на в плазме крови низкая [Б, внизу). Рецепторы лептина. Лептин связывается с р е цепторами лептина типа Ь гипоталамуса (в основном в дорсомедиальном, вентромедиальном, латераль ном, паравентрикулярном и в дуговидном ядрах). Эффекты лептина в основном опосредованы дву мя нейромедиаторами, расположенными в гипота ламусе: а -М С Г и Ш -У '(Б ). • Лептин вызывает высвобождение CART (кокаини амфетамин-регулируемого транскрипта, см. ни ж е), равно как и а -М С Г (а-меланоцитстимулирующий гормон, один из меланокортинов, синте зируемых из ПОМК, с. 2 8 8 ). a-(VlC r подавляет поглощение питательных веществ и повышает симпатическую активность и потребление энер гии через рецептор меланоксртина-4 различных отделов гипоталамуса и дорзального ядра блуж дающего нерва. Механизм , посредством которого а -М С Г увели чивает потребление энергии, не вполне ясен, но, повидимому, при этом происходит непроизвольное увеличение мышечной активности и тонуса. Кроме того, недавно открытые в скелетных мышцах и бе лом жире разобщающие белки (типа UCP2 и UCP3) делают мембрану митохондрий более проницаемой для ионов Н *, таким образом, разобщая дыхатель ную цепь [с. 4 5 ). В результате химическая энергия больше превращается в тепло и меньше в АТФ. Дей ствие этих иСР-белков, экспрессия которых может быть стимулирована а-М С Г, следовательно, сходно с действием термогенина (UCP1; с. 230). • HI1-Y. Лептин и а-М С Г (через меланокортин-3-R) как и инсулин, ингибируют высвобождение гипота ламусом НП-Y (нейропегттпда Y), который стимули рует голод и аппетит, увеличивает парасимпатиче скую активность и уменьшает потребление энергии Наряду с долговременной регуляцией процессов запасания жира в желудочно-кишечном тракте происходит лептиноза висимое высвобождение ряда нейромедиаторов и нейропеп тидов. Такие медиаторы, как гретн, орексин А/В и норадре налин стимулируют аппетит (орексигениы), тогда как другое такие как ()СК, CRH, CART (кокаин- и амфетамин-регулируемый транскрипт), инсулин и серотонин подавляют аппетит (анорексигеииы). Такие пегттиды, как СОК, GLP-1 (глюкаго нолодобный пегтщцный амид), сомэтостатин, глюкагон и ГВ( (гастрин-высвобождающий пептид), дают сигнал о насыще НИИ, т . е. о том, что человек съел уже достаточно. Вместе вкусовыми стимулами и рецепторами растяжения стенки же лудка пептиды насыщения помогают офаничивать количе ство потребляемой пищи в течение каждого приема. Поскольку HD-Y увеличивает секрецию гонадотропинвысвобождающего гормона (ГнРГ), сильная потеря в весе вызывает аменорею (Б). Некоторые генетические де фекты, затрагивающие продукцию лептина, LRb или, чаще всего, меланокортина-4-R, приводят к раннему детскому ожирению. Масса тела может достигать 100 кг к десяти летнему возрасту, Дефицит лептина лечат с помощью вве дения рекомбинантного лептина. При синдроме Прадера-Вилли ожирение является следствием повышенной продукции грелина в пищеварительном тракте_________ ■ Диагностика и лечение недостаточной и избыточной массы тела, анорексия, кахексия — Б. Регуляция массы тела с помощью лептина, а-МСГ и Hfl-Y потребление пищ и ¥й Желудочно -кишечный акт поджелущчыза, п о т е р я веса ^грел ин лептин запасы ж и р а ^ запасы ж ира потребление пищ и f потребление п ищ и ^ потребление энерги и ^ парасимпатическая | а кт и в н о а ь потребление энергии f симпатическая А а кт и в н о а ь Желудочно-кишечный тракт: общие сведения, иммунная защита, кровоснабжение ф s X ф Q. fD (Q I s > s X m ь s c: 0 240 Пмща покрывает потребности организма в энергии и питательных веществах (с, 2 3 6 и сл.). Для усвое ния она должна быть проглочена, подвергнута обра ботке и расщеплена (переварена), после чего вещества всасываются в кишечнике. Трехслойная мускулатура желудочно-киш ечного тракта обеспе чивает перемешивание и транспорт содержимого киш ечника. В рем я прохождения по разным сег ментам желудочно-кишечного тракта варьирует и в основном зависит от состава пищи (среднее время прохождения см. А), Твердая пища при пережевывании смешивается со слюной и смачивается ею. Слюна содержит иммунокомпетентные вещества (см. ниже) и фермен ты. Пищевод быстро транспортирует пищевой ко м ок в желудок. Нижний сфинктер пищевода открывается только кратковременно, только для про хода пищи. Проксимальная часть желудка в ос новном служит пищевым резервуаром. Тонус этой части желудка определяет ту скорость, с которой пи ща проходит в дистальную часть желудка, где под лежит дальнейшей обработке (образование химуса, пищевой кашицы) и где частично перевариваются белки. Дистальная часть желудка (включая приврат ник) также отвечает за доставку химуса порциями в тонкий кишечник. Желудок секретирует также внут ренний фактор (с. 96). В тонком киш ечнике ферменты поджелудоч ной железы и слизистой оболочки тонкого кишеч ника расщепляют питательные вещества на ко м поненты, которые далее могут всасываться. НСО 3 в соке поджелудочной железы нейтрализует кислый химус. Желчные соли в составе желчи необходимы для расщепления жиров. Продукты расщепления (моносахариды, аминокислоты, дипептиды, моно глицериды и свободные жирные кислоты), наряду с водой и витаминами, всасываются в тонком ки шечнике. Побочные продукты (например, билирубин) с желчью, секретируемой печенью , попадают в фекалии и выделяются из организма. Печень также имеет множество других метаболических функций. Она служит, например, обязательной передаточной «станцией» метаболизма и распределения веществ, реабсорбируемых из кишечника, синтезирует белки плазмы крови (включая альбумин, глобулины, факторы свертывания крови, алолипопротеины и т. д.), и там же происходит детоксикация чужерод ных веществ путем их биотрансформации и продук тов метаболизма (например, аммония) перед их выделением. Толстый кишечник является последним отделом, где происходит всасывание воды и ионов. Он населен бактериями и содержит участок хранения фекалий [прямая кишна). Им м унная защ ита. Большая внутренняя по верхность желудочно-киш ечного тракта (примерно 1 0 0 м®) требует очень эф ф ективной системы им мунной защиты. Слюна содержит муцин, иммуног лобулин А ИдА) и лизоцим. которые предотвращают проникновение патогенов. Ж елудочны й сок имеет бактери-цидный эффект. Пейеровы бляшки обеспе чивают желудочно-киш ечный тракт иммунокомлетентной лимф атической тканью. М-клетки (специ альные мембранные кпетки) слизистой оболочки эпителия позволяют антигену войти в пейеровы бляшки. Вместе с макрофагами пейеровы бпяшки могут вызывать иммунный ответ путем секреции IgA (с. 1 0 4 ). IgA транспортируется в просвет кишеч ника путем трансцитоза (с. 36 ). В эпителии IgA свя зывается с секреторным компонентом, защищая его от пищеварительных ферментов. Слизистая эпите лия содержит также внутриэпителиальные лим ф о циты (ВЗЛ), которые функционируют как Т-киллерные клетки (с. 1 0 4 ). Медиаторы осуществляют взаимосвязь между БЭЛ и соседними энтероцитами. (\/1акрофаги синусоидных капилляров печени [купферовы клетки] являются дополнительным бас тионом иммунной защиты. Физиологические коло нии киш ечной флоры в толстом киш ечнике пре пятствуют распространению патогенов. IgA грудного молока защищает слизистую желудочно-кишечного тракта новорожденных. Кровоток в желудке, кишечнике, печени, подже лудочной железе и селезенке (примерно 3 0 % ми нутного сердечного объема) обеспечивается тремя основными ответвлениями брюшной аорты. Киш еч ный кровоток регулируется локальными рефлекса ми, автономной нервной системой и гормонами. Более того, он является ауторегуляторным, т. е. в основном независим от изменений давления в большом круге кровообращения. Кровоток в кишеч нике резко возрастает после еды (ацетилхолин. вазоактивный кишечный (интестинальный) пептид (ВИП) и т, д. функционируют как медиаторы расши рения сосудов) и падает во время ф изической ак тивности (медиаторы: норадреналин и т. д.). Веноз ная кровь несет вещества, реабсорбируемые из кишечного тракта, и входит в печень через ворот ную (полую) вену. Некоторые компоненты реабсорби ров аиных жиров усваиваются кишечной л т ф о й , которая транспортирует их в большой круг кровооб ращения в обход печени. Нарушения питания, запоры, болезни желудка, кишечника, печени и поджелудочной железы А . Ф у н к ц и и ж е л у д о ч н о -к и ш е ч н о й си стем ы рот: в кус, жевание, образование пищевого комка слюна: смачивание, перемешивание. переваривание п е ч е н ь :т^*^ ^ Желчь (выведение, I ; расщепление липидов), (^ т а б о л и з м ;-^ .' детоксикация?- s .: ” желчны й пузырь :3 хранение желчи поджепудочн^^Я ж ел еза (экзо|ф и 1^ пищеварительны* ферменты, НСО 3 .. в качестве буфера H t (П о Kahle, Leonhardt и Platzer) В заим о св язь н е р в н о й и э н д о к р и н н о й систем ш о. ш с Эндокринные и паракринные гормоны и нейромедиа торы контролируют моторику, секрецию, перфузию и пролиферацию клеток желудочно-кишечного трак та. Рефлексы мезентерического (брыжеечного) и подслйзистого сплетений, а также внешняя иннер вация модулирукзт активность нервной системы кишечника (НСК). Л о ка л ьн ы е реф лексы запускаются рецептара ми растяжения в стенках пищевода, желудка и ки шечника или при помощи хемсрецепторов слизистой оболочки эпителия и запускают сокращение или ре лаксацию соседних глздкомышечных волокон. Пери стальтические рефлексы распространяются далее к анальным (примерно 2 0 -3 D мм) участкам. Они час тично модулируются промежуточными нейронами и помогают продвигать содержимое кишечника [пери стальтика Ж В . Внешняя иннервация желудочно-кишечного тра кта (см. с. 84 и сл.) осуществляется парасимпатиче ской нервной системой (от нижней части пищевода до прямой кишки) и симпатической нервной систе мой. Иннервация также обеспечивается висцераль ными афферентными волокнами (симпатических или парасимпатических нервов), по которым поступают афферентные импульсы центральных рефлексов. Функ 1^ии НСК в основном независимы от внешней иннер вации, однако внешняя иннервация имеет некоторые пре имущества: [а] быстрая передача сигнала между сравни тельно удаленными частями желудочно-кишечного тракта посредством брюшных ганглиев (короткие висцеральные афферентные волокна) иги (JHC [длинные висцеральные афферентные волокна); ( 6) функции желудочно-кишечного тракта подчиненные по отношению к всему организму; [в) функции желудочно-кишечного тракта контролируются мозгом, так что организм может о них оповещаться (на пример, в случае появления желудочных болей). 242 Н е йром ед и атор ы . Норадреналин (НА) высвобож дается адренергическими постганглионарными ней ронами, а ацетилхолин (АЛ) - пре- и постганглионарными (кишечными) волокнами (с. 84 и сл.). ВИП (вазоактивный интестинальный пептид) опосредует релаксацию круговых и сосудистых мышц желудочно-кишечного тракте. М е т - и ле й эн ке ф а л нны ин тенсифицируют сокращение сфинктера привратника, илеоцекального (подвздош но-слепокишечного) и нижнего пищеводного сфинктеров путем связывания с опиоидными рецепторами. ГВП (гастринвысвобождающий пептид) вызывает высвобождение гастрина. Кальцитонин-гензависимый пептид стимулирует вы свобождение соматостатина [CGI. Все энд о кри нны е го р м о ны , действующие в ж е лудочно-кишечном тракте, являются пептидами, син тезируемы ми эндокринными клетками слизистой оболочки, (а) Гастрин и холецистокинин (ХЦК) и (б) секретин и ГИП структурно сходны, то же относится к глюкагону (с. 2 9 0 и сл.) и ВИП. Следовательно, высокая концентрация гормонов одного и того же се мейства имеет очень похожие эффекты, Гастрин существует в виде длинной (G34 состо ит из 3 4 аминокислот) и короткой (G17 - из 17 ами нокислот) форм. G17 составляет до 9 0 % от всего антрального гастрина. Гастрин секретируется в ант руме и двенадцатиперстной кишке. Его высвобожде ние (Д 1 ) при помощи гастринаысвобождающет пеп тида (ГВП) подлежит нейрональному контролю. Гастрин также высвобождается в ответ на растяже ние стенок желудка и наличие фрагментов белка в желудке. Его секреция ингибируется, когда pH в про свете желудка/двенадцатиперстной кишки снижает ся ниже 3,5 (А1). Основными эффектами гастрина являются секреция кислоты и рост слизистой обо лочки кишечника (А2). Х ол ецистокинин, ХЦК (33 аминокислоты) син тезируется слизистой оболочкой на всем протяже нии тонкого кишечника. Длинноцепочечные жирные кислоты, аминокислоты и олигопептиды в просвете кишечника стимулируют высвобождение ХЦК (AD. Это вызывает сокращение желчного пузыря и инги бирует опустошение желудка. В поджелудочной ж е лезе он стимулирует синтез ферментов и секрецию НСОз (через секретин, см, ниже) (А2). Секретин (27 аминокислот) в основном выраба тывается в двенадцатиперстной кишке. Его высво бождение стимулируется кислым химусом [A D . Секретин ингибирует секрецию кислоты и формиро вание слизистой желудка и стимулирует секрецию НСОз [потенцируемую ХЦК), секрецию поджелудоч ной железы и выработку печенью желчи (Д2). ГИП (глюкозозависимый инсулинотропный пеп тид, 42 аминокислоты; раньше он назывался кишеч ным ингибиторным полипептидом, или энтерогастроном) синтезируется в двенадцатиперстной и тощей кишке и высвобождается под действием фрагментов белков, жиров и углеводов (например, глю козы ) (Д 1). ГИП ингибирует секрецию кислот (А2) и стимулирует высвобождение инсулина (поэ тому при пероральном введении глюкозы высвобож дается больше инсулина, чем при внутривенном). М о ти л и н ( 2 2 бминокислоты) высвобождается нейронами в тонком кишечнике и регулирует мото рику ЖКТ [А1, 2). П ар а кр ин ны е м е д и а то р ы . Гистамин, соматостатин и простагландин являются основными паракринными медиаторами в ж елудочно-киш ечном тракте. Осложнения при операциях на желудке и печени, язва желудка и кишечника, мальабсорбция (синдром недостаточности всасывания) — А . Ж е л у д о ч н о -к и ш е ч н ы е го р м о н ы растяжение пептиды. аминокислоты 2. Основное действие желудочно-кишечных гормонов нейрональная регуляция глюкоза жирные кислоты (Частично по L.R. Johnson) С лю на ш s z 01 a. m ea 01 s 01 I ID 244 Функции слюны следуют из ее состава. М уцин слу жит для смачивания пищи, облегчая проглатывание и поддерживая ротовую полость во влажном состоя нии для облегчения жевательных и речевых движе ний. Слюна растворяет компоненты пищи, что явля ется предпосылкой для стимуляции вкусовых сосочков (о. 3 5 0 ) и облегчает оральную и зубную гигиену. Слюна имеет низкую концентрацию N a d и является гипотоничной, что делает ее подходящей для промывания вкусовых рецептаров (МаС1) во вре мя еды. Младенцы нуждаются в слюне для смыкания губ при сосании. Слюна также содержит а-амилазу, которая начинает переваривание крахмала во рту, а также иммуноглобулин А и л и з о ц т , являющиеся частью системы иммунной защиты (с. 1 0 0 и сл.). Высокая концентрация НСО3 в слюне создает pH ~ 7 , что оптимально для катализируемого а-ам ипазой переваривания пищи. Проглоченная слюна также важна для нейтрализации кислых желудочных соков, забрасываемых в пищевод (с. 2 4 6 ). Секре ция перед рвотой больших количеств слюны также предотвращает повреждение кислотой эмали зубов. Секреция слюны очень зависит от содержания воды в организме. Низкое содержание воды приводит к сниженной секреции слюны - горло и рот становят ся сухими, пробуждая, таким образом, чувство ж а ж ды, Это важный механизм поддержания баланса жидкости в организме (с, 176 и 192). Скорость секреции. Скорость секреции слюны варьирует от 0,1 до 4 мл1/мин [1 0 -2 5 0 мкл/мин на грамм слюнных желез) в зависимости от степени стимуляции (Б), Общая секреция слюны составляет 0 ,5 -1 ,5 л в сутки. При 0,5 мд/мин 9 5 % слюны секретируется околоушной железой (серозная слюна) и подчелюстной ж елезой (богатая муцином слю на), Остальная слюна происходит из подъязычной желе зы и желез слизистой оболочки щеки. Секреция слпиы происходит в два этапа: зцинии (концевые отделы железы) производят первич ную слюну (А, В), которая имеет электролитный со став, аналогичный плазме крови (Б). Секреция первичней слюны в ацинарных клетках является ре зультатом трансцеллюлярного транспорта С1~: С1“ ак тивно поглощается из крови в клетки (при помощи вторичного активного транспорта) с помощью котранспортера Na+-K+-2CI и высвобождается в про свет (вместе с HCO3I через анионные каналы, что приводит к образованию люмен-отрицательного эпи телиального потенциала (ЛОЭП), который проводит (^8 *" в просвет (парацеллюлярно). Пассивно следует также вода (осмотический эффект). Первичная слю на модифицируется в экскреторных протоках, что дает вторичную слюну. При прохождении слюны через экскреторные протоки реабсорбируются Na+ и С1 , а К+ и (карбоангидразозависимый) НС0з“ секретируются в просвет. Слюна становится гипотоничной (гораздо ниже 100 мОсм/кг H jO ; Б), поскольку ре абсорбция Na"" и Ch больше секреции К"* и НСО3 и протоки относительно непроницаемы для воды (Б), Если уровень секреции возрастает до гораздо более высокого, чем 1 0 0 мкл/(мин ■г), эти процессы за паздывают, и состав вторичной слюны становится сходным с составом первичной (Б), Стимуляция слю ноотделения. Рефлекторная стимуляция секреции слюны происходит в больших слюнных железах (Г). К стимулам слюноотделения относятся запахи и вкус пищи, жевание и тошнота. Условные рефлексы также играют роль, Например, обычный стук тарелок при приготовлении пищи мо жет вызвать слюноотделение. Сон и обезвоживание ингибируют секрецию слюны. Выделение слюны сти мулируется симпатической и парасимпатической нервной системой [В2). * Норадреналин запускает секрецию очень вяз кой слюны с высокой концентрацией муцина при 1 ЮМ0 ЩИ Рг-адренорецепторов и цА М Ф . ВИП так же увеличивает концентрацию цА М Ф в ацинар ных клетках. • Ацетилхолии: (а) При помощи M i-холинорецепторов и ИТФ (с. 8 8 и 2 8 2 ) ацетилхолин стиму лирует увеличение цитозольной концентрации Са^' в ацинарных клетках. Таким образом, уве личивается проводимость анионных каналов про света, что привадит к синтезу жидкой слюны и увеличивает экзоцитоз слюнных ферментов; (б) при помощи Мз-холинергических рецепторов ацетилхолин опосредует сокращение миозпителиальных клеток вокруг ациния, что приводит к опустошению ациния; (в) ацетилхолин увеличи вает синтез калликреина, который расщепляет брадикинин из кининогена плазмы крови. Брадикинин и ВИП (с, 2 4 2 ) расширяют сосуды слюнных желез. Это необходимо, поскольку мак симальная секреция слюны сильно превосходит кровоток в покое. Кариес, рефлюкс-эзофагит, слюнный конкремент, гиповолемия - р А . С е кр е ц и я слю ны концевой отдел 7 железы - сацинарными клетками первичная слюна Б. Э л е к т р о л и т ы с л ю н ы ц 250 U система VVnpoTOKOB вторичная слюна плазма q и первичная \7 - 50 100 150 200 250 слюны (м кл /м и н на г ткани железы) В. (1) М е х а н и з м и (2 ) к о н тр о л ь с е к р е ц и и слю ны в а ц и н а р н ы х к л е т к а х сокращение уi миоэпителиальная клетка аийнарная клеткапервичная слюна I 1 1 1 X сг НСОз' Г ® сторона, ЙТФ-ч г :4 . Na-^ экзоцитоз f Е ч © просвет обращен на к крови белки к аорона обращенная к крови ^ --^ Ц А М Р -= -----^ ; муцин просвет р Г. С т и м у л я ц и я с е к р е ц и и слю ны высшие центры стимулы гипоталамус запах - околоушная железа вкус прикосновение жевание тошнота и т. д. слюнный «центр» ; ч подъязычная железа подчелюстная железа симпатическая и парасимпатическая активация^ Г л о тан и е X о. fO ш at ш S с 01 S X ш Верхняя треть стенки пищевода состоит из попереч но-полосатых мышц, а остальная часть - из гладких мышц. При глотании язык проталкивает пищевой ко мок в горло ( A ll. Носоглотка рефлекторно блокиру ется (А2), дыхание ингибируется, голосовые связки закрываются, надгортанник закрывает трахею (АЗ) и в это время открывается верхний сфинктер пищевода (А4). Перистальтические волны проталкивают пище вой комок в желудок [А5, Б1, 2], Если пищевой ко мок застревает, растяжение поврежденного участка запускает вторичные перистальтические волны. Нижний сфинктер пищевода открывается в на чале глотания благодаря вазовагальному рефлексу (рецептивная релаксация), опосредованному ВИПи NO-высвобождающими нейронами (БЗ). В осталь ное время нижний сфинктер остается закрытым, чтобы предотвратить рефлюкс агрессивных кишеч ных соков, содержащих пепсин и HCI. Моторика пищевода обычно измеряется путем определе ния давления в его просвете, например, во время пери стальтических волн (Б1, Z). Давление покоя в нижнем сфинктере обычно составляет 20-25 мм рт. ст. Во время рецептивной релаксации давление в пищеводе снижается, чтобы соответствовать низкому давлению в проксимальной части желудка (БЗ), указывая на открывание сфинктера. ■--------------------------------------------------- При ахалазии рецептивной релаксации не происходит и пи ща накапливается в пищеводе______________________ ■ Давление в нижнем пищеводном сфинктере снижает ся под действием ВИП, ССК, N0, GIP, секретина и прогес терона (с. 242) и возрастает под действием ацетилхолина, гастрина и мотилина. Увеличенное брюшное давление (внешнее давление) также увеличивает давление в сфинк тере. поскольку часть нижнего пищеводного сфинктера расположена в брюшной полости. 246 Желудочно-пищеводный рефлюкс. Периодический заброс желудочного сока в пищевод происходит дос таточно часто. Рефлюкс может случиться при глота нии (если нижний пищеводный сфинктер открылся на пару секунд) из-за неожиданного давления на полный желудок или из-за крапого открытия сфинктера (про должительностью до 30 с - это часть рефлекса от рыжки). Желудочный рефлюкс сильно понижает pH в дистальном отделе пищевода. Для предотвращения повреждения слизистой оболочки пищевода после желудочно-пищеводного рефлюкса работают защитные механизмы: 1. Очистка объема, т. е. быстрый возврат за брошенной жидкости в желудок посредством пище водного перистальтического рефлекса. Рефлюкс объемом в 15 мл, например, находится в пищеводе около 5 - 1 0 с (только небольшой объем остается бо лее долгое время). 2. Нейтрализация pH. pH остаточного желудоч ного сока, сохранившегося после очистки объема, все еще низкий, но постепенно увеличивается во время каждого акта глотания. Другими словами, про глоченная слюна нейтрализует остаточный желудоч ный сок. Рвотны й реф лекс Рвотный рефлекс играет роль защитного рефлекса, но также является важным клиническим симптомом таких явлений, как внутричерепное кровотечение и опухоли. Процессу рвоты предшествует тошнота, увеличенное слюноотделение и рвотные позывы (В). Центр рвоты расположен в продолговатом мозге внутри ретикулярной формации. В основном он конт ролируется хеморецепторами зоны пострема, распо ложенными на дне четвертого желудочка, этот уча сток называется хеморецепторной триггерной зоной (ХТЗ]. ГематоэнцефаличЕский барьер в этом участке не столь непроницаем, как в самом заднем поле ром бовидной ямки. КТЗ активируется никотином, другими токсинами, а также дофаминовыми агонистами наподобие апоморфина (ис пользуется как рвотное средство). Клетки в районе ХТЗ имеют рецепторы для медиаторов, ответственных за их нейрональный контроль. Рвотный центр также может быть активирован независимо от ХТЗ, например, при аномаль ной стимуляции органов равновесия [кинезия, морская бо лезнь], слишком большом растяжении желудка или кишеч ника, запоздалом очищении желудка и воспалении брюшных органов. Тошнота и рвота часто появляются в пер вом триместре беременности (утром) и могут развиваться в рвоту у беременных, ведущую к связанным с рвотой рас стройствам (см. ниже)_____________________________■ При рвоте диафрагма остается в позиции вдоха, брюшные мышцы быстро сокращаются, производя большое давление на желудок. Одновременное со кращение двенадцатиперстной кишки блокирует путь в кишечник; нижний пищеводный сфинктер расслаб ляется, что приводит к вьщавливанию содержимого желудка через пищевод. Осложнения хронической рвоты сводятся к снижению потребления пищи [недоеданию) и связанной с этим по тере желудочного сока, проглоченной слюны, жидкостей и кишечных секретов. Кроме гтовопемт, из-за потери желудочного сока развивается нереспираторный алкалоз (10-100 ммоль Н^л желудочного сока). Это сопровож дается гипокалиешей из-за потерь К* с рвотными мас сами (питательные вещества, слюна, желудочный сок) и мочой (связанный с гиповолемией гиперальдостеронизм; с. 188 и сл.)------------------------------------------------------------- ■ Рефлюкс желудочного сока, булимия, ахалазия, рвота как симптом (повышенное внутричерепное давление) — А. Глотание — Б. М о т о р и к а п и щ е в о д а глотка верхний сфинктер поперечно полосатые мышцы прохождение периаальти' ческой волны гладкие мышцы блуждающий нерв стимуляция при помощи холинергических волокон: укорачивание £ 1 ингибирование при помощи ВИП и N 0 волокон: откры ва н ие нейрональный контроль мышц сфинктера г— в. Рвота лекарава, токсины, боль, радиация центры рвоты схемосенсорной триггерной зоной \ предварительные симптомы: тошнота слюноотделение t рвотные внезапное позывы расширенные зрачки потоотделение бледность \' ----- ^ рвота ( !брюшное давление сокращение двенадцати перстной кишки С тр о е н и е и м о т о р и к а ж е л у д к а s Q_ S I s <u s X I c 248 Строенке. Кардиальный отдел (кольцовое отвер стие] соединяет пищевод с дном желудка (верхняя насть), которое переходит в тело и следующий за ним антрум желудке. Нижнее отверстие желудка Inpi^BpdTHtfx] соединяет его с двенадцатиперстной кишкой (Д), Размвр желудка зависит от степени на полнения, однако его растяжение в основном огра ничивается проксимальной частью желудка (Д, Б). Стенкн желудка имеют внешний слой продольных мышечных клеток (только у изгибов; регулируют длину желудка), слой мощных круговых мышц и вну тренний слой косых мышечных волокон. Слизистая оболочка трубчатых желез дна и тела желудка со держит главные клетт (ГК) и обклздочные клетки (ОК) (А), которые синтезируют компоненты желу дочного сока (с. 2 5 0 ). Слизистая оболочка желудка также содержит зидокринные клетки (синтезирую щие гастрин а антруме н т. д.] и т е г е и сядаосгой оболочки ш е Ш (КСШ). Ф ункциональная анатомия. Ж елудок может быть подразделен на проксимальную и дистальную час™ (А). Вазовагальный рефлекс, запускаемый гло танием пищевого комка, вызывает открывание ниж него пищеводного сфинктера (с, 2 4 6 ) и кратковре менное расширение пронсимальнай части желудка [рецептивная релаксацт ). Это продолжается после попадания пищи в желудок (вазовагальный аккомо дационный рефлекс). В результате внутреннее дав ление почти не возрастает, несмотря на увеличение наполнения. Тоническое сокращение проксимальной части желудка, которая а основном служит резервуа ром, медленно продвигает содержимое желудка в дистальную часть. Вблизи ее верхней границы [средняя треть тела желудка) находится зона води теля ритма [см. ниже), из которой распространяются перистальтические аолны сокращения, в основном благодаря локальной стимуляции стенок желудка (в ответ на рефлекторную стимуляцию и гастрин; Г1). Волны перистальтики являются наиболее сильными в атриуме и распространяются в привратник. Химус продвигается к привратнику (В5, В, 1], затем сжима ется (В 2 ,3], а после закрытия привратника частично возвращается назад (8 3 , 4 ). Таким образом, пища подвергается обработке, т. е. измельчается, смеши вается с желудочным соком и переваривается, жиры при этом эмульгируются. Дистальная часть желудка содержит клетки во дителя ритм а [интерстициальные клетки), мемб ранный потенциал которых колеблется каждые 2 0 с, производя характерные медленные волны [с. 2 5 2 ]. Скорость (0 ,5 -4 см/с) и амплитуда (0 ,5 -4 мВ) уве личиваются с их распространением к привратнику. Будет ли и как часто за этими волнами следовать сокращение, зависит от суммы всех нейрональных и гормональных воздействий. Гастрин увеличивает ча сто т/ ответа и скорость водителя риттиа. Другие гор моны, такие как ГИП, прямо ингибируют зту мотори ку, тогда как другие (соматостатин, СО делают это косвенно путем ингибирования высвобождения ГВП ( П и с. 242). Опорожоенке ж елудка. Твердая пища остается в желудке до тех пор, пока не будет разбита на мел кие частицы (диаметром < 1 мм) и суспендирована до химуса. Затем химус проходит в двенадцатипер стную кишку. Время, необходимое для того, чтобы 5 0 % проглоченного объема покинуло желудок, варьирует от 1 0 -2 0 мин для воды и 1 - 4 чд п я твер дой пищи (углеводы < белки < жиры). Опорожне ние желудка в основном зависит от тонуса прокси мальной части желудка и привратника. Мотилин стимулирует опорожнение желудка (тонус прокси мальной части желудка возрастает, привратник рас ширяется], тогда как снижение pH (осмоляльности химуса] или увеличение количества дпинноцепочеч ных свободных жирных кислот и ароматических ами нокислот ингибирует опорожнение желудка. Хемочувствительные энтероциты или клетки ворсинок слизистой оболочки тонкого кишечника, внутрижелудочные рефлексы и некоторые гормоны [ССК, ГИП, секретин и гастрин; с. 2 4 2 ) опосредуют эту ре гуляторную активность (Г2). Привратник обычно слегка открыт во время этого процесса (свободный поток «готового» химуса]. Он сокращается только 1 ] в конце «антральной систолы» (см. выше) с це лью удержания твердой пищи и 2 ) при сокращении двенадцатиперстной кишки с целью предотвращения оттока вредных желчных солей. Если такой рефлекс имеет место, поступление аминокислот, в норме не присутствующих в желудке, вызывает рефлекторное закрывание привратника (ГЗ). Нелеревариваемьш вещества (кости, волокна, чужеродные тела] не покидают желудок в течение фазы переваривания. Особые волны сокращения, называемые моторными мигрирующими комплекса ми (М М К ) , проходят через желудок и тонкий кишечник примерно каждые 1,5 часа во время пос ледующего межлищ еварительногв лериода, что определяется внутренними «биологическими часа ми». Эти перистальтические волны транспортируют неперевариваемые вещества из желудка и бакте рии из тонкого кишечника в толстый кишечник. Эта «очистительная фаза» контролируется мотилином. Желудочное кровотечение, опухоли, осложнения после операций, нарушение пищеварения, рвота р А . А н а т о м и я ж е л у д к а ---------------------------------------«проксимальный» желудок пищевод ^ ^ желудоч кардиальное ный сок отвераие д н о -^ ^ те л о - - Б. Ж е л у д о ч н о е наполнение наполнение 50 мл 500 мл клетки слизистой оболочки шейки обкладочная клетка — В. Ц и к л м о т о р и к и д и с та л ь н о й ч ас ти ж е л у д к а двенадцатипераная ^ кишка ^ л у к о а Щ а д венадцатиперстной киш ки — Г Ф акторы , влияю щ ие на ж ел уд очную м отори ку _ - гипогликемия, ф 1 ?1 зические факторы, вкус, запах й т. д. симпатические нервы Боль, ^физические факторы " и т .д ! [уждающий адренергический путь холинерп^меский путь ВИП kiT. Д- ’ ЦНС и предпозвоночные ганглии зона водителя ритма Щ г/ г^ - / i/ рецептивная релаксация холинер' гический сокращение i Г И П и т .д , гастрин 1. Дистальная часть желудка (смешивание и обработка) ССК, ГИП секретин 2. Проксимальная ч а а ь желудка (хранение) и пилорический отдел (опорожнение) Ж е л у д о ч н ы й сок V s т 41 О. л ш ш ? ф X 250 Трубчатые железы дна и тела желудка секретируют 3 - 4 л желудочного сока каждые сутки. Пепсиногены 11 липазы высвобождаются главными клетками, а HCI VI внутренний фактор (с. 2 6 8 ) - париетальными Ссбкладочными) клетками. Муцин и НСО3 высвобож даются клетками слизистой оболочки шейки и други ми клетками слизистой оболочки желудка. Пепсины действуют при переваривании белков как зндолелтидазы. Они отщепляются от пепсиногенов, зкзоцитированных из главных клеток ж елези стого и желудочного просвета при pH < 6 . Ацетипхолин (ДХ), локально высвобождаемый в ответ на Н+ (и, таким образом, косвенно, в ответ на гастрин), является главным активатором этой реакции. Кислотность желудочного сока. pH желудоч ного сока падает примерно до 0 , 8 во время пика се креции HCI. Проглоченная пища нейтрализует pH до 1 ,8 -4 , что является оптимальным для большинства пепсинов и желудочных липаз. Низкий pH способ ствует денатурации белков пищи и имеет бактери цидный эффект. Секреция HCI [А]. Н ' -К ■^-АТФаза в мембране просвета обкладочных клеток проводит ионы Н+ в железистый просвет в обмен на К+ (первичный ак тивный транспорт; А1 и с. 3 2 ), таким образом уве личивая концентрацию в просвете примерно в 10^ раз. При этом К+ поступает назад в люмен через К *-ка н а л ы люмена. На каждый секретируемый ион Н * один ион НСОз" покидает клетку со сто роны крови и обменивается на ион С1" при помощи анионного антипортерз [Д2). [Ионы НСОа" образуют ся в реакции CQj -ь 0Н “ , катализируемой карбоангидразой, КА). Это приводит к внутриклеточной ак кумуляции ионов С|-, которые диффундируют из клетки в просвет через С1~-каналы (АЗ). Таким об разом, на каждый секретируемый ион Н ^ достигает просвета один ион С1~. Активация обкладочных клеток (см. далее) ве дет к открыванию канальцев, тянущихся глубоко в клетку из просвета железы (Б1. Канальцы оснащены микроворсинками, которые сильно увеличивают по верхность просвета, густо покрытую молекулами мембраносвязанной Н +-К"-А Т Ф а зы . Это позволяет увеличить секрецию ионов Н+ от 2 ммоль/ч в покое до более чем 2 0 ммоль/ч во время процесса пище варения Желудочная секреция кислоты стимулирует ся нейрональными, локальными желудочными и ки шечными факторами (Б). Потребление пищи ведет к рефлекторной секреции желудочного сока, однако дефицит глюкозы также может стимулировать этот рефлекс в мозге. Зрительный, вкусовой и обоня тельный нервы являются афферентными проводни ками этого частично условного рефлекса (с. 2 4 4 ), а эфферентные стимулы проводятся блуждающим нервом. Ацетилхолин непосредственно активирует обкладочные клетки дна желудка (посредством Мдхолинорецепторов, Б2). ГВ/7 (гастринвысвобождающий пептид), высвобождаемый нейронами, стиму лирует секрецию гастрина из G-клеток антрума (БЗ). Гастрин, высвобождаемый в большой круг кровооб ращения, в свою очередь, активирует обкладочные клетки через ССКв-рецепторы ( = гастриновые ре цепторы). Железы дна желудка содержат Н-клетки (гйстаминовые) или ECL-клетки (знтерохромаффиноподобные клетки), которые активируются гастрином через ССКв-рецегторы, а также ацетилхолином и рз-адреномимет^ками (Б2). Клетки высвобожда ют гистамин, который оказывает паракринный эф ф ект на соседние обкладочные клетки (Нд-рецептор). Локальные желудочные и кишечные факторы также влияют на секрецию желудочного сока, по скольку химус в антруме и двенадцатиперстной киш ке стимулирует секрецию гастрина (Б1 и с. 243Л ). Факторы, ингибирующие секрецию желудоч ного сока: (а) pH < 3 .0 в просвете антрума инги бирует G-кл етки (отрицательная обратная связь, Б1, 3) и активирует антральные D-клетки, секретирующие СС (с. 2 4 2 ), который имеет, в свою очередь, паракринный аффект. СС ингибирует Н-клетки дна желудка, а такж е G-клетки антрума (Б2, 3); ( б ) CGRP высвобождается нейронами (с. 2 4 2 ) и ак тивирует D-клетки антрума и дна желудка (Б2, 3); (в) секретин и ГИП, высвобождаемые в тонком ки шечнике, имеют противоположный эффект на сек рецию желудочного сока (Б1). Это приводит состав химуса, поступающего из желудка, в соответствие с нуждами тонкого кишечника. Защита слизистой оболочки желудка от дест руктивного воздействия желудочного сока в основ ном обеспечивается: (а) слизистой и (б) секрецией НСО3 нижерасположенными клетками слизистой оболочки желудка. ИСОд" диффундирует через сли зистую и нейтрализует кислоту, попавшую туда из просвета. Простагландины ПГ-Е^ и fir-lg стимулиру ют секрецию НСО3 . ■ Противовоспалительные лекарства, ингибирующие циклооксигеназу 1 и, следовательно, синтез простагландина (с. 2 7 7 ), ослабляют защиту слизистой и могут привести к развитию язвы .______________ ■ Язвенная болезнь желудка, антациды, ульцерогснная аденома поджелудочной железы, дефицит витамина В^2>ингибиторы циклооксигеназы А . С е кр е ц и я HCI о б кл а д о ч н ы м и к л е тк а м и анионныи обменник С Г каналы сг сг Г t просвет железы 0Н “ + Н '^Ж +-А ТФ аза C O ;-^----- ' ^ ^ 2 ^ сторона, обращенная к крови -обменник ■Na-^-K+-ATOa3a Б. Р е гу л я ц и я с е к р е ц и и ж е л у д о ч н о г о с о ка . Дно б л уж д а ю щ ий нерв V —> 0 - клетка М пища гастрин ф у н к ц и и т о н к о го к и ш е ч н и к а Основной функцией тонкого кишечника (ТК) являет ся окончательное переваривание пищи и всасывание продуктов расщепления, а также воды, электроли тов и еитаминов. ф s z ф Q. ГО ш ф 3 S ф S S с Строение. Тонкий кишечник человека имеет длину при мерно 2 м. Он начинается от привратника как двенадцати перстная кишка, продолжается тощей и заканчивается подвздошной кишкой, которая соединяется с толстым ки шечником. Стенки ТК (снаружи вовнутрь) состоят из внеш ней серозной оболочки (Д1), сгоя продольных мышечных волокон (ЙЭ), мышечно-кишечного сплетения [ауербахово сплетение, ЙЗ), слоя круговых мышечных клеток (Я4), подслизистого сплетения (мейсснерово сплетение; Й5) и слизистого слоя (слизистой оболочки. Йб), которые покрыты эпителиальными клетками [Й13-15). ТК обеспе чен кровеносными сосудами (А8 ). лимфатическими сосу дами (ЙЭ) и нервами (Й10) посредством мезентерия (И7). Поверхность контакта эпителиально-полостной области примерно 0 300-16 00 раз больше ( > 100 м=), чем по верхность гладкой цилиндрической трубки, по причине на личия складок Керкринга кишечных ворсинок 2] и микроворсинок, или щеточной к з й ш (Й1 3). Ультраструктура и функции. Бокаловидные клет ки (А 15) раскиданы между энтероциташ, осуществляющими ресорбцию (Л 14). Слизь, секретируемая бокаловидными клетками, действует как защитная оболочка и лубрикант (см азка). Киш еч ные железы (либеркюновы железы ) (А 16), распо ложенные в основании ворсинок, содержат: (а) не дифференцированные и митотические клетки, которые дифференцируют в клетки ворсинок (см. ниже); (б) клетки слизистой; (в) эндокринные и паракринные клетки, которые получают информацию от хемосенсорных клеток о составе химуса; (г) им мунные клетки (с. 2 4 0 ). Триггеры в составе химуса запускают секрецию эндокринных гормонов и гаракринных медиаторов (с. 2 4 2 ). Трубчато-альвеоляр ные железы двенадцатиперстной киш ки (бруннеровы ж елезы ), расположенные в глубине кишечной стенки [лодслизистая оболочка), секретируют жид кость, богатую НСОз и содержащую урогастрон [человеческий эпидермальны й ростовой фактор), важный стимулятор пролиферации эпителиальных клеток. Обновление клеток. Концы ворсинок постоянно заме щаются новыми клетками из либеркюновых желез. Таким образом, весь эпителий тонкого кишечника обновляется каждые 3 -6 суток. Отмершие клетки разрушаются в про свете, высвобождая ферменты, запасенное железо и т. д. 252 нальной регуляции и внешней иннервации (с. 2 4 2 ). Локальные маятникообрззные движения (продольных мышц) и сегментация (сокращение/релаксация цирку лярных мышечных волокон) гладкой мускулатуры слу жат перемешиванию содержимого кишечника и при водят последний в контакт со слизистой оболочкой. Процесс усиливается за счет движения кишечных ворсинок. Рефлекторные перистальтические волны (3 0 -1 3 0 см/мин) проталкивают содержимое кишеч ника в направлении прямой кишки со скоростью при мерно 1 см/мин. Эти волны особенно сильны во вре мя внутрипищеварительного периода (с. 248). Перистальтический реф лекс. Растяжение ки шечной стенки во время прохождения пищевого ком ка (Б) запускает рефлекс, сокращающий просвет за пищевым комком и расширяющийся перед ним. Кон тролируемые вставочными нейронами (мотонейро ны холинергического типа 11) с продолжительным возбуждением одновременно активируют циркуляр ные мышечные волокна за пищевым комком и про дольную мускулатуру перед ним. В то же время цир кулярные мышечные волокна перед пищевым комком блокируются (аккомодация), а аналогичные волокна за комком деблокируются (Б и с. 24 2 ). Водители ритма. Кишечник также содержит ин терстициальные клетки водителя ритма (кпетки Кахаля). Мембранный потенциал этих клеток меняется меж^у Ш и 20 мВ каждые 3 - 1 5 мин. образуя мед ленные волны (В1). Их амплитуда может возрастать (менее отрицательный потенциал) или падать в от вет на нейрональный, эндокринный или паракринный стимулы. Серии потенциалов действия (всплеск пиков) возникают в тот момент, когда мембранный потенциал возрастает выше некоторого порогового значения (примерно - 4 0 мВ) (В2). Когда впадина волны также возрастает выше порогового потенциа ла, происходит мышечный спазм (ВЗ). Импульсное проведение. Вспышки пиков про водятся в миоциты1через щ елевой контакт (с. 25 , 761. Вслед за этим миоциты ритмически сокраща ются с той же частотой (или медленнее). По про хождении некоторой дистанции проведение импуль са в направлении ануса ухудшается (Г, зона водителя ритма), так что более дистальные клетки (с более низким внутренним ритмом) должны при нять на себя функцию водителя ритма. Следователь но, перистальтические волны тонкого кишечника продвигаются только в направлении ануса. Кишечная моторика автономно регулируется кишеч ной нервной системой, но также подвержена гормоОпепации на кишечнике, цитостатические препараты, запоры, паралитическая непроходимость кишечника, болезнь Герцшпрунга — А . С т р о е н и е т о н к о г о к и ш е ч н и к а (с х е м а ) слизиаая оболочка эпителиаль ные клетки кишечная ворсинка Б. П е р и с т а л ь ти ч е с ки й р е ф л е кс " цептор рааяж ения (аимулируется предшествующим прохождением пищевого комка) расслабленный участок сокращенный участок продольные мышцы моторный ( - ) — В. М е д л е н н ы е волны и п и к и пиковые Ор вспышки со 3 Г. Ч а с то та в о д и те л я р и т м а постоянный разряд невозбуди мый у ч а т а к максимальная частота соответствующего водителя ритма (по направлению к анусу) -10 с; гSо II г ё -I с •S 3 • отсутствие возбуждения, атония X X nj . ID S медленные волны 6 12 18 24 30 36 Время (с) 2 > бнутреннии ритм 5 О участок^ водителя ритма 42 4 8 54 (П о Guyton) дистальная о проксимальная часть часть 5 Расстояние в тонком кишечнике П одж елудочная ж елеза ф s X (С а ф S Зкзокринная часть поджелудочной железы секретирует в двенадцатиперстную кишку 1 - 2 л поджелу дочного сока в сутки. Панкреатический сок содер ж ит бикарбонат [НСО 3 ), который нейтрализует [до pH 7 -8 ) богатый HCI химус, поступающий из желуд ка, и по большей части неактивные предшественни ки пищеварительных ферментов, расщепляющих в тонком кишечнике белки, жиры, углеводы и другие вещества. С екреция подж елудочной ж е л е зы сходна со слюнной в том, что также протекает в два этапа. (11 В ацинусе секретируется С1~ путем вторичного активного транспорта, за которым следует пассив ный транспорт Na+ и воды (с. 24 4 В 1 ). Состав элек тролитов в этом первичном секрете соответствует таковому в плазме крови (А1, 2 ]. Первичный сек рет поджелудочной железы также содержит пище варительные ферменты и другие белки (зкзоцитоз, с, 3 6 ). (2) Ионы НСО 3 добавляются к первичному секрету (в обмен на Ch) во вставочных и внутридольковых протоках: Ма+ и вода следуют за ни ми пассивно. В результате концентрация НС0з“ в панкреатическом соке возрастает до более чем 1 0 0 мм оль/л. тогда как концентрация С1“ падает (АЗ). В отличие от слюны (с. 2 45В ) в панкреати ческом соке осмоляльность и концентрация М а ' и К ' остается постоянной (А 1, 2 ). Большая часть панкреатического сока секретируется из протоков во время фазы переваривания (АЗ). НСОз" секретируется через мембраны в просвет прото ков при помощи анионного обменника, который одновре менно реабсорбирувт из просвета С1 [Б1). С1“ возвраща ется в просвет по С1‘ -каиапам, которые открываются при помощи секре1ина более часто, с тем чтобы количество секретируемого НСОз не превышало доступного количе ства С|- (Б2). ■-------------------------------------------------------- При кистозном фиброзе (муковисцидоэе) ухудшение ра боты канала регулятора трансмембранной проводимости ведет к серьезным нарушениям функции поджелудочной железы_________________________________________ ■ НСОз, вовлеченный в процесс, продуцируется в реакции СОг + ОН', катализируемой карбсангадазой (КА). На каж дый секретируемый анион НСО3 клетку (со стороны крови) покидает один ион Н-^ при помощи Na*-H+-обменника (БЗ). 254 Секреция поджелудочного сока в ацинусзх контро лируется холинершческим (относящимся к блужда ющему нерву) и гормональным механизмами (ХЦК). Стимуляция блуждающего нерва, по всей видимо сти, увеличивается при помощи Х(4Кд-рецепторов в холинергических волокнах ацинуса [А2, 3, Б, В и с. 2 4 2 ). В обоих случаях происходит увеличение вну триклеточной концентрации Са^^, [Са^” ]!, что стиму лирует секрецию С1 и (про)ф ерментоа. Трипсин в просвете тонкого кишечника дезактивирует высво бождение Х(ДК по механизму обратной связи (Г). Се кретин увеличивает секрецию НСО3 и воды каналь цами. ХЦК и ацетилхолин усиливают этот эффект путем увеличения концентрации Са^’ в цитозоле. Секретин и Х(4К такж е влияют на панкреатические ферменты. Гормоны также стимулируют рост. Употребление в пищу соевых бобов в больших коли чествах ингибирует трипсин и в результате Х(ДК сек ретируется также в перерывах между приемами пи щи, что ведет к увеличению риска развития рака поджелудочной железы________________________ М Панкреатические ферменты (ферменты под желудочной железы ) необходимы для переварива ния. Они имеют оптимум pH примерно 7 - 8 . Недоста точная секреция (например, при кистозном фиброзе) приводит к неадекватной нейтрализации химуса и, следовательно, к ослабленному пищеварению. Протеолиз катализируется протеазами, которые секретируются в неактивной форме, т. е. в виде про ферментов: трит}синотена 1 -3 , химотрипсиногенов А и В, проэпастазы 1 \л 2 \л прокарбоксипептидаз А1, А2, В1 и В2. Они не активируются до тех пор, пока не до стигнут кишечника, где знтеропептидаза сначала пре вращает трипсиноген в трипсин (Г), который, в свою очередь, превращает неактивный химотрипсиноген в активный химотрипсин. Трипсин активирует также дру гие панкреатические проферменты, включая прозлвстазы и прокарбоксипептвдаэы. Трипсин, химотрипсин и эластазы являются зндопротеазами, т. е. они разру шают некоторые пептидные связи в пептидной цепи. ■------------------------------------------------- Патологическая активация проферментов в теле под желудочной железы заставляет этот орган перевари вать самого себя [острый панкреатический некроз). J Катаболизм углеводов. а-А м илаза секретиру ется в активной форме и расщепляет крахмал и гли коген до мальтозы, мальтотриозы и а-декстрина Эти продукты перевариваются далее ферментами кишечного эпителия (с. 2671. Липолиз. Панкреатическая липаза (см. с. 2В0 и СП.) является наиболее важным ферментом липолиза. Она секретируется в активной форме и расщепля ет триацилглицерин до 2 -моноацилглицерина и сво бодных жирных кислот. Активность панкреатической липазы зависит от присутствия колипаз, производи мых в секрете поджелудочной железы из проколипаз (с помощью трипсина) , Соли желчных кислот таше необходимы для переваривания жиров (с. 256). Другие важные панкреатические ферменты вклю чают ( 1 ро)фосфолипазу A 3 , РНКазы, ДНКазы и карбоксилэстеразы. Острый и хронический панкреатит, алкоголизм, муковисцидоз, нарушение пищеварения А . К о н ц е н т р а ц и я эл ектрол ито в в п л а зм е и соке п о д ж е л у д о ч н о й ж ел езы секретин + 160 + 4- I + * Na-*- + г 120 НСО 3 Z ' . 1 U U 80 о о X 40-^ + v: О 1 1 1 1. Плазма с|- 1 1 2. Сок поджелудочной железы после введения ССК _х_ 0 ,4 0 , 8 1,2 3. Сок поджелудочной железы после введении секретина {м л /м и н ) 1,6 — Б. С е к р е ц и я в к л е т к а х п а н к р е а т и ч е с к и х п р о то к о в Н С О ^^ С1“-каналы, повреж-| fleHHbte при кистоз ном фиброзе регул йтор тра нсме Mb - — цАМР ранной проводимости просветг п р о то ^ ^ поджелудочной железы |фетка протока поджелудочной железь> -N a аорона, обращенная к крови Ж елчь X ф а. г I X с Компоненты желчи. Желчь содержит электролиты, соли желчных кислот, холестерин, лецитин (фосфатидилхолин], диглюкуронид билирубина, стероидные гормоны, лекарства и т. д. (Л). Соли желчных кислот необходимы для переваривания жиров. Большинство других комлонентов желчи веделяется с фекалиями (экскреторная функция печени, с, 258). Образование ж елчи. Гепатоциты секретируют лримерно 0,7 л желчи в желчных кэнзльцах (А) тонких канальцах, образованных клеточными мемб ранами блиэлежащих гелатоцитов. Пазушные (си нусоидные) и канальцевые мембраны гелатоцитов содержат многочисленные лереносчики, которые аб сорбируют соответственно комлоненты желчи из кро ви и секретируют их в лротоки. Соли желчных кислот (Ж С). Печень синтезирует хопаты и хенодезоксихопаты (первичные желчные со ли) из холестерина. Кишечные бактерии преобразуют некоторые из них во вторичные желчные соли, такие как д езо кш о л зт и лтохолат. Желчные соли обра зуют в печени коньюгаты с таурином или глицином и в этой форме секретаруются в желчь (Д]. Эта конъю гация необходима для мицеллообразования в желчи и в кишечнике. Перемйсчики желчным солей в печени. Конъютроватые желчные тспоты е синусоидной крови экгивнс поглощают ся NTCP (Ма+-таурохолат-кс(трачсгюртирующ11й пслилептид; вторичный активный транспорт) и транспортируются против вь;сокого градиента концентрации в канальцы (первичный активный транспорт) при помощи ДТФ-зависиного перенос чика hBSEP (экспортирующий насос для желчных солей у человека), также называемого сВАТ [канальцевый транс портер желчных кислот).____________________________ ■ 256 Внутрилеченочная циркуляция желчны н солей. Неконъюгированные желчные кислоты немедленно реабсорбируются из желчных лротоков. Конъюгиро ванные желчные соли входят в двенадцатилерстную киш ку и реабсорбируются из терминальной части подвздошной кишки при помощи М а' -симпорт-лереносчика ISBT (подвздошный котранслортер натрие вых солей желчных кислот) и после использования для переваривания жиров (с. 2 6 0 ) циркулируют на зад в лечень (энтерогепатическая циркуляция; В), Общий запас желчи ( 2 -4 г) рециркулирует пример но В -1 0 раз в сутки, в зависимости от содержания жиров в лище. Для всасывания жиров требуется при мерно 2 0 - 3 0 г желчных кислот ежедневно. Желчеобразование. Кишвчно-печеночнвя (энтерогепатическая) циркуляция повышает концентрацию желчных кислот в воротной вене во время перевари вания, Это (а] ингибирует синтез желчных кислот в печени (холестерин-7а-гидроксилаза; отрицательная обратная связь; Б) и (б) стимулирует секрецию желч ных кислот в желчных канальцах. Последнее обстоя тельство увеличивает выделение желчи лри осмосе воды, т. е. вызывает з а в ш ш о е от желчных шепот желчеобразование (В1. Существует также независи мое от желчных кислот желчеобразование. Оно вы зывается секрецией в канальцы других компонентов желчи, а также секрецией в желчные протоки НСО3 (в обмен на СИ и Н^О (В). Второй механизм желче образования стимулируется блуждающим нереом и секретином. Желчный пузьфь. Когда сфинктер Одди между общим желчным протоком и двенадцатиперстной кишкой закрыт, печеночная желчь (С -желчь] отво дится в желчный пузырь, где она концентрируется [1 :1 0 ) и хранится (П . Эпителий желчного пузыря реабсорбирует 1\1а+, C h и воду ( П ) из хранящейся желчи, таким образом сильно увеличивая концентра цию специфических компонентов желчи (солей желч ных кислот, диглюкуронида билирубина, холестерина, фосфатидилхолинз и т. д.З. Если желчь использует ся для переваривания жиров (или если перистальти ческие волны происходят в межлищеварительную фазу, с. 2 4 8 ), желчный пузырь сокращается, и его компоненты смешиваются порциями с химусом в две надцатиперстной кишке [Г2], Холесгерин в желчи транспортируется в виде шцепп. об разованных путем агрегации холестерина с лехтином и желчными солями. Изменение пропорции между этими тремя веществами в пользу холестерина (Д) ведет к пре ципитации (осаждению) кристаллов холестерина, ответст венных за образование в желчном пузыре высоко кон цент рированной жепчи [В-жепчи) и желчных камней. Красные и зеленые точки на рис. Д показывают эффект двух раз личных пропорций между этими веществами__________ ■ Сокращение желчного пузыря запускается ХЦК (с. 242), который связывается с ЩКд-рецепторами и нервным сплетением в стенке желчного пузыря, которое иннервируется преганглионарными парасим патическими волокнамЕГблуждающего нерва [Г2). CGRP (с. 2 4 2 ) и вещество Р [с. 9 2 ), высвобождае мое сенсорными волокнами, по всей видимости, ко свенно стимулирует мышцы стенок желчного пузы ря путем увеличения высвобождения ацетилхолина. Симпатическая нервная система ингибирует сокра щения желчного пузыря посредством аз-адренорецепторов в холинергических терминалях волокон. Жирные кислоты и продукты расщепления белков (с. 2 4 2 ), а также яичный желток и МдЗОд эффек тивно стимулируют секрецию Х(4 К и тем самым вы ступают в качестве желчегонных средств. Желчекаменная болезнь, желчная колика, нарушение пищеварения, гиперхолегтеринемия Б. В н у т р и п е ч е н о ч н а я ц и р к у л я ц и я ж е л ч н ы х солей А. Ком поненты ж ел чи и секреция ж ел ч и печенью ^ первичные .желчные с о л и '" холеаерин / из внутрипеченочного кровотока ,,^ "^ о л е а е р и н § печень ^ ^вторичные — жёлчные соли пул желчных солей ( 2 - 4 r),L ^ оборот 6-ю раз в сутки Л — общ ий желчный проток ^ глюкуроновая кислота тонкий кишечник гепатоцит •V билирубин — — вторичныи активный симпорт Na+ экскреция ( 0 , 6 г/сут.) конъюгация I— В. П о то к ж е л ч и зависит от желчных солей не зависит от желчных ^ солей гепатоциты желчные протоки О Концентрация желчных солей в плазме — Г. Ж е л ч н ы й пузы рь НгО fja+ ^ р Д . « Р а с тв о р е н и е » х о л е с т е р и н а ч е р е з — м ехани зм м ицеллообразования блуждаю- — 1 С-желчь <=*1 ЛП ^выделение кристаллов i ; л т /Z 1 мицеллообразование, приводящее к «растворению» ё ё Ц юо 100 80 60 40 20 О Желчные соли (мольные % ) (по Small etal.) В ы д ел ител ьн ая ф у н кц и я п е ч е н и . Билирубин at s X OI a. m m 01 5 С 111 S Печень обезвреживает и выводит многие, 8 ос новном липофильные, вещества, которые или обра зуются в результате метаболизма (например, били рубин и стероидные гормоны), или поступают из желудочно-кишечного тракта (например, антибиотик хлорамфеникол). Однако для этих веществ требует ся предварительная биотрансформация. На первом этапе биотрансформации к гидрофобным веществам знзиматически (например, при помощи монооксигеназ) присоединяются реакционноспособные группы ОН, NHp или СООН. На втором этапе эти вещества конъюгируют с глюкуроновой кислотой, ацетатом, глутатионом, глицином, сульфатами и т. д. После этого конъюгаты становятся растворимыми в воде и могут либо далее обрабатываться в почках и выво диться с мочой, либо секретироваться клетками печени в желчь и выводиться с фекалиями. Глутатионовые конъюгаты, например, подвергаются даль нейшей обработке в почках и выводятся с мочой в виде меркаптомочевой кислоты. Переносчики. Мембрана канальцевых гепатоцитов содер жит различные переносчики, большинство из которых АТФзависимы (см. с. 25В). Основные из них: MDH1 (белок множественной лекарственной устойчивости I типа), спе цифичный для относительно гидрофобных, в основном катионных метаболитов: MDR3 слецифичен для фосфатидилхолина (с. 256); сМОАТ (канальцевый мультиспецифический транспортер органических анионов = белок множе ственной лекарственной устойчивости II типа MRP2) - для конъюгатов (с глутатионом, глюкуроновой кислотой или сульфатом) и многих других органических анионов. 258 Источники билирубина и конъюгация. Примерно 8 5 % всего билирубина происходит от гемоглобина эритроцитов, а остальной продуцируется другими гемовыми белками, например цитохромом (й и Б). При деградации гемоглобин расщепляется на ком поненты - глобулин и железо (с, 96 ). Промежуточ ный биливердин и конечный продукт билирубин желтый желчный пигмент - образуются из порфириновых остатков. 1 г гемоглобина дает 3 5 мг би лирубина. Свободный неконъюгированный билиру бин i^^нeпpямoй» билирубин) слаборастворим в воде, но хорошо растворяется в липидной фракции и при этом токсичен. Поэтому, попадая в кровь, он образует комплекс с альбумином ( 2 моля билиру бина : 1 мель альбумина), но не тогда, когда абсор бируется гепатоцитами (Я). Билирубин конъюгирует (при катализе глюкурониптрансферазой) с двумя молекулами УДФ-глюкуроната (синтезируемого из глю козы , АТФ и У Д Ф ) в клетках печени, образуя глю куронид билирубина [«прямой» билирубин]. Это вещество растворяется в воде, секретируется в желчные протоки по механизму первичного актив ного транспорта (сМОАТ, см. ранее). Экскреция билирубина. С желчью выводится 2 0 0 -2 5 0 мг билирубина в сутки. Примерно 9 0 % об щего количества выводится с фекалиями. В кишеч нике бактерии расщепляют билирубин до бесцветно го вещества, стеркобилиногена (Б). Он частично окисляется до с г е р г а б и ш ш - вещество коричневого цвета, окрашивает испражнения. Примерно 1 0 % все го диглюкуронида билирубина деконъюги-руется ки шечными бактериями и возвращается в печень в липофильной форме (частично как стеркобилиноген) посредством энтерогепатической циркуляции. Не большое количество (примерно 1 % ) попадает в боль шой круг кровообращения и выводится почками как уробилиноген = стеркобилиноген (см. далее) (Б). Скорость почечной экскреции увеличивается при по вреждениях печени. Желтука. Концентрация билирубина в плазме крови в норме не превышает 17 мкмоль/л (10 мг/л). Концентра ции, более высокие, чем 30 мкмоль/л (18 мг/л), ведут к желтоватому окрашиванию глазных склер и кожи - симп томы желтуми. Тилы жвлтужи; 1. Прегепатическая желтуха. При образовании избы точного количества билирубина, например из-за повышен ного гемолиза, печень не может более справляться с на грузкой иначе, чем повышая концентрацию билирубина в плазме крови. Следовательно, у таких пациентов в основ ном повышен неконъюгированный (непрямой) билирубин. 2. Гепатическая желтуха. Основными причинами яв ляются: (а) повреждение клеток печени токсинами (блед ной поганки] или инфекцией {вирусная желтуха), что при водит к нарушениям транспорта билирубина или его конъюгации: (б) дефицит или отсутствие системы глюкурснилтрансферазы у новорожденных; (в) ингибирование глюкуронилтрансферазы, например, стероидами; (г) нарушен ная секреция билирубина в желчные протоки из-за врожденного дефекта (синдром Дубина-Джонсона) или по другим причинам (лекарства, стероидные гормоны). 3. Постгелатическая желтуха. Нарушение тока желчи происходит из-за непроходимости (например, камень или опухоль) в желчном протоке, что обычно сопровождается повышенной концентрацией в сыворотке конъюгированного (прямого) билирубина и щелочной фссфатаэы - оба этих вещества являются нормальными компонентами желчи. Типы желтухи 2а, 2г и 3 сопровождаются повышен ной концентрацией конъюгированного билирубина в мо че - моча коричневатого цвета. При желтухе типа 3 ис пражнения становятся серыми из-за недостатка билирубина в кишечнике и результирующего отсутствия стеркобилина,.__________ __________________________■ Билирубинемия, типы желтухи, экскреция метаболитов антибиотиков и стероидов — А . К о н ъ ю га ц и я и с е кр е ц и я б и л и р у б и н а в п ечен и сМОАТ альбумин билиру бин гл ю ку ^ н ^ биндиРл^ютр а н с ф е р а за ^ ^ _ ^ куронид билиру бин УД ф глюку ро мовая кислота ■ё альбумин УДФ. глюкоза 4 кровь гепатоцит /желчные ка н а л ь ц ы ^ П ереваривание липидов X О) о. ш ш ф с 01 260 Среднее потребление липидов (масло животное и растительное, маргарин, молоко, мясо, сосиски, яйца, орехи и т, д.) составляет примерно 6 0 - 1 0 0 г в сутки, но существуют большие индивидуальные вариации (1 0 -2 5 0 г в сутки). Большинство жиров в пище (9 0 % ) - это нейтральные жиры , или триацилглицерщ ы (триглицериды). Остальные жиры это фосфолипиды, эфиры холестерина w жирорас творимые витамины (витамин А, О, Е и К). Более 9 5 % липидов обычно всасываются в тонком к и шечнике. Переваривание липидов (А). Липиды плохо растворяются в воде, и поэтому для их переварива ния в водной среде желудочно-кишечного тракта и для последующего всасывания и транспорта в плаз му крови требуются специальные механизмы (с. 2В 2). Хотя недеградированные триацплглицериды могут всасываться в небольших количествах, жирь[ пищи должны быть гидролизованы фермента ми перед тем, как они смогут эффективно всосаться. Для оптимальной ферментативной активности тре буется предварительная механическая змульгзция жиров (в основном в дистальной части желудка; с. 2 4 8 ), поскольку липидные г а п ш в эмульсии ( 1 - 2 мкм; Б1) имеют гораздо большую [относитель ную к массе жиров) поверхность для работы липаз. Липазы - ферменты, растворяющие жиры, вырабатываются железами языка, дна желуд ка [главные клетки и слизистые клетки шейки) и поджелудочной железы [А и с. 2 5 4 ). Примерно 1С ^30% пищевых жиров гидролизуется в желудке, а остальные 7 0 -9 0 % расщепляется в двенадцати перстной кишке и верхней части тощей кишки. Л и пазы из языка и желудка имеют кислый оптимум pH, а липазы поджелудочной железы - pH 7 - 8 . Липазы становятся активными в области контакта жира (масла) с водой (Б). Панкреатическая липаза [триацилглицеролгидролаэа) проявляет липолитическую активность (максимальная скорость ли ю л иза 140 г жира/мин) в присутствии колилаз и Са^+. Проколи пазы из сока поджелудочной железы, бу дучи активированы трипсином, образуют липазы. В большинстве случаев панкреатические липазы расщепляют тризцилглщериды (Т П по первой и третьей сложноэфирной связи (с. 2 35Б ), Этот про цесс требует присутствия воды и привадит к образо ванию свободных жирны х кислот (СЖ Ю и 2-м онозцилглицерщз. Прм этом soKpyr фермента формируется вязко-однородная фаза с верной и гидрофобной зонами (Б2). Избыток С # * или дефицит мот эцш пщ ерщ а приводит к преаращени(о жирных кислот в кальциевые ш ла, которые потом выводятся. Ф осф ол ипаза A j (образуется иэ профосфолипазы А г панкреатического сока при активации трипсином) расщепляет вторую сложноэфирную связь фосфо липидов [в основном фосфатидилхолина = лектона), содержащихся в мицеллах. Для этой реакции требуется присутствие желчных солей и Неспецифичная карбоксилэстераза ( = неспе цифичная липаза = гидролаза эфиров холестерина) из панкреатического секрета воздействует на эфиры холестерина в мицеллах, а также на все три эфирньв связи ТГ и эфирные связи витаминов А, D, Е. Эта липаза также присутствует в женском грудном моя 1и не [но не в коровьем), и поэтому вскормленные грудью младенцы получаюгт гищеварительнь(е ф ерм ет 1[. требую щиеся для расщепления молочного жира вместе с моло ком матери. Поскольку ферменты чувствительны к тешту. пастеризация фудного молока значительно уменьшает спо собность младенцев лереааривать молочные жиры. 2 -Моноацилглицериды, длиииоцепоченные сво бодные жирные кислоты и другие липиды агрегиру ют с желчны ми кислотами (с. 2 5 4 ) и спонтанно формируют м и ц е л л ы в тонком киш ечнике (БЗ). (Поскольку короткоцвпочечные жирные кислоты более полярны, они могут всасываться непосредственно и не нуждаются в желчных кислотах или мицеллах.) Диаметр мицелл составляет всего 2 0 - 5 0 нм. отношение поверхность/объем у них примерно в 50 раз больше, чем у липидных капель в эмульсии. Они облегчают плотный контакт между продуктами рас щепления жиров и стенкой тонкого киш ечника и, спедовательно, важны дня всасывания липидов. По лярный конец участвующих в процессе веществ [в основном конъюгированных желчны х киолот, 2 - МО ноацил глицерида и фосфолипидов) обращен в водную среду, а неполярная - внутрь мицелл. Пол ностью неполярные лилиды (например, эфиры хо лестерина, жирорастворимые витамины и липофильные яды) находятся внутри мицелл. Таким образом, неполярные липиды во время всех этих процессов остаются в пипофильном окружении до тех пор, пока не достигают липофильной щеточной каймы (микроворсинок) мембран эпителия. Там они абсорбируются клетками слизистой путем либо рас творения в мембране, либо пассивного транспорта [например, в случае свободных жирных кислот при помощи переносчиков). Хотя всасывание жиров за вершается к тому моменту, когда химус достигает конца тощей кишки, желчные кислоты, высвобож дающиеся из мицелл, абсорбируются только в кон це подвздошной кишки и затем рециркулируют [внутрилеченочная циркуляции: с. 257Б ). Панкреатит, холестзз, закупорка желчного протока, недостаточность витаминов D и К, стреаторея А . П еревар ивание ж иров: о б щ и е сведения ж иры пищ и липазы желудка и я з ^ механическое эмульгирование в желудке деградация в желудке (1 0 -3 0 % ) поджелудочная железа двенадцатиперстная кишка выводится в виде кальциевых мыл деградация и образование мицелл в двенадцатипераной и тощей киш ке ( 7 0 -9 5 % ) Б. П е р е в а р и в а н и е л и п и д о в ; д е ф а д а ц и я и м и ц е л л о о б р а з о в а н и е ------' К . А желудок эмульгированиё:' 1. Жировая фаза эмульгиро ванные триациЛ' глицериды и другие липиды 2. Вязко-однородная фаза в — триацилглицериды (ТГ) ^ 2-моноацилглицерид (М Г ) свободные жирные кислоты (С Ж К) неполярные липиды соли желчных кислот (Ж С) 3. Мицеллярная фаза (П о Patton) Распределение и хр ан ен и е липидов HI s I <11 o. in GO 01 3" s 01 s s с 262 Липиды 8 крови транспортируются в виде лилопротеннов, ЛП (А), представляющих собой агрегаты молекул (микроэмульсии) с центральной частью из сипьногидрофобных липидов, таких как триацилтиц е р т 1ТГ1 и сложные эфиры холестерина (ЕНОэфиры], окруженных слоем амфипэтичвских липи дов (фосфолипиды, холестерин). Лилопротеины содержат также некоторые типы белков, называемых аполипопротеинами. Липопротеины различны по раз меру молекул, плотности, липидному составу, а также участкам синтеза и составу аполипопротеинов. Аполилопратемны (Аро) функционируют в качестве структурных элементов липопротеинов (например, АроАП и АроВ48), лигандов рецепторов липопротеи нов (АроВЮО, АроЕ и т. д.) на мембране клеток-ми шеней липопротеинов и активаторов ферментов [на пример, АроА! и АроСП). Хиломикроны транспортируют липиды (а основ ном триацилглицериды, ТП из кишечника на пери ферию (при помощи кишечной лимфы и большого круга кровообращения; Г], где их АроСП активируют эндотелиальную липазу липопротеинов (ЛЛП), кото рая отщепляет свободные жирные кислоты (СЖ Ю от ТГ. В основном СЖК абсорбируется миоцитами и жировыми клетками (Г), При помощи АроЕ хит м икронные остатки доставляют остальные триацилгли цериды, холестерин и сложные эфиры холестерина в гепатоциты при помощи рецептор-опосредованного эндоцитоза (Б, Г). Холестерин и ТГ, импортируемые из кишечника, а также синтезированные в печени, экспортируются как фракция ЛПОНП (липопротеины очень низкой плот ности) из печени на периферию, где они при помощи АроСН также активируют ЛПСП, приводя к высвобож дению С Ж К [\]. Это приводит к потерям АроСП и экс позиции АроЕ. Остатки ЛПОНП или ЛПСП (липиды средней, или промежуточной плотности] остаются. Примерно 5 0 % ЛПСП возвращается в печень (в ос новном в связанном виде - с АроЕ на рецепторах ЛП НП ; см. далее), где ЛПСП репроцессируются и экспортируются из печени в виде ЛПОНП (Б). Другие 50% ЛПСП превращаются в ЛПНП (липо протеины низкой плотности) после контакта с липазой печени (что приводит к потерям АроЕ и экспозиции АроВЮО). Две трети ЛПНП доставляют холестерин и эфиры холестерина в печень, а другая треть - во внепеченочные ткани (Б). Связывание АроВЮО с рецеп торами ЛПНП необходимо для обеих процессов. Липопротеины высокой плотности (ЛПВП) обме нивают некоторые апопротеины на хиломикроны и ЛПОНП и абсорбируют излиш ний холестерин из внепеченочных клеток и крови (Б). Вместе с АроА1 они активируют плазматические лецитин- холестеролацилтрансферазы (ЛХАТ). которые ответ ственны за частичную этерификацию холестерина. ЛПВП также доставляют холестерин и его эфиры в печень и железы, продуцирующие стероидные гор моны и имеющие рецепторы Л П ВП (яичники, семен ники, кора надпочечников). Триацилглицериды (ТГ) Триацилглицерины, поступающие с пищей, расщеп ляются на свободные жирные кислоты (С Ж К) и 2-моноацилглицерид (М Г ) в желудочно-киш ечном тракте (В, с. Э60). Поскольку короткоцепочечные свободные жирные кислоты растворимы в воде, они могут быть абсорбированы и транспортированы в пе чень по воротной вене. Длинноцепочечные жирные кислоты и 2 -моноацилглицерин нерастворимы в во де. Они в клетках слизистой оболочки вновь превра щаются в ТГ (В). (СЖК, необходимые для синтеза ТГ, переносятся СЖ К-связывающ ими белками от клеточной мембраны к участкам синтеза, т. е. к гладкому эндоплазматическому ретикулуму.) Пос кольку ТГ нерастворимы в воде, вслед за этим они включаются в хиломикроны, которые, в свою оче редь, экзоцитируются во внеклеточную жидкость, за тем проходят в кишечную лимфу (снова проходя че рез печень), откуда, в итоге, попадают в большой круг кровообращения (В, Г). (Плазма крови стано вится мутной примерно через 2 0 -3 0 мин после при нятия жирной пищи из-за присутствия в ней хиломикронов.] Печень такж е синтезирует ТГ, забирая необходимые СЖК из плазмы или синтезируя их из глюкозы. ТГ с ЛПОНП (см. ранее) после этого секретируются в плазму (Г). Поскольку экспортная емкость этого механизма офаничена, избьп'ок СЖК или глюкозы (Г) может привес ти к аккумуляции ТГ в печени [жирная печень)_____■ Свободнь1 е жирные кислоты (СЖ К) представ ляют собой высокоэнергетические субстраты, ис пользуемые для энергетического метаболизма (с. 23В ). Жирные кислоты, циркулирующие в кро ви, существуют в основном в форме ТГ (в составе липопротеинов), а СЖК плазмы образуют комплек сы с альбумином. Жирные кислоты удаляются из ТГ хиломикронов и ЛПОНП липазой липопротеинов [ЛЛП) на стороне просвета эндотелия капилляров многих органов (в основном в жировой ткани и мышцах) (Г). АроСИ на поверхности ТГ и ЛПОНП активируют ЛЛ(Т. Инсулин, секретируемый после еды, индуцирует Л Л П (Г), что способствует быст рой деградации реабсорбированых пищевых ТГ, Л Л П также активируются гепарином (из эндотели альной ткани, из тучных клеток и т, д .], что поз воляет удалить хиломикроны из мутной плазмы; Гиперпипопротеинемия, гипертриглицеридемия, ксантома, атеросклероз А . Л ипопротеины — триацилглицериды эфиры холестерина холестерин хиломикроны лпвп лпнп ЛПОНП г 0 ,0 8 0.42 0,47 0.22 фосфолипиды ' 0 ,0 4 i-O .IS Q.04 - 1 0 нм AI,1II+IV, C III.D L 0 ,0 6 белки диаметр аполипопротеины 8 0 - 5 0 0 нм А1, В4а,С11+111.Т - 5 0 нм Вщо, C II+III, Е - 2 0 нм Вюо- <=1Й Ге Б. М е т а б о л и ч е с к и й путь х о л е с т е р и н а энщоцитоз лизо- соь/альны0 ЛПИП — ^’; ^ ^ ^ - ^ . . х о л е с т в р ( | | эфиры холестерина -4 (запас) АХАТ мембраны, синтез стероидов примерно 0,5 г/сут желчные кислоты кишечник ^ t дь^ета: примерно 0 ,5 г/сут холестерин эфиры холестерина неспецифическая карбоксил“ эстераза а TOfN Со о д: J- QS 0J И о f -обновление клеток лз о Т I кровь i кишечная лимфа стул: примерно 0 ,5 г/сут fO н ■X CL :: . С] О :: -jn Ей г оо s. ш a h s s z 264 И поэтому он также называется фактором просвет ления плазмы. СЖК в составе комплексов с альбу мином в плазме в основном транспортируются в мишени (Г). • В сердечную мышцу, схелетную мышцу, почки и д ругт органы, где они окисляются до СО3 и Н^О в митохондриях (р-окиспение) и используются как источник энергии. • В жировые клетки (Г), которые либо хранят СЖК, либо используют их для синтеза ТГ. При возраста нии энергетических потребностей либо снижении поставки СЖК в жировых клетках они отщепляются из триацилглицеридов (липолиз) и транспортируют ся в те участки, где необходимы (П . Липолиз сти мулируется адреналином, глюкагоном и кортизолом и ингибируется т супт ом (с. 290 и сл.). • В печень, где СЖК окисляются или используются для синтеза ТГ, Холестерин (СН01 Сложные эфиры холестерина (СНО-эфиры), как и триацилглицериды ГГП, представляют собой неполяр ные молекулы. В водной среде организма они могут транспортироваться лишь в составе липопротеинов (или связанными с белками) и могут быть использо ваны в обмене веществ только после превращения в холестерин, который более полярен (Б). СНО-эфиры служат запасными веществами и в некоторых случа ях как транспортная форма СНО. СНО-эфиры присут ствуют во всех лилопротеинах, но наиболее распро странены в ЛПНП (42% ) (А). Холестерин - важный компонент клеточной мембраны (с. 2 0 ). Более того, он предшественник желчных солей (Б и с. 2 5 6 ), витамина D (с. 300) и стероидных гормонов [с. 3 0 2 и сл.1, В сутки при мерно 0 , 6 г холестерина теряется с фекалиями (в виде копростерина] и выводится через кожу. Коли чество желчных кислот, теряемых за сугки, состав ляет около 0,5 г. Эти потери (без учета потребления холестерина с пищей) должны компенсироваться пу тем постоянного ресинтеза холестерина в желудоч но-кишечном тракте и печени (Б). Холестерин, по ступающий с пищей, частично усваивается сам по себе, а частично - в этерифицированной форме (Б, справа внизу). До того как он реабсорбируется, эфи ры холестерина расщепляются неспецифической панкреатической карбоксилзстеразой до холестери на, который всасывается в верхней части тонкого ки шечника (Б, внизу). Клетки слизистой желудка содержат ацил-КоА-холестеринацилтрансферазу (АХАТ) - фермент, реэтерифицирующий всасывае мый холестерин, так что и холестерин, и его эфиры могут быть интегрированы в хиломикроны (А). Холестерин и его эфиры СНО в остатках хи п о т кр о - нов (см. ранее) транспортируются в печень, где лизосомальные кислые липазы снова расщепляют эфиры до холестерина. Этот холестерин, а также хо лестерин из других источников (Л(ПНП, ЛПВП) поки дают печень (Б) различными способами: 1) путем экскреции в желчь (с. 2561; 2) путем превращения в желчные соли, которые также потом поступают в желчь (с. 257Б1; 31 путем включения в ЛПОНП липопротеины печени, экспортирующие липиды в другие ткани. Лод действием Л Л Л (см. далее) ЛПОНП преобразуются в ЛИСП и позже в ЛПНП (Б. слева). ЛПНП транспортируют холестерин и его эфи ры в клетки с рецептарам и ЛПНП (печеночные и внепеченочные клетки; Б, вверху). Плотность рецеп торов на поверхности клеток колеблется в соответ ствии с потребностями в холестерине. Как и пече ночные клетки (см. выше), внепеченочные клетки поглощают ЛПНП посредством рецептор-опосредоаанного эндоцитоза, и лизосомальные кислые липа зы переводят эфиры холестерина а холестерин (Б, справа вверху). Затем клетки могут встраивать хо лестерин в клеточные мембраны или использовать его для синтеза стероидов, Избыток холестерина вызывает (а) ингибирование синтеза холестерина в клетках (З-НМ С-СоА-редуктаза) и (б) активацию АХАТ - фермента, этерифицирующего и запасающе го холестерин в форме его эфиров (см. ранее). ротвинвмия. Избыток липидоа е крови может отражать увеличение уровня триацилглицеридов и/или хо лестерина ( > 2 ,0 - 2 , 2 г/л сыворотки, этот показатель обнаруживается у примерно каждого пятого жителя запад ных стран). В наиболее серьезной форме семейная гиперпипопротеинемия (генетический дефект] вызывает увели ченную концентрацию холестерина в крови с самого рождения, что может привести к инфаркту миокарда в юно шеском возрасте. Болезнь вызывается генетическим дефектом высокоаффинных рецепторов ЛПНП. Уровень хо лестерина в сыворотке повышается, поскольку клетки поглощают небольшие количества богатых холестерином липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Внепеченочные ткани синтезируют большие количества холестерина, по скольку 3-НМ6-СоА-редуктаза не может ингибировать син тез холестерина по причине пониженного всасывания ЛПНП. В результате все больше ЛПНП связывается с низ коаффинными рецепторами, опосредующими всасывание и запасание холестерина в макрофагах, кожных покровах и кровеносных сосудах. Таким образом, гиперхолестеринемия увеличивает риск атеросклероза и коронарной болез ни сердца..______________________________________Л Гиперлипопротеинемия, гипертриглицеридемия, ксантома, атеросклероз г - в. А б с о р б ц и я ж и р о в печень мицелла жиры I липазы -► о о неполярные липиды г - коротко цепо чечные О к к желчные соли о - 0 просвет KHujeHH и ка глюкоза — О: I: МГ 3.: тг I О <- I d > сиктез ТГ аполипопротеины холеаерин эфиры холестерина фосфолипиды жИрора сгеорим ые витамины CQ ЯЭ т = X УО о »s ^ 0 ,s ио S I 53 с S tD S 1= Я CQ о с; О S '------------------- > 1 5 г X Ф S а. t->> ■ I лимфа а о ротная вена (см. подписи к 10.14Б) - Г. М е т а б о л и ч е с к и е п у т и т р и а ц и л гл и ц е р и д о в и с в о б о д н ы х ж и р н ы х ки с л о т ^ киш ечник^ -тр и ац и л гл и ц е р ты {ТГ} адреналин глюкагон кортизол хранение в жировых клетках р = ^ в о 6 о д н ь |ё ^ ж и р н ы е = T - l t кислоты (С ж к ; * 265 ^ П е р е в а р и в а н и е и всасы вание у гл е в о д о в и б ел ко в О) s X s. n to Is с Углеводы обеспечивают от половины до двух тре тей всех энергетических резервов организма (с. 23 4), По крайней мере, половина углеводов пищи состоит из полисахаридов крахмала [амилоза и амилопектин), другие важные углеводы - тростниковый сахар (сахароза) и молочный сахар (лактоза). Пере варивание углеводов начинается во рту (А1 и с. 2 4 4 ), а -А м и л а з а слюны [птиалин) в средах с нейтральным pH расщепляет крахмал на олигосзхариды [мальтозу, мальтотриозу, а -конц евой декст рин]. Этот пищеварительный процесс продолжается в проксимальной части желудка, но прерывается в дистальной части желудка, когда пища смешивается с кислыми пищеварительными соками. Панкреати ческая а-амилаза, имеющая оптимум при pH 8 , сме шивается с химусом в двенадцатиперстной кишке. Таким образом, переваривание полисахаридов про должается до финальной стадии образования олиго сахаридов (как уже упомянуто выше). Углеводы мо гут всасываться только как олигосахариды. Следовательно, ферменты мальтаза и изомальтаза в микроворсинках мембраны знтероцитов просвета кишечника расщепляют мальтозу, мальтотриозу и а-концевой декстрин рр конечного продукта - глю козы. Как и в почечных канальцах [с, 166), глюкоза сначала активно транспортируется переносчиком SGLT1 (N a ^-симпортером) в клетки слизистой обо лочки желудка (А2, с. 35Б1), а потом пассивно диф фундирует при помощи GL(JT2, глюкозного унипор тера (облегченная диффузия, с. 2 8 ), попадая в воротную циркуляцию. Гидролиз сахарозы, лактозы и трегалозы катализируется другими ферментами микроворсинок - лактазой, сахаразой и трегапззой. Кроме глюкозы эти реакции высвобождают галакто зу (из лактозы), которая абсорбируется теми же пе реносчиками, что и глюкоза; и фруктозу, которая пе ресекает мембрану знтероцитов при ломощи пассивного унипортера: GLUT5 в мембране просвета и GLUT2 в базолатеральной мембране (А2), Дефицит лактазы. Лактоза не может быть расщеплена и абсорбирована, если в организме нет достаточного коли чества лактазы. Дефицит лактазы ведет к диарее, посколь ку 1) вода осмотически удерживается в просвете кишечни ка и 2) кишечные бактерии превращают лактозу в токсичнь1е в е щ е ств а .^ __________________________ ■ 266 нилаланин. Пепсины инактивируются в тонком ки шечнике (pH 7 - 8 ). Панкреатический сок также со держит проферменты других пептидаз, которые ак тивируются в двенадцатиперстной кишке (с. 2 5 4 ), Эндопептидазы трипсин, химотрипсин и зластаза гидролизуют белковые молекулы до коротких пепти дов, Карбоксилептидазы 4 и 6 (из поджелудочной железы) наряду с дипептидазой и аминолептидазой (ферментами микроворсинок) расщепляют пептид ную связь в белках, превращая их в трипептиды, д и пептиды и (в основном) аминокислоты. Эти продук ты расщепления всасываются в двенадцатиперстной и тощей кишке. А м ин окн сл ош транспортируются набором раз личных переносчиков (Б2), сходных с теми, которые обнаружены в почках (с, 1 6 6 ). Нейтральные (не несущие суммарного заряда) и анионные («кислые») L-аминокислоты транспортируются N a ^-симпортерзми (вторичный активный транспорт; с. 3 4) из про света кишечника в клетки слизистой, из которых они пассивно диффундируют вместе с переносчиками в кровь. Катионные («основные») L-аминокислоты, та кие как L-аргинин^, L-лизин^ и 1-орнитин+, частич но поглощаются энтероцитами при помощи Ма ^-не зависимых механизмов, поскольку движущей силой их транспорта является мембранный потенциал. Ани онные аминокислоты, такие как 1-глутамат“ и L-acпартат", которые по большей части расщепляются в клетках слизистой, также имеют свои собственные [М а+- и К"-не за висим ы е ) системы переносчиков. Нейтральные аминокислоты используют несколько различных транспортеров. Дисфункция I lERDT может быть вро жденной и затрагивать разные группы аминокислот. Эти расстройства часто связаны с дефектами почечных каналь цев (почечная аминоацидурия, например цистинурия)— ■ Дипептиды и трипептиды могут абсорбироваться как интактные молекулы при помощи симпорт-переносчиков (P e p T I). Переносчик работает благодаря градиенту Н ^ (Б2), что, в свою очередь, генерирует ся секрецией И ' (третичный активный Н ' -пептид ный симпорт, с. 35Б 5). Аминокислоты обычно го раздо быстрее абсорбируются в виде дипептидов и трипептидов, чем в виде свободных аминокислот. Входя в клетку, они гидролизуются до свободных аминокислот. Переваривание белков начинается в желудке (Б1). HCI в желудке денатурирует белки и превращает три пепсиногена в восемь различных пепсинов. При pH 2 - 5 э™ эндопептидазы расщепляют белки в тех уча стках, где в пептидную цепь включены тирозин и фе Нарушение пищеварения, мальабсорбция (синдром недостаточноаи всасывания), непереносимость лактозы, цистинурия, диарея, метеоризм А . Р а с щ е п л е н и е у гл е в о д о в и а б с о р б ц и я м о н о с а х а р и д о в I птиалин (а-ам илаза) карбогидраты а-амилаза поджелудочнои железы кишечный просвет слизидри кровь ‘воротной вены — Б. Р а с щ е п л е н и е б е л к о в и а б с о р б ц и я а м и н о к и с л о т и о л и го п е п ти д о в белок ка рбо КСи пептидазы, трипсин, химотрипсин, эластаза Q симпорт анионные “ аминокислоты метаболизм "1 ^ ^ В сасы вание в и та м и н о в Высшие животные не могут синтезировать кобалам нн (витам ин В<|2 ), они должны получать этот кофермент из пищи. Животные продукты (печень, почки, рыба, яйца, молоко) являются его основными источниками. i ш a. I s Ф s r c: 268 Биохимия кабаламина. Водный, или ОН-кобапамин, яв ляется предшественником двух активных форм, метил- и еден 03 ил коб ала ми на. Метитобапатн необходим для образования метионина из гомоцистеина; кобаламин пере носит метильную группу, необходимую для этого типа N^-метилтетрагидрофолата [см. далее), на гомоцистеин. Некоторые ферменты, например метилмалонил-СоА-мутаза, нуждаются в аденозткобепашне для разрыва и обра зования углерод-углеродных связей. Кобаламины - это сравнительно большие гидрофиль ные молекулы, которые требуются транспортным белкам [Д]. Во время прохождения через желудочно-кишечный тракт, плазму крови и другие компартменты кобаламин связывается с ( 1 1 внутренним фа ктором (IFJ, который секретируется обкладочными клетками желудка; (21 транскобаламином I I 1 К II) в плазме крови; (3) Я-белками в плазме крови (ТС I) и гранулоцитах (ТС III), слюне, желчи, молоке и т. д. Кислота желудка высвобождает кобаламин из бел ков пищи. В большинстве случаев кобаламин связывается с R-белками в слюне или (при вьюоком pH) с IF (Й1). R-белки перевариваются в двенадцати перстной кишке под действием трипсина, что приво дит к вьювобождению койаламина, который затем со единяется с [устойчивым к трипсину] внутренним факторам (IF). В концевой части подвздошной киш ки с т з т ш оболочка имеет высокоспецифичные ре цепторы для комплекса кобаламин-IF. ТС II связыва ется с этими рецепторами и абсорбируется путем рецептор-опосредованного эндоцитоза, при условии, что pH > 5,8, и при доступности ионов Са^’^ (Й2). Плотность рецепторов, а поэтому и скорость всасыва ния увеличиваются во время беременности. Кобала мин связывается с TCI, II и 111 в плазм е крови [АЗ). ТС II в основном распределяет кобаламин во все клет ки, претерпевающие деление (рецепторы ТС II, эндоцитоз]. ТС III (из фанулоцитов) транспортирует избы ток кобаламина и нежелательные производные кобаламина в печень (рецепторы ТС 1Ш, где они либо хранятся, либо выводятся в составе желчи. Время полужизни ТС I, который служит кратковременным де по кобаламина в плазме крови около 1 0 суток. Вегетарианская диета или нарушения всасывания кобала мина могут привести к серьезным симптомам дефицита, например пернициозной анемии ( = дефицит Ви-фолата) и повреждению спинного мозга (фуникулярный миелоз]. Требуются годы для развития этих симптомов, поскольку организм имеет резерв, в 1000 раз превышающий еже дневные потребности (1 мкг) (с. 96)_________________■ Фолиевая кислота/ф олат ( = птероилглютамино вая кислота). Л/^, 1\^°-метилентетрагидрофолат. ме таболически активная форма фолиевой кислоты (ежедневная потребность составляет 0 , 1 - 0 , 2 мг) требуется для синтеза Д Н К (образование дезокси тимидилата из дезоксиуридилата). Фолиевая кисло та из пищи обычно содержит до семи глутаминовых остатков (у-связанная пептидная цепь: P te -G Iu / вместо птвроилглютаминовой кислоты iP te-G Iu^) Поскольку только P te-G lui может абсорбироваться из просвета проксимальной части двенадцатиперст ной кишки (Б), полиглутаминовая цепь фолиевой ки слоты должна быть укорочена перед всасыванием Это осуществляется ферментом птероилглютамат гидролазой, локализованной в мембране просвета знтероцитов. Абсорбция Pte-G lui (в обмен на ОН" осуществляется специфическим активным транспор тером. В клетках слизистой Pte-Glu-| распадается образованием N^-метилтетрагидрофолата ( 5 -ме-Н 4 фолата) и других метаболитов. Если эти метаболи ты уже присутствуют в проглоченной пище, то они всасываются из просвета кишечника при помощи упомянутого выше механизма. (Такой же механизм действия цитостатического лекарственного препара та метотрексата (подавляющего деление клеток).) Метйлкобаламин требуется для превращения 5-М еН4 -фолата в тетрагидрофолат (см. ранее). Организм имеет в виде запасов около 7 мг фолиевой кисло ты, что достаточна на несколько месяцев (ср. деф и цит фолиевой кислоты, с. 961. Другие водорастворимые витамины, а именно Вт (тиамин), Вг (рибофлавин), С (аскорбиновая кислота) и Н (биотин, ниацин ( = никотиновая кис лота)), абсорбируются при помощи Ма+-симпорт-переносчиков (В). Витамин С всасывается из под вздошной кишки, тогда как витамины B i, B j и И из двенадцатиперстной. Витамины группы Bg (пиридоксаль, пиридоксин, пирадоксамин), вероятнее все го, абсорбируются пассивно. Ж ирорастворимые витамины А (ретиноп!, Оз (холекальциферол), Е (токоферол), K i (филлохинон) и Кр (менахинон) для всасывания должны быть включены в мицеллы (см. переваривание липидов, с. 260). Механизм всасывания еще неизвестен, хотя и установлено, что имеет место частичное насыще ние и процесс является энергозависимым. Жирорас творимые витамины для транспорта в плазму крови включаются в хиломикроны и ЛПОНП (с. 262 и сл.). Авитаминоз, ахлоргидрия, гипохромная анемия, фуникулярный миелоз (комбинированный склероз), абдоминальная хирургия — Б. А б с о р б ц и я ф о л и е в о й к и с л о т ы р А . Т р а н с п о р т к о б а л а м и н а (B ^ j) Кобалампн {витамин В,2 ) фолиевая кислота P te-G fu-G lu-G lu... содержание в пище: 5 -15 мкг/срт {минимум 1 мум 11 -5 ) P te -G lu f со д м ж ани е в пище 0 , 6 мг/сут (минимум 0 ,0 5 ) --M e -H ^ -P te -G iu \ из слюны '•>< 0 ,2 желудок I двенадцатиперан ая кишка J R-белок / внутренний фактор поджелудоч ная жеяезв ^ ^ о ^ п л е н и е в кровь ^ специфическое связывание С рецепторами слизи стой подвздошной <ишки X v В^2 птероилполиглутамат' гид рол аза ч Са^"! J pH > 5 , 6 IF просвет Трансцел Люля рн ыи транспорт В^ 2 (примерно 1 - 2 мкг/сут) плазма крови клетки слизистои “тощей кишки В. В то р и ч н а я а к т и в н а я а б с о р б ц и я витам инов «резерв» в плазме крови I ^ S клеточный метаболизм витамины Н: тощая кишка С: подвздошная кишка просвет клетки с лизиаои кровь В сасы вание воды и м и н ер ал ь н ы х вещ еств X ф Q. ГО ffi I 01 s I Ю 270 В среднем потребление воды (в виде напитков и пищи) составляет примерно 1,5 л в сутки. Допол нительно 7 л жидкости секретирует желудочно-кишечный тракт (слюна, желудочный сок, желчь, пан креатический сок и кишечные секреты ), а с фекалиями выводится только 0 ,1 л . Следователь но, при пищеварении должно всасываться го край ней мере 8 ,4 л воды в сутки. Всасывание воды происходит в основном в двенадцатиперстной и подвздошной кишке и только очень небольшие ко личества в прямой кишке (А). Вода проходит через кишечный эпителий при помощи осмоса. Когда в киш ечнике происходит всасывание растворенных веществ (Ма *, Ch и т. д .), вода следует за ни ми (Б). (Стул содержит лишь незначительные ко личества Na+, С1“ и воды.) И напротив, секреция веществ в просвет ипи переваривание неабсорбируемых веществ ведет к притоку воды в просвет кишечника. Таким образом, слабовсасываемые ве щества ведут себя как слабительные (например, сульфаты, сорбитоп, полиэтиленгликоль). Всасывание воды в основном стимулируется аб сорбцией N a \ С1~ и органических веществ (Б). Концентрация Na+ и С1“ в просвете постепенно пони жается от двенадцатиперстной кишки к прямой. Ес ли взять Na+, то его концентрация в двенадцатипер стной кишке составляет примерно 145 ммоль/л, в подвздошной - 1 3 5 ммпль/л и только 40 ммоль/п - в прямой (В), Na"^ абсорбируется по различным м еха н и зм ам , но во всех перечисленных отделах кишечника (Б, Г) в основном с помощью N a ' - K * базолатеральной мембраны (с. 32). * Симпорт Na+ и органичеснин веществ (см . с. 32 и сл. и 2 6 6 ): Na+ пассивно входит в клет ки двенадцатиперстной и тощей киш ки при по мощи симпорт-переносчиков, которые активно котранспортируют глюкозу, аминокислоты, ф о сфаты и другие вещества (вторичный активный транспорт, П ) . П оскольку это электрогенны й транспортный механизм (с. 3 4 ), проведение Clиз просвета наружу осуществляет люмен-отрицательный трансзпителиальны й потенциал (ЛОТП; с. 1 70) (Г2). • Параллельнь 1 Й транспорт и Gi~. Ионы Na+ в просвете подвздошной кишки обмениваются на ионы (ГЗ), тогда как ионы С1“ обмениваются на ионы НСОз' (Г4). Ионы Н+ соединяются с ио нами НСОз" с образованием Н^О и COg, которые диффундируют из просвета кишечника. По тако му злектронейтрзльному транспортному механиз му, обусловленному осмосом, абсорбируется большая часть Na+, Ch и HjO. • Диффузия Na*^. В основном Na^ в прямой киш ке абсорбируется через люменальные Na ’ -кана лы [Г5]. Этот транспорт Мэ'^ является электрогенным и альдостерон-зависимым (с. 1 9 0 ). Связанный с ним люмен-отрицательный трансэ пителиальный потенциал (ЛОТП, см. ранее) либо ведет к секреции К ", либо проводит ионы Ch из просвета кишечника (Г2). Механизм секреции ионов С1~ в эпителиальных клетках (в основном в либеркюновых криптах, с. 253, Д1Б) анало гичен таковому в ацинии слюнных желез (с. 244). Приток С1 в просвет кишечника и связанный с ним опок Na"^ и воды стимулируется при помощи цАМФ и регулируется неиронами и гормонами, такими как ВИП (вазоактивный интестинальный пептид) и простагландины. Физиологиче ское значение этой формы секреции Н^О может состоять в разбавлении вязкого химуса или в обеспечении рецирку ляции воды (крипты ^ просвет - * ворсинки -» крипты) для обеспечения абсорбции плохо растворимых веществ. ■----------------------------------------------------Холерный токсин ингибирует ГТФазу С;-6епков (с. 232], таким образом поддерживая максимальную концентрацию цАМФ и, следовательно, заметное увеличение секреции С1 . В ответ большие количества воды и Ма ’ секретируются в просвет кишечника, и это может вести к сильной диа рее (до 1 л 8 час)________________________________ Ш Дополнительно к НСО3 из панкреатического сока, НСО3 также секретируется в просвет тонкого и тол стого кишечника (А ). Ионы секретируются [альдостеронзависимый механизм) клетками крипт тол стой кишки (концентрация К " а просвете составляет примерно 90 ммоль/л!) и реабсорбируются при по мощи Н" -К+ насоса поверхности эпителия (сходно с механизмом в желудке) (с. 251). Соотношение се креция/абсорбция К+ (альдостеронзависимые про цессы) опредепяет количество выводимого К ' (А, с. 188). Диарея приводит к потерям К " и НСО3 (гипокалиемия и метаболический ацидоз; с. 148). Са®+. Со стулом выводится треть потребляемого с пищей Са^+. Са^" всасывается в верхней части тон кого кишечника (А) при помощи внутриклеточного кальцийсвязывающего белка (СаВР). Кальцитриол увеличивает синтез СаВР, таким образом увеличи вая абсорбцию Са^+ (с. 3 0 0 ), Дефицит витамина D или веществ, которые образуют нерастворимые в воде комплексы с (фитин, оксалат, жирные кислоты), снижает всасывание Са^+. М д*+ абсорби руется по похожим механизмам, а ж елезо (Fe) по другому (с. 96). Диарея, слабительные средства, лечение обезвоживания, рахит, холера I- в. N a * - и К * -о б м е н I— в п о д в зд о ш н о й к и ш к е Г. Всасывание Na+ и С1' в кишечнике в просвете 20 40 60 Время сокращ ения (м и н ) 271 Толсты й к и ш е ч н и к . Деф екация. Ф екалии Анатомия. Желудочно-кишечный тракт заканчивается тол стым кш ечнж ом [спепая кчшкз и топстая кт кз. пример но 1,3 м в длину) и прямой «ткой. Слизистая оболочка толстого кишечника имеет специфические ямки (крипты), большая часть которых выстлана бокаловчщныш клетка ми, образующими слизь. Некоторые поверхностные клетки имеют мембрану со щеточной каймой (микроворсинками) и реабсорбируют ионы и воду X ш Q. OS CD Is с 01 s X <D Толстый KHLUSHHViK выполняет две основные функ ции: ( 1 ) служит в качестве резервуара содержимо го кишечника (слепая кишка, нисходящая часть тол стой кишки и прямая кишка); ( 2 ) там всасываются вода и электролиты (с. 2 7 0 ), тем самым примерно 5 0 0 - 1 5 0 0 мл химуса, достигающего толстого ки шечника, может сократиться до 1 0 0 -2 0 0 мл. Тол стый кишечник не жизненно важный орган; следова тельно, большие участки толстого кишечника могут быть удалены, например при лечении рака. ■-------------------------------бода, попадающая в прямуш кишку при клизме, реабсорбируется. Ректально доставляемые лекарства [суппозторт) также диффундируют через кишечную стенку а крово ток. Вещества, вводимые этим путем, обходят печень, а также избегают воздействия кислоты желудка и пищевари тельных ферментов_______________________________ ■ М оторика. Выделяют разнообразные локальные перемешивающие движения толстого кишечника, на пример сильные сокращения {гаустращя) его сег ментов, связанные с формированием карманов, а также антероградные или ретроградные перисталь тические волны (водитель ритма, расположенный в поперечной ободочной киш ке). Таким образом, содержимое ободочной (толстой) киш ки может попасть в слепую кишку. Д виж ение каловых масс происходит 2 - 3 раза в течение дня [А). Стимул воз никает с поступлением новых порций пищи и вызы вает желудочно-толстокишечный рефлекс и секре цию желудочно-кишечных гормонов. 272 Передвижение каловых масс можно наблюдать при помо щи рентгеноскопии после введения бариевой взвеси. Как по казано на диаграмме (Д1 - 8 ). Й1 : бариевая взвесь вводится в 7 ч утра. Й2: полдень: бариевая взвесь видна в последней петле подвздошной кишки и в слепой кишке. Прием пищи в обед стимулирует очищение подвздошной кишки. ЙЗ: через примерно 5 мин вершина бариевой взвеси сдавливается. Й4: вскоре после этого бариевая взвесь продвигается в по перечную ободочную кишку. Й5: гаустрация разделяет барие вую массу в поперечной ободочной кишке, перемешивая ее содержимое. Й6 - 8 ; через несколько минут (все еще во вре мя еды] поперечная ободочная кишка резко сокращается, отделяя порцию содержимого кишечника, и быстро проталки вает ее в сигмовидную ободочную кишку. Кишечны е бактерии. Ж елудочно-кишечный тракт стерилен при рождении, но позже, в первые несколько недель ж изни, заселяется перорально введенными бактериями. Толстый кишечник здоро вого взрослого человека содержит 1 0 ” - 1 0 '^ бакте рий/мл (содержимого), подвздошная кишка - 1 0 ^ на мл. Н изкий pH внутри желудка важен как барьер против патогенов. Следовательно, в верхней части тонкого кишечника бактерии практически отсутству ют (0 -1 0 ''). Кишечные бактерии увеличивают актив ность кишечной иммунной системы [«физиологиче ское воспаление»], а их метаболическая активность очень полезна для хозяина (человека). Бактерии синтезируют витамин К и превращают неперевариваемые вещества (например, целлюлозу) или час тично перевариваемые сахариды (например, лакто зу) в абсорбируемые короткоцепочечные жирные кислоты и газы [метан, Нз, COj). Анус 8 норме закрыт. Закрытие ануса регулиру ется поперечной ректальной складкой (складкой Кольрауша), лобково-прямокишечной мышцей, внут ренним (непроизвольным) и наружным (произволь ным) анальными сфинктерами и венозным сплете нием. Оба сфинктера сокращаются тонически, внутренний сфинктер (гладкая мускулатура) - само произвольно или после стимуляции симпатически ми нейронами (L i, L j) через а-адренорецепторы, а наружный (поперечно-полосатая мускулатура) после стимуляции срамного нерва. Деф екация. Заполнение верхней части прямой кишки [ампупы прямой кишки) содержимым кишеч ника стимулирует ректальные рецепторы растяжения (Б2), вызывая реф лекс расслабления внутреннего сфинктера (аккомодация нейронов посредством ВИП), сокращение наружного сфинктера и позыв к дефекации. Если принято (обычно сознательное) ре шение произвести дефекацию, прямая кишка укора чивается, лпбково-прямокишечная и внешняя мышца сфинктера ануса расслабляются и опосредованное спинальным (З г-З д ) парасимпатическим рефлексом сокращение круговых мышц нисходящего колена толстой кишки, сигмовидной ободочной кишки и пря мой кишки выталкивает фекалии из организма с по мощью увеличения брюшного давления (Б). Нор мальная частота эвакуации колеблется от 3 раз в сутки до 3 раз в неделю, в зависимости от содер жания в пище неперевариваемых волокон (например, целлюлозы, лигнина). Частый водянистый стул [диа рея) и редкий стул [запор] ведут к разнообразным нарушениям. Стул (фекалии; В). Средний взрослый человек выделяет 6 0 -1 8 0 г фекалий в сутки. Примерно чет вертую часть составляет сухая масса, а примерно треть - бактерии толстого кишечника. Запоры, диарея, болезнь Гиршпрунга, паралитическая непроходимость кишечника, недержание кала, расстройства аноректальной чувствительности р Б. З а к р ы в а н и е а н а л ь н о го о тв е р сти я и д е ф е к а ц и я давление ^ 1 » «и в брюшной / о % ~о\ расслабление __ дмпула п р я м о й КИШ1СИ рецепторы растяжения анальный сфинктер 1. Анус закрыт лобково-прямокишечная мышца расслаблена 2. Позывы к дефекации 3. Дефекация |— В. С остав ф е к а л и й 1,0 - 0.76 вода неорганические вещества N -содержащ ие вещества 0 ,2 4 : 0,0 8 . 0 , 0£ клетки кишечного эпителия бактерии остатки пищи Р .0 8 / О фекалии (6 0 -1 8 0 г/сут = 1 , 0 ) целлюлоза и т. д. липиды сухое вещество ( 2 5 -4 0 г/сут = 1,0) 0,33 0,33 0,17 0,17 11 Гормоны и репродуктивная система И н т е гр а ти в н ы е систем ы о р га н и з м а 274 В отличие от одноклеточных организмов, многокле точные имеют многочисленные специализированные группы клеток и органов, и их разнообразные функ ции должны быть соответствующим образом интег рированы и координированы (см. с. 8 ). У млекопи тающих за управление и интеграцию в основном ответственны нервная и эндокринная системы, э иммунная система служит информационной сис темой защиты (с. 100 и сл.). Эти системы взаимо действуют посредством электрических и/или хим и ческих ст напо л (А). Нервные импульсы и гормональнь(е сигналы слу жат для контроля и регуляции (с. 1 0 ) метаболиз ма и внутренней среды (кровяное давление, pH, вод ный и электролитный баланс, температура и т. д.), ф изического роста и созревания, репродуктивных функций, сексуального поведения, а также социаль ных взаимодействий. Сигналы, получаемые сенсо рами (сенсорными рецепторами) внутренних орга нов, опорно-двигательного аппарата, кожи и сенсорных органов, наряду с психологическими фак торами и др., также играют роль в регуляции и конт роле. Сигналы используются многими системами об ратной связи организма (с. 1 0 ). Нервные волокна специальна адаптированы для быстрого проведения тонко отрегулированных сигна лов. Нервная система состоит из центральной нер вной системы (ЦНС, с. 318 и сл.) и перифериче ской нервной системы (ПНС). ПНС состоит из; • соматической нервной системы, которая про водит импульсы от невисцеральных сенсоров к центру (афферентные, или центростремитель ные, нейроны) и контролирует скелетную муску латуру (эфферентные, или центробежные, ней роны); • вегетативной (автономной) нервной системы (ВНС; с. 8 4 и сл.), которая состоит из эфферент ных нейронов и служит в основном дпя управле ния системой кровообращения, внутренними ор ганами и половой функцией. ВНС дополнительно имеет: * висцеральные афферентные нейроны, т. е. нервные волокна, проводящие сигналы из внутренних органов к центру. Они обычно расположены в тех же нервах, что и вегета тивные волокна (например, в блуждающем нерве); * брюшную (киш ечную ) нервную систему, которая интегрирует локальные функции пи щевода, желудка и кишечника (с. 2 4 2 ). Гормоны. Как и нейромедиаторы [см. далее), а также цитокины и хемокины иммунной системы (с. 1 0 0 и сл.), гормоны служат передатчиками информации v\ в основном используются для медлен ной долговременной перер^ачм сигнала. Эндокрин ные гормоны разносятся кровотоком к органам-ми шеням на большие расстояния. Паракринные гормоны (и другие паракринные медиаторы) дейст вуют лишь на кпетки ближайшего окружения. Гормо ны, действующие на кпетки, которые продуцируют ве щества-посредники, называются аутокринными гормонами. Гормоны синтезируются в специализированных железах, тканях и клетках (например, нейроэндо кринных клетках]. Их органом-мишенью являются или подчиненные эндокриннь 1е железы [глвндотропные гормоны], или неэндокринные ткани [эффекторные гормоны). Клетки-м иш ени имеют высокоаф финные центры связывания (рецепторы) для данного гормона, и, таким образом, даже очень низ кие концентрации гормона достаточны для проведе ния сигнала (от 1 0 ” ® до 1 0 "''^ моль/л). Рецепторы клеток-мишеней выбирают предназначенные для них вещества из множества различных сигнальных ве ществ в их окружении. Гормоны работают в близком взаимодействии с нервной системой и регулируют пищеварение, мета болизм, рост, созревание, физическое и умственное развитие, репродуктивную функцию и адаптацию к условиям, а также постоянство внутренней среды ор ганизма [гомеостаз] (А). Большинство этих функций выполняет в основном ВНС, но она подлежит цент ральному управлению при помощи гипоталамуса, который, в свою очередь, контролируется высшими нервными цекфами мозга (с. 338). Н ейромедиаторы , высвобождаемые хим иче ским и синапсам и нервных окончаний, проводят сигналы к постсинаптическим нервным волокнам, мышцам или железам (с. 56 и сл,). Некоторые ней ропептиды, высвобождаемые пресинаптическими нейронами, также оказывают эффект на близлежа щие синапсы, что приводит к своего рода «гаракринному» действию. Нейроны могут также секретировать гормоны, на пример адреналин, окситоцин и антидиуретический гормон. Некоторые сигнальные вещества иммунной системы, например тимозин и разнообразные цито кины, также имеют эндокринный эффект. Эндокринные нарушения, стерильность, нарушения баланса электролитов, карликовоаь и гигантизм — А . Р егу л я ц и я ф у н к ц и й в е ге т а т и в н о й н е р в н о й си стем ы (о б щ и е с в е д е н и я ) сигналы из внеш ней среды иммунная : система _ эндокринная система вегетативнай нервная система соматическая нервная система контроль и регуляция функций и систем поведенческие ф ункц ии питание крово о бр а щ е ни е р о а и созревание регуляция температуры метаболизм водны й и электролитны й баланс репродуктивная ф ункция го S t R Z a s 5 Q. С Ф Q. S 2 § I о 276 Гормоны Гормоны - это сигнальные вещества, которые прово дят информацию, существенную для функции клетки (с. 2 7 4 ). Эндокринные гормоны, т. е. гормоны, переносимые по крови, образуются в эндокринных же л е з а х - гилоталамусе, щитовидной железе, околощитовидной железе, мозговом веществе надлочечников, островковых клетках лоджелудочной железы, яични ках и семенниках. Они также синтезируются в диф фузно разбросанных эндокринных клетках ЦНС, в С-клетках щитовидной железы, а также в тимусе, предсердиях, почках, печени, желудочно-кишечном тракте и т. д. Паракринные гормоны, т. е. воздей ствующие только на близлежащие клетки [тканевые гормоны, или м едш ор ы , см. далее), секретируются клетками, распределенными по всему организму. Типы гормонов 1 . Пептидные гормоны (А, темно-голубой цвет) и гликопротеиновые гормоны (А, светло-голубой цвет) имеют гидоофильную лрироду; они хранятся в се креторных гранулах и высвобождаются лри необходи мое™ путем зкзоцитоза. Один-единственный ген может кодировать образование нескольких гормонов (налример, ген РОМС, см. с. 288) путем различного сллайсинга и посттрансляционной модификации (с. 14 и сл.). 2. Стероидные гормоны [А, желтый цвет) и кальцитриол - химически родственные соединения лилофильной лрироды, все стероиды происходят от общего предшественника - холестерина (с. 3 0 0 и сл.). Они не запасаются, а синтезируются по мере необходимости. 3. Производные тирозина (А, оранжевый цвет): (а) гидрофильные катехоламины ц о ф а т н , адрена лин и норадреналин (с. 9 0 ); (б) лилофильные тироидные гормоны ГГз, Т4 ; с. 29 4 ). Липофильные гормоны (л. (2) и (Зб)) транспор тируются кровью, будучи связанными с белками плаз мы крови. Кортикостероиды переносятся связанными с глобулинам и альбумином, тестостерон и эстроген - со связывающими половые гормоны глобулинами Тз и Т4 и с другими белками плазмы (с. 292). Рецепторы гормонов. Рецепторами [участками прикрепления) гликопротеиноаых гормонов, пелтиднь!х гормонов и катехоламинов являются трансмемб ранные белки (с. 2 0 ), которые связываются со своим гормоном на внешней стороне клеточной мембраны. Многие гормоны индуцируют высвобождение внутри клеточных вторичных мессенджеров, проводящих гормональный сигнал внутрь клетки. цА М Ф , цГМ Ф , ИТФ, ДАГ. Са^+ и N 0 выступают в качестве вторич ных мессенджеров (и иногда в качестве третичных; с. 28 2 и сл.). Некоторые пептидные гормоны, такие как инсулин, лролактин. атриолелтин и многочислен ные ростовые факторы, связываются на поверхност;^ клеток с рецепторами, имеющими цитоплазматиче ские домены с ферментативной активностью (с. 2861. Стероидные гормоны входят в клетку сами по себе (с. 286). После связывания с цитоплазматическим ре цепторным бел/fOM стероидные гормоны (а также каль цитриол, Тз и Т4 ) транспортируются в ядро клетки, где влияют на транскрипцию [геномное действие). Клеткамишень может иметь разные рецепторы для разных гормонов [например, инсулина и глюкагона) или раз ные рецепторы для одного и того же гормона [напри мер, для адреналина a i - и Рг-адренорецелторы). Иерархия гормонов [А). Секреция гормонов час то запускается нервными импульсами из ЦНС. Главным нейрогуморальным центром является гипота ламус (с. 288 и 338). Нейроны гилоталамуса тянутся в заднюю долю гипофиза (нейрогипофиз). Гормоны секретируются или самим гипоталамусом, или задней долей гипофиза. Гормоны гипоталамуса также контро лируют высвобождение гормонов из передней доли ги пофиза (аденогипофиза]. Гландотропные гормоны пе редней доли гипофиза контролируют периферические эндокринные железы (А, вверху, зеленый цвет), кото рые высвобождают конечный гормон (А). В этих уча стках переключения начальный сигнал может быть усилен или модифицирован (с. 280). Гормоны гипофиза. Гормоны гипоталамуса кон тролируют высвобождение гормонов передней д о лей гипофиза, оказывая либо стимулирующее, либо ингибирующее действие на синтез гормонов. Поэто му они называются рилизинг-гормонами (либеринам и) (Р П либо ингибирующими гормонами (И П соот ветственно (А и табл.). Большинство гормонов передней доли гипофиза являются гландотролными (с. 2 8 8 ). Гормоны задней доли гипофиза вьювобождаются под действием нейрональных сигналов; эти гормоны в основном эффекторные (с. 288) Секреция других эндокринных гормонов не за висит от гилоталамо-гипофизной системы, например гормоны поджелудочной железы, паратиреоидный гормон, кальцитонин и кальцитриол, ангиотензин II, альдостерон (с. 190 и сл.), эритропоэтин (с. 94 ), ж е лудочно-кишечные гормоны (с. 242). Атриопептинсекретируется из предсердия в ответ на стимулы напря жения (с. 1 7 6 ], а высвобождение мепзтонина контролируется афферентными нейронами (с. 342). Некоторые из этих гормонов (например, ангио тензин II) и тканевые гормоны (медиаторы) оказы вают паракринный эффект на эндокринные и экзокринные железы, стенки желудка, другие органы, а также действуют при воспалении. В эту группу гор монов входят брадикинин (с. 2 2 2 , 2 4 4 ), гистамин (с. 1 0 6 , 2 5 0 ), серотонин (5-гидрокситриптамин, с. 108) и эйкозаноиды. Опухоли эпифиза, гыпер- и гипотиреоз, гипер- и гипокалыдиемия Эйназанокды [эйкоэан отгреч. «20». т. е. 20 ато мов С) - простагландины (ПГ), трамбпксан, лвйкотриены и эгоксиэйкозатриеноиды, У человека эйкозаноиды происходят от жирной кислоты, называемой зракидоноаой (А К ). Арахидоновэя кислота в виде эфира присутствует в фосфолипмдном слое клеточной мембраны, организм лолучает ее из пищи (мяса] - пна синтезируется из линолевай кислоты (незаменимой жирной кислоты) и высвобождается фосфошпззой А 2 (д^ацилглицерол-лилазой) (с. 284). Пут» синтеза экюзаноидов из эрахипоновой кисл^оты (АК): 1. Цикпооксигеиазный путь. Циклооксигенаэа (СОХМ и СОХ-2 превращают ДК в ПГ-Ег, который повышает образо вание ОГ-Н2 - исходное вещество для синтеза биологиче ски активных ПГ-Ед, ПГ-Ог, ПГ-р2 „, ПП^ (простациклин) и ТХАг. СОХ-1 и СОХ-2 ингибируются нвствроидными антивоопалигельными препаратами (например, аспирином). 2. Липоксигенвзный путь. Лейкотриен синтезируется из АК (через промежуточное вещество 5-НРЕТЕ = 5-гидропероксиэйкоззтвтраэноат) при помощи 5-липоксигеназы (осо бенно в нейтрофильных гранулецитах). Лейкотриен А4 яв ляется родительским веществом для лейкотриенов С4 , D4 и Е4 . Значение 12-липоксигенааы (особенно в тромбо1 |итах) еще неясно, но 15-липоксигеиаза известна способно стью образовывать вазоактивныв лмпоксины [(ХАл. LXB4 ). 3. Цтохром Р-^50-зпоксигеназа синтезирует зпоксиэйкозатриеноаты (ЕрЕТпЕ = ЕЕ). Типичнь>е эф ф екты эйкоэан видов: ИГ-Е; расширяет йронхиалшую и сосудистую му скулатуру (а также лоддерживает открытыми просве ты бота лова л рото ка и овального отверстия плода; с, 2 2 8 ), стимулирует кишечные и маточные сокра щения, защищает слизистукз оболочку желудка (с, 2 5 0 ), ингибирует липолиз. увеличивает ско рость клубочковой фильтрации, играет роль в раз витии жара (с. 2 3 2 ), сенситизации ноцицелтивных (болевых) нервных окончаний, а также увеличива ет проницаемость кровеносных сосудов лри воспа лении. n r - D j стимулирует сокращ ение бронхов. П Г-!^ (п р о с т в ц к к л м к ), синтезируемый в эндоте лии, обладает сосудорасш иряющ им действием и предотвращает агрегацию тромбоцитов. С другой стороны, Ш ; в тромбоцитах слособствует их аг регации и обладает сосудосуживающим действием [с. 108). 11,12-ЕрЕТгЕ имеет сосудорасширяющий эффект (с. 2 2 2 ). ЯМцевмиии/емиоммм Гип1палам!(Б Либерии [т. е. высвобождение] или рилизинг-гормон (РП; рилизинг-фзктор (РФ); статин - инги6ирую1дий (вЬ1Сво6ождвние) гормон (ИГ) или ингибирующий фактор (ИФ). Кортиколиберин Кортикотропин-РГ, КРГ. КРФ Гонадотропин-Р Г, ГнРГ; ГТРГ Гонадолиберин Пролактостатин Пролактин-ИГ, ЛИГ, ЛИФ, дофамин ГР-РГ, гормона роста рилизинг-гормон Сомаголиберин Соматостатин** Гормона роста ИГ. ГР-ИГ, СС Тиротропин-РГ. ТРГ, ТРФ Тиреолиберин Перепняя доля гипофиза Кортикотропин Адренокортикотропный гормон (AKF) Фоллитропин Шолпикулостимулирующий гормон (ФСГ) Лютропин Лютвиниэирующий гормон (ПГ), гормон, стимулирующий интерсти циальные клетки (ИКСП Меланотропин п-меланоцитстимулирующий гормон (а-МСГ), а-меланокортин Соматотропин Соматогропный гормон (СТП, гормон роста (ГР) Тиреотропин Тиреостимулирующий гормон ЕТСГ) Пролактин ЛРЛ, лактогенный (маммотролный) гормон X о Задн I гипофиза Окситоцин Антидиуретический гормон, АДГ. Адиуретин (аргинин-) вазопрвссин (АВО) ^ Рекомендоаано комитетом ЮПАК по биохимической номенкла туре. СиигезвдЕтся также а органак кещочно-кишечной системы и т. д. ^ 1 277 Сахарный и несахарный диабет, врожденная гиперплазия надпочечников, карликовость и гигантизм — А . Г о р м о н ы (к р о м е т к а н е в ы х ) гипоталамус периферические участки гормонального синтеза аденогипофиз ГНРГ (гонадолиберин) ФСГ (фолликуло стимулирующий гормон) семенники Л Г(И КС Г) (лютенизирующий гормон) фолликулы яичников желтое тело 1^ пролактин (ПРЛ) щитовидная железа (фолликулярные клетки) ТТГ (тиреотропный гормон) печень СТГ ( = ГР) (соматотропный гормон “ = гормон роста) ангиотензиноген (печень) АКТГ (аденокортикотропный гормон, кортикотропин) о клубочковая S зона ------------ о ¥ пучковая зона ретикулярная I зона 5 задняя доля гипофиза ! аксоплазмзтический транспорт АДГ (антидиуретическии гйрм он) аксоплазматический транспорт Л^/" 1 ЛТЛ 1 lliiu иксш ицин мозговой слои надпочечников почки пептиды глико протеины стероиды ИТ д. .производные тирозина стимулирует высво6о>еде 1 »>едение ингибирует высвобождение повреждение секреция воздействие паракринное' поджелудочная действие железа I , _______ Р-клетки -------- Н А-клетки В-клетки околощитовидная железа щитовидная железа: С-клетки конечный гормон функции (упрощенно) > ✓ тестостерон ✓ ✓ зарогены геаагены (прогестерон) шт > ✓ " ► р т и р о к с и н -{ 1 4 ) ^ ^ J ф дейодирование"► F трииоДШ ронйн (Тз) > »/ соматомедины (И РФ ) » ✓ ангиотензин I минералокортикоиды гл ю КОКО рти кои д ы андрогены эритропоэтин кальцитриол I goiwraTocTarvtH (СС) глюкагон антагонисты < гормон паращитрвидной железы антагонисты кальциуонин (КТ) \ ш I т ш W Гум орал ь ны е сигналы : к о н тр о л ь и эф ф екты s t s u R OJ X CD I с <u a. о S a. о Гормоны и другие гуморальные сигналы функциони руют для обеспечения системы обратной связи механизма, в котором ответ возвращается генерато ру сигнала (например, эндокринной ж елезв). Ско рость, с которой принимаются регуляторные меры, зависит от скорости, с которой происходит распад сигнальной субстанции, - чем быстрее процесс де градации, тем быстрее и тоньше контроль. В системе обратной связи ответ на возвратный сигнал противоположен исходному сигналу. В при мере на А1 рост кортизола в плазме в ответ на вы свобождение кортиколиберина (кортикотропинрипизинг-гормона, КР П из гипоталамуса ведет к регуляторному снижению сигнального каскада «КРГ ^ АКТГ - » кора надпочечников» и далее к сни жению секреции кортизола. В короткой системе об ратной связи АКТГ может оказывать отрицательную обратную регуляцию на гипоталамус [Д2), и корти зол, конечный гормон, может оказывать отрицатель ный эффект на переднюю долю гипофиза [АЗ], В не которых случаях не гормон сам по себе, в скорее метаболический параметр, регулируемый данным гормоном (например, концентрация глюкозы в плаз ме], служит сигналом отрицательной обратной свя зи. В примере на Б глюкагон увеличивает уровень сахарозы в крови (тогда как инсулин уменьшает этот показатель], что, в свою очередь, ингибирует секре цию глюкагона (и стимулирует секрецию инсулина). Нейрональные сигналы также могут выступать в ка честве сигналов обратной связи (нейроэндокринная обратная связь] и используются, например, для ре гуляции осмоляльности плазмы (с. 176). При положительной обратной связи обратный ответ уси ливает начальный сигнал и усиливает общий ответ (напри мер, при аутокринной регуляции', см. далее). Высший гормон контролирует не только синтез и экскрецию конечного гормона, но также увеличение (рост) периферических эндо|фнниых желез Если, к гримеру, концентрация конечного гормона в крови слишком низкая, то, несмотря на повышенный синтез и секрецию существующими эндокринными клетками, железа может увеличиться, чтобы увеличить синтез конечного гормона. Этот тип компенсаторной гипер трофии наблюдается, например, при развитии зоба [с. 2 96) и может также происходить после хирурги ческого удаления части железы. 280 нечный гормон (в данном примере кортизол), секретирующийся периферической железой (корой надпочечников в данном случае). Длительное введение конечного гормона приведет, следовательно, к инлчбировзнию и атрофии эндо кринных желез или клеток, в норме продуцирующих этот гор мон. Это явление известно как хомпенсаторная атрофия Эффект обратной отдачи наблюдается в том слу чае, когда секреция высшего гормона (например, АКТГ) временна повышается после прерывания вве дения конечного гормона. Основной функцией эндокринных гормонов, паракринных гормонов и других гуморальных медиато ров является контроль и регуляция: • ферментативной активности путем воздействия на конформацию (аллостеризм) или путем ингабирования/стимуляции синтеза фермента (индукции); • транспортных процессов, например путем изме нения скорости встраивания и синтеза ионных каналов/гереносчиков или путем изменения веро ятности их открывания или аффинности; • роста (см. ранее), т. е. увеличения скорости ми тоза (пролиферации), «программируемой клеточ ной смерти» (апоптоза), либо посредством диф ференциации-дедифференциации; • секреции других гормонов. Регуляция может про исходить эндокринно (например, опосредованная АКТГ секреция кортизола; А5), путем короткой си стемы обратной связи по принципу портальной ве ны (например, эф ф ект КРГ на секрецию АКТГ; А4), эффектом кортизола из коркового вещества надпочечников на синтез зпинефрина в мозговом веществе надпочечников (Аб) или паракринными путями [например, эффект соматостатина, СС, на секрецию инсулина и глюкагона; Б]. Клетки, имеющие рецепторы для своих собственных гуморальных сигналов, проводят аутохрииные сиг налы, служащие для; • осуществления регуляторного воздействия на клетки-мишени по механизму обратной связи, на пример для прерывания синтеза медиатора [на пример, норадреналина; с. 90 ); • координации клеток одного типа (например, при росте); • осуществления регуляции секреторных клеток, ли бо клеток того же типа, по механизму положитель ной обратной связи. Эти механизмы служат для увеличения слабых сигналов, как это наблюдается при секреции эйкозаноидов или при клональной экспансии Т-клеток (с. 102 и сл.). Терапешчеснав введение гормона [например, кортиэонз. заменителя кортизола) имеет тот же эффект на секрецию высших гормонов (АКТГ и КРГ в данном примере), что и коКомпенсаторная гипертрофия {например, зоб щитовидной железы) и атрофия (например, при лечении кортизоном) А . Р егу л я ц и я к о н ц е н т р а ц и и к о р ти з о л а и а д р е н а л и н а в п л а з м е кр о в и 2 ^ •Ф лимбическая система м едиальны й латеральный п^тоталамус гипоталамус \ вегетативные центры t / гипоталамическая нейросекреция I л генерация сь^гяала I S /адг го Е 5 2 симпатическая нервная система 5 С S. I S' S' s CL адреналин ‘‘'з о л '" (чо р а др е налин) ответ на сигнал (высвобождение гормонов) 281 В н у тр и кл е то ч н о е п р о в е д е н и е сигнал ов о т в н е кл е то ч н ы х м е с с е н д ж е р о в -« re X GO s о Q. Ф a. Z i Iо 282 Гормоны, нейромедиаторы (с. 61 и 881, цитокины и хемокины (с. 1 0 0 и сл.] действуют как сигнальные вещества (первичные м ессендж еры !, которые транспортируются к соответствующим клеткам-мишеням внеклеточными путями. Клетка-мишень имеет высокоаффинный связывающий центр [рецептор] для своего cneijti0 H4eciioro мессенджера. Гликопротеины и пептидные м ессендж еры , наряду с катехоламинами, связываются с рецепто рами клеточной поверхности клеток-мишеней. Свя зывание мессенджера со с в о ш рецептором (с неко торыми исключениями, например инсулин и пролактин; с. 286 ) обычно запускает белок-белковые взаимодействия (иногда белок-липидные взаи модействия). Это приводит к высвобождению вто ричных мессенджеров, которые направляют сигнал внутри клетки. Такими вторичными мессен джерами являются циклический аденозинмонофосфат (ц А М Ф ), циклический гуанозинмонсф осф ат (цГМ Ф ), инозитол-1,4,5-трифосфат (ИТФ), 1,2-диацилглицерол (ДАГ) и Са^^. Поскольку молекуляр ная структура рецептора обеспечивает специф ич ность первичного мессенджера, разные первичные мессенджеры могут использовать один и тот же вто ричный мессенджер. Более того, внутриклеточная концентрация вторичного мессенджера может повы шаться при одном мессенджере и понижаться при другом. Во многих случаях для одного первичного мессенджера существуют разные типы рецепторов. цАМ Ф как вторичный мессенджер Для осуществления цДМФ-опосредованного ответа клеточная мембрана должна содержать стимуляторные (Ggl и ингибиторные (G|) G-белки (гуанилнуклеотидсвязывающие белки! (Д 1!. G-белки состоят из трех субъединиц - альфа [u s или aj). бета (|3 ! и гамма (у! и, следовательно, представляют собой гетеротримеры. Гуанозиндифосфат СГДФ) связан с а-субъединицей неактивного G-белка. Как только первый мессенджер (М ! связывается с рецептором (R). комплекс M -R конъюгирует с молекулой Gs-ГД Ф (или Gj-ГДФ) (Л2). Затем ГДФ замещается на цито плазматический ГТФ, а ру-субъединица и комплекс M-R диссоциируют от «-субъединицы, если присут ствует (АЗ), ttg - ГТФ или a j- ГТФ остается конечным продуктом. Адеиилатциклаза на внутрен ней стороне клеточной мембраны активируется под действием ад-ГТФ (цитозольная концентрация ц А М Ф растет] и ингибируется под действием а|- ГТФ [концентрация ц А М Ф падает. АЗ). бд-антивируинцие мвссенджеры. АКТГ, аденозин (Агди Агд-рецепторы), антидиуретический гормон = вазопрессин (Уз-рецептор), адреналин и норадреналин (P i- ?2 Рз-эдренорецепторы), капьцитонин, CGRP [рецептор кальцитонин-ген-зависимого пептида), КРГ, дофамин (D r и D5 рецепторы), ФСГ, глюкагон, гистамин (Нг-рецептор), окситоцин (\/г-рецептор, см, выше!, многие простагландины (DP-, IP-, ЕРг- и ЕР4 -рецепторы), серотонин = 5-гидрокситриптамин (5 -НТ4- и 5 -НТ7 -рецепторы), секретин и ВИП ак тивируют Gs-белки, тем самым повышая уровень цАМФ. ТРГ и тег индуцируют частичную активацию. 6|-актквйрупщив мессенджеры. Некоторые из вы шеперечисленных вторичных мессенджеров также акти вируют Gj-белки (таким образом снижая уровень цАМФ), используя другие рецепторы связывания. Ацетилхолин (M j- и М 4 -рецепторы), аденозин (Л г и Азрецепторы), адреналин и норадреналин (ад-адренарецепторы), ангиотенэин II, хемокины, дофамин Юг-, Од- и 0 4 -рецепторы), ГАМК (ГАМКв-рецептор), глутамзт ( т 6 Ш 2 _4 - и т 6 Ш(5 _8 -рецелторы], мелатонин, нейропеп тид У, опиоиды, серотонин = 5-гидрокситриптамин [5НТ^-рецептор), соматостатин и различные другие веще ства активируют Gj-белки. Эффекты цАМ Ф . цАМ Ф активирует протеинкиназу типа А (ПК-А = протеинкиназа А), которая затем активирует другие белки (обычно ферменты и мемб ранные белки, но иногда и сами рецепторы) путем их фосфорилирования (А4). Специфический клеточ ный ответ зависит от типа фосфорилируемого белка, что определяется типом протеинкиназы (ПК-А), при сутствующей в клетке-мишени. Фосфорилирование превращает белок из неактивной формы в активную ИТ. д. Гликогвнолиз в печени, например, увеличивается при по мощи цАМФ и ПК-А. Синтез гликогена, катализируемый гликогенсинтазой, инактивируется фосфорилированием, а гликогенопиз, стимулирующийся гликогенфосфорилазой, активируется цАМФ-зависимым фосфорилированием. П ередача сигнала (трансд укц ия) сум м ирует весь сигнальный путь от момента, когда первый мессенджер связывается с клеткой, до появления клеточного эффекта. По ходу сигнал может быть; (а) м одиф ицирован ц р у у л т сигналам и; ( 6 ) у с и л е н в несколько десятков раз. Одна молекула аденилатциклазы м ож ет продуцировать много молекул цА М Ф и ПК-А, которая, в свою очередь, может фосфорилировать огромное количество мо лекул фермента. Участие многих киназ может при вести к длинны м киназны м каскадам , которые дополнительно усиливаю т начальный сигнал во время получения дальнейш их регуляторны х с и г налов. Дефекты рецепторов гормонов, гормональная терапия, ингибиторы фосфодиэстераэы (например, силденафилцитрат) — А . ц А М Ф к а к в то р и ч н ы й м е с с е н д ж е р внеклеточное просгранаво а и м у п я т мессенджер f|. и / например, w адреналин \ (р адренорецепторы) ' . ( дезактивация первичный мессенджер р н ь м мессенджер (М ) связывается с рецептором (R ) L / ' Ц '^ н г и б и т о р н ы й 1 мессенджер И* ^ например, у адреналин f ({fj-aflpeHOpeuenrop) УРОз^нь М, уровень Mj снижается " ф 'I' цАМ ф | 283 го S ш R m X ой S о <и а. л I о г о. о Дезактивация сигнального каскада (А, спра ва) индуцируется а-субъединицей, молекула ГТФ которой распадается на Г Д Ф и Ф „ после реакции с П Ф а з о й [R 5 ), и вслед за этим данная субъеди ница связывается с (Зу-субъединицей, вновь обра зуя тримерный G-белок, Фосфодизстераза также превращает цА М Ф в неактивный 5 '-А М Ф (Д4, А6}, и фосфатазы дефосфорилируют белок, фосфорилированный до этого протеинкиназой А (А4). Д ру гой способ инактивации рецептора при высокой концентрации мессенджера - сделать рецептор не чувствительным путем его фосфорилирования 1дес е н ш и за ц и и ). Холерный токсин ингибирует ГТФазу, тем самым бло кируя ее дезактивирующее действие на зденилатциклазу [А5). Это приводит к очень высокому уровню внутрикле точного цАМФ, а в случае кишечника вызывает очень сильную диарею [с. 270). Токсин кокдпша также ае^ет к увеличению цитозольной концентрации цАМФ. Он де лает это, ингибируя 6 |-6 елок, и блокируя его ингибитор ный эффект на аденилатциклазу. Теофиллин и кофеин ингибируют превращение цДМФ в 5'-АМФ, что удлиняет время жизни цАМФ и, следовательно, действие мессен джера----------------------------------------------------------------------- ■ Некоторые ионные каналы регулируются G^, Gj и другими G-белками (Go) с помощью или без помо щи аденилатциклазы. Некоторые Са^+-каналы акгивируются Gs-белками и инактивируются -белками, а некоторые К+-каналы активируются Go-белками и Gj-белками (ру-субъединицей) (с, 89Б). Бдк обоня тельных рецепторов, трансдуцин палочек сетчатки (с. 3 6 0 и ел.) и густдуцин вкусовых рецепторов так же относятся к семейству G-белков (с. 350). 284 Вторичные мессенджеры ИТФ и ДАГ По аналогии с Gs-белками, как только первый мес сенджер этого сигнального пути связывается с рецептором снаружи клетки, Оп-субьединица дис социирует от гетеротримерного Gq-белка и активи рует фосфолилазу С-р (PLC-p) на внутренней сто роне клеточной мембраны (Б11. PLC-p превращает ф осф атидилинозитол-4,5-бисф осф ат (Ф Б Ф ) в инозитол-1,4,5-триф осф ат (И ТФ ) и диацилглицерол 1ДАП, ИТФ и ДАГ работают как параллель ные вторичные мессенджеры с различным дейст вием, осуществляя это либо независим о, либо совместно 1Б1). ИТФ - это гидрофобная молекула, переносимая цитозолем к резервам 0 8 ^+ внутри клетки (в основ ном в эндоплазматическом ретикулуме; с. 42 ). Там ИТФ связывается с -ка нала ми и способствует их открытию (Б2), что ведет к оттоку Са®+ из внут риклеточных депо в цитозоль. В цитозоле Са^~ действует как третичный мессенджер, который ре гулирует различные клеточные функции, например, взаимодействуя с цА М Ф -сигнальны м путем. М но гие виды Са^+-зависимой активности опосредованы кальмодулином, кальцийсвязывающ им белком (с. 42, 76). ДАГ - это липофильная молекула, которая оста ется в клеточной мембране и имеет две основные функции: • ДАГ расщепляется фосфолипазой А2 (PLA-2) с образованием арахидоновой кислоты - пред шественника зйкозаноидов (БЗ и с. 27 7 ), • ДАГ активирует протеинкиназу С [ П К - 0 . ПК-С яв ляется Са^+-зависимым ферментом (поэтому «С»1, поскольку Са^+, высвобождаемый ИТФ (см. ранее), необходим дпя перемещения ПК-С из ци тозоля на внутриклеточную сторону клеточной мембраны (Б4). Таким образом, активированная ПК-С фосфорилирует сериновые или треониновые остатки многих белков. ПК-С запускает серии других реакций фосфорилирования [высокая степень увеличения сигнала), что в итоге ведет к фосфорилированию МАР-хиназы (митоген-активируемой гротеинкиназы). Она входит а клеточное ядро и активирует Вк-1, геи-регулирующий белок. NF-kB, другой ген-регулирующий белок, также высвобождается в ответ на фосфорилирование ПК-С. В добавление к этому, ПК-С активирует N a*/H ' -аттортеры. тем самым повышая внутриклеточ ный рИ - стимул, запускающий множество друтх реакций. ИТФ и ДАГ-актнвирующие мессенджеры включают в себя ацетилхолин (M r и Мз-холинорецепторы), антидиуретический гормон = вазогрессин (Vi-рецептор). адрена лин и норадреналин ( a i-адренорецелторы), брвдикинин, ХЦК, эндотелии, гастрин, глугамат (тОШд-рецептор), ГВП, гистамин (Hi-рецептор), лейкотриены, нейротензин, окситоцин и различные простагландины [FP-, ТР- и Ергрецепторы), серотонин = 5-гидрокситриптамин (5-HTjрецептор), тахикинин, тромбоксан Аг. ТРГ и ТСГ вызывают частичную активацию. Дезактивация сигнального каскад а может быть также достигнута посредством самоинактивации G-б ел ков (расщепление ГТФ) и фосфатазы (см. вы ше). как и путем деградации ИТФ. Рецепторы для мессенджеров на поверхности клетки со связанными на ник ф ерментами Такие (независимые от G-белков) рецепторы вместе со своими цитоплазматическими доменами дейст вуют как ферменты, которые активируются в тот мо мент, когда мессенджер связывается с внеклеточ ным доменом рецептора. Существуют пять классов этих рецепторов: Дефекты распределения и аффинности рецепторов, холерный токсин, коклюшный токсин, дейавие теофиллина — Б. Д и а ц и л г л и ц е р и д (Д А Г ) и и н о з и т о л -1 ,4 .5 -т р и ф о с ф а т ( И Т Ф ) ----------------------------------------к а к в то р и ч н ы е м е с с е н д ж е р ы ^ ^ . мессенджеры связываются со специфическими рецепторами (например, адреналин (а ,), гистамин (Н1), ХЦ и т. д. ^ внеклеточная среда клеточная мембрана ФБФ} "^о с ф о л и п а зГ ^ с -р ФБФ (ф о сф ати д и л и но-^ ДАГ \л л А Л А А Л Л А -1 5 - 6 ифосфат) (диацилТТ д ^ гл и ц е р и н )'^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ v ^vA A / W V v V - P ^ Z - A /W V W W V -* вторичные мессенджеры ; / » ДАГ цитозоль ^ Т Ф (инозитол- «Зъ 1,4,5-трифосфат)'< арахидоновая кислота запасы Са^+ "Г'Л А- Э 14 К О З дН О И Д Ы протеинкиназа С кал ь модул им / бело к цГМ Ф | ^ кл ето чны й о тв ет нейроны ;экзокрийнь|й и эмд0 к|эин 1 ^ый отделы пе^^елудочной железь:, ^ fjaoMgouHTbi,J ёче н ь а о р а надпДчечников, лей®Циты^ооциты и т. В. Рецепторы тирозинкиназы К г йЭ л ^ Q О - мессенджер \ рецептор с: а . ^ ^ й м р г г о ы л 'о . ' е связывание мессенджера с рецептором например. внеклеточный домен а (О 5 -С го . gs 5 1 \ - различные факторы роста трансмембранная альф аспираль ~ цитозольный домен тирозинкиназа 5Н2-домен 2. Белки-мишени связываются с5Н 2-дом енам и го S ё s u IX fO Л- I r с s. s !■ о £ Q. о 286 1 . Рецептор гуанил атц икл ззы превращает ГТФ во вторичный мессенджер цГТФ, который ак тивирует протеинкиназу G [П К -G; см. далее). К этом у классу рецепторов принадлежит рецептор атриопептина. 2. Рецептор тирозинннназы (В) фосфорилирует белки [того ж е ил и другого типа) по ОН-группе их тирозиновых остатков. К этому классу рецепторов относятся рецепторы инсулина и различных факто ров роста (GF), например, фактора роста эпидермиса (EGF), фактора роста тромбоцитов (PDGF), фактора роста нервов (NGF), фактора роста фибробластоа (FGF), фактора роста гепатоцитов (HGF), инсулино подобный (IGF-1). Сигналы о связывании первого мессенджера [например, EGF и PDGF) часто проводятся в клетку при помощи свяэыеэния двух рецепторов [димеризация; В1а s В16) и последующего взаимного фосфорилирования их цито зольных доменов (аутофосфорилирование, В1б]. Ре цептор некоторых гормонов, например инсулина и IGF-1, с самого начала представляет собой гетеротетрамер (агРз), который перед фосфорилированием другого бел ка [субстрата инсулинового рецептора-1, IRS-1) претер певает аутофосфорилироаание, а IRS-1, в свою очередь, активирует внутриклеточные белки-мишени, содержащие 5Н2-домены (82). Стероидные гормоны связываются со своими соответствующими цитоплазматическими рецептор ными белками клетки-мишени (Г). Это связывание ведет к диссоциации от рецептора ингибиторных бел ков (например, белков теплового шока, от англ. heat shok protein, HSP). Белковый комплекс гормон-рецептор (Г-Р) после этого мигрирует к клеточному яд ру [транслокация], где активирует (индуцирует) или ингибирует транскрипцию некоторых генов. Резуль тирующее увеличение (или уменьшение) синтеза соответствующего белка (например, AIP - альдостерон-ингибирующий белок; с. 1 9 0 ) и будет клеточ ным ответом (Г), Трииодтиронин (Тз; с. 294 и сл.) и кальцитриол (с. 3 0 0 ) связываются со своими рецепторными белками в клеточном ядре [ядериые рецепторы]. Эти рецепторы являются тормонактивируемыми факто рами транскрипции. Рецепторы кальцитриола могут индуцировать транскрипцию кальцийсвязывающих белков, играющих важную роль в транспорте Са^+ [с. 270). Недавние исследования указывают на то, что стероидные гормоны и кальцитриол также регулируют клеточную функцию при помощи негеиомного контрольнога меха низма 3. Рецепторы серин/треонин-киназы. которые, подобно рецептору TGF-p, функционируют аналогич но киназам группы 2 , с той лишь разницей, что они вместо остатков тарозина (как ПК-С, см. ранее) фосфорилируют остатки серина или треонина белкамишени, 4 . Рецепторы, ассоциированные с тирозинкиназой - это такие рецепторы, которые работают в сочетании с нерецепторными тирозинкиназами (в основном белками семейства Src), фосфорилирующими белок-мишень. Рецепторы СТГ, пролэктина, зритропоэтта, а также многочисленных цт окинов относятся к этой группе. 5. Рецептор тирозинфосфатазы удаляет фос фатные группы от тирозиновых остатков. К этой группе принадлежит С045-рецептор, участвующий в активации Т-клеток. Оксид азота как медиатор В нитроергических нейронах и эндотелиальных тка нях моиооксид азота (N 0 ) высвобождается при по мощи Са^'^/кальмодулиновой активации нейронной либо эндотелиальной NO-синтазы (NDS1 (Д). Не смотря на то что [ \ 1 0 имеет время лолужизни лишь несколько секунд, он диффундирует в соседние клетки (например, из эндотелия в миоциты сосудов) так бьютро, что активирует цитоплазматическую гуанилатциклазу, которая превращает ГТФ в цГМФ (Д). Действуя в качестве вторичного мессенджера, цГМ Ф активирует протеинкиназу G [RK-G), которая, в свою очередь, снижает концентрацию Са^" в цито плазме 1 Са^+ 1 анутр, при помощи неизученного пока механизма. Это неизбежно ведет к вазодилатации (например, в коронарных артериях). Гормоны с внутриклеточными рецепторами Стероидные гормоны (с. 2 7 8 и сл., желтый цвет), кальцитриол и тиреоидные гормоны сходны с други ми гормонами в том, что они индуцируют специфи ческий клеточный ответ, а отличаются тем, что ак тивируют другой тип клеточного сигнального каскада. Они представпяют собой жирорастворимые вещества, свободно проникающие сквозь клеточную мембрану. Эрекция пениса происходит за счет цГМФ-зависимой ва зодилатации глубокой артерии полового члена (с. 314). Эрекция может быть продлена с помощью лекарств (на пример, силденафилцитрат, или Виагра®), ингибирующих цГМФ-зависимую фосфодизстеразу типа S, тем самым от кладывается деградация цГМФ..____________________ ■ Сахарный диабет II типа, эректильная дисфункция, терапия стероидными гормонами — г. Д е й с т в и е с т е р о и д н ы х г о р м о н о в аероидны и гормон (Г) - д . О к с и д а з о та (N0) к а к с и гн а л ь н о е вещество мессенджер, например ацетилхолин рецептор— J _ клеточная" м ем брана вазодилатация t [С э ^ ^ ]| протеин* киназа G диффузия ^ активация ГТФ а<П 1 в и р у е т ^,,-^',\ аргинин цитозольная гуанилатциклаза i цГМ Ф ^ \\ 1 клетка 2 ! (например, миоцитсосуда) I среда\ кй^оч^я \N цитруллин \ клетка 1 \ (например, эндотелиальная клетка) Г и п о та л а м о -ги п о ф и з а р н а я систем а В гипоталамусе (1) гуморальный сигнал от пери ферии (например, от циркулирующего кортизола) может быть преобразован в эфферентный нервный импульс или (2 ) афферентный нервный импульс мо жет быть преобразован в нейроэндокринный (мес сенджеры). u S o; (U A S 1 С s 2 X о s Q. О Первый вариант передачи возможен, поскольку гипоталамус окружен околожелудочковыми органами, такими как сосудистый орган терминальной полоски, субфорникалыный орган, срединное возвышение гипоталамуса и нейрогипофиз. Поскольку здесь отсутствует гематоэнцефалический барьер, то могут также входить гидрофильные пептидные гормоны. Гипоталамус близко контактирует с другими зонами ЦНС (с. 3 3 8 ). Он контролирует многие автономные регуляторные функции, а его нейропептиды влияют на высшие функции мозге. Гипоталамус связан с ци клами сна-бодрствования (с. 342) и с психогенными факторами. Стресс, например, стимулирует высво бождение кортизола (при помощи КРГ, АКТП и мо жет привести к прекращению гормонально контроли руемого процесса менструации (аменорее). Нейросекреция. Гипоталамические нейроны син тезируют гормоны, включают их в гранулы, транспор тируемые к концам аксона [аксоплвзматический транспорт, с. 48), и секретируют их в кровоток. Этим путем окситоцин и АДГ выносятся из магноцеллюлярных гипоталамических ядер, а рилизинг-гормоны и ингибирующие гормоны (и АДГ) достигают срединно го возвышения гипоталамуса (А). Запускаемое по тенциалом действия высвобождение путем зкзоцитоза гормонов в кровоток приводит к притоку Са^ в нервные окончания (с. 5 6 и сл.]. Окситоцин и антиднуретический горм он (АДГ) - это гормоны задней доли гипофиза, кото рые непосредственно поступаю т в большой круг кровообращения. АДГ вызывает удержание воды в почечных собирательных трубочках (\/э-рвцЕпторы, с. 17 2) и индуцирует сужение сосудов (эндотели альные V i-рецепторы) путем секреции зндотелинв-1 (с, 2 2 0 и сл.). АДГ-несущ ие нейроны такж е секретирую т АДГ в кровоток воротной вены (см . далее). М олекулы АДГ и КРГ регулирую т секре цию АКТГ аденогипоф изом. Окситоцин способст вует маточны м сокращ ениям и секреции молока (с. 3 1 2 ). У кормящих матерей сосание раздражает нервные окончания сосков, стимулируя секрецию окситоцина (и пролактина, с. 3 1 1 ) через нейрогуморальные рефлексы. Рилизинг-горм оны (Р П , или либерины, сти мулируют высвобождение гормонов из аденогипо физа: гонадолиберин (или гонадотропин-рилизинггормсн, ГТРГ), тиреолибврин (ТРГ), кортиколиберин (КРГ), соматолиберин [или рилизинг-гормон гормо на роста, ГР-РГ; с. 2 7 8 и сл.); они секретируются гипоталамическими нейронами в систему воротной вены и проходят лишь короткую дистанцию до пе редней доли мозжечка (А). Как только они попада ют в сосудистую систему, они запускают высвобож дение гормонов передней доли гипофиза в бопьшой круг кровообращения (А). Некоторые гормоны передней доли гипофиза (аденогигофизэ1 регулируются рмлизинг-гормонамк, или статннамк. такими как соматостатин (СО и пролактинингибирующий гормон (ПИГ = дофамин; с. 278 и сл.). Периферические гормонь!, АДГ (см. ранее) и разнообразные нейромедиаторы, такие как нейропептид У (НП-У), норадреналин (НА), дофа мин, ВИП и опиоиды, также помогают регулировать функции передней доли гипофиза (с. 280). Четыре гландотропных гормона (АКТГ, ТСГ, ФСГ и Л Г) и эффекторные гормоны (просталактин и ГР1 секретируются передней долей гипофиза [А !. Секреция гормона роста (ГР = соматотропный гор мон, СТП контролируется при помощи ГР-ИГ. СС и инсулино-подобного ростового фактора 1 (И Р Ф -1 ). ГР стимулирует синтез белков [анаболическое д ей ствие] и рост скелета при помощи ооматомединов (ростовых факторов, образующихся в печени), кото рые играют роль в поглощении сульфата хрящом. Соматомедин С = инсулиноподобный ростовой фактор-1 (И Р Ф -1 ) ингибирует высвобождение ГР пе редней допей гипофиза при помощи отрицательной обратной связи. ГР имеет липолитический и гликогенопитический эф ф ект, не зависящ ий от активности соматомединэ. Проопиамелаиомргаи (ПОМК. или англ. Р0МС1 являет ся предшественником не только АКТГ, но (внутри или вне передней доли гипофиза) и р-эндорфина и а-мепаноцитстимулирующего гормона (а-МСГ = а-меланокортин). р-Эндорфин сказывает анальгетический эффект на ЦНС и иммунорег/лнторные эффекты, тогда как а-МСГ в гипота ламусе помогает регулировать массу тела (с. 238) и сти мулирует периферические меланоциты. 288 Опухоли и повреждения гипофиза, дейавие морфина и барбитуратов, аменорея, акромегалия р А . Г о р м о н ы г и п о т а л а м о -г и п о ф и з а р н о й си стем ы вентромедиальное ^ гипоталамус дорсомедиальное ядро супраоптическое ядро ядро воронки ^ зрительная хиазма паравентрикулярное У ядро мамиллярное тело главная гипофизарная артерия аксоплазматическии =транспорт“ высвобождение РГ, ИГ, АДГ, НА, НП -Y и других медиаторов нижняя гипофизарная артерия воротная вена 1 РГ индуцируюТ^ысвобождение ' гормонов передней доли гипофиза ^ X ИГ ингибируют -* их высвобождение - высвобождение АДГ, окситоцина задняя доля гипофиза {нейрогипофиз) передняя доля гипофиза (аденогипофиз) гормоны передней доли гипофиза АКТГ пролактин ГР ЛГ тег а-М С Г ФСГ р-эндорфин гормоны задней доли гипофиза АДГ, окситоцин РГ - рилизинг-гормоны ИГ - ингибирующие гормоны М е т а б о л и з м у гл е в о д о в и го р м о н ы п о д ж е л у д о ч н о й ж ел езы Инсулин Глюкоза является главным носителем энвргт в ме таболизме человека. Мозг и красные кровяные клетки глюкозозависимы. Концентрация глюкозы в плаз м е крови [лабораторный показатель - уровень глюкозы в крови] определяется продукцией глюкозы и ее потреблением. Синтез. Инсулин представляет собой пептид (В кДа 51 аминокислота], образованный из С-цепи проинсулина (84 кДа), предшественником которого, в свою очередь, яв ляется препроинсутн. препрогормон. Инсулин содержит две пептидные цепи А и В, соединенные дисульфидным мостикам. Деградация: время полураспада инсулина равно примерно 5 -8 мин; распад инсулина происходит в основ ном в печени и почках. Л) S 01 I- s ca s tx >. 4 0 a. с 01 £L Л X О s Q. О 290 Термины, важные для гонимания метаболизма углеводов [А, В). 1. Гликолиз в целом означает анаэробное превраще ние глюкозы в лактат (с. 78). Это происходит в эритроци тах, мозговом веществе почек и скелетных мышцах (с. 78). Аэробное окисление глюкозы происходит в ЦНС, сердце, скелетных мышцах и в большинстве других органов. 2. Гликогеиез, т. е. синтез гликогена из глюкозы (в гечени и мышцах), o6лeRaeтхранение ггюкозы и помо гает поддерживать постоянную концентрацию глюкозы в плазме крови. Гликоген, хранящийся в мышце, может быть использован только этой мышцей. 3. Глимогенолмз - это процесс разложения гликогена до глюкозы, т. е. процесс, обратный гликогвнезу. 4. Глюконеогенеэ - это образованив глюкозы (а пече ни и коре надпочечников) из неуглеводных молекул, таких как аминокислоты (например, глутамин), лактат (синтезиру емый путем анаэробного гликолиза а мышцах и красных кро вяных кпетхах) и глицерин (образованный при липолизе). 5. Липолиз - это расщепление триэцилглицеридов на глицерин и свободные жирные кислоты Б. Липогенез - это синтез триацилглицеридов [дпя хранения в виде запасов жира). Островки Лангерганса в поджелудочной железе иг рают основную роль в метаболизме углеводов. К на стоящему времени в них было обнаружено три типа клеток (А, В, D) (с. 281 Б). 2 5 % всех клеток остров ков Лангерганса - это клетки А -тш а (а -кл е тки), которые синтезируют глю кагон, 6 0 % - В-клетки (р-клетки), которые синтезируют инсулин, и 1 0 % D-клетки ( 6 -клетки), синтезирующие соматостатин (СО. Эти клетки взаимно влияют на синтез и секре цию друг друга (с. 281 Б). Островковые клетки голов ки поджелудочной железы синтезируют панкрезтический полипептид, физиологическая функция которого пока неясна. Высокие концентрации этих гормонов попадают в печень по воротной вене. Ф ункции. Гормоны поджелудочной ж елезы : ( 1 ) обеспечивают хранение нерасщепленных ком понентов пищи в виде гликогена и жира (инсулин); ( 2 1 мобилизуют энергетические резервы в ответ на отсутствие пищи, ф изическую активность или стресс (глю кагон и непанкреатический гормон адреналин); (3) поддерживают концентрацию глю козы в крови на постоянном уровне (А); (4 ) спо собствуют росту. Сахарный диабет, гипогликемия, кома, галактоземия, синдром непереносимости фруктозы, гликогенов С екреция. Инсулин секретируется пульсирующими вспышками в основном в ответ на увеличение уров ня глюкозы в крови (Б, справа) следующим образом: уровень глюкозы в плазме t ^ уровень глюкозы в В-клетках t уровень окисления глюкозы f уровень АТФ в цитозоле t - > закрывание АТФ-зависимых К -каналов - » деполяризация открыва ние вольтзависимых Са^"^-каналов - » цитозольная концентрация Са^^ Увеличение концентрации Са^‘ в В-клетках ведет к (а) зкэоцитозу инсулина и ( 6 ) повторному открыванию К ' -каналов (дезактивиро ванных системой обратной связи]. С тим уляция. Секреция инсулина стимулируется по блуждающему нерву в основном во время перева ривания пищи при помощи ацетилхолина, гастрина, секретина, ГИП [с. 2 4 2 ) и ГПП-1 (глюкагоноподобный пептид = знтероглюкагон), пептида, образован ного при диссоциации интестинального проглюкагона. Некоторые аминокислоты (в том числе аргинин и лейцин), свободные жирные кислоты, многие гормо ны гипофиза и некоторые стероидные гормоны так же увеличивают секрецию инсулина. И нгибирование. Адреналин и норадреналин (а ^ адренорецепторы: А, Б ], СС (с. 281 Б) и нейропеп тид галаним ингибируют секрецию инсулина. Если из-за голодания или длительных физических упраж нений HacTvnaeT гипогликемия, низкая концентрация глюкозы в крови регистрируется центральными хе морецепторами глюкозы, что ведет к рефлекторной активации симпатической нервной системы. Инсулиновый рецептор представляет собой гетеротетра мер (« 2рг 1. состоящий из двух внеклеточных а-субьединиц и двух трансмембранных р-субъединиц, а-Субъединицы свя зывают гормон. Когда р-субъединица самофосфорилируется, она выступает в качестве рецептора тирозткиназы, ко торая фосфорилирует субстрат инсулинового рецептора-1 (IRS-1). Внутриклеточные белки с 5Н2-доменами фосфорилируются при помощи IRS-1 и передают сигнал (с. 285ВЗ), Действие инсулина (А, Б, В]. Инсулин имеет анабо лический и липогенный эффекты, а также способст вует запасанию глюкозы, особенно в печени, где ак тивирует ферменты гликолиза и гликогенеза, и подавляет ферменты глюконеогенеза. Инсулин также А . М е т а б о л и з м гл ю ко зы пища гликоген свободные .• ' жирные кислоты печень жировая ткань тр 1 ^ацилглицерин (ж и р ) аимупируется: Л кетогенеэ инсулином I {после еды) ^адреналином (физические А упражнения и т. д.) С кортизолом глюка гоном G (голод) OS S Ф о: n X Ш >4 § a. с Ф о. о S о. о увеличивает число GLUT-4-унилортеров в скелет ных миоцитах. Все это способствует снижению концентрации глюнозы в плазм е крови (которая повышается после принятия пищ и]. Около двух тре тей общего количества глюкозы, всасываемой в ки шечнике, после принятия пищи (после обеда] вре менно хранится во время кишечной фазы в форме, готовой к использованию (при помощи глюкагона). Это обеспечивает 14НС и жизненно важные органы сравнительно постоянным притоком глюкозы даже при отсутствии пищи. Инсулин увеличивает запасы аминокислот в форме протеинов, особенно в ске летных мышцах [анаболическое действие]. Кроме того, он обеспечивает рост, ингибирует внепеченочный липолиз (с. 2 6 5 Г] и действует на распре деление К ' (с. 188 ). Гипогликемия развивается при избыточно высокой кон центрации инсулина. Уровень глюкозы меньше 2 ммоль/л (350 мг/л) сигнализирует мозгу о дефиците глюкозы, что может привести к коме и тпоттешческому шоку. Избыточное по1рвбление углеводов может вызвать перегрузку запасов гликогена. Печень при атом начинает превращать глюкозу в жирные кислоты, которые транспор тируются и хранятся в жировой ткани в форме триацилглицеридов (с. гб5Г1. Сахарный диабет (СД1. Сахарный диабет I типа назы вается инсулиноэависимым сахарным диабетом (ИЗСД): болезнь обусловлена дефицитом инсулина. (Захарный диа бет II типа - инсулинонезависимый диабет (ИНЗСД); при чина - снижение эффективности инсулина, а иногда даже повышенная концентрация инсулина. Сахарный диабет ха рактеризуется ненормально высокой концентрацией глюко зы в плазме крови 1типергликетя), что ведет к тикозурии (с. 1Б4]. При этом высвобождаются большие количества жирных кислот, поскольку липолиз больше не ин гибируется (с. 263Г). Жирные кислоты могуг использовать ся, чтобы продуцировать энергию при помощи ацетилкофермента А (ацетил-КоА); однако это ведет к образованию ацетоуксусной кислоты, ацетона кетз) и р-гцдрокси6угирзта [метаболический ацидоз, с. 15С1]. Поскольку печеночный синтез жиров инсупинонезааисим и поскольку очень боль шое количество жирных кислот имеется в свободном доступе, печень начинает запасать триацилглицериды, что приводит к жировой дистрофии печени._________________________■ Глюкагон, соматостатин и соматотропин 292 Глюкагои, высвобождающийся из А (а )-кл е то к, представляет собой пептидный гормон (29 амино кислот], происходящий из проглюкатона (гпицентина]. Гранулы, в которых хранится глюкагон, секретируются путем экзоцитоза. Секреция стимулируется аминокислотами из расщепленных белков (особенно аланином и аргинином), а также гипогликемией (на пример, из-за голодания, продолжительных физиче ских нагрузок; Б) и симпатическими импульсами (через р 2 'адренорецепторы; А). Секреция глюкагона ингибируется глюкозой и СС (с. 281 Б), а также вы сокими концентрациями в плазме свободных ж ир ных кислот. Действие глюкагона (А, Б, В) (посредством цА1^!Ф; с, 2 8 2 ] в основном противоположно дейст вию инсулина. Глюкагон поддерживает нормальный уровень глюкозы в крови м еж ду приемами пищи и во время увеличенного потребления глюкозы для обеспечения постоянного снабжения энергией. Это достигается за счет: (а) увеличения гликогенолиза (в печени, но не в мышцах); (б) путем стимуляции глюконеогенеза из лактата, аминокислот (деграда ция белков = катаболизм) и глицерина [полученно го путем л ш о л ш з ). Увеличенная концентрация аминокислот в плазме крови стимулирует секрецию инсулина, что приводит к гипогли кемии, причем в отсутствие одновременных стимулов к всасыванию глюкозы. В норме гипогликемия, однако, не развиввется, поскольку аминокислоты также стимулируют высвобождение глюкагона, который увеличивает концент рацию глюкозы 0 крови. Глюкагон также стимулирует глюконеогенеэ из аминокислот, и тем самым некоторое коли чество аминокислот используется для получения энергии, С целью увеличения уровня белка глюкоза должна вводить ся пациенту одновременно с терапевтическими дозами аминокислот, таким образом предотвращая их метаболи ческую деградацию. Соматостатин (СС). Подобно инсулину, СС хранится в 0-клетк8х (СС-14 имеет 14 АК), высвобождается в ответ на увеличенную концентрацию в плазме глюко зы и аргинина (т. е, после еды). СС ингибирует вы свобождение инсулина (с. 281 Б) через паракринные пути (при помощи Gj-связанных рецепторов). Следо вательно, СС ингибирует не только высвобождение гастрина, что способствует пищеварению (с. 2 5 1 БЗ), но также нарушает инсулинозависимое хранение пи тательных веществ. СС также ингибирует секрецию глюкагона (с. 281 Б]. Этот эффект не наблюдается при дефиците глюкозы из-за высвобождения катехол аминов, которые снижз/ог секрецию СС. Соматотропин (СТГ1 = гормон роста (ГР). Кратковременные эффекты ГР сходны с таковыми инсулина; его действие опосредовано соматомединами (с. 2 8 8 ). При длительном действии ГР увели чивает концентрацию глюкозы в крови и способству ет росту. Влияние глпкокортикоидов на метаболизм углеводов иллюстрирует таблица (В); объяснения см. на с. 304. Гипогликемия, гипергликемия, кома, глюкозурия, ожир«ние, метаболический ацидоз, избыточное накопление кетоновых тел (кетоз) ^ Б. Г о р м о н а л ь н ы й к о н т р о л ь к о н ц е н т р а ц и и г л ю к о з ы в к р о в и уровень глюкозы в крови “ выш^нормы уровень глюкозы в крови ниже нормы 5 ммоль/л 5 м м оль/л — д \ 1^е тки . клетки) ^ - мозговоё вещество надпочечников д N \N^ е т1к и клетки,!_ 1 N, / /глюкагон) нет сти м ул яци и ! (' : __ 1_____ \'''■ инсулин концентрация глюкозы в крови возвращается к норме ^ нет — в. В л и я н и е го р м о н о в н а м е т а б о л и з м у гл е в о д о в и ж и р о в --------------гормон функция инсулин сытый человек глюкагон -------- буфер голодный ■ человек адреналин кортизол аресс, физическая нафуэка дополнительное поступление Глюкоза поглощение клеткой ир +жмышцы, « I» мышцы гликолиз + глюконеогенез (печень) + Гликоген синтез — Жир синтез расщеп. ление " (лизис) печень, мышцы расщеп. ление ‘ (лизис) печень, жир мышцы, ' ж ир печень, мышцы ж ир жир^ жир^ Горм о ны щ и т о в и д н о й ж ел езы m S Ф R (O i£ >. 4 0 CL С 01 a. о S o. о ^ 294 Щитовидная железа содержит сферические фолли кулы (5 0 -5 0 0 мкм в диаметре). Клетки фолликулов [пузырьков) синтезируют два иодсодержащих тиреоидных гормона - ти р о кси н (Т4 , тетраиодтиронин) и трим одтнронин (Т 3 ). Тз и Т4 связаны с гпикопротеином тиреоглобулином (Б2) и хранятся в коллои де (гелеобразном веществе) фолликулов (Д 1, Б1). Синтез и высвобождение Т3 и Т4 контролируются тиреолиберином ( тиреотропин-рилизтг-гормоном, ТРГ) и тиреотропином (ТТГ) (А, с. 2 7 8 и сл.). Т3 и Т4 оказывают влияние на физический рост, созре вание и метаболизм. Парафолликулярные клетки (С-клетки] щитовидной железы синтезируют кальцитонин (с. 300 ). Тмреоглобулин, димерный гликопротеин (660 кДа). син тезируется в клетках щитовидной железы. ТТГ стимули рует трзнскрипцию гена тиреоглойулнна. Тиреоглобулин хранится в везикулах и высвобождается в коллоид путем зкзоцитоэа (61 и с. 36). П оглощ ение иода. Иод, необходимый для синтеза гормонов, поглощается из кровотока в виде иона I". Он входит в клетки щитовидной железы по механиз му вторичного активного транспорта при помощи Na *^-Ь-симпорта (NIS), и его концентрация в этих клетках примерно в 25 раз выше, чем в плазме крови (Б2). При помощи цА М Ф ТТГ повышает базо латеральный транспорт и поглощение 1“ в 2 5 0 раз. Другие анионы, например CIO4 , SCN“ и МОр, конку рентно ингибируют поглощение h Синтез го р м о н о в . Ионы 1~ постоянно транспор тируются из внутриклеточного 1~-пула на апикаль ную (коллоидальную) сторону клетки при помощи 17С1'-анти портер а пендринз, который стимулирует ся ТТГ. При помощи тиреощной пероксщ азы (ТПО) и Н гО г они окислякэтся до молекулярного иода на микроворсинках коллоидной стороны клеточной мембраны. Под действием ТПО происходит реак ция I2 с 2 0 - 1 4 4 тирозильны ми остатками тиреогл о б ут т (В). Фенольное кольцо ти роз ильных ос татков при этом иодируется в положение 3 и/или 5, что приводит к образованию белковой цепи из ос татков дииодтирозина (ДИТ) и/или моноиодтирозинз (М ИТ). Эти стадии стимулируются ТТГ (посред ством И ТФ ?) и ингибируются тиоурацилом, тиоционатом, глутатионом и другим и восста новителями. Структура молекулы тиреоглобулина позволяет иодированным тирозильным остаткам реагировать друг с другом в коллоиде железы . Фенольное кольцо одной молекулы ДИТ (или МИТ) связывается с другой молекулой ДИТ (сложноэфирная связь). Образующаяся тиреоглобулиновая цепь теперь содержит теграиодтирониновые и (в мень Железодефицитная анемия, болезнь Грейвса, зоб, радиотерапии с применением радиоактивного иода шем количестве) трииодтирониновые остатки (В). Это форма хранения Т3 и Т4 , ТТГ также стимулирует секрецию Т3 и Т4 . Иоди рованный тиреоглобулин в коллоиде щитовидной железы реабсорбируется клетками при помощи зндоцитоза [БЗ, В). Зндосомы сливаются с первичны ми лизосомами с образованием фаголизосом, в ко торых тиреоглобулин гидролизуется протеазами. Это ведет к высвобождению Тз и Т4 (примерно 0,2 и 1 -3 моль на моль тиреоглобулина, соответственно). Тз и Т4 затем секретируются в кровоток (Б З), а h под действием деиодирующего фермента деиодазы отщепляется от высвобождающихся ДИТ и МИТ и снова становится доступным для синтеза. К онтроль з а с е кр е ц ие й Т 3 и Т4 . Секреция ТТГ передней долей гипофиза стимулируется при помо щи ТРГ, трипелтида гипоталамуса (с. 288) и ингиби руется соматостатином (СО (А и с. 2 7 8 ). Действие ТРГ модифицируется в плазме при помощи Т4 . Как наблюдалось на других клетках-мишенях, Тд, погло щенный тиреотропными клетками передней доли ги пофиза, превращается в Т3 при помощи 5'-деиодазы. Тз уменьшает плотность рецепторов ТРГ в гипофизе и ингибирует секрецию ТРГ гипоталамусом. Секреция ТТГ и, следовательно, секреция Т3 и Т4 снижается [система отрицательной обратной связи). У новорож денных холод, похоже, стимулирует высвобождение ТРГ иейронально (терморегуляция, с, 232). ТТГ пред ставляет собой гетеродимер (26 кДа), состоящий из а-субъединицы (идентичной таковой у Л Г и ФСГ) и р-субьединицы. П Г контролирует все функции щито видной железы, включая поглощение 1“ , синтез и сек рецию Тз и Т4 [А -В ], кровоток и увеличение железы. Зоб (струма! характеризуется диффузным или узлооб разным увеличением щитовидной железы. Диффузный зоб может развиться вследствие дефицита иода, что приводит к дефициту Т3/Т4 и в конечном счете ведет к увеличению секреции ТТГ. Хроническое увеличение уровня ТТГ ведет к пролиферации фолликулярных клеток, что ведет к увели чению зо5а 1гиперплазированный зоб). Это ускоряет син тез Т3Д4, что иногда нормализует концентрацию Т3/Т4 в плазме [зутиреоидмый зоб!. Такой тип зоба продолжает существовать даже после устранения дефицита иодз. Гипотиреоз развивается в том случае, когда вызван ное ТТГ увеличение размеров щитовидной железы более неспособно компенсировать дефицит Т3/Т4 (гипотиреоидный З О Й . Этот тип зоба может также развиваться из-за врожденных нарушений синтеза Тз^<| (см. ниже) или вос паления щитовидной железь!. Гипертиревз развивается, когда опухоль железы либо диффузный зоб (налример, при болезни Грейвса] приводит к ТГГ-неза висим ой избьгочной продукции Т3/Т4. В последнем случае аутоантитела против рецепторов ТТГ связываются с ними. Это симулирует эф фект ТТГ, т.е. стимулирует синтез и секрецию Т3Я4____ ■ — А . Гормоны щ итовид н ой ж елезы р- Б. С е к р е ц и я и с и н те з го р м о н о в 1. Синтез тиребглобулина ам инокислоты _____ „ везикулы тиреоглобулина ^ угл е в о д ы — ^ , тиреоглобулин •••••• пептиды - г Э КЗО Ц И ТО З — > ~ т ~1 Г -' ^ рибосом ы Т энд оплазм атический ретикулум капи лл яры \ аппарат Г ол ь ДЖ И кол лоид ф олликулярная клетка 2. П оглощ ени й иода, синтез го р м о но в и их хранение тире о пе р о ксидаза синтез Т3/Т4 (см. В) пул 1 -си м по р т (NIS) Na-^ 3. С екреция г р ^ м о н о в ____ - первичны е к• • • • • • ттг хранение Т3/Т4 (в связанной ф орме с тире о гл о бул ин о м ) " ЛИЗОСОМ Ы I — т х г , ___ сп р о те а за м и эндоцитоз слияние расщ епление тиреоглобулина •••••• •• I •• ^ •••••• “Л д е и о д и р о ва н и е М И Т, ДИ Т ■ to I s u q: (Q X OQ s 1 с s. 5 2 X о 5 6 Транспорт Т 3 Д 4 . Соотношение T3 и Тд в плазме крови равно 1 :40, причем более 9 9 % (в основном Т4 ) связано с белками плазмы: тироксинсвязывающ им глобулином (ТСГл), тироксинсвязывающ им преальбумином (ТСПА) и сывороточным альбуми ном. ТСГл транспортирует ^ / 3 общего количества Т4 , а ТСПА и сывороточный альбумин - остальное коли чество. Менее 0 ,3 % общего количества Т3 /Т 4 нахо дится в крови в свободном (несвязанном! виде, хотя только несвязанные молекулы оказывают действие на клетки-мишени. Некоторые лекарства отщепляют Тз и Т4 от белков, что приводит к увеличению кон центрации в плазме свободных гормонов. Эффективность Т3 Д 4 . Т3 в 3 - 8 раз более эф фективен, чем Т4 , и действует быстрее (время по лураспада Тз составляет 1 день, а Т 4 - 7 дней). Лиш ь примерно 2 0 % циркулирующего Т3 произво дится щитовидной железой, остальные 8 0 % - пе ченью, почками и другим и клеткам и-м иш еням и, высвобождающими иодид из Т4 . Превращение Т4 в Тз катализируется микросомальной 5'-деиодазой, которая удаляет иодид из 5'-положения внешнего кольца (П . Таким образом, Т3 является более эф фективным гормоном, тогда как Т4 в плазме а ос новном выполняет функцию хранения. Неактивная форма Т3 , называемая резервной формой Tj (r ij), образуется из Т^, когда иодид отщепляется от внут реннего кольца при помощи 5- (не 5'-)деиодазы, Примерно равные количества Т3 и гТэ обычно образуются на перифе рии [примерно 25 мкг в день). Когда человек голодает, происходит ингибирование 5 ‘-деиодазы, что снижает син тез Тз (и тем самым сохраняется энергия, см. далее), тог да как синтез гТз увеличивается. 5'-Деиодаза слизистой не ингибируется, и секреция ПГ (в данном случае нежела тельная) подавляется отрицательной обратной связью. 296 ющий эффект, тогда как при гипертиреозе чувстви тельность к адреналину увеличивается (увеличива ется сердечный ритм и др.]. Полагают, что Т3 уве личивает плотность р-адренорецепторов. Т 3 стимулирует такж е рост и созревание, особенно мозга и костей. Кретикмзм развивается из-за неонатального дефицита T j/l 4 и характеризуется нарушениями роста и созревания (карликовость, медленное половое созревание и т. д.) и расстройствами центральной нервной системы [умствен ная неполноценность, припадки и т. д.). Введение тиреоидных гормонов в первые 6 месяцев жизни может предот вратить или уменьшить некоторые из этих нарушений___ ■ М е т а б о л и з м иод а (Г). Иод циркулирует в крови в виде: (1 ) неорганического 1“ ( 2 - 1 0 мкг/л); (2 ) ор ганического негормонального иода (следовые коли чества) или [3 ) связанного с белком I" в составе Тз и Т4 (3 5 -8 0 мкг/л). Средняя дневная потребность в иоде составляет примерно 150 мкг, при жаре или гипертиреозе требуются большие количества (примерно 2 5 0 -5 0 0 мкг/сут). Выведенный из орга низма иод должен быть компенсирован пищей (Г). Морская соль, морепродукты, а также зерновые про ростки, выращенные на богатом иодом грунте, содержат много иода. Для компенсации недостатка иода в пище часто используется иодированная соль. П оскольку иод проникает в грудное молоко, кор мящим матерям требуется больше иода (примерно 2 0 0 мкг/сут]. Рецепторы Т 3 Д 4 - это гормончувствительные фак торы транскрипции, расположенные в клеточных яд рах. Комплексы рецептор-гормон связываются с ре гуляторными белками некоторых генов в ядре и влияют на их транскрипцию. Действие Т3 Д 4 разнообразно и в основном свя зано с промежуточным метаболизмом. Тиреоидные гормоны увеличивают число митохондрий и их крист, увеличивают активность М а^^-К^-АТФазы и модулируют метаболизм холестерина. Это приво дит к ускорению энергетического оборота и связан ному с этим увеличению потребления О2 и про изводства тепла. Тз такж е специф ически стимулирует продукцию тепла путем увеличения экспрессии разобщающего белка бурого жира термогенинв (с. 2 3 0 ). Т3 влияет такж е на активность других гормонов. При гипотиреозе инсулин, глюкагон, ГР и адреналин теряют свой энергостимулируГипертиреоз и гипотиреоз, кретинизм, никседема, ингибиторы обратного захвата иода в. С и н т е з , х р а н е н и е и м о б и л и з а ц и я т и р е о и д н ы х г о р м о н о в - — Г. Й о д н ы й б а л а н с внеклеточная жидкость "К р о в ь поглощение иода 150 мкг/сут (сильно варьирует) 2 -1 0 м к г/л ^ 1- 2мкг/л 2 з_ 1 запасы Т 4 500 мкг 35-80 мкг/л Т4:! щ итовидная; железа! Т4 -ГЛЮКУРОНИД, Тз-сульфат ^ общее 1 3 содержание иода 5000-7000 мкг потери I возрастают при кормлении грудью (грудное молоко содержит иод) почки экскреция с мочой выделение с фекалиями / ' 7 ^ (увеличивается при диарее)у 10 м к г /с у т (увеличивается при протеинурии) 150 м к г /с у т М етаболи зм к а л ь ц и я и ф осф ата го S t s с <u о. s z о. Кальций, а особенно ионизированный кальций Ca^^, играет главную роль в регуляции многих функций клетки (с. 42, В8 и сл., 200, 2 8 4 ). Кальций состав ляет 2 % от общей массы тела. Примерно 9 9 % каль ция находятся в костях, а 1 % растворен в жидкостях тела. Общая концентрация кальция в сыворотке крови в норме составляет 2 , 1 - 2 , 6 ммоль/л. При мерно 5 0 % общего кальция приходится на свобод ный кальций [1 ,1 - 1 ,3 м м оль/л): 1 0 % связано в комплексы и 4 0 % связано с белками (в основном с альбумином, с. 186). ■ “ ----------------------------------- -----------------------------------------Связывание кальция с белком увеличивается при увеличении pH крови, поскольку количество Са^^-связывающих сайтов белковой молекулы так же возрастает лри увеличении pH. Концентрация Са^^ понижается при алкалозе и возрастает при ацидозе (примерно на 0 , 2 1 ммоль/л Са^* на еди ницу pH). Следовательно, алкалоз (например, изза гипврвентиляции) и гипокальциемия (см. далее) могут вести к тетанусу._________________________ ■ М етаболизм кальция строго регулируется для обеспечения баланса поглощения и выведения (А). Поглощение Са^'^ из ш щ и дает ежедневно около 1 2 - 3 5 ммоль Са^^ (1 ммоль = 4 0 мг). М о локо, сыр, яйца и «жесткая» вода особенно богаты Са^'^. При поддержании гомеостаза Са^”^ большая часть поглощаемого из пищи С а^' выводится с фе калиями, остальное - с мочой (с. 1861. При дефи ците кальция до 9 0 % Са^+ организм поглощает из пищи в кишечном тракте [А и с. 2 7 0 ). У беременных и кормящих матерей потребность в Са^+ значительная, поскольку они должны обеспечивать каль цием плод или новорожденного ребенка. Плод получает че рез плаценту примерно В25 ммоль в сутки, а вскарм ливаемый грудью младенец - до 2 0 0 0 ммоль в сутки с грудным молоком. В обоих случаях Са^^ используется для формирования костей. Из-за этого многие беременные и кормящие имеют серьезный дефицит С!а^' __________ ■ 298 Метаболизм фосфата близко связан с метаболиз мом кальция, хотя и не так строго регулируется. Ежедневное потребление фосфата составляет — 1,4 г, при этом 0,9 г всасывается и, как правило, выводится почками (с. 18 6 ). Концентрация фос фата в ллазме крови в норме 0 ,8 -1 ,4 ммоль/л. Фосфаты кальция плохо растворимы. Когда произведение концентрации Са^+ на концентрацию РО4 " [произведение растворимости] превышает не который пороговый уровень, фосфат кальция начи нает выпадать в осадок, и происходит отложение фосфатов кальция, которые могут в основном откла дываться в костях, а также в других органах. Введе ние фосфата инфузно может приводить к снижению концентрации кальция в сыворотке, поскольку фос фат кальция аккумулируется в костях. И обратно, гипофосфатемия ведет к гиперкальциемии (Са^+ вы свобождается из костей), Гормональный контроль. Гомеостаз кальция и фосфата в основном регулируется паратиреоидным гормоном и кальцитриолом, а также, но а мень шей степени, кальцитонином. Эти гормоны в основ ном действуют на три вида органов: кишечник, почки и кости (Б и Г). Паратгормон, или паратиреоидный гормон (ПТГ), представляет собой пептидный гормон (8 4 амино кислоты], секретируемый паращитовидными ж еле зами. Са^’^ -рецепторы в клетках пара щитовидных желез регулируют синтез и секрецию паратгормона в ответ на изменение концентрации в плазме иони зированного Са^'^ (с. 4 2 ). При гипокальциемии, когда концентрация Са^'^ падает ниже нормы, в кро воток секретируется больше паратгормона. И наобо рот, секреция ПТГ снижается при возрастании уровня Са^' (Г, слева). Первичной функцией ларатгормона является нормализация сниженного уровня Са*+ в крови (Г). Это осуществляется следу ющим образом: ( 1 ) паратгормон активирует остео класты, что приводит к разрушению костей и высвобождению (и фосфата) из костей: (2 ) паратгормон усиливает конечный этап синтеза кальцитриола в почках, что приводит к повышенной реабсорбции из кишечника; (3) в почках паратгормон увеличивает синтез кальцитриола и реабсорбцию Са^+, что особенно важно из-за увеличен ного высвобождения Са^^ (см. п. 1 и 2 ). Паратгор мон также ингибирует почечную реабсорбцию фосфата (с. 1 8 6 ), приводящую к гипофосфатемии. Это, в свою очередь, стимулирует высвобождение Са^' из костей либо предотвращает осаждение фос фата кальция в тканях (что обусловлено произведе нием растворимоаи фосфата кальция: см. ранее). Гипокальциемия развивается из-за дефицита [гипопзратиреоз) или недостатка активностм ПТГ [псевдогипопаратир ео з), что может дестабилизировать потенциал покоя и вызвать развитие мышечного спазм а и тетануса. Эти два вида дефицита могут также привести к вторичному дефи циту кальцитриола. Избыток паратгормона {гиперпарат реоз) и злокачественный остеолиз оказывают превалирую щий эффект на Са^+-контролирующие механизмы, что ведет к гиперкальциемии. Длительное увеличение уров ня Са^+ приводит к отложению кальция, например, в почках. Концентрация Са^+ > 3 ,5 ммоль/л ведет к коме, почечной недостаточности и сердечной аритмии------------ ■ Гипер- и гипокальциемия, тетанус, дефицит витамина D, оаеомэляция Р А . М е та б о л и зм кальция молоко, сыр, яйца и ж е а к а я вода поглощение кальция!.' 20 {12-35'ммоль?'сут)*.;:_" ^ ^ Л J повышенные -5 Потребности в кальции во время беременности и корк^ения гр у д ь кУ а Р ^5 ■ ^ 5 ^ . . ' r j i B ji*04e‘^ ^ НИИ 20_ммоль/сут) * 1 ммоль Са^'^ = 2 мэкв С з ^ * = 4 0 мг — Б. Факторы, влияющие на концентрацию Са^+ в крови гормоны органы р В.Синтезкальцитриола ультра фиолет I ^<^-дегидрохолестерий I провитамин D птг ^иЗнечник рост холекальциферол (витамин О3 ) в пище кальцитриол 1,25 м м о л ь /л ' печень снижение ? ■ кальцитонин i Са 2 + ^ *' ш \ 25-О Н-холекальциферол (кальцидиол) почки > ^ п о ч к и ,' 2 4 ,25-(ОН)2-холекальциферол (неактивная ф орма) концентрация в кр о в и ^ : (и'онизированТ|ый Са^'*') _ ^ . кальцитриол (1а, 25-{ОН)2'Холекальциферол = активная форма DC (Q es X >« S Q. С Ш a. X о £ a. о Пептидный гормон кальцитоннн (КТ) синтезирует ся в основном в парафолликулярных клетках (С-клетках) щитовидной железы, которые также со держат рецепторы Са^^ (с. 42 ), При гиперкальцием т концентрация кальцитонина в плазме повышена (Г, справа), а при концентрации кальция < 2 ммоль/л кальцитонин в плазме уже не определяется. Кальцитонин нормализует концентрацию С в ^' в плазме, в основном действуя на кости. Активность остеокла стов ингибируется кальцитонином (и стимулируется паратгормоном). Следовательно, кальцитонин уве личивает поглощение С а^' костями, по крайней мере временно (Г5). Некоторые желудочно-киш ечные гормоны усиливают секрецию кальцитонина по сле еды, благодаря чему увеличивается абсорбция Са^^ костями. Эти эффекты (и, возможно, ингиби рующий эффект кальцитонина на пищеварение) от ветственны за предотвращение послеобеденной гиперкальциемии и (нежелательного) ингибирования секреции паратгормона и увеличенной почечной экс креции только что абсорбированного Са^+. Кальци тонин активен также в почках (ГВ). Кальцитриод [1,25(0Н )2-холекальциф ерол) это липофильный стероидоподобный гормон, синте зируемый следующим образом (В): холекальциферол (витамин D3 ) образуется в коже из печеночно го 7-дегидрохолестерина через промежуточный продукт ^.превитамин П\ в ответ на ультрафиолето вое облучение (солнце, лампа для загара). Оба ве щества связь 1вают витамин О-связывающий пептид (D-СП) в крови, но холекальциферол транспортиру ется в первую очередь по причине более высокой аффинности. Таким образом, некоторое время пос ле ультрафиолетового облучения превитамин D остается в коже (кратковременное хранение). Кзпьцидиол (25-ОН-холекальциф ерол) и кальцитриол связывают D-СП. При беременности зстрогензависимый синтез D-СП возрастает. Холекальциферол (витамин Dj) вводится, чтобы ком пенсировать недостаток ультрафиолетовых лучей. Реко мендуемая дневная доза для детей составляет примерно 4Q0 ед. = 1 0 мкг; для взрослых достаточно половинной дозы. Вещество растительного происхождения зргокальциферол (витамин Ог) так же эффективно, как и витамин Оэ животного происхождения. Обсудим эффекты от обеих форм___________________________________________ ■ 300 тезируется в основном в почках (В), но еще и в пла центе. Концентрация кальцитриола в плазме регу лируется почечной 1 -а-гидроксилазой (последняя стадия синтеза) и 24-гидроксилазой - ферментом, дезактивирующим кальцитриол. Концентрация кальцитриола возрастает в ответ на связанную с гипокальциешвй секрецию паратгормона (Г2), на дефицит фосфата и на пролакпн (лактацию). Все три фактора ингибируют 24-гидроксилазу и активируит 1-а-гидроксилазу Концентрация кальцитриола понижа ется при помощи нескольких систем отрицательной ойретной связи, например из-за того факта, что кальцитриол: (а) прямо интбирует 1 -а-гидроксилазу: (6 ) ингибирует се крецию паратгормона; (в) нормализует (пониженную) кон центрацию в плазме и фосфата (см. далее). Кальций и фосфат ингибирует 1 -а-гидроксилазу, тогда как фосфат активирует 24-гидроксилазу. Органы-мишени. Первичная мишень кальцитриола это кишечник, но он действует также на кости, почки, плаценту, грудные железы, волосяные фол ликулы, кожу и т. д. Он связывается со своим ядер ным рецептором и индуцирует экспрессию каль цийсвязывающего белка и Са^'^-АТФазы (с. 2 8 6 4 2 ). Кальцитриол имеет геномные эффекты. Каль цитриол увеличивает всасывание Са^^ в кишечнике ( М ) и способствует минерализации костей, но избыток кальцитриола ведет к декальцинированию костей, и этот эффект утяжеляется паратгормоном. Кальцитриол такж е увеличивает транспорт Са®+ и фосфата в почках (с. 1 8 4 ), плаценте и грудных железах. 1ьциемии кости действуют как вре При временной ги менный Cs^‘ -буфер (f) до тех пор, пока дефицит Са^+ не будет сбалансирован за счет опосредованного кальцитриолом увеличения всасывания Са^* из кишечника. Если дос тупно слишком мало кальцитриола, деминерализация ске лета приведет к остеомаляции у взрослых и рахиту у детей. Дефицит витамина D обусловлен плохим питанием, пони женным всасыванием питательных веществ (из-за слишком жирной пищи), недостаточностью ультрафиолетового воз действия «('или пониженным 1 -а-гидроксилированием [лри почечной недостаточности). Деминерализация костных тка ней происходит в основном из-за продолжительного увели чения секреции паратгормона, связанной с хронической гилокальцивмией {кошенсвтрный гиперпаращеоз)_____ ■ Холекальциферол превращается в кальцидиол (25-ОН-холекальциферол) в печени. Витамин D хра нится в основном в виде кальцидиола: концентрация кальцидиола в плазме 25 мкг/л, время полураспада около 15 сут. Кальцитриол (1,25(О Н1з-холекальциферол, форма с гормональной активностью, синРахит, остеопороз, аритмии, хирургия щитовидной железы, нефрокальциноз, пареаезия к (Я ь >. d 0 о. с: 01 Q. О Sа. о 302 Б и о си н тез стер о и д н ы х го р м о н о в Холестерин является предшественником стероидных гормонов (Л). В основном холестврин синтезируется в печени. Он образуется из ацетилкофермента А (ацетил-КоА) через несколько промежуточных про д ув о в (например, сквален, ланостерол) и транспор тируется в эндокринные железы липопротеинами (с. 2 6 4 ). Холестерин может быть синтезирован denovo в коре надпочечников, но не в плаценте [с. 312). Поскольку изначально в органах (например, в коре надпочечников, яичниках, семенниках и пла центе) хранятся лишь небольшие количества стеро идных гормонов (с. 3121, то они должны синтезиро ваться при необходимости из холестеринового клеточного пула, В молекуле холестерина 27 атомов углерода. Прегнеиолон (21 атом углерода, Аа), предшествен ник стероидных гормонов, происходит от холестери на через многочисленные промежуточные вещест ва. Прегненолон также образует прогестерон (АЬ). который не только является потенциальным гормо ном сам по себе (женский половой гормон, с, 3 0 6 и сл.], но и может служить предшественником всех остальных стероидных гормонов, т. е. ( 1 ) гормонов коры надпочечников (21 атом углерода) (А, желтый и оранжевый цвета); (2 ) мужских половых гормонов [андрогенов: 19 атомов углерода), синтезируемых в семенниках (с. 314), яичниках и коре надпочечни ков (А. зеленый и голубой цвета); (3) женских поло вых гормонов [эстрогенов: 1 8 атомов углерода; с. 3 0 6 и сл.), синтезируемых в яичниках (А, крас ный цвет). Предшественники для синтеза стероидных гор монов находятся во всех железах, которые секретируют стероидные гормоны. То, какой гормон образу ется на данном участке синтеза, зависит ( 1 ) от типа рецептора, которым управляет гормон (АКТГ, ФСГ, Л Г и т. д.), и (2) от доминантного фермента, ответ ственного за изменение структуры стероидной молекулы в гормонпродуцирующих клетках железы. Кора надпочечников содержит 11 -, 1 7 - и 21-гидроксилазы - ферменты, вводящие ОН-фуппу в поло жения С21, С17 или С11 стероидной молекулы (А, слева вверху). Гидроксилирование в положение С21 (Ас), как это происходит в клубочковой зоне коры надпочечников, делает стероид нечувствительным к действию 1 7-гидроксилазы. Из-за этого могут син тезироваться только минералокортикоиды, подоб ные кортикостерону и альдостерону (Ad -*■ е; см. с. 1 9 0 ). Первоначально (происходящее в основном в пучковой зоне коры надпочечников (Ah ^ j - » к)) гидроксилирование в положение С17 (Af или д) ве дет к синтезу глюкокортнкоидов и 17-кетостероидов (стероид с кетофуппой при С17) (А1 и т ) . Спе- довательно, глюкокортикоиды и 17-кетостероиды могут быть синтезированы из 17а-гидроксипрегненолона без помощи прогестерона (Ап ^ h ^ j). Эстрогены (с. 3 1 0 ) эстрон и зотрадиол могут прямо или косвенно синтезироваться из 1 7-кетостероидов [До ^ р], косвенно - через тестостерон (Aq - > г р). Истинными активными веществами для многих клеток-мишеней андрогенов (например, в простате) являются или дигщротестостерон, или эстрадиол: оба синтезируются из тестостерона (As и Аг соответственно). 17-Кетостероиды синтезируются в гонадах (семенниках или яичниках) и в ксре надпочечников. Для определения резерва АКТГ используется проба с метирапоном гипофи зарной активности, основанная на определении уровня 17-кетостероидов в моче. Секреция АКТГ обычно подле жит контролю по механизму обратной связи при помощи глюкокортнкоидов (с. 304). Метирапон ингибирует актив ность 11-гидроксилазы (Ad и jl, что оставляет у здоровых индивидов синтез ДКТГ неподавленным. Уровень 17-кетостероидов 0моче, следовательно, должен увеличиваться после введения метирагона. Если этого не происходит у пациентов со здоровой корой надпочечников, это означает наличие нарушений секреции АКТГ___________________ ■ Деградация стероидных гормонов происходит в основном в печени. Их ОН-группы обычно связа ны с сульфатом или глюкуроновой кислотой и в кон це концов экскретируются в желчь или мочу (с. 166, 189, 256). Основной метаболит эстрогенов в моче зстриол, а гестагенов (в основном из прогестерона и 17а-гидроксипрогестерона) - прегнандиол (с. 312). Уровень прегнандиола в моче можно определять с целью подтверждения или исключения беременности [тестнз беременность, прегиандтловьт тест]. Хронически повышенный уровень эстрогенов, напри мер по причине ухудшения их деградации из-за по вреждения печени, может привести, помимо всего прочего, к увеличению грудных желез у мужчин [ттекомастйя]. Уровень эстрогенов в норме указан в табл. на с. 3 1 0 ________________________________ ■ Эндокринные заболевания, вирилизация, врожденная гиперплазия надпочечников — А . Б иосинтез стер о ид ны х го р м о н о в предшественники ^27 12 'Р прегненолон 17а-0Н- прегненолон Ч Ф"' 17а-ОН- прогестерон AerMjEôsnMaHApoстерон (ДГЭА) * Ч Си Ч - “ С г1 Ч\ С = 0 другие /#" 11-д езо кси кортикостерон И-дезоксиквртизол d ф|€------- метирапон — Я j ф С21 снрн CHjOH с =0 с= о кетоаероиды андростенедион тестостерон кортикостерон С. СН.ОИ с с =0 с . сн’он _ Сп с=о он н ^ "г ал 1^о стерон кортизон предшественники минералокортикоидьк интермедиаты глюкокортикоиды к т р а д й о л (Ег) 17-кетостероиды д иги д ротестосгерон женские половые гормоны мужские половые гормоны Кора надпочечников и си нтез гл ю ко ко р ти ко и д о в о; го л S 2 X о £ & Минералокортико(стеро)иды впьдостерон. кортикостерон м 11-дезоксикортикостерон [с. 190 и сл,, 302) синтезируются в клубочковой зоне коры над почечников [А1]. а глюкокортикоСстеро)иды кор тизол (гидрокортизон) и кортизон (с, 3 0 2 , малые количвствз) - в пучковой зоне (А2), Андрогены синтезируются в ретикулярной зоне коры надпочеч ников (АЗ). Один из андрогенов дегидроэпиандростерои (ДГЭА) используется (частично в виде суль фата, ДГЭА-С) для синтеза различных половых гормонов в других тканях (с. 312). Транспорт кортизола. В основном кортизол в глазме связан с транокортином - кортизолсвязывающим глобулином (КСП, специфическим транспорт ным белком с высокоаффинным участком связыва ния кортизола. Кортизол высвобождается в ответ на конформзционные изменения КСГ, возникающие из-за воспаления и т. д. КРГ и ДКТГ регулируют синтез и секрецию корти зола (Д4, Д5; см. с. 278). АКТГ также обеспечивает структурную целостность коры надпочечников и поставляет предшественников кортизола, например, путем образования холестерина из его эфиров, син теза Ые novo] холестерина и путем превращения его в прогестерон и 17а-гидроксипрогестерон (с. 2В4, 3 0 2 ). Секреция АКТГ стимулируется под действием КРГ и адреналина и ингибируется (система отрица тельной обратной связи) кортизолом с помощью или без помощи КРГ (А, см. с. 281 А). Наблюдаются циркадные ритмы секреции КРГ, АКТГ и кортизола. Пик секреции приходится на утро (Б). Забор на анализ образцов гормонов с короткими интервалами по казал, что АКТГ и кортизол секретируются 2-3-часовыми сериями (Б). 304 Рецепторные белки (с. 2 8 6 ) для глю кокортикои дов могут быть найдены практически в каждой клет ке. Глюкокортикоиды - это жизненно важные гормо ны, имеющие многочисленные функции, наиболее значимые из которых перечислены ниже. М етаболи зм углеводов и аминокислот (см. с. 2 9 1 А и 293В ): кортизол использует аминокисло ты, образовавшиеся в результате деградации бел ков, для увеличения концентрации глюкозы в крови [глюконеогенез), что в исключительных случаях да же может вызвать так называемый стероидный диа бет. Таким образом, кортизол имеет катаболический эффект [деградация белков). что ведет к увеличен ной экскреции мочевины. Сердечно-сосудистая функция: глюкокортико иды вызывают увеличение сократимости миокарда и способствуют сужению сосудов из-за усиления ка техоламинов (с. 2 0 2 и 2 2 2 ) - разрешающее д е й ствие кортизола. Кортизол увеличивает синтез адре налина в мозговом веществе надпочечников (А6 ) и ангиотензина в печени (с. 192). Глюкокортикоиды оказывают противовоспали тельное и антиаллергйческое действие, особенно будучи введенными в больших дозах, поскольку они стабилизируют синтез лимф окинов и высвобожде ние гистамина (с. 106). Сами интерлейкин-1, интер лейкин-2 и Ш Р Н -а (например, при серьезной ин ф екции) ведут к увеличению секреции КРГ и высокой концентрации кортизола (см. далее). Почечная функция: глюкокортикоиды откладывают выве дение воды и помогают поддерживать нормальный уровень клубочковой фильтрации. Они также могут реагировать с рецепторами альдостерона, но превращаются в кортизон при помощи 11^-гидроксисгероид-оксидоредуктззыв альдостероновых клетках-мишенях. Следовательно, нормаль ная концентрация кортизола неэффективна в рецепторах альдостерона. Высокая концентрация, однако, имеет тот же эффект, что и альдостерон (с. 190). Желудочная функция; глюкокортикоиды ослабляют защитные механизмы слизистой оболочки желудка. Таким образом, большие дозы глюкокортикоидов или стресс (см. далее) увеличивают риск развития язвы желудка (с. 250). Мозговая функция: высокая концентрация глюкокор тикоидов изменяет гилоталамическую (А) электрическую мозговую активность (ЭКГ), что приводит к психическим нарушениям. Стресс: физический или ментальный стресс увели чивает секрецию кортизола как результат увеличения секреции КРГ и повышения симпатического тонуса (А). Многие вышеупомянутые эффекты кортизола, таким образом, играют роль в реакции организма на стресс (активация энергетического метаболизма, уси ление работы сердца и т. д.). При серьезном физиче ском (например, сепсисе) и ментальном стрессе (на пример, депрессии) концентрация кортизола в плазме остается на очень вьюоком уровне (до 1 0 раз выше нормы) на протяжении всего дня. Болезнь Аддисона, болезнь Кушинга, иммуносупрессия, противовоспалительная терапия, терапия аллергических реакций — А . С троени е и ф ун кц и и н ад п о ч еч н и ка гипоталадус отрицательная обратная связь арес с симпатическая нервная система передняя доля гипофиза 4 / // '/ ^ g Г' ® \ адреналин аим улирует высвобождение АКТГ анаболические ; стероиды 3 j _ и-половые й: гормоны I. I адреналин,, иорадренали^ " “t? о V — Б. Ц и р к а д н ы е р и тм ы с е к р е ц и и А К Т Г и к о р т и з о л а средние значений ' краткосрочные флуктуации 12:00 18:00 24:00 6:00 12:00 Время суток О о ге н е з и м е н стр уа л ь н ы й ц и к л та S 01 к 4 X ш 5 I- >. 4 0 о. с: 01 Q. 5 Л X о 2 о. о Оогенез. Развитие женских гамет (ооцитов) начинается от оогональной стадии развития первичного ооцитз [в первич ных фолликулах), начинающейся задолго до рождения. Та ким образом, оогенез начинается много раньше соответст вующей стадии сперматогенеза (с. 314). Зародышевая фаза оогенезэ завершается в первую неделю беременно сти, ооциты остаются латентными до наступления лоловой зрелости. У половозрелых особей женского попа способ ные к оллодотворению яйцеклетки развиваются в граафовых пузырьках примерно каждые 2S дней. Менструальный цикл. После начала полового созревания женщина секретирует следующие гормо ны в циклическом (примерно 28 дней) ритме (А1, А2). Гонадолиберин [гонадотропин-рилизинг-гормон, ГнРГ) и доф амин (П1/1Г) сек ретируются гипоталаму сом. Ф опликулост ш упирую щ ий гормон (Ф С Г), лютеинизирующий гормон (ЛГ) и пролактин (ПРЛ) высвобождаются передней долей гипоф иза. Про гестерон, эстрогены (в основном эстрадиол, E jl и ш г и б ш секретируются яичниками. ГнРГ контроли рует циклическую секрецию Ф С Г и Л Г (с. 3 0 8 ), что, в свою очередь, регулирует секрецию зстрадиола и прогестерона. Женская половая функция конт ролируется периодическим высвобождением гормо нов, роль которых - ежемесячное образование в яичниках способной к оплодотворению яйцеклетки (А4) и создание среды, позволяющей произойти слиянию яйцеклетки и сперматозоида 1фертилизация, оплодотворение) и имплантации 1нидация] оп лодотворенной яйцеклетки (А5). Эта циклическая ак тивность проявляется ежемесячной менструацией. которая, по определению, обозначает начало менст руального цикла. V девочек в Центральной Европе первая менструация (менархе) обычно происходит в возрасте 13 лет. Пример но в 40 лет цикл становится нерегулярным, что длится при мерно 10 лет (климактерический период); репродуктив ный период заканчивается. Последние менструации (менопауза! обычно наступают в возрасте 48 -5 2 лет. 306 Менструальный цикл может продолжаться 2 8 -3 5 сут. Вторая фаза цикла (лютеиновая фаза = секреторная фаза) обычно продолжается 14 сут, тогда как первая (фолликулярная фаза = пролиферационная фаза) продолжается 7 -2 1 сут. Овуляцнв отделяет эти две фазы друг от друга (А). Если продолжительность цик ла отличается более чем на 2 - 3 сут, овуляции обычно не происходит. У здоровых женщин такие безовупяционные циклы составляют примерно 2 0 % общего числа циклов. Во время менструального цикла меняются само чувствие и настроение и происходят изменения в яичниках, матке и шейке матки (А). 1 -е сутки: начало менструального цикла (обыч но занимает 2 - 6 сут). 1 - 1 4 - е сутки (может варьировать, см. ранее). Фолликулярная фаза начинается в первый день менструации. Эндометрий утончается с целью под готовки к имплантации оплодотворенной яйцеклетки во время лютеиновой фазы [Д5], и под влиянием Ф С Г созревают примерно 2 0 фолликулов. Один из них вскоре становится доминантным фолликулом и производит увеличивающееся количество эстроге нов (А4 и с. ЗОВ). Узкий вход в шейку матки забло кирован вязкой слизистой пробкой. 1 4 -е сутки (может варьировать, см. ранее): про исходит овуляция. Количество эстрогенов, проду цируемых фолликулом, быстро увеличивается меж ду 1 2-м и и 1 3-м и сутками (Д2). Увеличение количества лютеинизирующего гормона в ответ на высокий уровень эстрогенов ведет к овуляции (А1, А4; см. с. 308). Базальная температура тела (изме ряемая на пустой желудок после утреннего подъе ма) поднимается примерно на 0 ,5 °С через 1 - 2 сут и остается увеличенной до конца цикла (АЗ). Это по вышение температуры обычно означает, что овуля ция произошла. Во время овуляции слизь шейки матки становится менее вязкой (она может быть вытянута в длинные нити), и шейка матки приоткры вается, пропуская сперматозоиды. 1 4 - 2 8 -е сутки: лютеиновая фаза характеризу ется развитием желтого тела (А4), которое секрети рует прогестерон (А21; происходит также увеличе ние слизистой секреции железами эндометрия (А5). Эндометрий наиболее чувствителен к прогестерону примерно на 2 2 -е сутки цикла, это примерно тот срок, когда должна произойти имплантация 1нидация) оплодотворенной яйцеклетки. Другими слова ми, прогестерон и эстроген теперь ингибируют сек рецию ГнРГ (с. 3 0 8 ), что приводит к дегенерации желтого тела. Следующее за этим быстрое сниже ние концентрации эстрогена и прогестерона в плаз ме (А2) приводит к сужению кровеносных сосудов эндометрия и ишемии. В конце концов это приводит к разрушению и отделению выстилки матки и крово течению, т. е. менструации (А5). Планирование семьи, подавление овуляции, дефицит гормонов (менопауза, анорексия) — А . М енструальны й цикл передняя доля гипофиза 2 нг/м л 8 г §. 6 - 1 4 - нг/м л 0 ,4 прогестерон I ? 0,3 г: ^ 0 .2 О ^ 2 ~ ^ 0 0 , 1 0 I------ 1-------1-------1-------i-------1-------1-------1-------1-------1-------i------ 1------ 1— " J i" I-------1-------1------ 1-------1-------1-------j-------1-------1------ 1-------!-------1-------i-------] &14; увеличена П р и м е р н о на 0.5 ‘С ' Щ базальная температура тела А А А А А / Л ЛЛЛЛ/ 4 развитие фолликула в яичнике созревание фолликула доминантный разрыв фолликула фолликул (овуляция)________ желтое тело дегенерация желтого тела эндометрии 1 менструация 7 фолликулярная! 2 1 лютеинова^ фаза сутки 28 Г орм о н ал ь н ы й ко н тр о л ь м е н с тр у а л ь н о го ц и к л а m S ги S w ОС <TJ X о £ Q. О 308 У половозрелых женщин гонадолиберин. или гонадотропин-рилнзннг-горман (ГнРП, секретируется ритмически (пульсирующе) в виде пиков, продол жающихся несколько минут и повторяющихся через 6 0 -9 0 мин, в ответ на сигналы разнообразных нейромБдиаторов. Зто, в свою очередь, приводит к цик лической секреции Ф СГ и Л Г из передней доли ги пофиза. Если ритм секреции гонадолиберина убыстряется либо секреция происходит непрерывно, синтезируется меньше ФСГ и ЛГ, что может приве сти к бесплодию. Соотношение секретируемых гор монов Л Г : ФСГ меняется в течение менструального цикла. СледоввтЕльно, их высвобождение зависит также от других факторов (гормонов), кроме ГнРГ. Секреция ФСГ и ЛГ зависит от состояния центральной нервной системь! [психогенные факторы, стресс), которая управляет разнообразными медиаторами, с кровотоком поступающими в область гипоталамуса; например, это может быть норадреналин [НА] и нейропептид Y (HD-Y), а также гормоны яичников, эстрогены (эстрон. эстрадиол, зстриоп и т. д.), прогестерон и ингибин. Гармоны яичников косвенно воздействуют на секрецию ГнРГ, стимулируя клетки ЦНС, активирующие ГиРГ-секретирующие нейроны с помощью нейромедиаторо в. таких как норадреналин и НП-Y, и ингибируют секрецию НП-Y с помощью ГАМК и опиоидоа. Синтез ФСГ снова увеличивается к концу лютеиновой фазы (с. 3 07 , Д 1). В начале фолликулярной фазы (А1) Ф СГ индуцирует пролиферацию зерни стого слоя примерно в 2 0 фолликулах и стимулиру ет секрецию ароматазы в их зернистых клетках. Ароматаза катализирует превращение андрогенов тестостерона и андростендтна в эстрадиол (E^) и эстрон (E l) (с. ЗОЗйг и о). Эстрогены синтезируют ся в клетках теки и абсорбируются в зернистых клет ках. Несмотря на то что секретируется относительно небольшое количество Л Г (Й1 и с. 3 07А ), его дос таточно для активации ферментов тека-клеток (1 7 р гидроксистероиддегидрогеназы и С 17/С 20-пиазы), которые помогают синтезировать андрогены, необ ходимые для синтеза эстрогенов. Эстрогены фолли кулярного происхождения увеличивают плотность собственных рецепторов ФСГ. Фолликулы с более высокой концентрацией эстрогена, следовательно, являются более чувствительными к ФСГ. Эта петля имеет эффект самоусиления, и конкретный фолли кул выбирается в качестве доминантного фолликула примерно на 6 -е сутки цикла (Дй). В середине фол ликулярной фазы эстрогены уменьшают секрецию ФСГ и Л Г (по системе отрицательной обратной свя зи и с помощью ингибина: Й 2 ), но позже стимулиру ют продукцию рецепторов Л Г в зернистых клетках. Эти клетки теперь начинают также синтезировать прогестерон (начало лютеинизации), который абсор бируется тека-клетками [АЗ] и используется в каче стве предшественника для дальнейшего увеличения синтеза андрогенов (с. 3 0 3 A f и II. Ингибин и эстрогены, свкретируемые доминантным фол ликулом, ингибируют секрецию ФСГ, таким образом сни жая продукцию эстрогенов в других фолликулах. Это ведет к накоплению андрогенов и апоптозу остальных фолли кулов Увеличивающиеся количества Л Г и ФСГ высвобож даются в поздней фолликулярной ф азе (АЗ), что вызывает резкое возрастание их концентрации в плазме. Пик ФСГ, наблюдающийся на 13-е сутки цикла, индуцирует первое меИотическое деление ооцита. Эстрогены увеличивают секрецию Л Г (в ос новном с помощью гипоталамуса), что приводит к повышенной продукции андрогенов и эстрогенов [положительная обратная связь] и быстрому росту концентрации Л Г [выброс Л П . Пик Л Г имеет место примерно на 1 4 -е сутки (А2). Фолликул разрывает ся и высвобождает свою яйцеклетку примерно через 10 часов (овуляция). Овуляции не происходит в том случае, если нет пика Л Г или если пик слиш ком мал. При отсутствии овуляции беременность невоз можна, Лю теиновая ф аза (А 4). Л Г. Ф С Г и эстрогены превращают фолликул ооцита в желтое тело. Оно активно секретирует большие количества прогесте рона, начиная лютеиновую фазу [Д ]. Эстрогены и прогестерон теперь ингибируют секрецию Л Г и ФСГ как прямо, так и косвенно (например, через ингиби рование ГнРГ, см. ранее), что вызывает быстрое па дение их концентрации в плазме. Эта отрицательная обратная связь ведет к значительному снижению концентрации в плазме эстрогенов и прогестерона к концу менструального цикла (примерно на 26-е су тки ), что вызывает менструальное кровотечение (с. 3 0 7 , А 2). Секреция Ф СГ начинает расти прямо перед началом менструации (Й4). Совместное введение эстрогенов и гестагенов во время первой половины менструального цикла предотвращает овуляцию. Поскольку овуляции не происходит, беремен ность не может наступить. Большинство контрацептивов действует на основе этого принципа-----------------------------Л Бесплодие, нарушения менструального цикла, подавление овуляции, признаки беременности А . Г о р м о н а л ь н ы й к о н тр о л ь м е н с т р у а л ь н о го ц и к л а ^ /гипоталам ус i Конец цикла, ранняя ф олликулярная фаза гипоф из матка и т. д. ►переходит в/следует к ►стимулирует ингибирует (Частично по Leichtweitt) Эстрогены ф с S U о: Л) >1 Ч О о. л X о Е о. о 310 Эстрогены - стероидные гормоны, состоящие из 18 атомов углерода. Эстрогены в основном синтези руются из 17-кетостероида андростендиона, но их предшественником может быть такж е тестостерон [с. 3 0 3 А). Яичники (зернистые клетки и тека-клетки), плацента (с. 3 10 ), кора надпочечников и клетки Лейдига (интерстициальные клетки) семенников (с. 3 14 ] - это все физиологические места синтеза эстрогенов. В некоторых клетках-мишенях тесто стерона для активации он должен быть превращен в зстрадиол. Эстрадиол (E jl является наиболее эф ф ектив ным эстрогеном (Е). Эффективность эстрона (E-i) и эстриола (Ез) сравнительно низкая (Ег : Е-| : Ез = = 10 : 5 : 11. Большинство эстрогенов (и тестосте рон), циркулирующих в крови, связаны со специаль ным глобулином, связывающим половые гормоны. Эстриол (Ез) является основным продуктом деграда ции зстрадиола [Eg). Пероральное введение зстрадиола практически не оказывает эффекта, поскольку практически весь гормон удаляется из кровотока во время первого прохода через печень. Следовательно, для эффек тивной пероральной эстрогеновой терапии долж ны использоваться другие эстрогены (с отличной от зстрадиола химической структурой). Действие эстрогенов. Эстрогены играют важную роль в развитии женских половых признаков, они важны и для полового развития мужчин почти так же, как и андрогены (с, 3 1 4 ). Подготовительное дей ствие эстрогена часто необходимо для получения оп тимального эффекта от прогестерона (например, в матке; см. далее). Другие важные эффекты эстро генов в организме у женщин описаны ниже. * Менструальны й цикл. Эстрогены ускоряют созревание фолликулов яичников во время мен струального цикла (с. 312 и табл.). В матке эст рогены способствую т пролиферации (утолщ е нию) эндометрия и увеличивают сокращение маточной мускулатуры. Во влагалище эстрогены вызывают утолщение слизистой оболочки, при водя к увеличенному вьщелению гликогенсодер жащ их эпителиальных клеток. Высвобождаю щийся гликоген служит для увеличения продукции молочной кислоты палочкой Додерлейна. Это снижает pH во влагалище до 3 ,5 -5 ,5 , уменьшая риск вагинальной инфекции. В шейке матки слизистая пробка, закрывающая проход шейки, действует как барьер, предотвращающий вход спермы а матку. Эстрогены влияют на плот ность слизи шейки, делая ее более проницаемой для спермы и изменяя условия для ее выжива ния, особенна вблизи времени овуляции. • Оплодотворение. В женском организме эстро гены подготавливают сперму для проникновения в ооцит и его оплодотворения {капацитации), а также регулируют скорость, с которой яйцеклет ка проходит по фаллопиевой трубе. • Внегонздные эффекты эстрогенов. Во время полового созреазш я эстрогены стимулируют раз витие груди, вызывают изменения условий во влагалище и влияют на распределение подкож ного жира, а также (вместе с андрогенами) сти мулируют рост лобковых и подмышечных волос. Поскольку эстрогены увеличивают коагуляцию кро ви, введение эстрогенов (например, в виде конт рацептивов) увеличивает риск тромбозов и ведет к удерживанию солей и воды почками------------------ ■ Эстрогены замедляют рост костей в длину, ускоря ют закрытие эпифизов длинных трубчатых костей (у мужчин и женщин) и увеличивают активность остео бластов. Дефицит эстрогенов в менопаузу ведет к по тере костной массы [остеопорозу). Эстрогены индуци руют уменьшение ЛИСП и увеличение концентрации ЛПОНП и ЛПВП (с. 2Б2 и сл.), и поэтому атероскле роз менее распространен у женщин в пременопаузе, чем у мужчин. Эстрогены также делают кожу тоньше и мягче, уменьшают количество сальных желез, а так же увеличивают запасы жира в подкожном слое. И на конец, эстрогены влияют на некоторые функции цент ральной нервной системы, например сексуальное желание, социальное поведение и настроение. Концентрация зстрадиола и прогестерона в плазме (нг/мл) Прогестерон Эстрадиол Фаза Женщины 0.3 Ранняя фолликулярная фваа 0,08 Средняя и поздняя 0,1 - * 0 ,4 1 , 0 фолликулярная фаза г.о 0,4 Овуляция 8 -1 в 0,2 Средняя лютеиновая фаза 7-14 4 0 -1 3 0 Беременность 2 0 1 -й день после родов Мужчины D,05 0.3 П р о ге сте р о н Прогестерон - наиболее эффективный гормон, спо собствующий нормальному течению беременности; это стероидный гормон (из 31 атома углерода), обра зующийся из холестерина через прегненолон (с. 303), Он синтезируется желтым телом, фоллику лами яичников и плацентой (с. 312) в женском орга низме, а также в коре надпочечников у мужчин и жен щин. Как и кортизол, циркулирующий прогестерон Аменорея, остеопороз, вагинальные инфекции, вирилизация, тромбоз, контрацепция в основном связан с кортизолсвязывающим глобули ном (КСГ = транскортин). Подобно зстрэдиолу (Е^), основные количества прогестерона разрушаются при первом прохождении через печень, и поэтому перо рально принимаемый прогестерон почти совершенно неэффективен. Прегнандиол - это самый важный продукт деградации прогестерона. Действие прогестерона. Главные ф ункцт про гестерона состоят в подготовке женских половых ор ганов для имплантации и созревания оплодотворен ной яйцеклетки и поддержании беременности (см. таблицу). Эффекты от прогестерона во многом про тивоположны действию эстрогенов, но некоторые за висят от активности эстрогенов. Во время фоллику лярной фазы, например, эстрогены увеличивают плотность прогестероновых рецепторов, тогда как для индукции роста молочных ж елез (см. далее) требуется одновременное (с прогестеронам) дейст вие эстрогенов. • М атка является основным органом-мишенью для прогестерона. Как только эстрогены индуцируют уголщение эндометрия, прогестерон стимулирует рост маточных мышц (миометрия), реструктури рует железы эндометрия (с. 306), влияет на кро воснабжение эндометрия и изменяет содержание гликогена. При этом пролиферирующий эндомет рий превращается в секреторный эндометрий, с пиком примерно на 22-й день цикла. Позже про гестерон играет важную роль в имплантации (нидации) оплодотворенной яйцеклетки, посколь ку снижает активность миометрия (важную при беременности), сужает шейку матки и изменяет плотность слизистой пробки шейки так, что она становится непроницаемой для спермы. ■-------------------------------- * Прогестерон ингибирует высвобождение ЛГ во время лютеиновой фазы, Введение гестагенов, подобных грогвстврону, во время фолликулярной фазы ингибирует овуляцию. Наряду с влиянием на шейку матки (см. ранее) и ингибированием капацитации (с. 310] прогес терон может иметь контрацептивный эффект («минипипи»)_______________________________________ ■ * • В почках прогестерон слабо ингибирует действие альдостерона, таким образом индуцируя увели чение выведения NaCI____________ ^------------------ ■ П р о л а к ти н и о к с и то ц и н Секреция пролактина (П Р Л ) ингибируется пропактин-ингибирующим гормоном (ПИГ = дофамин) и стимулируется тиреолиберином (ТРГ) (с. 2 7 8 ]. И у мужчин, и у женщин пролактин увеличивает секре цию n i'ir гипоталамусом (по системе отрицательной обратной связи). И наоборот, эстрадиол (Ej) и про гестерон ингибируют секрецию ПИГ (косвенно с по мощью медиаторов, как это наблюдается для ГнРГ; см. ранее). Поэтому во второй половине менстру ального цикла и при беременности значительно воз растает секреция пролактина, Пролактин (вместе с эстрогенами, прогестероном, глюкокортикоидами и инсулином) стимулирует увеличение груди во время беременности и лактацию после родов. При кормле нии грудью раздражение ребенком нервных оконча ний сосков стимулирует секрецию пролактина (реф лекс лактации). Это такж е увеличивает вьювобождение окситоцина, что стимулирует выде ление молока и сокращение матки. Когда мать пре кращает кормление грудью, уровень пролактина па дает, что ведет к быстрой остановке продукции молока. о §. о Q. Ф О с О. о о. t Гиперпролвктинеммя. Стресс и некоторые лекарства ин гибируют секрецию ПИГ, вызывая увеличение секреции пролактина. Гипотиреоз (с. 296) может такжв вести к гиперпропактинемии, поскольку ассоциированное с этим уве личение ТРГ стимулирует высвобождение пролактина, Гиперлролактинемия ингибирует овуляцию и ведет к гзлжторее, т. е. секреции молока в отсутствие наступления беременности. Некоторые женщины используют антиовуляционный эффект кормления грудью как натуральный спо соб предохранения от беременности, который часто, хотя и не всегда, бывает эффективен,.----------------------------------- ■ Высокий уровень прогестерона имеет анестези рующий эффект на центральную нервную сис тему ■---------------------------• Прогестерон также увеличивает эпиактивность и теплопродукцию (повышение базальной темпера туры тела) (с. 3 0 6 ). Кроме того, снижение кон центрации прогестерона считают ответственным за изменения настроения и депрессию, наблюда емую перед менструацией [предменструальный с ш д е ш , ПМС) и после беременности {послеро довая депрессия). Дварфизм и гигантизм, артериосклероз, сахарный диабет, гиперпропактинемия 311 Г о рм о нал ьн ы й ко н тр о л ь б е р е м е н н о с ти и родов л S 01 s u к ta X m >1 cc о a. с <u a. о £ Q. О Кроме других функц 1^й плзцеита производит боль шинство гормонов, необходимых при беременности (с. 2 2 8 ), Гормоны ш ч ш к о в такж е играют важную роль, особенно в начале беременности (А]. Гормокы плаценты. Первичные гормоны, про изводимые плацентой, это - хор 1^оническт гонадо тропин чеповекв 1ХГч1, кортикотропт-ртпизинг-горм о н (К Р Г ), эстрогены, прогестерон, ппзцентарный лактоген человека (ПЛч1 и проопиомелзнокортин [П О М К; с. 2 8 8 ). ХГч является доминирующим гор моном в первом триместре беременности (3 -месяч ный период, определяемый от даты последней менструации]. Концентрации П Лч- и КРГ-контроли руемых эстрогенов резко возрастают во время тре тьего триместра (Б). Плацентарные гормоны распре деляются в организмах матери и плода. По причине близкой связи между синтезом гормонов а материн ском организме, плоде и плаценте они объединяют ся в пладоплацеитарную единицу (А). Хорионический гонадотропин человека (КГч) (а) стимулирует синтез стероидов, подобных ДГЭА и ДГЗА-С, в коре надпочечников плода (ом. далее); (б ) подавляет созревание фолликулов в материн ских яичниках: (в) поддерживает синтез прогестеро на и эстрогена в желтом теле [A D до 6 -й недели беременности, т. е. до тех лор, пока плацента не бу дет способна синтезировать достаточные количест ва гормона. Большинство тестов не беременность основана на том факте, что ХГч определяется в моче примерно через 6 - 8 суг после зачатия. Поскольку уровень эстрогена и про гестерона сильно увеличиаается во время Йеременности (см. тайл. с. 310), то большие количества этих гормонов и их метаболитов - зстриола и прегнанедиопэ - выводятся с мочой. Сгедовательио, их концентрация может также ис пользоваться дпй тестирования беременности________ ■ 312 В отличие от других эндокринных органов плацента должна получать подходящие предшественники [хо лестерин и андрогены, с. 3 0 2 ) из коркового веще ства надпочечников матери и плода, чтобы синте зировать прогестерон и эстрогены (Й 2). У плодз кора надпочечников иногда даже больше, чем сами почки, и состоит из зародыш евой зоны и взрослой зоны. Плацента поглощает холестерин и прегненолон и использует их для синтеза прогесте рона. Он транспортируется в зародышевую зону коры надпочечников, где превращается в дегидрозлиандростерон (ДГЭА) и дегтдроэпмзндростеронсульфат (ДГЭА-С). ДГЭА и ДГЭД-С поступают в пла центу, где используются для ст т езз эстрогенов. Прогестерон превращается в тестостерон 8 семенн ж д х зародыша мужского пола. Уровень пяэцвнтариоп) лактогеиа человека (ПЛч = хориотропный соматомаммотропин человека, ХСч) постоянно растет во время Йеременности. Подобно пролзктину [с. 31 и , ПЛч стимулирует увеличение грудных желез и лактацию в особенности, а также, подобно ГР (с. 288), сти мулирует физический рост и развитие всего организма. ПЛч также увеличивает концентрацию глюкозы в плазме матери. Кортикотропии-рил из ИИг-гормон (К Р П , секретируемый ппацантой, похоже, играет ключевую роль в гормональной регуляции репродуктивной функ ции. Уровень КРГ в плазме матери экспоненциально увеличивается начиная с 1 2 -й недели беременно сти, причем быстрее при преждевременных родах и медленнее при запоздалых родах. Другими слава ми, скорость, с которой растет концентрация КРГ, по-видимому, и есть тот фактор, который опреде ляет длительность беременности. Плацентарный КРГ стимулирует высвобождение АКТГ гипофизом ппода, приводя к повышенному синтезу кортизола во взрослой зоне коры надпочечников; и это снова стимулирует высвобождение КРГ (положительная обратная связь). КРГ также стимулирует развитие легких и продукцию ДГЗА и ДГЗА-С в зародышевой зоне коры надпочечников. Концентрация эстрогенов к концу беременно сти резко возрастает, действуя противоположно про гестерону. который поддерживает беременность. Эс трогены индуцируют рецепторы окситоцина (с. 3 1 1 ), ( 1 1 -адренорецепторы (с. 9 0 и сл.) и щелевые конта кты в мускулатуре матки (с. 2 2 и сл.), и клетки мат ки при этом деполяризукяся. Все эти эффекты уве личивают чувствительность мускулатуры матки. Одновременное увеличение синтеза прогестерона запускает продукцию колпагеназы, которая делает более мягкой туго стянутую шейку матки. Рецепторы сокращения в матке отвечают на увеличение разме ров ппода и его подвижность. Нервные волокна на правляют зти сигналы в гипоталамус, который отве чает секрецией большого количества окситоцина, который, в свою очередь, усиливает маточные сокращения (положительная обратная связь). Щеле вые контакты проводят спонтанные импульсы от ин дивидуальных клеток-водитепей ритма дна матки через весь миометрий со скоростью примерно 2 cwlz (с. 76). Тест на беременность, лреэкпампсия, недостаточноаь плаценты, депрессия, эндометриоз А . С и н те з го р м о н о в в п л а ц е н т е , у м а т е р и и у п л од а: пл одоплацентарная ед и н и ц а 1. Ранние сроки беременности: синтез протеогормонов в плаценте 2. Поздние сроки беременности; синтез стероидных гормонов в плаценте мать кора надпочечников ребенок кора надпочечников хорионическим гонадотропин человека желтое тело материнского/ кора надпочечников . плода ДГЭА ДГЭА-С стероидные гормоны: Р = прогестерон: ДГЭА(-С) = дегидроэпиандроаеронсульфат; Е = эарогены - Б. К о н ц е н т р а ц и я го р м о н о в в п л а з м е во в р е м я б е р е м е н н о с т и 2 I R d ? CD S t < Неделя Триместр А н д р о ге н ы и ф у н кц и я с е м е н н и ко в К £ Ю s H I a. с V о. £ о. о 314 Андрогены [мужскиб половые гормоны) - зп) стеро иды из 19 атомов углерода. Эта группа стероидов включает в себя активные гормоны, такие как тесто стерон ( I ) и 5а-дигщ}отестостерон (ДГТ), а также менее активные 17-кетостероир^) (17-ХС). такие как ДГЭА (с. 302). У мужчин до 9 5 % тестостерона син тезируется с е м е и н ж а т [Д2) и 5 % - корой надпоЧ8 ЧНЖ08 (Я1), У женщин тестостерон синтезируют ямчники и кора надпочечников. Концентрация тесто стерона в плазме у мужчин примерно в 15 раз выше, чем у женщин, но снижается с возрастом. До 9 8 % тестостерона, циркулирующего в крови, связано с белками плазмы (альбумином и глобулином; А2), Семенники секрегирущт также небольшое количество ДГТ и эстрвдиола tEjJ. Более значительные количестеэ ДГТ (через 5-а-редуктазу) и эстрадиопа (через ароттвз/) син тез ируютсй из тестостерона клетка ми-ми тенями. Часть этого резерва высвобождается в плазму. ДГТ и тестосте рон связываются с одним и тем же внутриклеточным рецептором. Эстрадиол влияет на множество фикций муж ского организма, например на формирование эпифизарно го хряща и образование эякулята (семенной жидкости), а также на ™пофиэарную и гиготаламическую активность. С екреция те с ю с те р о и з регулируется лютеинизирующмм гормоном (ЛГ; этот гормон также называ ется ГСИК, с. 2 7 7 ), импульсная секреция (с интер валом 1 ,5 - 3 ч] которого контролируется ГнРГ как у мужчин, так и у женщин. Л Г стимулирует высвобож дение тестостерона из клеток Лейдига [интерстици альных клеток] семенников (A2), в то время как те стостерон и эстрадиол ингибируют секрецию Л Г и ГнРГ [отрицательная обратная связь]. ГнРГ также индуцирует высвобождение ФСГ, ко торый стимулирует секрецию ингибнна и индуциру ет экспрессию андрогенсвязывзющего белка [ДСБ] в клетках Сертоли семенников (АЗ), Тестостерон без помощи АСБ не может вызвать сперматогенез (см далее). Ф С Г также индуцирует образование рецел торов Л Г в интерстициальных клетках Лейдига, Тес тостерон, ДГТ, эстрадиол и ингибин замедляют сек рецию ФСГ (отрицательная обратная связь; А) А ктив нк, физиологическая значимость которого по ка не ясна, ингибирует секрецию ФСГ. Помимо важных эф ф ектов т е с то сте р о кз на дифференциацию мужского попа, сперматогенез и образование семенной жидкости, а также функции гениталий, простаты и семенных пузырьков (см. далее) тестостерон ответствен за развитие вторич ных лоловых признаков у ш о ш е к в возрасте полово го созревания, например распределение и интенсив ность волосяного покрова, телосложение, размер гортани [изменение тембра голоса), воспаление сальных желез (угри) и т, д. Кроме того, тестостерон необходим для поддержания полового желания [ли бидо), способности к воспроизводству [фертиль ность] и способности к коитусу {потенция] у мужчин. Тестостерон также индуцирует гематопоэз и оказы вает анаболическое действие, что ведет к увеличе нию мышечной массы. Он также имеет определен ное действие на центральную нервную систему и может влиять на поведение, например вызывать аг рессивность. Сексуальное развитае и дифференщ1 вц||я. ГенетмчесШ пол tS] определяет развт^е половых гонад (гаметеобразу ющи;( желез). Семенные клетки (сперштагонии. см. далее затем мигрируют в гонады, Сомвтическое развитие и диф ферекциация организма женского пола проходит в отсутст вие тестостерона [В). Мужское развитие требует тестосте рона на обоих этапах Ш), как в присутствии, так и отсутствие дополнительны»; факторов (например, пептида связанного с геном кальщтгонина) на разных стадиях разви тия [например, опускания семенников в мошонку). ■-------------------------------Высокая концентрация тестостерона, природного или син тетического (анаболические стероиды), ведет к маскули низации [виршгмэвцт) женшин (В).._________________ ■ Ф у н кц и я с е м е н н и ко в . Сперматогенез проходит в несколько стадий в семенниках [органе-мишени тестостерона] и приводит к образованию опермиев [сперматозоидов] (АЗ), Сперма образуется в семен ных канальцах (общая длина примерно 3 0 0 м], эпи телий которых содержит половые клетки на разных стадиях развития и клетки Сертоли, которые поддер живают и питают сперматогенные клетки. Клетки Сертоли отделены базальной мембраной. Для со зревания спермы и продукции семени (с, 3 1 6 ) тре буется тестостерон, который для пересечения мем браны должен быть связан с андрогенсвязывающим белком (АСБ). Спврматогании [БЗ - это первичные половые клетки. При половом созревании сперматогонии проходщ- митотическое деление с образованием двук дочерних клеток Одна из них сохраняется в пуле споповых к л е ш (в отличие от оогоний у женских особей; с. ЗОВ]. Другая дочерняя клетка претер певает несколько делении и образует первичные сперматоциты. Первичные спермвтоциты подвергаются первому мейотическому депенш [(У1Д1) с образованием двух вто ричных сперматвцмтов, каждый из которых проходит стадию второго мейотчвского делений образуя в общем четыре спарматиды, которые впоследствии диф ференцируют в сперматозоиды (спермин). После МД1 сперматоциты имеют щин (гаплоидный) набор хромосом. Бесплодие, интерсексуальность, анаболические стероиды, гормональная терапия, дефект рецептора дигидротестостерона р А . К о н тр о л ь и тр а н с п о р т а н д р о ге н о в и эф ф екты тесто стер о н а — Б. Г е н е ти ч е с к о е о п р е д е л е н и е п о л а — ооциты XX Д первичные Q сперматоциты c f ж е н ски е X Y — В. Э ф ф екты а н д р о ге н о в на половую д и ф ф ер ен ц и ац и ю XX" Э генетический пол х- Y м уж ски е ош генез^ спермато генез каждая клетка - с половиннымнабором абор хромосом яичники гонадный семенники пол сперма (сперматиды) андрогены ф фтилизация у мужская вторичная дифференциация пола соматическии ----------....................... ^^^^генетическое генетическое определение пола у мужчин - определение пола - - - у женщин хх^ 9 вторичная дифференциация пола п о л андрогены X Y d соматические клетки X , Y - половые хромосомы женщины физиологический мужчины ___ связанные с андрогенами нарушения женской половой дифференциации С? та S ш SE (О X m s н ж 0 о. с 01 п. л I о г й. о С ексуал ьны е р е а к ц и и , половое сно ш ен ие и оплодотворение Сексуальная реакция у мужчин (А1). Импульсы от тактильных рецепторов кожи в районе гениталий (особенно головки пениса) и других участков тела [эрогенные зоны) передаются в центр э р е кц ш в крестцовом отделе [S 2 -S 4 ) спинного мозга, кото рый передает их парасимпатическим нейронам внут ренних тазовых нервов, таким образом запуская сексуальное возбуждение. Сексуальное возбужде ние подвергается воздействию стимуляторных или ингибиторных т пульсов гоповиого мозга, запускае мых чувственным восприятием, воображением и дру гими факторами. Под действием оксида азота (с. 2 86 ) эфферентные импульсы вызывают расши рение ответвлений глубокой артерии пениса [спи ральных артерий] в пещеристой ткани (пещеристом теле), а вены при этом сужаются, чтобы предотвра тить отгок крови. Кроме того, произвольное и непро извольное сокращение седалищно-пещеристой мыш цы промежности приводит к увеличению давления в пещеристых телах до значений, намного превыша ющих систолическое давление. Это приводит к тому, что пенис становится упругим и поднимается (эрек ция). Центр эякуляции в спинном мозге (L2-L3) активируется при достижении возбуждением некото рого порога [А2]. Прямо перед эякуляцией эффе рентные симпатические импульсы запускают частич ную эвакуацию секрета простаты и выпускание семени из отводящего канала задней части уретры. Это стимулирует рефлекс эякуляции, который со провождается оргазм ам - кульминацией сексуаль ного возбуждения. Ощущения оргазма распространя ются по всему телу, что отражается на потоотделении и увеличении частоты дыхания, сердцебиения, кро вяного давления и тонуса скелетной мускулатуры. Во время эякуляции мышцы внутреннего сфинктера за крывают протоки МОЧЕВОГО пузыря, а отводящий ка нал, семенные пузырьки, бупьбокавернозная и седалищно-пещеристая мышцы ритмически сокращаются, изгоняя сперму из уретры. Сперма. Жидкость, изгоняемая во время эяку ляции (2 -Б мл), содержит 3 5 -2 0 0 млн спермиев в питательной жидкости [семенной жидкости), состо ящей из различных веществ, таких как простагландины (из простаты), стимулирующие сокращение уретры. Когда во время полового сношения сперма попадает во влагалище, щелочная семенная жид кость увеличивает там pH, что способствует подвиж ности сперматозоидов. Для того чтобы произошло оплодотворение, по крайней мере один спермий дол жен достигнуть яйцеклетки. 316 Эректильная дисфункция, параплегия Сексуальная реакция у женщин (А2). Благода ря импульсам, сходным с таковыми у мужчин, во время фазы эрекции эрегирующие ткани клитора и влагалищного входа переполняются кровью. Сексу альное возбуждение запускает высвобождение сек рета из желез малых половых губ и приводит к выде лению транссудата из стенок влагалища, которые смазывают влагалище и вызывают эрекцию сосков. При постоянной стимуляции афферентные импуль сы поступают в поясничный отдел спинного мозга, где симпатические импульсы запускают оргазм. Стенки влагалища ритмически сокращаются [оргаз менная манжетка), влагалище удлиняется и расши ряется, матка эрегирует, таким образом образуя ме сто для спермы. Шейка матки также расширяется и остается открытой около получаса после оргазма. Сокращения матки начинаются вскоре после оргаз ма (и, возможно, локально индуцируются окситоцином). Несмотря на то что сопровождающие оргазм ф изические реакции сходны с таковыми у мужчин (см. ранее), у женщин существуют разные варианты оргазма. Женские эрекция и оргазм не являются не обходимыми для оплодотворения. Оплодотворение. Слияние сперматозоида и ооцита обыч но происходит 0 ампуле фаплогиевой трубы. Лишь малый процент сперматоцитов, выталкиваемых во время эякуля ции (1000-10 ООО из Ю М О ® ), достигает фаллопиевой трубы [подъем спермы). Для этого сперма должна проник нуть сквозь слизистую пробку, запаивающую шейку матки, которая также может быть резервуаром спермы в течение нескольких суток. За время, необходимое дпя достижения спермой верхней части фаллопиевой Tpy6 bt [обычно около 5 ч), сперматозоиды должны претерпеть некоторые изме нения, чтобы быть способными к оплодотворению яйце клетки; этот процесс называется капацитацивй (с. 310). После овуляции (с. 306 и сл.) яйцеклетка входит в ма точную труйу [яйцевод] через брюшную полость. При конта кте спермы с яйцеклеткой (при помощи хемотаксиса) видоспецифичные рецепторы связывания сперматозоида на яйцеклетке экспонируются наружу, и таким образом активи руется протеолитический фермент акрозин (акросомальная реакция). Акроаин позволяет сперматозоиду проникать сквозь кпетки, окружающие яйцеклетку [пучистый венец). Сперматозоид связывается с рецепторами на поверхности оболочки яйцеклетки [оолемш, прозрачная зонз) и входит s яйцеклетку. Мембраны обеих клеток при этом сливаются. Яйцеклел(а проходит второе мейотическое деление, которое завершает процесс оплодотворения. Быстрые протеолитические изменения рецепторов оплодотворенной яйцеклетки (реакция оолеммы) препятствуют другим сперматозоидам войти в клвл(у. Оплодотворение обычно происходит в пер вые сутки после полового сношения и возможно только в пределах 24 часов после овуляции. А . С е к с у а л ь н ы е р е а к ц и и у м у ж ч и н (1 ) и ж е н щ и н ( 2 ) Высшие центры бульбокавернозная мышца ишиокавернозная мышца Itl эрогенные участки соматические сенсорные нейроны------- > соматические моторные нейроны------- > парасимпатические нейроны------- > симпатические нейроны------- > > мышцы дна таза Высшие центры — шейка матки — влагалище эрогенные участки преддверие, железы преддверия клитор 12 318 Центральная нервная система и органы чувств Ц ентральная нервная систем а Центральную нервную систему составляют голов ной и спинной мозг (ЦЯС) [Д). Спинной мозг делит ся на сегменты, но он на 3 0 % короче позвоночни ка. С пин альн ы е не р в ы выходят иа позвоночного канала на уровне соответствующего позвонка и со держат афферентные соматические и висцераль ные волокна дорзальных (задних! корешков, кото рые проецируются на спинной мозг, и эфферентные соматические (и частично вегетативные] волокна передних корешков, которые проецируются на пери ферию. Таким образом, нерв представляет собой пучок нервных волокон, которые имеют различные функции и проводят импульсы в разных направле ниях (с. 48). С пиннай м о з г (А), У спинного мозга в сечении имеется темный внутренний участок в форме бэбочки [серое вещество), окруженный более светлым участком [белое вещество). Четыре крыла серого вещества называются рогами (в поперечном сече нии] или столбами (в продольном сечении). Перед ний рог содержит мотонейроны [проецируются на мышцы), а з з д « ш рог содержит интернейроны. Кле точные тела большинства афферентных волокон ле жат внутри спинальны х танглиев вне спинного моз га. Белое вещество содержит аксонь! вос);одящих и нисходящих путей (трактов). Головной м о з г (Г). Главные области: продолго ватый мозг (Г7), варолиев мост (Гб], средний мозг (Г5), МОЗЖЕЧОК [Д ), промежуточный ш з г и конеч ный мозг (EJ. Продолговатый мозг, варолиев мост и средний м озг вместе называются с тво л о м м о з га, Структурно ствоп мозга аналогичен спинному м озгу, но содерж ит такж е клеточные тела (ядра) черепных нервов - нейронов, контролирующих ды хание и кровоток [с. 1 3 8 , 2 2 0 и ел.) и т. д. М о з ж е ч о к является важным центром контроля двига тельных функций [с. 3 3 4 и с л .]. Варолиев мост и мозжечок составляют метэнцефалон [задний мозг). П ром еж уточны й м о з г. Таламус (BG) промежу точного мозга действует как передающее устройст во дпя больщинства чувствительных (афферентных) нервов, например от глаз, ушей и кожи, а также от других частей мозга. Гтоталамус (В9) - это выс ший вегетативный центр (с. 3 3 8 ), он также играет доминантную роль в работе эндокринных желез (с. 2 7 4 и сл.], поскольку контролирует высвобожде ние гормонов из близлежащего гипофиза (Г4]. К онечны й м о з г состоит из коры и ядер, важных для двигательных функций, б а за л ьны х га нгл иев, т, е. хвостатого ядра (8 5 ), скорлупы (В7), бледного шара (В81 и частей миндалевидного тела (B IB ). Мин далевидное тело и краевая извилина (Г 8 ) относятся к л и м би чЕ окой систем е (с. 3 3 8 ]. Кора го л о о ко го м о з г а состоит из четырех долей, разделенных щелями (бороздами) - центральной бороздой (Г1. Д ] и латерапьной бороздой (ВЗ. Д). Согласно карте Бродманна кора головного мозга делится на гисто логически различные участки (Д. курсив), которые имеют разные функции (Д)- Полушария мозга тесно соединены нервными волокнами мозолистого тела (В1, ВЗ] С п и н н о м о зго в а я ж и д ко с ть М озг окружен внешними и внутренними пространст вами, заполненными спинномозговой жидкостью (СМ Ж ) (Б). Внутренние пространства спинномозго вой жидкости назь!ваются желудочками. Два боко вых желудочка I и II (Б, В2) соединены с желудочка ми III и IV и с главным каналом спинного мозга (Б). Примерно В50 мл СМЖ каждый день образуется в хориоидном сплетении (Б, В4) и просачивается че рез паутинную оболочку мозга [Б). Барьер проница емости между кровью и спинномозговой жидкостью, м еж ду кровью и мозгом [гематознцефалический барьер) предотвращает прохождение большинства веществ, кроме СО^, О?, воды и липофильных со единений. (Исключением являются циркумвентрикулярные органы моша, такие как сосудистая сеть тер минальной пластинки (QVLT; с. 288) и самое заднее поле ромбовидной т к и (с. 2 8 8 ), обладающие ме нее плотными гематознцефалическими барьерами.] Некоторые вещества, такие как глюкоза и аминокис лоты, могут проходить гематознцефалический барь ер при помощи переносчиков, тогда как белки - нет. Способность или неспособность лекарства пересе кать гематознцеф алический барьер является важ ным фактором фармакотерапии. ■---------------------------- Повреждения, затрудняющие о п о к СМЖ (например, опухоли), приводят к компрессии мозга; у детей это приводит к аккумуляции жидкости [гидроцефапия, водянка головного мозга)______________ ■ Невропогическъ1 е и психиатрические болезни, гидроцефалия, проницаемость гематоэнцефалического барьера - А . Ц ентрал ьная нерв ная систем а ^ - Б. П р о стр ан ств а с п и н н о м о з го в о й ж и д к о с т и м о з га ворсинки паутинной оболочки мозга мозг хориоидное сплетение ЦНС внутренние пространства спинномозговой жидкости спиннои мозг III желудочек внешние пространства спинномозговой жидкости спинальные нервы задний рог латеральный желудочек (парный) IV желудочек центральный канал передний столб — Г. М о з г , м е д и а л ь н ы й ср ез — В. М о з г: п о п е р е ч н ы й срез см. В мозолистое тело (1) латеральный желудочек (2) поперечная борозда (3) хориоидное сплетение (4 ) хвостатое тело (5) таламус (6 ) скорлупа (путамен) (7) бледный шар (8 ) центральная борозда (1) мозолисто-краевая борозда (2), гипофиз (4 ) средний мозг (5 ) гипоталамус (9 ) миндалевидное тело (10) — Д . У ч а с т к и коры первичная моторная кора дополнительная моторная кора премоторная кора лобная зрительная кора предлобнаяассоциативная кора зона Брока лобно-глазничная кора латеральная борозда лимбическая ассоциативная кора высший слуховой центр первичная слуховая кора варолиев мост (6) продолговатый мозг (7) центральная борозда первичная соматическая сенсорная кора (постцентральная борозда) зона Вернике теменная, височная, затылочная ассоциативные зоны коры первичная зрительная кора высшая зрительная кора мозжечок -4 7 : ссылки соответствуют номерам на архитектонической карте Бродманна П о л у ч е н и е и о б р а б о т к а сти м ул ов г §■ S - ID 'S ' 01 u к a о. ф - I =« <0 10 CL II 01 =r Из окружающего мира мы получаем при помощи орга я о в чув ств огромное количество информации (10® бит/с). Лиш ь незначительная часть этой инфор мации ( 1 0 ^ - 1 0 ^ бит/с) воспринимается сознатель но; а остальная либо обрабатывается подсознанием, либо не воспринимается вовсе. В то же время мы передаем в среду примерно 1 0 ^ бит/с информации посредством речи и двигательной активности, осо бенно через выражение лица (Л). Бит (двоичный знак! -адиницз информации [1 байт = 8 бит). В среднем страница книги содержит примерно 1000 бит, а телевизионное изображение — более 10^ бит/с. Стимулы достигают тела в виде различных ф орм зиергии, например в виде электромагнитной (зри тельные стимулы) или механической (тактильные стимулы ). Разнообразные сенсорные рецепторы (сенсоры этих стимулов) локализованы в пяти «классических» органах чувств (глаза, уши, кожа, язык, нос) как на поверхности тела, так и внутри те ла (налример, лролриорецепторы, вестибулярный орган). (В этой книге сенсорные рецепторы иногда называются сенсорами, чтобы отличить их от цент ров связывания гормонов и медиаторов.) Сенсор ная система получает сигнал, имеющий четыре эле мента стимуляции: модальность, интенсивность, продолжительность и локализацию . Каждый тип сенсора является специф ичным для уникального раздражителя, вызывающего определенные сенсор ные модальности, такие как образ, звук, тактиль ное ощущение, вибрация, температура, боль, вкус, запах, а такж е положение тела и его движения и т. д. Каждая модальность имеет несколько суб модальностей, например вкус может быть сладким или горьким, и т. д. Во иоричнык сенсорам (налример, во вкусовых и слухо вых рецепторах) сенсор и афферентные волокна разделе ны синапсом, тогда как первичные сенсоры (например, обонятельные и болевые) имеют свои собственные аффе рентные волокна. 320 Стимул индуцирует изменение сенсорного потенциа ла (трансдукция), что приводит к деполяризации сенсорных клеток (большинства тилов; Б1), или ги перполяризацию, как в сетчатке. Чем сильнее сти мул, тем больше амплитуда сенсорного потенциала (В1), Как только сенсорный потенциал превышает некоторый порог, он преобразуется в потенциал действия, ПД (Б1, с. 52 и сл.). Кодирование сигнала. Стимул кодируется час тотой потенциала действия Ы ш у п ь с/с = Гц). т. е. сенсорный потенциал тем выше, чем выше частота потенциала действия (ПД) (В2]. Информация деко дируется в следующем синапсе: чем выше частота приходящего ПД, тем выше возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП; с. 5Б и сл.). Новый ПД создается постсинаптическим нейроном в тот момент, когда ВПСП превышает некоторый порого вый уровень (Б2). Кодирование частоты ПД служит более надежным спо собом передачи информации на большие дистанции, чем ко дирование амплитуды, поскольку амплитуда более чувстви тельна и подвержена более сильным изменениям, что может исказить передаваемую сигналом информацию, В синапсе, однако, сигнал должен быть либо усилен, либо ослаблен (другими нейронами), что лепе достигается путем кодиро вания амплитуды. Адаптация. При постоянной стимуляции большинст во сенсоров «привыкает» к стимулу (адаптируется), т. е. их потенциал понижается. Потенциал медленно адаптирующихся сенсоров становится пропорциона льным интенсивности стимула 1Р-сенсоры, или тони ческие сенсоры). Быстро адаптирующиеся сенсоры отвечают только на начало и конец стимула. Они ощу щают дифференциальные изменения интенсивности стимула W -сенсоры, или фазические сенсоры). У PDсенсорой проявляется и то, и другое (с. 322). Обработка в ЦНС. В первую очередь, ингибитор ные и возбуждающие импульсы, проводимые в ЦНС, интегрируются, например, с тем чтобы увеличить контрастность стимупа (Г, см. с. 3 6 6 ). В этом спучае возбуждающие импульсы от близлежащего сенсора ослабляются [латеральное ингибирование). На втором этапе сенсорное ощущение от стимула (например, «зеленый» или «сладкий») принимается низкоуровневыми сенсорными участками коры головного мозга. Это начальный этап субъективной физиологии чувств. Сознание является предпосыл кой для данного процесса. За ощущением следует его интерпретация. Результат интерпретации назы вается восприятием; последнее основано на опыте и рассуждениях, причем интерпретация индивиду альна. Ощущение «зеленый», например, может вы звать восприятие: «Это дерево» или «Это луг». Абсолютный порог (с. 3 5 2 и сл., 364, 3 7 4 ), по роговая разница (с. 3 5 2 и сл., 364, 3 8 0 ), простран ственная и временная суммация (с. 58, 3 6 4 ), пре делы чувствительности (с. 3 6 6 ), обучаемость и возбуждение - все это другие важные понятия ф и зиологии чувств. Два последних механизма играют важную роль в процессе обучения (с. 346). Демиелинизация, рассеянный склероз, неврит, нарушения чувствительности — А . Р ец еп ц и я, восприятие и п р о в ед ен и е и н ф о р м а ц и и сознание ^ \ 10' - 10^ бит/с \ проведение / ] 10^ биТ/С внешняя среда р Б. О б р а б о т к а с ти м у л о в и к о д и р о в а н и е и н ф о р м а ц и и Пресинаптический нейрон распространение кодирование Сенсор стимул 1 Постсинаптический нейрон Синапс распространение повторное кодирование . тш Псктсинаптический потенциал Время В. В за и м о св я зь с ти м у л а , с ен с о р а и п о т е н ц и а л а д е й с тв и я Г. К о н тр а с тн о с ть с ти м ул а Стимулируемый участок s. 3- -2 -X £ a. о га ■s "в> X ш о. о: <п 322 С енсорны е ф ун кц и и ко ж и Соматовисцеральная чувствительность - это об щий термин для всех типов сенсорной информации от рецепторов, или сенсоров тела (в лротивоположность сенсорным органам головы), включающий в себя проприорецепторы (с. 3 2 4 ), болевые рецелторы (с. 3 2 6 ), а также кожную, или поверхностную, чувствительность. Тактмльные ощущения необходимы для восприя тия формы, очертаний и пространственных свойств объектов 1стереогносттз]. Тактильные рецелторы расположены преимущественно на ладонях, в особен ности на кончиках пальцев, а также на языке и в рото вой полости. Стервогностическое восприятие объекта требует интеграции в ЦНС сигналов от близлежащих рецелторов в лространственное изображение и коор динации их с тактильной двигательной функцией. Механорецепторы. Безволосые участктепа со держат следующие механорецепторы (А), которые афферентно иннервированы миелинизиронанными нервными волокнами класса П/Ар (с. 55В): • Веретенообразные чувствительные нервные окончания (тельца Руффкни) [А31 частично ин капсулируют афферентные ветви аксонов. Этот комплекс называется медленно адаптирующимся (МА) сенсорами давления типа М А 2. Это Р-сенсоры (с. 3 2 0 ]. Таким образом, чем больше дав ление на кожу (глубина вмятины или масса объе кта), тем выше частота ПД (Б1). • Клетки Меркеля (А2) находятся в местах контак тов синалсов с менискообразными терминалями аксонов, Эти комплексы называются барорецелторами типа МА1 и относятся к PD-сенсорам (сочетание Б1 и Б2), поскольку частота их потен циала действия зависит не только от величины давления, но также от скорости его изменения [dp/dt). • Тельца Мейснера (А1) состоят из лластинчатых клеточных слоев, между которыми заканчивают ся булавовидные аксоны. Этот комллекс предста вляет собой быстро адаптирующийся барорецелтор Л Л -сенсор ). который реагирует только на изменения давления, 6 p /tit lD -сенсор, или рецеп тор скорости). БА-сенсоры специфичны для каса ния (вдавливание кожи на 1 0 -1 0 0 мкм) и низко частотной вибрации ( 1 0 -1 0 0 Гц). Рецепторы волосяных фолликулов (А5), которые отвечают на изгиб волоса, принимают на себя данную функ цию на участках кожи с волосяным покровом. • Тельца Пачини (Л4) иннервируются аксоном 1 4 н с , Они адаптируются очень быстро и таким об разом отвечают на изменения скорости измене ния давления, т. е. на ускорение (d^/Vdt^) и ощу щают высокочастотную вибрацию ( 1 0 0 -4 0 0 Гц; глубина вдавливания < 3 м км). Частота ПД про порциональна частоте вибрации (5 3 ). Такое уси ление сигнала также играет роль в лроприорецепции (с. 3 2 4 ), Разрешение. БА- и МА1-рецелторы локализова ны с большой плотностью во рту, на губах и кончи ках пальцев, особенно на указательном и среднем лальцах (примерно 100 см "^). Они могут отдельно различать очень близкие стимулы, т. е. каждый аф ферентный аксон имеет узкий участок восприятия. Поскольку сигналы при их проведении в ЦНС не схо дятся, сенсоры рта, губ и кончиков лальцев имеют очень хорошую способность к различению близких соседних тактильных стимулов, т. е. очень высокое разрешение. Пространственный ларог дифференциации двух точек т. е. дистанция, с которой два одновременных стимула мо гут восприниматься как отдельные, используется в качест ве меры тактильного различения. Пространственный порог на пальце, губах и кончике языка составляет примерно 1 мм. на ладони 4 мм, на предплечье 15 мм и на спине более 60 мм. МА2-рецепторы м тельца Пачини имеют широкий участок восприятия (при этом точная функция МА2-рецепторов не известна). Тельца Пачини, следовательно, хорошо адаптированы для определения вибрации, например дро жания земли. На коже локализованы два типа терморецепторов: холодовые рецелторы для температур < 3 6 °С и телловь!е рецепторы для температур > 3 6 °С. Чем ниже температура (в пределах 2 0 -З Б °С). тем выше часто та потенциала действия холодовых рецепторов. Для тепловых рецепторов при температурах 3 6 -4 3 °С при меним обратный принцип (В). Температура 2 0 -4 0 °С подлежит быстрой адаптации термосенсорами (PDсенсорами). Например, вода, нафвтая до 25 °С, вна чале ощущается как прохладная. Но крайние темпера туры этого интервала воспринимаются как холодная или горячая вода (это помогает поддерживать посто янную поверхностную температуру тела и предотвра тить повреждение кожи - ожоги и обморожения). Плотность ХОЛОДОВЫХ и тепловых рецепторов на боль шинстве участков кожи низкая по сравнению с высо кой плотностью таких рецелторов во рту или на губах. (Вот почему мы используем губы или щеки для опре деления температуры.) При температуре выше 45 °С за восприятие тепла отвечают терморецепторы. Раздражителями для них являются также острые (жгучие) вещества, такие как квпсаицин, активный компонент острого герца. Стимуляция VR1-рецептаров капсаицина (ванилпоидных рецепторов типа 1 ) вызывает от крывание катионных каналов ноцицептивных (болевых) нерв ных окончаний, что ведет к их деполяризации. Повреждение иервов и спинного мозга, диссоциированные расстройства чувствительности, парестезия, анестезия, гипестезия, дизестезия А . К о ж н ы е сенсоры безволосая часть кожи волосистая > кожи 1, тельца Мейснера (БА-сенсоры) 2. клетки Меркеля (МА1-рецепторы) } 3. тельца Раффини '! (МА2-рецепторы) 5. волосяной фолликул _ эпидермис дерма нервные волокна ^ 4. тельца Пачини гиподерма |; ^ Б. Р е а к ц и я к о ж н ы х р е ц е п то р о в н а д а в л е н и е (1), п р и к о с н о в е н и е (2 ) и в и б р а ц и ю (3 ) AA/WV 10 г 10 г 20 г 40 г 1 стимул: давление или масса г Изменение скорости Изменение массы потенциал действия (импульсы) реакция: 100 а с. 10 1 10 100 Стимуляция массой (г) В. Р е а к ц и я ----------------терм орецепторов холодовые рецепторы \\ тепловые рецепторы 0,1 1 Ю Изменение давления (м м /с ) 20 4 0 8 0 2 0 0 4 0 0 Частота вибрации (Гц) (rioZimnierrriann и Schmidt) Г PD-п р о п р и о ц е п ц и я : о тв ет н а скор ость и угол и з ги б а ко н е ч н о с т е й (см. с. 3 2 4 ) сгибание ^ быстрое среднее / медленное / угол большой средний малый / Скорость сгибаний одна и та же D -сеиеор Р-сен сор Одна и та же конечная позиция 25 30 35 40 Температура кожи ('С ) О 5 (По Boyd и Roberts) 10 15 Время (с) разные конечные позиции 5 15 Время (с) 1 0 П роприоцепция, реф лекс растя ж ен и я ш & ffi зг о. о <0 2 Ф к m X tt о. й» X о; (D X с: (U 324 Проприоцепция - это механизм, посредством кото рого мы ощущаем силу, развиваемую нашими мыш цами, а такж е позу и движ ение нашего тела и конечностей. Вестибулярный аппарат [с. 3 5 4 ) и кожны е механорецепторы [с. 3 2 2 ) помогают при этом проприосенсорам мышечных веретен, суста вов и сухожилий. Близ мышечно-сухожильного со единения находятся сенсоры сухожильных органов Гольджи. М ы ш ечны е веретена (Д1) содержат тониче ские (Р) и дифференциальные (D) рецепторы для определения позиции конечностей и их движения. Скорость изменения позиции отражается в кратко временном повышении частоты импульсов (D -сенсор, с. 323Г 1 , пик), а конечная позиция конечно стей - как постоянная частота импульсов [Р-сенсор, с. 323Г2, плато). Мышечные веретена функциони руют. регулируя длину мышцы. Оки расположены параллельно скелетным мышечным волокнам (экстрафузальные мышечные волокна) и содержат свои собственные мышечные волокна [интрафузальные мышечные волокна). Существуют два типа интрафузальных мышечных волокон: ( 1 ) ядерно-цепочечные волокна (Р-сенсоры) и (21 ядерио-сумчатые волокна (D-сенсоры). Окончания афферентных ней ронов типа 1а обвивают волокна обоих типов, а нейроны типа II - только ядерно-цепочечные во локна (типы нейронов описаны на с. 5 5В ). Эти аннупоспиральные окончания определяют продольные сокращения интрафузальных мышечных волокон и передают в спинной мозг их длину (афференты ти па 1а и I!) и изменения длины (афференты 1а). Эф ферентные у-мотонейроны [фузимоторные волокна) иннервируют оба типа интрафузальных волокон, допуская вариации в их длине и чувствительности к растяжению (А1, Б1). Сухожильные органы Гольджи (А2) организо ваны последовательно с мышцей и отвечают на со кращения лишь нескольких двигательных единиц. Их основной функцией является регуляция мышечно го напряжения. Импульсы из сухожильных органов Гольджи [проводимые афферентами типа lb), кожи, суставов и мышечных веретен (некоторые из них принадлежат к афферентным волокнам типа 1а и II), а также нисходящие импульсы все вместе интегри руются в интернейронвх типа lb спинного мозга; это называется мультимодальной интеграцией (Г2) Интернейроны типа 1Ь ингибируют а-мотонейроны той мышцы, из которой выходят афференты типа 1Ь [аутогенное ингибирование], и активируют антагони стические мышцы при помощи возбуждающих интернейронов [Г5). Моносинаптическин рефлекс растяжения (В) На мышечные веретена также могут действовать неожиданные растяжения скелетной мышцы, напри мер, через ответвления прикрепляющих ее сухожи лий. Сокращение мышечных веретен запускает акти вацию афферентных импульсов типа 1а (Б2, В), которые поступают в спинной м озг через дорзаль ные корешки и заканчиваются в брюшном роге у а-мотонейронов той же мышцы. Таким образом, входной сигнал от афферента типа 1а вызывает сокращение той же самой мышцы при помощи един ственного синаптического соединения, и рефлектор ное время этого моносинаптического рефлекса очень мало (около 3 0 мс). Он классифицируется как проприоцептивный рефлекс, поскольку и стимуляция, и ответ возникают в том же самом органе. М оносинаптический рефлекс растяжения необходим для бы строй коррекции «непроизвольных» изменений дли ны мышц и позиций суставов. Сулраслинальная активация (БЗ). Произвольное мышечное сокращение характеризуется коактивацией а - и у-нейронов. Последние корректируют мышечные веретена (сенсоры длины) до некоторой заданной дли ны. Все отклонения от этого заданного значения, на пример, по причине неожиданного поднятия тяжести, компенсируются перекорректировкой а-иннервации [рефлекс компенсации нагрузки). Ожидаемые изме нения мышечной длины, особенно во время сложного движения, также могут корректироваться более точно активностью v -волокон (центрально регулируемых) пу тем увеличения преднагруэки и чувствительности к растяжению интрафузальных мышечных волокон [фузимоторная серия). Рефлекс Гофмана может быть использован для тестиро вания путей рефлекса растяжения. Это может быть выпол нено путем помещения электродов на кожу поверх (сме шанных) мышечных нервов и последующей записи мышечного сокращения, индуцируемого электростимуляци ей разной интенсивности. Полисинаптическмй контрольный механизм, также начинающийся от офферентов типа II, дополняет рефлекс растяжения. Если рефлекс растяжения (например, колен ный) происходит на мышце-разгибателе, то а-мотонейро ны антагонистической мышцы-сгибателя для достижения эффективного растяжения должны быть ингибированы при помощи ингибиторных интернейронов 1а (ГИ. Дезактивация рефлекса растяжения достигается пу тем ингибирования мышечного сокращения следующим об разом: 1 ) мышечные веретена расслабляются, тем самым осуществляя дезактивацию волокон типа 1 а: 2) сухожиль ный орган Гольджи ингибирует а-мотонейроны при помощи интернейрснов 1 Ь (Г2 ); 3) а-мотонейроны ингибируются ин тернейронами (клетками Реншоу, Г4), которые они сами стимулируют при помощи аксонных коллатералей [рециди вирующее ингибирование', ГЗ; с. 329В1). Диагностические проприоцептивные рефлексы, арефлексия, гиперрефлексия, спастичность — А . М ы ш е ч н ы е в е р е т е н а (1 ) и с у х о ж и л ь н ы е о р г а н ы Г о л ь д ж и ( 2 ) < а-мотонеироны афференты 1а и II у-мотонейроны кольцеспираль ные окончания ; /Я д е р но -сум чаты е L / волокна ядерные цепочеч ные волокна - мышечное веретено - экстрафузальное мышечное волокно волокно ^ ,^ с у х о ж и л ь Л ный орган Гольджи скелетная мышца Б. Р а б о та м ы ш е ч н ы х в е р е те н 1. Начальная длина мышцы сенсор экарафузальные мышечные волокна 2. Веретено, активируемое при непроизвольном растяжении мышцы рефлекторное сокращение скелетной мышцы с целью возвращения мышцы к начальной дпине 3. Супраспинальная (надостная) активация супраспинальные центры произвольное изменение длины мышцы с предварительной фиксацией (при помощи 7 -волокон) - заданной длины (а/у-ко акти в аци я) - увеличенная сенсорная чувствительность (фузимоторная серия) В. М о н о с и н а п т и ч е с к и й р е ф л е кс растяж ения р Г. П о л и с и н а п ти ч е с к а я с и с те м а р е гу л я ц и и п о п р и н ц и п у о б р а т н о й связи задние _;К|Эрешкик сгибателю (1 — I— 1 Ь волокно 1 а / 1 1 волокна L t сгибатель от разги бателя ____________ интернеирон разгибатель >_^^нги 6ирующий >— встимулирующий Н о ц и ц е п ц и я и боль А >1 Т Ъ г £ о. о ш г и ttx X ш о. S) I к (Я Z л с 1C о. Iг № Боль - это неприятное сенсорное ощущение, ассоции рующееся с дискомфортом. Боль служит защитным механизмам, поскольку ситализирует о том. что орга низм подвергается ловреждению. Ноцицепция - s jo восприятие боли при помощи болевых рецепторов, нейронального проведения болевого стимула и обработхи центральной нервной системой. Боль пережива ется как субъективное ош|ущение и может развиваться и без стимуляции болевых рецегтторов, а возбуждение болевых рецелторов не всегда вызывает боль. Все ткани организма, кроме мозга и печени, со держат болавьш рецепторы, т. е. нвцисенсоры , или ноцщепторы (Л). Это похожие на бусинки окончания периферических аксонов, тела которых раслоложены в ганглиях дорзальных корешков и в ядре трой ничного нерва. Большинства этих волокон - медлен на проводящие С-волокна ( < 1 м/с); а остальные миепиниэираванные А5-волокна ( 5 -3 0 м/с; типы во локон описаны нэ с. 55S). при травме человек чувствует сна чалз резкую «быструю боль» (Аб-волокна). а потом - тупую «медленную Йоль» (С-волокна), которая чувствуется дольше и на более широ ки); участках. Поскольку Волевые рецепторы не адаптиру ются, боль может продолжаться сутками. Сенситизация мо жет даже понизить порог стимула. Большинство ноцицепторов являются полимодальнь)ми сенсорами [С-еолокна), активирующимися механиче скими стимулами, химическими медиаторами еоспаления, а также интенсивными тепловыми или Холодовыми стимула ми. Однородные ноцицепторы. менее распространенный тип. состоят из термондцицепторов (А5-волокна). мехднотцщеторов (Аб-вопокна) и «дремлющих (дормантых) яоцицеторов». Термоноцицепторы акл1 вируются очень горячими (> 4 5 °С) или очень холодными (< 5 Т ) стимулами fc, 322). Дормантные ноцицелторы в основном локализованы во внут ренних органах и «просыпаются» после дпительного воздей ствии [сенситизации). например при воспалении. Ноцицепторы могут быть ингибированы опиоидами (десеискбилиэация) и стимулированы простагландином Ё2 или брадикинином. которые высвобожда ются в результате воспаления (сенсибилизация: А]. Эндогенные опиоиды (налример, динорфин, знкефалин, эндорфин) и экзогенные опиоиды (например, морфин], а также ингибиторы синтеза лростагландинов (налример, ацетилсалициловая кислота [аслирин), 2 7 7) способны облегчать боль [внзльгетическое действие). 326 СЕНснбилмэация в результате воспаления (например, эри темы от воздействия солнечных лучей) понижает порог боле вых стимулов, что ведет к повышенной чувствительности 1гиперальгезт] и боли, происходящей от небопевой стимуляции кожи (а/иодинии], налример от прикосновения ипи от теплой воды (37 "С1, Когда ноцицепто[й> 1 стимулируются, они начина ют высвобождать нейропептиды, такие как вещество Р или пелTvin, связанный с геном кальцитонинэ, которые вызывают воспалвнив окружающих сосудов Енейрогеннов аоспвленке]. Проецируемая боль. Повреждение ноцицептивных во локон порождает боль (нейрогенную или нейропатическую' которая часто проецируется и воспринимается как идущая с периферии. Выпадающий диск, сдавливающий спинно мозговые нервы, может, например, вызывать боли в ноге. Ноцицептивные волокна могут быть блокированы холодом или местной анастезией___________________________ ■ Коцнцептивный тракт (В 1]. (Дентральные аксоны ноцицептивных соматических нейронов и ноцицеп тивные афференты внутренних органов оканчивают ся на нейронах дорзального рога слинного мозга. Во многих случаях они оканчиваются на тех же нейро нах. что и афференты кожи. Отраженная боль (Б). Конвергенция соматических и вис церальных ноцицептивных афферентов. вероятно, является основной причиной отраженной боли. При этом виде боли болезненные висцеральные стимулы вызывают восприятие боли в некоторых участках кожи, называемых зонами Геда. Для сердца, например, они расположены в основном в районе груди. Миокардиальная ишемии, следовательно, воспринимается как боль на поверхности грудной клетки (стенокардия, грудная жебэ) и часто также в предплечье и верхней части брюшной полости----------------------------------Л В спинном мозге нейроцептивные афференты перехо дят на противоположную сторону (перекрест! и прово дятся в пучки переднелатеральнаго каиатнка - в основном в слиноталамический тракт - и продолжают ся по центру в стволе мозга, где присоединяются к ноцицептивным афферентам головы [в основном к тройничному нерву] и идут в таламус (В1 ). 1^з венг релатерального таламуса сенсорное выражение боли проецируется на участки S1 и S2 коры головного мозга. Пути из средних таламических ядер проециру ются на лимбическую систему и даугае цешрь[. Компоненты боли. Боль имеет сенщзио-дищтшмшвный компонент, включая сознательное восприятие (ощущение) участка Йоли, ее продолжительносл> и интенсивность; двига тельный компонент (например, защитная поза и рефлекс отдергивания; с. 32S), вегетативный кошонеяг (например, тахикардия) и вффешвный [эмоциональный] компонент [на пример. отвращение) Кроме того, оценка йоли. основанная на воспоминанияк опыта переживания боли, может вести к связанному с болью поведению [например, стоны), В таламусе и ели ином мозге ноцицепция может быть кигиб ир о ва на нкся о д я щ и м и путям и при помощи различных медиаторов (е основном олиоидов). Ядра этих путей [В 2 . синий цвет) расположены в стволе головного мозга и в основном активируются при по мощи ноцицелтииного спиноретикулярного пути (пет ля отрицательной обратной связи]. Воспаление, зоны Геда, фантомные боли, центральное и периферическое обезболивание — А. Ноцицепция сенситизация при помощи брадикинина, простагландина Ej, серотонина схгграя боль ф ^, десенситизация при помощи опиоидов, СС, Г ал ан и н а и т. д . — в. В о с х о д я щ и е и н и с х о д я щ и е н о ц и ц е п т и в н ы е п у ти 2. Нисходящие ноцицептивные пути {в основном тормозные) 1. Восходящие ноцицептивные пути кора среднии таламус латеральный таламус гипоталамус ноцицепторы ^ С-волокно центральный серый слой латеральная ретикулярная J формация -1 а в о л мозга троиничныи нерв мотоаксон кожа туловища и конечностей ядро большого шва спиноталамический тракт медиаль ная рети кулярная формация сегментное ■ирование (А рдаф еренты ) спиннои мозг симпатичес- < кий аксон двигательный аксон (По R.F. Schmidt) П о л и с и н а п ти ч е с к и е реф лексы са т _2 X £ о. 0 S л 2 01 I са о. 01 Z к п X л с; « в. О) ЭГ В отличие от пропрмоцептивных рефлексов [с. 3241, полисинаптические рефлексы активируются сенсо рами, которые пространственно отделены от эффекторного органа. Такой тип рефлекса называется поп т т а п т т е с к т , поскольку рефлекторная дуга включает в себя много последовательных синапсов. Это приводит к относительно большому времени раз вития рефлекса. Интенсивность ответа зависит от продолжительности и интенсивности стимула, кото рый подлежит пространственной и временной суммации в ЦНС [с. 5 8 ). Например: ощущение зуда в носу -»• чихание. Ответ распространяется, если интенсивность стимула возрастает (например, ка шель захлебывающийся кашель). Защитные реф лексы [например, рефлекс отдергивания, рогович ный и слезный рефлексы, кашель и чихание), рефлексы, связанные с питанием (например, глота ние, сосание), локомоторные рефлексы, а также раз личные вегетативные реф лексы являются полисинаптическими. Некоторые рефлексы, например подошвенный, кремастерный и брюшной, использу ются в диагностических целях. Рефлекс отдергивания (А). Пример: болезнен ный стимул в подошве правой ноги (например, если наступить на кнопку) ведет к сгибанию всех суставов этой ноги (сгибательны й реф лекс). Ноцицептивные афферентные (с. 3 2 6 ) сигналы проводятся при помощи возбуждающих интернейронав (А1) спинно го мозга к двигательным нейронам мышц-сгибате лей той же стороны тела, а также при помощи инги биторных интернейронов (A2) к двигательным нейронам мышц-разгибателей той же стороны тела (АЗ), что ведет к их релаксации; это называется антагонистическим ингибированием. Одна часть от вета - перекрестный разгибательный рефлекс, обеспечивающий отдергивание конечности от повре ждающего стимупа путем увеличения дистанции ме жду ноцицептивным стимулом (например, от кнопки) и болевым рецептором и тем самым предохраняю щий организм. Зтот рефлекс состоит из сокращения мышцы-разгибателя (А5) и релаксации мышцы-сгибателя другой ноги (А4, А 6 ). Ноцицептивные аффе рентные сигналы проводятся и к другим сегментам спинного мозга (восходящим и нисходящим; Л7, А 8 ), поскольку разные сгибатели и разгибатели иннерви руются разными сегментами. Болезненный стимул может также запускать сгибание той же руки и раз гибание другой руки [двойной перекрестный разги бательный рефлекс). Болезненный стимул вызывает восприятие боли в мозге (с. 3 2 4 ). В отличие от моносинаптического рефлекса рас тяжения полисинаптические рефлексы происходят путем коактивации двигательных а - и у -н е й ронов (с. 3 2 4 ). Рефлекторное возбуждение а в т тельных а -нейронов в основном контролируется супраспинальны ми (надостны ми) ц е н тр а м ! через посредство многочисленных интернейронов (с. 3 3 2 ). М о зг, таким образом, мож ет сократить время реф лекса спинного мозга, если ожидается болевой стимул. Надостные повреждения или прерывание нисходящих путей (например, у страдающих параличом нижних конечностей] могут привести к увеличению рефлекса (гиперрефлексия) и стереотипическим рефлексам. Отсутствие рефлекса (арефлексия) соответствует специфическим расстрой ствам спинного мозга или периферического нерва-----------■ С и н а п ти ч е с ко е и н ги б и р о в а н и е ГАМ К (у-аминомаслянвя кислота) и глицин (с. 61 и СП.) функционируют в качестве ингибиторных медиа торов спинного мозга. Пресинаптическое ингиби рование (Б) часто происходит в ЦНС, например в си напсах между афферентными волокнами типа 1а и двигательными а-нейронами, а также включает аксоаксональные синапсы ГАМК-ергических имтернейронов пресинаптических нервных окончаний. ГАМ К оказывает ингибиторный эффект на нервные окончания посредством увеличения мембранной про водимости ионов С1“ (ГАМ Кд рецепторы) и К * (ГАМКв рецепторы) и путем уменьшения проводимо сти Са^‘ (ГАМКв рецепторы). Это снижает высвобо ждение медиаторов из нервных окончаний нейронамишени (Б2), таким образом уменьшая амплитуду возбуждающего постсинаптического потенциала (ВПСП) (с. 56). Целью пресинаптического ингибиро вания является снижение некоторых влияний на мото нейрон без уменьшения общей возбудимости клетки. При посгсиналтическом ингибировании (В) ин гибиторные интернейроны увеличивают мембранную проводимость постсинаптического нейрона к С1" или К+ , особенно вблизи аксонального бугорка, таким образом замыкая деполяризующие электрические токи от возбуждающего постсинаптического потен циала (с. 58 и СП.), Интернейроны, ответственные за лостсинаптическое ингибирование, либо активируются по механиз му обратной связи от аксональных коллатералей нейрона-мишени (рецидивирующее ингибирова ние мотонейронов при помощи глицинергических клеток Реншоу; В1), либо активируются непосред ственно другим нейроном при помощи управления по типу прямой связи (8 2 ). Ингибирование одно именного разгибателя (А2, АЗ) в сгибательном реф лексе является примером ингибирования по типу прямой связи. Диагностические полисинаптические рефлексы, арефлексия, гиперрефлексия, спастичность, повреждение спинного мозга — А . Р еф лекс о тд е р ги в а н и я •— > активированный двигательный нейрон • —> ингибированный двигательный нейрон «афферентный нейрон левые сгибатели расслабляются ^ левые разгибатели правые разгибатели расслабляются У . правые сгибатели сокращаются -{аимулеторный интернейрон Ч ингибиторный интернейрон - Б. П р е с и н а п т и ч е с к о е и н ги б и р о в а н и е ^ 1. Неингибируемые нейроны например, афферент 1 а ^ ^ и н ги б и р у ю щ и й интернейрон аим улирую щ ии медиатор ноцицепция в правой ноге р В. П о с т с и н а п ти ч е с ко е и н ги б и р о в а н и е п Ингибирование по системе обратной связи Ингибирование по с и а е м е прямой связи например, двигательный а-нейрон 2. Ингибируемые нейроны к агонисту к антагонисту (например, сгибателю} (например, разгибателю) >. Т ■2 : QО 'S t . Л» R ■X (Q 5 С S. Ф 3 - 330 П р о в е д е н и е сен со р н о го им пульса в ЦНС Задние пучковые вдра (В, зеленый цвет) - ос новной путь, при помощи которого соматосенсор ная кора S1 [постцентральная извилина) получает сенсорные сигналы от рецепторов кожи и проприорецепторов. Импульсы от кожи {поверхностная чувстви тельность) и локомоторной системы [проприоцептивная чувствительность) достигают спинного мозга через дорзальные корешки. Часть этих в основном афферентных волокон проецируется на тракт задних пучков без синапсов к ядрам задних пучков каудаль ного отдела продолговатого мозга (тонкое и клино видное ядра). Тракты задних пучков демонстрируют соматотропную организацию, т. е. чем более череп ным является происхождение волокон, тем Волее латерально их расположение, У медиальной петли вто ричные афферентные соматосенсорные волокна делают перекрест на контрлатеральную сторону и продолжаются в заднелатеральное брюшное ядро [PLVN) таламуса, где также организованы соматотопически. Вторичные афферентные волокна трой ничного нерва (петля тройничного нерва) заканчива ются в постеромедиальном брюшном ядре (PMVN) таламуса. Третичные афферентные соматосенсор ные волокна заканчиваются в четвертичных сомато сенсорных нейронах соматосенсорной коры S1. Основная функция заднего пучково-петельного пути заключается в том, чтобы транслировать информа цию о тактильных стимулах (давление, прикоснове ние, вибрация), а также о положении и движении су ставов (проприоцепция) в кору головного мозга, в основном через его особенно быстро проводящие волокна, с большим пространственным и временным разрешением. Как и в двигательной коре (с. ЗЗЗБ), каждая часть тела соотносится с соответствующим участ ком проекции в соматосенсорной коре S1 (А) с по следующей соматотропной организацией (Б). Три особенности организации S1 следующие; (1) каж дое полушарие мозга получает информацию от контрлатерапьной части тела (тракты пересекаются в медиальной петле; В); (21 большинство нейронов S1 получают афферентные сигналы от тактильных сенсоров пальцев и рта (с. 3 2 2 ); и (3) афферент ные сигналы обрабатываются в коре головного моз га (с. 341 Л), которые активируются специфически ми стимулами (например, касанием). Переднелатеральный спиноталамический путь (В; фиолетовый цвет). Афферентные сигналы от ноцицепторов, термосенсоров и второй части аф ферентных нейронов давления и прикосновения транслируются (частично через интернейроны) на разных уровнях спинного мозга Вторичные нейроны образуют перекрест на противоположную сторону со ответствующих сегментов спинного мозга, образуют латеральный и вентральный спиноталамический тракт в переднелатеральном пучке и проецируются в таламус. Третичные афферентные волокна далее по падают в соматосенсорную кору S 1 . Нисходящие тракты (от коры) могут тормозить сенсорный поток в кору на всех участках передачи (спинной мозг, продолговатый мозг, таламус). Ос новная функция этих трактов заключается в моди фикации воспринимающего участка и достижении порога стимула. Когда импульсы от разных источни ков проводятся в одном афферентном волокне, они также помогают подавлению несущественного сен сорного входа и селективно обрабатывают наиболее важные и интересные сенсорные модальности и сти мулы (например, при подслушивании). ■------- ---------- -------------------- ------ - Гемиплегия (Г). Синдром Броунз-Секара развивается из-за повреждения половины поперечника спинного мозга, приводящего к одностороннему параличу и потере различ ных функций ниже повреждения. Поврежденная сторона демонстрирует двигательный паралич (вначале спабый, за тем спастический) и потерю сенсорных ощущений (напри мер, ослабленное различение двух точек, с. 322). При этом происходит дополнительная потеря болевой и тепло вой чувствительности на контрлатеральной стороне [дис социированный паралич)__________________________ ■ Ретикулярная активирую щ ая систем а (Д). Сен сорный вход, описанный выше, как и вход от сен сорных органов, специфичен, тогда как ретикуляр ная активирующая система (РАС) является неспецифической системой. РАС - это комплексная обрабатывающая и интегрирующая система клеток ретикулярной формации ствола головного мозга. Эти клетки получают сенсорный вход от всех сенсорных органов и восходящих путей спинного мозга (напри мер, от глаз, ушей, поверхностная чувствительность, ноцицепция), базальных ганглиев и т. д. Холинергический и адренергический выход от РАС проводится по нисходящему пути в спинной мозг и вдоль восхо дящих «неспецифических» таламических ядер и «не специфических» таламокортикальных трактов почти во все участки коры (с. 341А ), лимбическую систе му и гипоталамус. Восходящая РАС, или ВРДС, кон тролирует состояние сознания и степень бодрство вания [показатель возбудимости) (с. 3 4 4 ). Повреждение нервов и спинного мозга, диссоциированные расстройства чувствительноаи, парестезия, анестезия, гилестезия, дизесгезия. - А . С ен со р н ы е ц ен тр ы м о зга первичныи участок проекции слуховых стимулов первичныи участок проекции поверхноаи тела Б, С о м а т о т о п и ч е с к а я -------- :------о р га н и з а ц и я S1 первичныи участок проекции зрительных стимулов язык горло — г. Г е м и п л е ги я таламус ретикулярная формация ядра дорзального пучка ядра тройничного нерва Правая'половинаёпиннбго мозга, ’ между U \л [2 Zтракты заднего пучка I— В. С о м а то с е н с о р н ы й т р а к т соматосенсорная кора * односторон ний паралич таламус тройничный нерв потеря тактильной чуаавительности двигательный паралич тракты переднелатерального пучка контрлатеральн ая стор она потеря ноцицепции и тепловой чувствительности ствол мозга задние пучковые ядра “ Д . Н е с п е ц и ф и ч е с к и е с и с т е м ы --------продолговатый мозг переднебоковой пучок п ерекреа дорзальный — пучок QT рецепторов прикосновения и проприоцепторов от ноциц^пторов ' и le p M o ce H C o p o p j спиннои мозг состояние сознания вегетативные функции воздейавие неспеци‘ фический таламус от базальных ганглиев — ретикулярная формаций от сенсорныхорганов и сомато. сенсорной сиаемы двигательная функция а т >1 о. 0 S то г 01 (К га 01 X л с т Q. IX О) ZI Движение Координированные мышечные движения (пешая прогулка, хватание, бросание и т. д.) функционально зависят от статической (постуральной] двигательной системы, которая ответственна за поддержание вер тикального положения тела, равновесия, з такж е пространственной интеграции движений тела. По скольку контроль за статической моторной функцией и мышечной координацией требует одновременного и непрерывного потока сенсорных импульсов от пе риферии, это называют сенсомоторной функцией. а-М отонейроны переднего рога спинного мозга и ядер черепных нервов являются терминальными трактами активации скелетной мускулатуры. Только некоторые части кортикоспинального тракта и аф ферентных волокон типа 1а моносинаптически со единяются с «-мотонейронами. Другие афферент ные волокна от периферии {проприоцепторы, ноцицепторы, механорецепторы), другие сегменты спинного мозга, моторной коры, мозжечка, а также моторные центры ствола мозга соединены с а -м о тонейронами при помощи сотен тормозных и возбу ждающих интернейронов на один мотонейрон. Произвольная двигательная функция. Произ вольные движения требуют серии действий; реше ние начать движение - » планирование (воспомина ние о хранящихся стандартных программах) ^ команда к началу движения ^ выполнение движе ния (Д 1 -4 ). Обратная связь от афферентных воло кон двигательных подсистем и информация от пери ферии постоянно включается в процесс. Это позволяет совершать коррекцию как до, так и во вре мя произвольного движения. Нейронная активность, ассоциируемая с первыми двумя фазами проиавсльного движения, активирует многочис ленные двигательные участки коры. Эта электрическая ак тивность мозга отражается в виде отрицательного потен циала ожидания квры головного мозга, который наилучшим образом может быть измерен в ассоциирован ных участках или на темени, Чем более сложным является движение, тем выше потенциал ожидания и тем раньше его начало (примерно 0,3-3 с). 332 Двигательная кора состоит из трех основных участков (В, вверху: номера участков см, с. 3 1 9Д): (а) первичный моторный участок, М1 (участок 4): ( б ) премоторный участок, РМ А (латеральный уча сток 6 ); (в) дополнительный моторный участок, SMA (средний участок В). Моторные участки коры обна руживают соматотопическую организацию по отно шению к мышцам-мишеням их волокон (показано на Б для М 1 ) и их взаимосвязь. Кортикальны е афферентные волокна. Кора головного мозга получает двигательные сигналы от (а) периферии организма (через таламус S1 1с. 331 А] ^ сенсорную ассоциативную кору - * РМ А); (б) базальных ганглиев (через таламус М 1 , РМА, SMA [А2] ^ предлобную ассоциативную кору); (в) мозж ечка (через таламус - » М 1 , РМА; Д2); (г) сенсорных и задних париетальных участков коры (участки 1 -3 и 5 -7 соответственно). Кортикальны е эфф ерентные волокна (Б, Г, Д, Е). Двигательные импульсы от коры в основном проецируются на (а) спинной м озг; (5) подкорко вые двигательные центры (см. далее и с. 3361, и (в) контрлатеральную кору через комиссуральные (соединительные) пути. Пирамидный тракт включает в себя кортикос пинальный тракт \л часть кортикобульбарного тракта. Более 9 0 % пирамидального тракта состоит из тон ких волокон, но об их функции мало что известно. Толстый быстро проводящий кортикослинальный тракт (В) проецируется на спинной м озг от 4 и 6 и от 1 - 3 участков сенсорной коры. Некоторые волок на моносинаптически соединены с а - и у-мотонейронами, ответственными за движение пальцев (точ ный захват]. Большая их часть образует синапсы с интернейронами спинного мозга, где они влияют на вход периферических афферентных нейронов, а так же на моторные выходы (через клетки Реншоу) и. таким образом, на спинальные рефлексы. Функции базальных ганглиев Строение. Базальные ганглии являются частью мно гочисленных параллельных кортикокортикальных сигнальных петель. Ассоциативные петли, начина ющиеся в лобной и лимбической коре, играют роль в таких видах ментальной активности, как оценка сенсорной информации, адаптация поведения к эмо циональному контексту, мотивация, долговременное планирование действий. Функция скелетодвигатель ных и глазодвигательных петель (см. далее) состо ит в координации и контроле скорости последова тельных движений. Эфферентные проекции базальных ганглиев контролируют проведение таламокортикальных сигналов при помощи; (а) ослабле ния торможения [растормаживающий эффект, пря мой способ) таламических моторных ядер и верхнего колликулума. соответственно, или (б) путем интен сификации их торможения, (непрямой способ). Основной вход информации в базальные ганглии происходит из скорлупы и хвостатого ядра стриатума (полосатого тела). Нейроны стриатума активиру ются трактами из всех участков коры и в качестве медиатора используют глутамат (Г). При активации нейроны стриатума высвобождают ингибиторный ме диатор (у-аминомасляную кислоту, ГА М К) и комедиатор - вещество Р (SP) или знкефалин (Г, с. В1). Кровоизлияние в мозг и ишемия мозга, спинальный шок, спастичность, эффект «складного ножа» — А . С обы тия о т п р и н я т и я р е ш е н и я --------д в и га ть с я д о в ы п о л н е н и я д в и ж е н и я ассоциатив ная кора 1. Решение у ч а а ки корковой и подкорковой мотивации ' * \ ^ ^ В. Н и с х о д я щ и е д в и г а т е л ь н ы е т р а к т ы — ^ -------М1 (у ч а а о к 4 ) (участок 6 , — S1 (у ч а а ки 1 -3 ) медиальный) 5 и7 Р М А -------(у ч а а о к б , \ л а т е р а л ь н ы й )ч ^ / ' ^ сомато/сенсорны е участки 16. Стратегия 2. Программирование пирамидальныи трактучааок б -у ча с то к4 мост уч аств ую щ ие м ы ш цы , временны е по след овательности, сила сокращ ения кортико-— бульбар ный тракт - базальные ^ ганглии кора у — •двигательная J базальные ганглии е ^ м озж е \ чок ч V ^ ::й моторный Д - ': х таламус 3. Команда к движению рефлекторные системы, двигательные нейроны 4, Выполнение движения сенсорная обратная связь к клино видному я д р у (х ) латеральный кортико спинальный тр а к т(х ) »тракты в т ар и а ту м (х ) - таламус (х ) - красное ядро (х ) ^ -м о а - оливу г ретикулярную V формацию (х ) X - перекрест пирамидальное пересечение — вентральный кортико спинальный тракт J спиннои мозг а - и у -д в и га т е л ь н ы е н е й р о н ы и ин тернейроны — Б. С о м а т о т о п и ч е с к а я о р га н и з а ц и я п е р в и ч н о го м о т о р н о го у ч а с т к а ко р ы (М 1 ) ш т л I АЗ WО. О S 01 К“ (П X ffi о. 01 I о: -е о ■I . Л '" с; го о. X ё Основной исходящий импульс базальных ганглиев проходит через ретикулярную (сетчатую) зону чер ного вещества (substantia nigra) или через внутрен нюю зону бпедного шара (globus pallidus). Обе зоны ингибируются substantia nigra/Г А М К-ергическим и нейронами стриатума (П . Как substantia nigra, так и I. pallidus ингибируют (при помощи ГАМК] вентролатеральный таламус с большим уровнем споктанной активности. Активация стриатума, следователь но, ведет к растормажнванию таламуса прямым путем Однако, если активируются нейроны стриатума, высвобож дающие энкефалин и ГАМК, то они ингибируют внешнюю зону бледного шара, что. в свою очереда, тормозит (лри по мощи ГАМК) субталамическое ядро, (^убталамическое ядро индуцирует глугаминергическую активацию substantia nigra и globus pallidus. Конечным результатом этого непрямого путм является увеличение торможения таламуса. Пос кольку таламус проецируется на двигательную и предпобную кору, кортикоталамокортикальная петля [скалетодвигатепьняя петля), влияющая на движение скелетных мышц проходит через базальные ганглии в области путаменв (скорлупного ядра). Глазодвигательная петля проецируется на хвостатое ядро, ретикулярную зону и верхний колликулум и участвует в контроле за движением глаз (с. 354, 372). Нисх о д щ т тракт из substantia nigra проецируется на крышу среднего мозга и ядро ножи моста. ■-------------------------------Тот факт, что компактная зона (compacta) черной субстан ции (с. substantia nigra) снабжает дофамином весь стриатум (дофаминэргические нейроны) - важная физио логическая функция, возможна патология (Г). Дофамин связывается с D1-рецепторами (увеличивая уровень цАМФ), тем самым активируя substantia nigraiTAMK-ней роны стриатума - прямой путь активации (см. ранее). До фамин же реагирует с 0 2 -рецепторами (снижая уровень цАМф], ингибируя при этом энкефалин/ГА1\/1К-нейронынепрямой путь активации. Эти эффекты дофамина важны для работы стриатума в норме. Дегенерация более чем 70% дофаминергических нейронов компактной зоны при водит к избыточному ингибированию участков таламуса, управляющих мотонейронами, что влияет на произволь ные движения. Это происходит при болезни Паркинсона и может быть результатом генетической предрасположен ности, травмы [например, у боксеров), мозговой инфек ции и других причин. Характерные симптомы болезни: бедность движений [акинезия), замедленные движения {брадтинезия). семенящая походка, мелкий почерк (ш к рография), маскоподобное выражение лица, гипертонус мышц [ригор, окоченение), изогнутая поза, а также мышечный тремор в покое (характерные движения паль цев, как при пересчитыаании денег)__________________■ 33.4 Функции мозж ечка Мозжечок содержит столько же нейронов, сколько и весь остальной мозг. Он является важным контроль ным центром двигательны х (моторны х) функ ций. имеющим афферентное и эфферентное соеди нение с корой мозга и периферическими нейронами (Е, вверху]. М озж ечок участвует в планировании, выполнении и контроле движений и отвечает за адап тацию к новым последовательностям движений [дви гательное научение]. Он также взаимодействует в высшими центрами контроля внимания и т. д. Анатомия (Е, вверху). Архицере6еллум (сгэрьт мозжечок состоит из клочков и узелка) и папеоцеребеппум (древний мозжечок состоит из пирамиды, язычка, червя, внеклочковых долек и частей передней доли) - это все филогенети чески наиболее древние части мозжечка. Эти структуры и промежуточная зона (интермедиа) образует срединный мозжечок. Неоцеребвлпум (новый мозжечок состоит из задней доли и тела мозжечка) - это филогенетически новые части мозжечка; латеральный мозжечок. На осно ве происхождения эфферентных волокон старый мозжечок и червь мозжечка иногда называют вестибупоцеребеллумом (вестибулярным мозжечком), древний мозжечок спиноцебеппум, а новый мозжечок - мостцеребеппумом (мостовым ядром мозжечка), Кора мозжечка представлена складчатой (бороздчатой) поверхностью из серого веще ства - внешнего молекулярного слоя дендритов клеток Пуркинье и их афферентов, среднего слоя клеток Пуркинье (телец Пуркинье) и внутреннего слоя гранулярных клеток. На внешнем слое мозжечка видны маленькие параллель ные извилины, называемые листками. Срединный м озж ечок и зона интермедиа мозжеч ка в основном контролируют позные и поддержива ющие двигательные функции (Е1, 21 и глазодвига тельные функции (с. 3 5 4 и 3 7 2 ). Входящие сигналы: срединный мозжечок получает афферент ные копии спинальных, вестибулярных и зрительных стимулов и эфферентные копии нисходящих двига тельных сигналов к скелетной мускулатуре. Выхо дящие сигналы из срединного мозжечка проходят через внутримозжечковые верхушечное, сфериче ское и эмболиформное ядра к двигательным цент рам спинного мозга и ствола мозга, а также к внемозжечковы м вестибулярным ядрам (главным образом к ядру Дейтерса), Эти центры контролируют глазодвигательную функцию и воздействуют на ло комоторную функцию и поддержание осанки (позные функции) через вестибулоспинальный тракт. Латеральный м озж ечок (полушария) в основ ном участвует в программируемых движениях (ЕЗ), но его пластичность также способствует двигатель ной адаптации и научению двигательным последова тельностям. Полушария мозжечка имеют двухсторон нюю связь с корой головного мозга. Входящие сигналы: а! через мостовое ядро и гранулярные во локна; латеральный мозж ечок получает входящие сигналы от кортикальных центров для планирования движения [например, от париетальной, предлобной и премоторной ассоциативной коры; сенсомоторного и зрительного участков); б) мозжечок также получает Диагностика и лечения болезни Паркинсона, гиперкинезия (в том числе хорея Гентингтона) г. Б азал ь ны е га н гл и и : а ф ф е р е н тн ы е и э ф ф е р е н тн ы е тр а к ты Д . Ц е н тр ы , тр а к ты и а ф ф е р е н ты д л я д в и га те л ь н ы х ф у н к ц и й п о д д е р ж а н и я позы двигательная кора черное вещество (substantia nigra) < базальные ганггии активация тормр>кен^е то]эможбние активация ^ ^ — ^тор м ож ени е — ^в озбуж дени е сгибатели (Частично по Delong) разгибатели flQ >s 3x: m’ ,-es (Q X Ю Q. . Ф .X "(K njX -Л r входящие сигналы из кортикальных и подкорковых двигательных центров через нижнюю оливу и изви тые волокна (см. далее]. В ы ходящ ие сигна л ы ; из латерального мозжечка проецируются через двига тельные участки таламуса от зубчатого ядра к дви гательным участкам коры. W ------------------------------------------------------------------------— ■ Повреждения срединного мозжечка ведут к нарушению равновесия и глазодвигательного контроля (головокруже ние, тошнота, маятниковый нистагм) и вызывают атаксию туловища и походки. Повреждения латерального мозжечка ведут к нарушениям начала, координации и окончания на правленных движений и ухудшают быстрое перепрограм мирование диаметрально противоположных движений (диадохокинез). Типичный пациент; тремор при попытке произвольных координированных движений 1тремор уси лия), затруднения при определении расстояния при мы шечных движениях [дисметрия]. маятникообразные дви жения с отскоком после остановки [феномен отскока], а также неспособность к выполнению быстрых возвратно-по ступательных движений 1адиадохокинез)_____________ ■ Кора мозжечка имеет однородную ультраструктуру и строение. Все исхо дящ ие и м п у л ь с ы от коры мозж ечка проводятся аксонами клеток Пуркинье, количество которых примерно 15 * 10®. Эти ГАМ Кергические клетки проецируются на верхушечное, эмболиформное, зубчатое и латеральное вестибу лярное ядра (ящро Дейтерса; Е, справа) и оказыва ют на них тормозное воздействие. Входящие импульсы и строение; входящие импульсы от спинного мозга (спинально-церебеплярные тракты) транс лируются через нижнюю оливу и переносятся через возбу ждающие извитые волокна (рассеивание 1;15), которые оканчиваются на полоске клеток Пуркинье, протягивающей ся через листки мозжечка, образуя сантальные возбуди тельные очаги. Извитые волокна используют в качестве медиатора аспартат. Серотонинертческие волокна из шов ных ядер и норадренергические волокна из локуса церулеус также заканчиваются в возбудительных очагах. Грануляр ные волокна (мостовые. рету|кулярные и спинальные афференты) стимулируют гранулярные клетки. Их аксоны об разуют Т-образные ответвления Шраллельные волокна). В молекулярном слое они платно сходятся (примерно 10^; 1) на полосках клеток Пуркинье. проходящих рядом с лист ками; эти участки называются продольными возбудитель ными очагами. Считают, что система извитых волокон (на пересечении перпендикулярных возбудительных очагов) усиливает относительно слабые сигналы афферентных фанулярных волокон клеток Пуркинье. Многочисленные ин тернейроны (Гольджи, звездчатые и корзинчатые нейроны) усиливают контраст возбуждающего действия коры мозжеч ка за счет латерального рецидивного ингибирования. 336 Д вигательны й контроль осанки Простые рефлексы растяжения (с, 3 2 4 ), а также бо лее сложные сгибательные и перекрестные зкстен- зорные рефлексы (с. 328) контролируются на уров не спинного м о зга . Рассечение спинного мозга (параплегия) ведет к на чальной потере периферических рефлексов ниже уровня повреждения [арефлексия, спинальный шок], но позже рефлексы могут восстановиться, даже несмотря на про должающуюся параплегию,.________________________ ■ Спинальные рефлексы в основном подчинены супраспинальным центрам (Д ], Двигательная функция поддержания осанки в основном контролируется мо торными центрами ствола мозга (Д1), т. е, красным ядром, вестибулярным ядром (в основном латераль ным вестибулярным ядром), и частью ретикулярной формации. Эти центры функционируют как места пе реключения, передающие информацию, относящую ся к статическому и лабиринтному рефлексам, тре бующимся для поддержания позы и равновесия (Вез участия воли), Осаночные рефлексы регулируют мы шечный тонус и адаптационные движения глаз (с. 3 55Б ). Входящие сигналы поступают от органов равновесия (.тонический лабиринтный рефлекс) и от проприоцепторов шеи [тонический шейный реф лекс). В осаночные рефлексы (тонический и шей ный) вовлечены те же самые афференты, которые помогают поддерживать тело в нормальном положе нии. Туловище приводится к нормальной позе в от вет на сигналы от проприоцепторов шеи. Афферент ная проекция от м озж ечка, двигательной коры головного мозга (В), глаз, ушей и органа обоняния, а также рецепторов кожи также воздействует на осаночный рефлекс. Статокинетические рефлексы иг рают важную роль также в контроле за положением тела и осанкой. Они участвуют, например, в нистаг ме и рефлексе испуга (с. 37Э). Нисходящие тракты спинного мозга, начинающиеся от красного ядра и медуллярной ретикулярной формации (руброспинальный и латеральный ретикулоспинальный трак ты), оказывают общий тормозной эффект на а и у-мотонейроны (с. 324] мышцы-разгибателя и возбуждающий эффект но мышцу-сгибатель (Д2]. И наоборот, тракты из ядра Дейтерса и мостовых участков ретикулярной форма ции [вестибулоспинальный и медиальный ретикулоспи нальный тракты) ингибируют сгибатель и возбуждают а - и у-волокна разгибателя. ■--------- ----------- ----------- Рассечение ствола мозга ниже красного ядра ведет к децеребрационной ригидности, поскольку разгибательный эффект ядра Дейтерса при этом доминирует__________М Интегрирующуп и координирующум функции сенсомоторной системы можно проиллюстрировать на приме ре двух игроков в теннис. Когда один из игроков подает, тело другого перемещается навстречу мячу (целенаправ ленное движение), используя при этом правую ногу для Повреждения мозга (например, рассеянный склероз), атаксия, нистагм, нарушения равновесия Р Е. Т р а к т ы и ф у н к ц и и м о з ж е ч к а аф ф ерентн ы е в о л о кн а «а ссоц и атив на я ко р а » м озж ечок эф ф е р е нтн ы е в о л о кн а се н с о м о то р н а я ко р а ф в н у тр и м д з го в ы е я д р а • оптимцзация и коррекция позных и окуломоторных функций (тонус, поза, равновесие) координация поддерживаю щих позу и целевых движ ений, коррекция процесса целевого движения поддержки и левую руку для поддержания равновесия 1двигательный контроль осанки). Игрок следит глазами за мя чом [глазодвигательный контроль), и зрительный участок коры оценивает траекторию и скорость движения мяча. Ассоциативная кора головного мозга инициирует движение возвращения мяча, принимая во внимание мяч, сетку, дру гую сторону корта и положение партнера. Для возврата красное ядро рети кул ярн ая ф о р м ац и я вестибул ярн ое ядро программирование целевого движения мяча может бьпъ необходима корректировка позиции. Мо торная часть коры выполняет направленное действие воз врата мяча, используя план движения, запрограммирован ный мозжечком и базальными ганглиями. При выполнении этого действия игрок может «подрезать» мяч. чтобы при дать ему дополнительное вращение [приобретенное быстрое управляемое движение). Г и п о та л а м ус , л и м б и ч е с к а я систем а ■Щ >1 т 2 X - 2 “- Q. ^О Гипоталамус координирует все вегетативные и боль шинство эндокринных процессов (с. 272 и сл.] и интефирует сигналы, контролирующие внутреннюю сре ду, цикл сна-бодрствования, рост, умственное и психическое развитие, процесс репродукции и другие функции. Гипоталамус получает многочисленные сен сорные и гуморальные сигналы (А). Пептидные гормо ны могут преодолевать гемато-энцефалический барьер при помощи циркумвентрщляриых органов [с. 288). ГО '2 tE ' - О. -ш г" 1 « (О -X "'Л “- с -0 J о. Афференты. Термосенсоры, осуществляющие контроль за температурой тела (с. 232], (шосенсоры, регулирующие осмоляльность и водный баланс 1с. 174), и рецегтторы глюко зы, обеспечивающие поддержание минимальной концентрацт глюкозы, расположены в гипоталамусе. Информация о текущем состоянии внутреннего пространства проецируется в л1 поталамус от дистальных сенсоров, например от термосен соров кожи, осмосенсоров печени (с. 176) и рецепторов рас тяжения предсердий [с. 222 и сл.). Гипоталамический'циркумвентрикулярные органы также содержат рецепторы различных гормонов (например, кортизола и ангиотензина II), некоторые из них формируют часть контрольных цепей метаболизма энергии и метаболического гомеостаза (напри мер, рецепторы кортизола. АКТГ, КРГ, лелгана и ХСК). Для выполнения функций, связанных с ростом и репродукцией, гипоталамус получает регуляторные сигналы от гонад и вхо дящие ситалы от нейронных афферентов, которые оповеща ют, помимо прочего, о расширении шейки матки в начале ро дов и слгимуляции груди [рефлекс сосания), Лимбическая система (А) и другие участки мозга воздействуют на функцию гипоталамуса. Лимбиче ская система контролирует врожденное и приобретен ное поведение («выбор программы») и является мес тонахождением инстинктивного поведения, эмоций и мотиваций («внутренний мир»). Она контролирует вы ражение эмоций, проводя в среду важные сигналы (например, страх, гнев, ярость, дискомфорт, радость, счастье). И наоборот, сигналы из среды (например, залах) сильно связаны с поведением. Лимбическая система включает корковые компоненты (гиппокамп, извилина гиппокампа, мозолисто-краевая из вилина, часть обонятельного участка мозга) и подкорко вые компоненты (миндалевидное тело, перегородочные ядра, передние ядра таламуса). Лимбическая система имеет взаимосвязь с латеральной частью гипоталамуса (в основном используемую для вспоминания программ, см. далее), а также височной и лобной долями коры го ловного мозга. Связь лимбической системы с корой в ос новном используется для восприятия и оценки сигналов из «внешнего мира» и из воспоминаний. Обработка обоих типов входящей информации важна для поведения. -.338 - “ контроля низших гормональных, вегетативных и мо торных процессов. Это отражается внутри за счет многочисленных вегетативных и гормональных про цессов и выражается наружу в различных видах по ведения. Для разных поведенческих реакций существуют различнь1 е программьг • Защитное поведение («нападение или бегство»). Эта программа имеет соматическую (отталкивающее выра жение лица и поза, нападающее поведение или бегст во), гормональную (адреналин, кортизол) и вегетатив ную (симпатическая нервная система) компоненты. Активация защитного поведения приводит к высвобож дению богатых энергией жирных кислот, ингибированию высвобождения инсулина и снижению кровотока в желу дочно-кишечном тракте, а также к увеличению минутно го сердечного выброса, частоты дыхания и кровотока а скелетных мышцах. • Шмзические упражнеямя. Компоненты этой программы сходны с таковыми для защитного поведения. • Пищевое поведение, целью которого является обеспе чение адекватного снабжения едой и напитками, их пе реваривания и усвоения. Включает в себя поиск еды. на пример, в холодильнике, активацию парасимпатической системы с увеличением желудочно-кишечной секреции и подвижности в ответ на поглощение пищи, уменьше ние скелетной мышечной активности после еды и т. д. • Половое поведение, т. е. ухаживание за партнером, нейронные механизмы сексуального ответа, гормональ ная регуляция беременности (с. 312) и т. д. • Терморегуляторное поведение, которое позволяет нам поддерживать относительно постоянную температуру (с. 232) даже при экстремальных температурах окружа ющей среды или при высоком уровне выделения тепла при интенсивной физической работе. Моноаминергическая нейронная система содер жит нейроны, высвобождающие моноаминные ней ромедиаторы норадреналин, адреналин, дофамин и серотонин. Эти нейронные тракты тянутся от ствола почти во все части мозга и играют важную роль в общей регуляции поведения. Экспериментальная ак тивация норадренергических нейронов, например, приводила к положительному подкреплению (симпа тии, вознаграждения), тогда квк серотонинергические нейроны считаются ассоциированными с анти патией, Многие психотропные лекарства направлены на моноаминергические нейронные системы. Программируемое поведение (А). Латеральная часть гипоталамуса имеет различные программы Эндокринные и психиатрические болезни, бессонница, действие психотропных препаратов — А . Л и м б и ч е с ка я си стем а и ги п о тал ам ус стимулы из внешней среды (О г сенсорны е органы соматосенсорная система Ь S к га лим бическая сиаем а поведение; импульсы, мотивация, эмоции U ф у S ю 2 >ч S п с; информация от; 5 С S периф ерических сенсоров (наприм ер, мы ш ечных механорецепторов) гипоталамус внутренних горм ональны х рецепторов (наприм ер, кортизола) о X внутренних рецепторов (наприм ер, терм орецепторов) гипоф из программы наприм ер, защ ита ■' наприм ер, \ наприм ер, ^питание, пищ еварение / репродукция X Тормоны в ы полнение п р о гр ам м ы ■339 К о р а го л о в н о го м о з га , э л е к тр о э н ц е ф а л о гр а м м а (ЭЭГ) 03 ■ т 3X 2 о. о S <0 - г (U - б; „<о ■I ш ID ^ I - Л ■е; а> II ш ~ п. 340 В норме функции кары головного мозга необходимы при сознательном восприятии, планировании дейст вий и целенаправленных движениях (с. 330 и сл.). Ультраструнтура коры м озга и строение ней ронов (А). Кора головного мозга состоит из шести слоев (I-V I], расположенных параллельна поверхно сти мозга. Вертикально кора мозга разделена на стол бы и модули (диаметром 0 ,0 5 -0 ,3 мм, глубиной 1 ,3 -4 ,5 мм), которые тянутся через все шесть слоев. Входные сигналы от специфических и неспецифических участков таламуса заканчиваются в основном в слое IV и в слоях I и [| соответственно (ЙЗ); входные сигналы от дру гих участков коры заканчиваются в основном в слое II (Й2). Большие и малые пирамидные клетки (А1) составляют В0% всех клеток коры, они расположены в слоях V и III со ответственно (в качестве медиатора обычно выступает глутамат, например, в стриатуме; с. ЗЗЗГ). Аксоны пирамид ных клеток покидают VI слой соответствующего столба и являются единственным источником выходных сигналов коры, Большинство аксонов проецируется на другие участ ки той же стороны коры (ассоциативные волокна) или на контрлатеральные участки коры [комиссуральные волокна) (А2 ): и лишь небольшое количества тянется на периферию [А4 и с, ЗЗЗВ). Пирамидные клетки в некоторых местах соединены друг с другом колпатералями аксонов. Главный дендрит пирамидной клетки проецируется на верхние спои своих столбов и имеет множество шипообразных отрост ков (остей), где заканчиваются многие таламокортикальные, комиссуральные и ассоциативные волокна. Аффе рентные волокна используют разнообразные медиаторы, например глугамат, норадрензлин, дофамин, серотонин, ацетилхолин и гистамин. Внутри коры информация обраба тывается многочисленными морфологически различающи мися звездчатыми клетками (А1), некоторые из них имеют возбуждающий эффект (ВИП, ХСК и другие пегггидHbie медиаторы), тогда как другие имеют тормозящий эф фект (ГАМК). Дендриты пирамидных и звездчатых клеток проецируются на соседние столбы, и таким образом стол бы соединены тысячами нитей. Пластичность синапсов пирамидных клеток, т. е. тот факт, что они могут быть мо дифицированы в соответствии с их действием, играет важ ную роль при обучении (с. 346). Потенциал коры. По аналогии с методом электро кардиографии, совокупные флуктуации электриче ских потенциалов (мозговые волны) в коре могут быть записаны методом электроэнцефалографии с использованием электродов, налагаемых на кожу головы (Б). Возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП) дает основной вклад в электроэн цефалограмму (ЭЗГ) по сравнению с ингибирующим постсинаптическим потенциалом (ИПСП) (с. 56 и сл.), генерируемым у синапсов дендритов пирамид ных клеток. Лишь часть ритмов, регистрируемых при помощи ЭЭГ, производится непосредственно в коре [а - и у-волны у находящего в сознании человека; см. далее). Волны более низкой частоты из других уча стков мозга, например а-волны из таламуса и 0 -вол ны из гиппокампа, «нагнетаются» в кору [увеличение мозговых волн]. По договоренности, нисходящие отклонения ЗЭГ счита ются положительными. Б общем деполяризация (возбуж дение) более глубоких слоев коры и гиперполяризация по верхностных споев вызывают нисходящие отклонения (-ь) й наоборот. Типы мозговы х волн. Уровень электрической ак тивности коры в CCHQBHDM определяется степенькз бодрствования и может различаться на основе амп литуды (а) и частоты (Л волн (Б, В). а-Волны ( f - 10 Гц; 3 = 50 мкВ), преобладающие во время бодрствования здорового человека в расслабленном состоянии (с закрьп-ыми глазами), обычно определя ются несколькими электродами {синхронизированная активность). Когда глаза открыты, или если стимулирукзтся другие сенсорные органы, или испытуемый решает математическую задачу, а-волны затухают (а-блокада), и появляются р-волны 2 0 Гц). Ам плитуда р-волн ниже, чем а-волн, и при открытых глазах в основном они обнаруживаются в затылоч ной (Б) и теменной областях. Частота и амплитуда р-волн сильно отличается при разных отведениях {десинхронизвция). р-Волны отражают повышенное внимание и активность (активность возбуждения) восходящей ретикулярной активационной системы (ВРАС; с. 3 3 4 ). -у-Волны [ > 3 0 Гц) появляются во время обучения. Низкочастотные 6 -волны появля ются при переходе дремоты в сон (стадии сна А/В/С: Г), во время глубокого сна они могут трансформиро ваться в еще более медленные §-волны (В, Г). ■--------------------------ЭЭГ используется при диагностике эпилепсии (локаль ные или генерализованные параксимальные по тенциалы; В), при оценке степени зрелости мозга, при контроле анестезии, а также как критерий констата ции смерти мозга [изозлектрическая З Э П ________ ■ Магнитоэнцефалография (МЭП, т. е. запись магнитных сигналов, индуцированных токами кортикальных ионов, в сочетании с ЭЭГ используется для точной локализации уча стка активности коры (разрешение в несколько мм)____ ■ Повреждения головного мозга (рубцы, опухоли, гипоксия), эпилепсия, нарушения сна, диагностика по ЭЭГ А . С л ои к о р ы I- V I (увеличенный вид одного а о л б ц а коры) столбцы Г 1 А нейроны MwetHnjH - таламические =ко|зтикобуль6арй афферентные ныеи спинальйыезф- ^ волокна “ ферентные волокна с р Б. З а п и сь э л е к т р о э н ц е ф а л о ф а м м ы (Э Э Г) покои, бодрствование глаза 1 ^ закрыты л электрод сравнения - блок ЭЭГ —/ J р-ритм «деси нх ро низа ЦПя» В. ЭЭГ нормальная а \А Л Л Л А А Л А А А Л Л Л А / 100 мВ □ V ^ Л Л Л Л Л Л Л u Л Л Л Л Л Л Л Л Л .Л ^ W W V Ч глаза закрыты глаза открыты частота 8-13 Гц а-ритм Г Г. С та д и и сн а, с та д и я б ы стр о го с н а ~ (б ы с тр о е д в и ж е н и е гл аз, БДГ, и л и R E M -ф а з а ) бодрст- ЭЭГ 10 20 30 4 0 мин 1 4 -3 0 Гц 4 - 7 Гц 0,5-3 Гц '/YY\ всплески пиков всплески волн пики и волны ЗГц 2 3 4 5 Продолжительность сна (ч) 6 Ц и кл с н а -б о д р с т в о в а н и я , ц и р к а д н ы е ри тм ы (О >1 л I Л! |_ О. о S «ог О) СЕ (П X са о. « X к (D X м с; ш о. 342 Суточный цикл сна-бодрствования и другие цир кадны е (суточные) ритмы контролируются эндо генными генераторам!^ ритма. Регулируют эти процессы центральные бт логические часы (цир кадный осциллятор} в супрахиазматическом ядре (СХЯ) гипоталамуса (А). Эндогенный циркадный ритм в виде циклов происходит примерно за 2 4 - 2 5 часов, но он таков только тогда, когда че ловек полностью изолирован от внешних влияний (например, находится в подвале без окон, в те м ной пещере и т. д .). Экзогенны е сигнальные стимулы синхронизируют биологические часы к точному 24-часовом у циклу. Раздражаю щ ий сти м ул или замедляет, или ускоряет ритм в зависи мости от его фазы. Для того чтобы заново устано вить биологические часы (например, после долгого путешествия с востока на запад) требуется не сколько дней [расстройство биоритмов]. Основным экзогенны м разд раж аю щ им сти м улом 24-часовой синхронизации цикла сна-бодр ствования является световой день (световой раздра житель). Световые стимулы воспринимаются непосредственно небольшой меланопсинсоцержащей фракцией ганглионарных клеток сетчатки, и проводятся в супрахиазматическое ядро по ретиногипоталамическому тракту (А2, 3). Сигналы достигают также эпифиза (шишковидное тело, шишковидная железа), где ингибируют секре цию мелатонина, обычно высокую ночью. Поскольку эффект оказывается в основном на СХЯ, введение мелатонина перед отходом ко сну может сильно уменьшить время, требующееся для «переустановки» биологических часов. Основная причина состоит в том, что мелатонин временно «дезактивирует» через Мг-рецепторы СХЯ, благодаря чему большинство ноч ных входящих сигналов (кроме световых стимулов) исключаются (не проводятся). Недавно были открыты важные генетические «зубцы» цен тральных биологических часов млекопитающих (А1]. Ней роны СХЯ содержат специальные белки (CLOCK и BMAL11, домены РАС которых связываются с образованием гетеро димеров. Образующиеся в результате комплексы CL0CK/BMAL1 входят а клеточное ядро, где их промоторные последовательности (Е-бокс) связываются с генами периодического (рег)-осциллятора регЛ. рег2 и реЛ, акти вируя тем самым их транскрипцию. После латентного пе риода, экспрессия этих генов дает продукты PER1, PER2 и PER3, которые асе вместе функционируют в виде тримера и блокируют эффект CL0CK/BMAL1, завершая петлю отри цательной обратной связи. Механизм, при помощи которо го этот цикл активирует последующие нейрональные эффекты (мембранные потенциалы), не известен. Спаренные клетки СХЯ (АЗ) осуществляют циркадные ритмы гормональной секреции (с. 3 0 4 ), внугренней температуры тела (с. 232 и 393В) и циклов сна-бодр ствования (А5, Б1 при помощи различных зффекторных систем ЦНС (Д4). Стадии сна можно различить при помощи ЭЗГ (с. 340 и 341 Г). Когда здоровый человек, находящий ся в состоянии бодрствования, отдыхает и его глаза закрыты (а-волны), он начинает погружаться в сон; сознание сначала переходит в фазу сна А (дремота), при которой на ЭЭГ могут быть обнаружены только несколько изолированных а-вопн. Далее дремота пе реходит в фазу засыпания В (стадия 1), на которой появляются 9-волны, затем в фазу поверхностного сна С (стадия 2) - вспышки быстрых волн (сонные веретена) и изолированных волн (К-комплексы), и, в конечном итоге, в стадию глубокого сна (фазы D/E = стадии 3 /4) - появление 6 -вопн. Их амплитуда воз растает, тогда как частота падает до минимума во время фазы Е (с. 341 Г). Таким образом, эта фаза называется медленноволИ08 ЫМ сном (M8G1. Порог возбуждения является са мым высоким примерно через 1 час после того, как че ловек заснул. Затем сон становится менее глубоким, и происходит первый эпизод быстрого движения глаз {БДГ, или REM-фаза). Этим завершается первый цикл сна. Во время быстрого движения глаз большинство скелетных мышц становятся расслабленными (тормо жение двигательных нейронов), тогда как дыхание и сердечный ритм увеличиваются. Лицо и пальцы неожи данно начинают подергиваться, может происходить эрекция пениса (у мужчин), можно наблюдать быстрые движения глаз. Все другие стадии сна совместно назы ваются стадиями небыстрого движения глаз (НБДГ). Спящие, разбуженные во время стадии с БДГ, чаще способны рассказать о своих снах, чем разбуженные на других стадиях. Цикл сна обычно длится 90 мин и по вторяется 4 -5 раз в течение ночи (с. 339Г). К УФУ стадии сна с НБДГ становятся короче и бо лее поверхностными, тогда как длительность эпизодов сна с БДГ возрастает примерно от 1D до 30 минут. Младенцы спят дольше [примерно 1ё часов в сутки, 50% - сон с БДП, 10-петние дети спят примерно 10 ча сов в сутки (20% - с БДГ), молодые люди спят 7 -8 часов в сутки, а гюди старше 50 лет спят около 6 часов [а обоих группах 20% - с БДГ). Пропорция М 8 С снижается в поль зу фазы С [стадии 2). Когда человек лишается фазы сна с БДГ (бывает раз бужен во время этой фазы), продолжительность следую щей фазы с БДГ увеличивается для компенсации дефици та. Первые два-три цикла сна (основной сон) являются необходимыми. Полное лишение сна ведет к смерти, но причина этого пока не ясна, поскольку слишком мало из вестно о физиологической роли сна. Синдром отсроченного наступления фазы сна, сонливость, синдром обструктивного апноэ, сменная работа, десинхроноз - А . Г е н е р а то р ц и р к а д н ы х р и т м о в в с у п р а х и а з м а т и ч е с к о м я д р е (С Х Я ) CLOCK РАС-мотив 6MAL1 I 1. Генетическая петля обратной связи в клетках СХЯ (осциллятор) ^Н О Е рЙ П Ц Й Я нейрон СХЯ 1 Е-бокс Е-&ОКС IperJ* ядро цитоплазма 4 , Эффекторная система ЦНС внутриклеточная концентрация 0 “ неокортекс" 2. Экзогенные факторы управления биоритмом гипоталамус: > \ таламус ,j яркии свет сетчатка и т. д.; КРГ ритм с н а температура бодрство вания секреция мелатонина 5. Циркадные ритмы: - секреция КРГ - температура - цикл сна-бодрство вания (см. Б) и т. д. 3, Спаренные генераторы в СХЯ Б. Ц и р к а д н ы е р и тм ы ц и к л а с н а -б о д р с т в о в а н и я Ug; 6 :0 0 1 2 :0 0 активность CL О о> (S Os S о S о ей Q . X ье X Б ^ 18:00 24:00 [fer 6:00 12:00 18:00 Время с>ток 1 3 5 7 9 11 13 Сутки 1 2 -часо 0 Ой сдвиг во времени за 1 2 дней: 2Б-часоаой циркадный ритм (П о A schoff) С о зн а н и е . Сон -» Ш " >»т 2"_ - X «D - U— о. о_ S - S : V «О X - л ~ - аг^ о» - X«-=" п - X • ~ л с_аь . “ ' Х ‘~ С ознание. Избирательное внимание, абстрактное мышление, возм ож ность выразить словами свой жизненны й опыт, способность планировать свою деятельность, опираясь на опыт, самоанализ и си стему ценностей - вот некоторые из многих харак теристик сознания. Сознание позволяет нам иметь дело с трудными условиями среды (адаптация). О мозговой активности, ассоциированной с созна нием и контролируемой вниманием (СКОВ, см. далее], известно так немного, сднако мы знаем, что подкорковые активационные системы, такие как ретикулярная формация (с. 3 3 0 , А 1) и кортикостриарные системы, тормозящие афферентные сиг налы к коре и таламусу (с. 3 3 4 ), играют в этом важную роль. В ним ание. Сенсорные стимулы, поступающие в сенсорную память, оцениваются и сравниваются с содержимым долговременной памяти в течение до лей секунды (с. 347А ). В обычных ситуациях, таких как вождение автомобиля в уличном потоке транс порта, эти стимулы обрабатываются бессознательно {автоматическое внт ание) и не взаимодействуют с другими последовательностями стимулами, напри мер беседа с пассажиром. Наше сознательное, и з бирательное (управляемое) внимание стимулирует ся новыми или неопределенными стимулами, реакции на которые (например, установление при оритетов) контролирует обширная часть мозга, на зываемая системой контроля с ограниченными воз можностями (СКОВ). Однако наша способность к избирательному вниманию ограничена, и обычно данная система используется только в стрессовых ситуациях. Сознание и внимание связаны с состоянием бодрствования и поддерживается ретикулярной фор мацией ствола мозга с помощью сложного ансамб ля нейронов, которые передают неспецифические Восприятие 344 Бодрствование Активное (внешняя стимуляция) Логическое, прогрессивное Непрерывная, произвольная Мышление Активность двигательной системы Активность ВРАС Холииергическая и аминер гическая активность 1 1 1 ЭЭГ а , (5: высокая частота, низкая амплитуда восходящие активационные импульсы через тала мус в обширные области переднего мозга; восходя щая ретикулярная активирующая система (ВРАС, А 1, с. 3 3 0 и 3 3 1 Д ). Медиатором в этой системе явля ется ацетилхолин (АХ1 из медиального пэрабрахиального ядра (ядра К ё л л и ке р а -Ф у зе ), латеродорзального и педункулопонтийного тегментальных ядер (Д1, ЛТЯ, ППЯ). Наряду с холинергической систе мой существует также моноаминергическая систе ма, образованная голубым пятном с медиатором норадреналином (НА), ядрами шва с медиатором серотонином ( = 5-гидрокситриптвмин, 5-ГТ), цент ральным серым веществом (А) с дофамином и туберомаммиллярным ядром (ТМЯ) с гистамином в роли медиатора. Во время бодрствования эта систе ма высокоактивна (см. таблицу) и переход между сном и пробуждением осуществляется в гипотала мусе (Л П , где медиатор орексин ( = гипокретин) ак тивирует аминергическую систему (А). Сон - это ф изиологический процесс восстанов ления, регулярно повторяющийся ночью. Суточный ритм ассоциирован с изменением уровня сознания, Так, парадоксальный сон (сон с БДГ, или REM-фаза) существенно отличается от медленного сна (сон без БДГ. NREM-фаза) (с. 342 и таблица). Эти формы сна являются взаимоисключающими, например спящий мозг способен либо обрабатывать ощущения, посту пающие из эндогенных источников (сон с БДГ, REMфаза, с галлюцинаторными иллюзиями; экзогенная чувствительность блокирована), либо воспринимать и [непрерь(вно) «обдумывать» внешнюю информацию (см, таблицу), но не способен к выполнению обеих этих функций одновременно. Сон - это р егул ируем ы й процесс. Центральные биологические часы, находящиеся в супрахиазматическом (СХЯ) ядре гипоталамуса (с, 3 4 2 и 3 4 3 А ), могут синхронизировать его. Во время быстрого сна выключается только аминергическая активирующая Без БДГ [NREM1 Вялое Логическое, устойчивое Периодическая, непроизвольная Холинергическая и аминер гическая активность t 0 , 6 : низкая частота, высокая амплитуда Бессонница, нарколепсия, сомнамбулизм, гиперсомния, депрессия Таблица БДГ (REM) Активное (внутренняя стимуляция) Алогичное Мозговые тракты активны, но а-мотонейроны заторможены Холинергическая 111 и аминер гическая активность 0 р: высокая частота, низкая амплитуда А . К о н т р о л ь ц и к л а с н а -б о д р с т в о в а н и я ВРАС: активирующие импульсы таламус гипоталамус латеральный гипоталамус (ЛГ) вОВСВ (вентральное околоводопроводное серое вещество; англ. vPAG) ЛТЯ (латеродорзальное тегментальное ядро; англЛТМ ) ППЯ (педункулопонтийное тегментальное ядро; англ. PPN) - ГП (голубое пятно; а н г л .Ю ЯШ (ядра шва; англ. RN) ТМЯ (туберомамиллярное ядро; англ. T M N ) моа продолговатый мозг — восходящие активирующие импульсы в кору восходящие активирующие импульсы через таламус нарушение Л Г , пробуждение . латеральный гипоталамус (Л Г) ж переключение «сон-бодрствование» — Sj НА ГА М К 5-Н Т торможение норадреналин гамма-аминобутират 5-Гидрокситриптамин = серотонин ЛГ, ЯШ, вОВСВ,ТМЯ ВЛПО ; торможение" ВРАС_рт ВЛПО вентролатеральное преоптическое ядро (ВЛПО; англ. VLPO) латеральный гипоталамус (ЛГ) дремота бессонница ffl d' S. 3* ■_ 3^ a. о Sr roS Ф OSX ей г CL- V 05 " (0 ^ X Л . X 346 система (в то время как холинэргическая система остается активной), однако в фазу медленного сна центральныЕ биологические часы ингибируют обе системы в равной степени (таблица; А, внизу). Но чью СХЯ контролирует нейроны вентролатерального преогяичвского ядра (ВЛПО). Активация ВЛПО при водит к переключению в состояние сна вследствие ингибирования, а также стабилизации Л Г и аминоэргической активирующей системы (ГП, ЯШ, вОВСВ, ТМЯ) с помощью медиаторов галанина и гаммааминобутирата (ГАМ К; А, внизу). Основное значение сна для организма- это со хранение гомеостаза (возобновление энергетиче ских резервов при значительном парасимпатическом влиянии) и консолидация (закрепление) усвоенных процедурных навыков (разговорная речь, двигатель ные функции, см. далее). Сновидения при этом мо гут быть включены в процессы консолидации. Сны представлены фрагментарными, эпизодическими воспоминаниями, которые отражают события пред шествующих 1 - 6 дней и эмоционально оформлены. Высокая скорость фазы быстрого сна у детей (с. 3 4 2 ) позволяет предположить, что эта фаза играет немаловажную роль при развитии мозга. У взрослых в течение ночи продолжительность фаз быстрого сна обычно возрастает (с. 341 Г), и без бу дильника мы просыпаемся, как правило, во время БДГ (REM-ф азы ). Общая активность значительно выше при пробуждении из быстрого, а не из глубо кого сна, таким образом, еще одно значение REMфазы состоит в подготовке к пробуждению (стиму ляция активности ствола мозга). Расстройства сна включают (в дополнение к аномалиям ритма сна) гиперсомнию, т.е. сильно повышенную утомля емость днем, несмотря на нормальный сои ночью. Нарко лепсия - один из примеров такого нарушения, при котором (как последствие энцефалита или врожденного синдрома Желино) стабилизация ВРАС посредством ЛГ отсутствует [Я, внизу). В течение дня случаются внезапные промежут ки сна длительностью в несколько минут, если дестабили зированный «переключатель» сон-бодрстеованив внезапно переключается на сон. Бессонница может быть вызвана многими причинами, включая нарушение ВЛПО (в частно сти, из-за энцефалита; А, вверху). К парасомнинм относят такое поведение во сне, как хождение во сне (сомнамбу лизм) или недержание мочи (ночной энурез). Легкость пробуждения зависит от того, в какую фазу сна оно происходит, и, как правило, мы можем легко вспомнить, что происходило незадолго до того, как мы за снули, Напротив, а бессознательном состоянии, кратковре менном (обморок) или длительном (кома), но вызываю щем повреждения мозга, дефицит Oj и глюкозы, отравление и т.д., пациента невозможно разбудить, и час то наблюдается ретрофадная амнезия (см. далее)_____ ■ О б у ч е н и е , п а м я ть , язы к Когнитивная память (имплицитная: Б, коричневый цвет) хранит информацию, связанную с навыками, а такж е информацию, необходимую для ассоциатив ного научения (приобретенные, или условные, реф лексы ; с. 2 4 2 ) и неассоциативного научения (ак тивизация рефлекторных путей и безусловные реф лексы). В когнитивной памяти задействованы базальные ганглии (процедурная память, т.е. науче ние навыкам и приемам), мозжечок (моторные реф лексы, сопряженные с научением), неокортекс (предварительная подготовка, например способность заканчивать фрагменты текстов основана на ранее приобретенных знаниях), моторную (двигательную) кору, миндалевидное тело (эмоциональные реакции) и другие структуры мозга, ■--------------------------Нейрональная циркуляция когнитивной памяти [Б), по-видимому, не зависит от путей сенсорной памя ти. Последняя страдает при нарушениях гиппокампа (например, ретроградная амнезия), тогда как имлицитная память продолжает нормально функциониро вать. И наоборот, атрофия амигдалы, например при болезни Урбвха-Вите, приводит к дефициту эмоцио нальной памяти (проблемы с интерпретацией и про явлением эмоций)_______________ ^_______________ ■ Декларативная (эксплицитная) память [эруди ция] хранит факты (семантические знания) и опыт (эпизодическая память, особенно при участии селек тивного внимания) и сознательно их представляет. За хранение информации, обрабатываемой в уни- и полимодальных ассоциативных участках, отвечает ви сочная доля (г>1лпокамл, околоносовая, внутриносовая и парагиппокампальная кора, и т. д.; Б, зеленый цвет). Там обеспечиваются временной и пространственный контексты опыта; информация повторно откладыва ется в корешках кортикальных дендритов ассоциатив ных участков (Г). Частичного повторения опыта быва ет достаточно для возвращения содержимого памяти. Научение (В) начинается в сенсорной памяти, которая автоматически сохраняет сенсорные сигна лы в течение менее чем 1 с. Небольшая часть ин формации достигает первичной памяти (кратковре менной памяти), которая мож ет удерживать около 7 единиц информации (например, серию цифр) в те чение нескольких секунд. В большинстве случаев информация также переводится в словесную форму. Длительное хранение информации во вторичной па мяти (долговременной памяти] достигается путем повторения (закрепление). Третичная память хранит часто повторяемые впечатления (например, навыки чтения, письма, имя самого человека); эта инфор мация никогда не забывается и легко вспоминается в течение всей жизни. Гипноз/прием седативных препаратов, зависимость и отравление, расстройство сознания, ступор — Б. У ч а с т к и м о з г а , у ч а с т в у ю щ и е в п р о ц е с с а х п а м я т и поясная извилина префронтальная кора дорзальные ядра гипоталамуса передние ядра таламуса гиппокамп периринальная, энторинальная и парагиппокампальная кора полосатое тело миндалина экспл ици тн ая пам ять мозжечок и м л л и ц и т е а я П ам я ть — В. Х р а н е н и е и н ф о р м а ц и и в м о з ге (э к с п л и ц и т н а я п а м я т ь ) забы тая и н ф о р м а ц и я из-за затухания воспоминаний 10® би т/с сенсорная память, (время хранения <: 1с) йнф ормациС не закодированная вербально 2 (TJ с: сс вербальи! кодированная информация X 2 0 би т/с хранение интермедиатов к забы вание: «забивание» новой ■информацией перв и чная память Убит а время хранения: секу н д ы и л и м ин уты вторичная память очень большая емкость X X Ф л I к м и н у т ы - го д ы Q .S 0 с 1 тр ети ч н а я память очень большая емкость хранение в течение всей жизни извлечение информации быстро заб ы в ан ие и з -з а н а р у ш е н и я (п е р е с е ч е н и я ) с п р о ш л ы м и ил и б уд ущ и м и знаниям и медленно быстро = = b "' ш ->« -T . ‘2 I ’ I- a. -_o m. s; u oT -<o I ■■{О-Г q: 01 , 1 . * 05 (0 rO -3 -- Механизм первичной (кратковременной) памяти, возмож но, обеспечивается стимулами, циркулирующими в нерв ных трактах, а биохимические механизмы принимают уча стие преимущественно в долговременной памяти. Повторяющееся возбуждение приводит к усилению в тече ние часов или дней прочности синаптических контактов [допговременнзя потенциация) на шипиках дендритов коры (Г, вверху). Долговременные геномные перестройки в ко нечном счете являются результатом этого усиления (позд няя фаза долговременной потенциации). Таким образом в отдельных синапсах синаптическая передача настолько усиливается, что изучаемая информация закрепляется. Механизмы двпгоаремЕиной потенцизции. Ионотропные рецепторы для АМПА (альфа-аминометилизсксазолпропионовая кислота) проницаемы для Na+, но не для Са^+, и активируются глутаматом. высвобождаемым из глутаматэргических аксодендритных синапсов пирамидных клеток коры (с. 61Е). Вход Na* приводит к деполяризации постсинаптической мембраны и происходит нормальный ВПСП (П и с. 58 и сл,). Глутамат также связывается с ионотролными NMDA (N-methyl-aspartic acid - N-метиласпарГИНС0 8 Я кислота] рецепторами. Ионные каналы NMDA-peцепторов проницаемы преимущественно для Са^"", но при нормальном ВПСП блокируются Мд^'. Если нейрон допол нительно деполяризован из-за повышенной активности ден дритных синапсов, отщепляется, и Са^' может сво бодно проникать в клетку. Концентрация Са^' в цитозоле ICa^ 'lj при этом возрастает. Если это происходит достаточ но часто, кальмодулин вызывает аутофосфорилирование СаМ-кинааы II (ГЙ и с. 42), которое происходит даже после того как ICa^']j снизится до нормы. Са(^1-киназа II фосфорилирует АМРА рецепторы (увеличивает их проводимость) и вызывает их встраивание в постсинаптическую мембрану, тем самым увеличивая синаптическую передачу на более длительный период (ранняя долговременная потенциация). Частые, выраженные изменения в концентрации ICa^"' Ij при водят к долговременной пролонгации (поздняя долговре менная потенциация), поскольку происходит активация аденилатциклэзы и повышение уровня сАМР (ГЗ). Киназы сАМР и МАР (белок, активируемый митозом) далее акти вируют и фосфорилируют факторы транскрипции (CREB = сАМР response element binding protein) в клеточном ядре. В свою очередь они активируют промоторы (CRE) и тем самым синапсы, находящиеся в неактивном состоянии, мо билизуются, и синтезируются новые необходимые белки. Речь служит способом коммуникации (1) для полу чения информации через зрительные и слуховые каналы (и через тактильные каналы у слепых) и (2 ) для передачи информации в письменной и уст ной ферме (см. с. 3 8 0 ). Речь также необходима для образования вербальных понятий и стратегий на ос нове сознательно обрабатываемого сенсорного вос приятия. Таким образом, воспоминания могут эф фективно сохраняться. Центры образования и обработки понятий и речи распределены по полу шариям мозга неравномерно. У праворуких людей [«доминирующ ее» полушарие, большая височная поверхность) центр речи находится обычно в левом полушарии, тогда как правое полушарие является доминантным у 3 0 - 4 0 % всех левшей. Недоминант ное полушарие играет важную роль для распознава ния слов, напевзния мелодии, а также дпя множе ства невербальных способностей [например, музыкальных, к пространственному мышлению, рас познаванию лиц]. Это можно проиллюстрировать на примере пациентов, у ко торых два полушария хирургически разделены из-за таких причин, как неизлечимая другим способом тяжелая эпи лепсия. Если такой пациент с расщепленным мозгам ка сается объекта правой рукой (что передается левому полу шарию), то он может назвать этот объект. Если, однако, он касается объекта левой рукой (правое полушарие), то не может назвать объект, но может указать на картинку, изображакзщую данный объект. Поскольку полное разделение полушарий ведет к множеству других нарушений, этот тип хирургического вмешательства используется только для пациентов с очень тяжелыми приступами, с которыми нель зя справиться другим способом. ■---------------------------- :348: А м не зи я (потеря п а м я ти ). Ретроградная амнезий (потеря памяти о последних событиях) характеризу ется потерей первичной памяти и временными затруднениями при припоминании информации, сохраняемой во вторичной памяти, что может раз виться по различным причинаил (контузия, электро шок и т. д.). Антероградная амнезия характеризует ся неспособностью к усвоению новой информации, т. е. к ее хранению в доступном дпя извлечения виде (во вторичной памяти). Это состояние известно как синдром Корсакова, или амнестический синдром; чаще всего диагностируется у алкоголиков..______ ■ Амнезия, болезнь Альцгеймера, нарушения речи, афазия — г. М о л е к у л я р н ы е м е х а н и з м ы д о л г о в р е м е н н о й п о т е н ц и а ц и и ---------------------- синапс \ j п \А Г \: пирамидные клетки коры (П о Е . R. Kandel) ts >* ■ т _ £ о. о . S П9 S ; IU t Ог 01 х_DC ш X л с со о. IX ш а- Глия Вкус Центральная нервная система содержит около 1 0 ” нейронов и в 1 0 раз больше глиальных клеток, таких как олигодендроциты, астроциты, эпендимные клетки и м т роглия [А]. Олигодендроциты (ОДЦ] формируют миелиновую оболочку, окружающую аксоны ЦНС (А), Астроциты [ДЦ) ответственны за внеклеточный гомеостаз К+ и в ЦНС, Нейроны высвобождают К + в ответ на высокочастотную стимуляцию (Б1. Астроциты предотвращают увеличение концентрации К " в межклеточном пространстве и, следовательно, нежелательную деполяризацию нейронов [см, урав нение Нернста, уравнение 1.18, с. 3 8) в случае по глощения К ^ ; то же самое происходит и с ионами Н*^. Поскольку АЦ соединены щелевыми контактами (с. 2 2 и сл.), они могут передавать К ' или Н ' близ лежащ им астроцитвм (Б1. Кроме формирования барьера, предотвращающего абсорбцию медиаторов из одного синапса другим, АЦ такж е поглощают медиаторы, например глутамат (Glu), Внутриклеточ ный глутамат превращается в глутамин CGIuNHj), который затем транспортируется из клетки и погло щается нервными клетками, где превращается об ратно в Glu (рециркуляция меднэтора; Б1. Вкусовые проводящие пути. Вкусовые сосочки на языке (Г) состоят из клеточных кластеров по 5 0 -1 0 0 вторичных сенсоров (рецепторов) - вкусовых почек, которые обновляются (замещаются) циклически каж дые 2 недели); у человека около 50DD вкусовых сосоч ков. Сенсорные стимулы от вкусовых сосочков прово дятся к нервным окончаниям черепно-мозговых нервов VII, IX и X, транслируются ядром одиночного тракта и на вьюокой частоте сходятся; (а) у посщентральной изви лины через таламус (с, 331 Б, «язык»); (6 ) гипоталаму са и лимбической системы через варолиев мост (В). Вкусовые качества, различаемые человеком, ус ловно подразделяют на сладкое, кислое, соленое и горь кое. Распознавание каждого качества вкуса происходит собственными специфическими вкусовыми рецептор ными клетками, которьк распределены по всему языку, но отличаются по плотности своего распределения. Осо бое вкусовое ощущение [умами], вызывает L-глутамат натрия, в последнее время этот вкус классифицируется как пятое качество вкуса, Глутамат натрия в основном обнаруживают в пище, богатой белком. Некоторые АЦ имеют рецепторы для нейромедиато ров. например для Glu, которые запускают Са^*-вопны от одного астроцита к другому. Астроциты также способ ны изменять концентрацию Са^+ в цитозоле нейронов, так что два типа клеток могут «общаться» друг с другом. АЦ также опосредуют транспорт веществ между капил лярами и нейронами и играют важную роль в энергети ческом гомеостазе нейронов за счет опосредования син теза и распада гликогена, В период эмбрионального развития длинные отрост ки астроцитов служат направляющими структурами, кото рые помогают недифференцированным нервным клеткам мигрировать в нужные участки. Глиальные клетки также играют важную роль в развитии ЦНС, помогая контролиро вать экспрессию генов в кластерах нервных клеток при по мощи ростовых факторов, таких как ФРН (ростовой фак тор нервов), BDGF (ростовой фактор мозгового происхождения), GDNF (глиальный нейротропный фактор), или без них. GDNF служит также трофическим фактором для всех зрелых нейронов. щ - ---------------------------------- ----------------------------------------— -------------- ------------ Деление глиальных клеток может вести к образованию рубцов [эпилептические очаги! и к образованию опухолей [глиом]_________________________________________ ■ Иммуно компетентна я микрогяня (А) вне ЦНС прини мает на себя многие функции макрофагов при поврежде ниях или инфекции ЦНС (с. 100 и СП.). Эпендимные клет ки выстилают внутренние полости ЦНС (Л). 350 Клепш вкусом го рецептора различают типы вкуса следу ющим образом. Соленый: катионы (Na+. К* и т. д.) кажут ся солеными, но присутствие анионов также играет свою роль. Например, Na ^ входит во вкусовой рецептор через Ка*-каналы и деполяризует клетку. Кислый: присутствие ионов Н+ ведет к более частому закрыванию К+-каналов, которые также имеют деполяризующий эффект. Горький: семейство более чем 50 генов кодирует группу рецепторов горького вкуса. Некоторое число сенсорных белков, специ фичных для определенного вещества, экспрессировано в одиночную вкусовую клетку, что делает ее чувствительной к разным горьким вкусам. Входящие сенсорные импульсы проводятся G-белком а-гастдуцином. При этом получается простой сигнал «горькое», без дополнительных нюансов. Умами: среди вкусовых рецепторов имеется метаболиче ский глутаматный рецептор, mGluR4, стимуляция которого вызывает уменьшение концентрации цА(\ЛФ. Порог восприятия вкуса. Порог (моль/л) восприя тия вкусовых стимулов рецепторами языка состав ляет примерно 1 0 '^ для сульфата хинина и сахари на, 1 0 '^ для HCI и 1 0 “ ^ для сахарозы и NaCI. Относительный дифференциальный порог восприя тия Д1/1 (с. 364) составляет примерно 0 ,2 0 . От кон центрация вкусовых стимулов зависит восприятие вкуса приятного или неприятного (Д). Об адаптации вкусовых ощущений, см, с. 353В. Биологическое значение вкусовых ощущений. Вкусовые ощущения имеют защитную функцию, так как испорченная или горькая на вкус пища (низкий вкусо вой порог) часто является опасной для здоровья и даже ядовитой. Пробуемые вещества также стимулируют секрецию слюны и желудочного сока (с, 244, 250). Печеночная энцефалопатия, нарушения метаболизма медиаторов в СМЖ, агевзия, дисгеезия I— A . Г л и а л ь н ы е к л е т к и p Б. К а к п р о и с х о д и т н е р в н а я п е р е д а ч а - ей : Т ■ г ffi О. Ф (9 ^ Г л с; п Q. Н X Ф О боняние Нейроэпителий обонятельных участков содержит око ло 1 0 ’ первичных обонетельньт сенсорных клеток (Л1), которые представляют собой биполярные ней роны. Их разветвленные дендриты заканчиваются 5 - 3 0 ресничками {.ц и т я т ). которые погружены в слой слизи, а аксоны проводящие сигнал в ЦНС, собраны в пучки, называемые обонятельными нитями Ш з olfactorta) (Й1, 2], Обонятельные нейроны заме щаются путем деления базальных клеток в течение 30-60-суточны х циклов. Свободные нервные окончаш я тройничного нерва в слизистой оболочке носа реаплруют также на некоторые афессивные запахи (на пример, кислотные или аммиачные испарения). Обонятельные сенсоры. М олекулы пахучего вещества [одронта) (М = 1 5 -3 0 G Да) переносятся вдыхаемым воздухом к обонятельным участкам, где пни сначала растворяются в слизистой, а потом со единяются с рецепторными белками на мембране ресничек. Рецепторные белки кодированы обшир ным семейством генов ( 5 0 0 -7 5 0 генов, распреде ленных по множеству хромосом ), благодаря чему вполне возможно, что одна обонятельная клетка экс прессирует только один из этих генов. Поскольку лишь часть последовательности (приблизительно 4 0 % ) этих генов экспрессирована, человек имеет примерно 2 0 0 - 4 0 0 различных типов сенсорных клеток. Обонятельные рецепторы сопряжены с Gjбелками (Goif-белками; Б и с . 282 и сл.), что увели чивает катионную проводимость мембраны сенсор ных клеток, таким образом увеличивая приток N a * и Ca^+ и деполяризуя клетку. Специфичкость сенсоров (АЗ) Обонятельные сенсорные клетки распознают особые струетурные мотавы в молекулах пахучих соединений, проявляя к ним специфическую чувст вительность, Клонированный крысиный рецегтгор 17, напри мер, реагирует с альдегидом н-октаналем, но не с октзнолом, каприловой кислотой или альдегидами, имеющими на две метильные фуппы больше или меньше, чем ^г-сктанапь. В случае ароматических структур рецептор может распоз нать, содержит ли данная структура заместитель в орто-, тта- или дара-лоложениях, определяет длину цепи замести теля, независимо от того, в каком положении он находится. Таким образом, пахучие вещества с различными структурны ми мотивами активируют различные типы обонятельных рецепторов (АЗ, вверху справа). 1(8еты жасмина и вино со держат, соответственно, несколько десяжов и сотен пахучих веществ, и поэтому их результирующий аромат воспринима ется (обонятельным центром) как очень сложный. 352 Пбонятельные лроводящие пути (А2). Аксоны (при мерно 1 0 ^) одного и того же типа сенсоров, распре делены по реснисчатому эпителию обонятельных си напсов и направлены к дендритам соответствующих митральных клеток (М К) и волосковых сенсорных клеток (ВСЮ внутри клубочков ойонятепьной лукови цы. Таким образом, клубочки функционируют в каче стве центров конвергенции, где сигналы интегриру ются и направляются от того же типа рецепторов. Рецепторный белок этих рецепторов определяет так же, с каким клубочком должны соединяться вновь об разованные аксоны сенсорных клеток. Перигломерулярные [околоклубочковые] и гранулярные клетки соединяют и ингибируют митральные и волосковые сенсорные клетки (A 2 ). (У1ифапьные клетки действу ют на те же самые реципроктные синапсы (А ,«-!-/-») в противоположном направлении с целью активации перигломерулярных и гранулярных клеток, которые, с другой стороны, ингу1бируются эфферентами от пер вичных центров обоняния коры головного мозга и пе реднего контрлатерального обонятельного ядра (А2, фиолетовый цвет). Эти соединения позволяют клет кам ингибировать самих себя либо близлежащие клетки, либо они могут быть активированы высшими центрами. Сигналы аксонов митральных клеток: (1) достигают переднего обонятельного ядра. Его нейро ны переходят (в передней комиссуре) к митральным клеткам контрлатеральной луковицы; ( 2 ) формируют обонятельный проводящий путь, проецирующийся на первичные центры обоняния коры головного мозга (пириформная кора, обонятепьный бугорок, корти кальное миндалевидное ядро), Обонятельные вход ные сигналы, обрабатываемые здесь, передаются в гипоталамус, лимбическую систему (см. с. 338) и ре тикулярную формацию; а также в неокортекс Vnsula, орбитально-фронтальный участок) либо напрямую, либо через таламус. Порог восприятия запаха. Требуется лишь 4 • 10“ ''^ г метилмеркаптана (содержится в чесноке) на литр воздуха, чтобы почувствовать этот запах [по рог выявления). Для того чтобы четко различить этот запах, нужно чтобы концентрация этого вещества была 2 • г/л воздуха [порограспознавания). По рог распознавания меняется с температурой и влаж ностью воздуха. Для разных веществ пороговые значения могут различаться на порядки и быть даже в 10 ’"’ раз выше. Дифференциальный порог относи тельного восприятия Д1/1 (0 ,2 5 ) относительно высок (с. ЗВО). Адаптация к запаху зависит от рецептора [десенситизация) и является нейрональной (В). Связь обоняния с другими функциональными системами организма. Приятные запахи запускают секрецию слюны и желудочного сока, тогда как непри ятные предупреждают о потенциальном вреде [напри мер, плохая пища). Запах тела (запах пота и экскре ментов) помогает поддержанию гигиены, проводит социапьную информацию (например, враг, член семьи; с. 338) и воздействует на половое поведение. Другие запахи воздействуют на эмоциональное состояние. Гипосмия, вызванная опухолью или инородным телом, перелом основания черепа, аносмия, паросмия р- А . О б о н я те л ь н ы й п р о в о д я щ и й путь и с п е ц и ф и ч н о с ть о б о н я те л ь н ы х р е ц е п т о р о в 1, Носовая полость 2. О б о н я те л ь н ы й п р о в о д я щ и й путь обонятельная луковица ^ ^ обонятельная нить обонятельный участок гранулярная клетка митральная клетка воздух волос ков ые сенсорные клетки перигломеру3. Специфичность рецепторов (пример) лярные клетки потенциал ортометаР действия/стимул C H j .СНз СНз CHj С Н з C H j C H j C H j Н ,с н , C H j- (J b C H ,C H , ..............г обоня , С Н з тельные сенсорные Ю1етки С Н ) I 1 1 1 J 1 1.1 {По к. Katoh etal.) р Б. П р о в е д е н и е о б о н я те л ь н о го сти м у л а реснички (cilia) слизь г- в. А д а п т а ц и я з а п а х а и в куса вкусовой стимул: 2 моль/л NaCI ■I Sg §^ ^ S ; V | - пахучее вещество V i у | ^ катионный канал- обонятельный стимул: 0,02 моль/л H2S рецептор 4 5 В р е м я (м и н ) {По Engel и Eltmari et а1.) Чувство равн овеси я Q. О ID s 9) R n X m a. Qi X a 0) X с Its Q. Анатомия. Каждый из трех полукружных каналов (А11 рас положен в плоскости год прямым углом друг к другу. Ампула каждого канала содержит фебнеобразную структуру, называ емую ампулярной кристой (А2). Она содержит волосковые клетки (вторичные сенсорные клетки), реснички (цилии) которых (АЗ) проецируются на студенистую мембрану купулу (А2). Каждая волосковая клетка несет на свободной поверхности субмзкроскопические голоски (реснички) - одну длинную киноцилию и примерно 80 стереацилий различной длины. Их кончики соединены с более дпинными близгежащими ресничками гри помощи «концевых связей» (АЗ). Полукружные каналы. Когда рвснички находятся в состоянии гокоя, их BonocKOBbie клетки высвобож дают медиатор (глртамат), запускающий потенциал действия (ПД) в нервных волокнах вестибулярного ган глия. При повороте головы полукружные каналы авто матически перемещаются вместе с ней, однако эндолимфд внутри каналов из-за инерции перемещается более медленно. Таким образом, между двумя сторо нами купулы образуется небольшая разность в давле нии. В результате из-за изгиба и сдвига стереоцилий образуется купула (свод) (Д2) и ионная проводимость мембран волосковых клеток изменяется. Изгиб сте реоцилий в сторону киноцилии увеличивает проводи мость и способствует притоку 1\1а+ и К - по вьюокому электрохимическому градиенту между зццолимфой и внутренней средой волосковых клеток (см. с. 3 7 8 ). Тем самым волосковые клетки деполяризуются, Са^^^каналы открываются, высвобождается больше глутамата и увеличивается частота потенциала действия. Если реснички изгибаются в противоположном нэгравлении (от киноцилии), то эффект противоположный. Функция полукружных каналов состоит в определе нии углового (вращательного) ускорения головы во всех плоскостях (при поворотах, кивании, качании из стороны в сторону). Поскольку в норме движения го ловы занимают менее 0,3 с (ускорение ^ уменьше ние скорости], то стимуляция полукружных каналов обычно отражает скорость вращения. Разность давления го разные стороны купулы исчезает, если тело вращается в течение более длительного вре мени. Уменьшение ускорения (замедление) вращения вы зывает разность давлений, обратную по знаку. Если в на чале вращения изгиб ресничек увеличивает частоту ПД. то при замедлении вращения происходит снижение ПД. и наоборот. Внезапная остановка вращения ведет к голово кружению и нистагму (см. далее). 354 Сферические (succuli) и эллиптические (utricle) меш очки вестибулярного аппарата макулы снаб жены (Д 1, 4 ) ресничками, которые погружены в студенистую мембрану (АЧ), имеющук} высокую плот ность (» 3,0) из-за присутствия в ней кристаллов каль цита, называемых статокониями, статоттзми или отолитами (поэтому и студенистая мембрана называ ется ортолитовой). Из-за изменений (положение го ловы отклоняется от перпендикулярной оси) вектор силы тяжести меняет направление, мембрана смеща ется, сгибая прикрепленные к ней реснички (А4). М а кулы отвечают также на другие линейные (поступа тельные) ускорения или торможения, например в лифте или в машине. Центральные связи. Биполярные нейроны вести булярных ганглиев образуют синапсы с вестибуляр ными ядрами (А, Б1. Оттуда проходят важные тракты на контрлатеральную сторону к ядрам глазных мышц, мозжечку (с, 334), мотонейронам скелетных мышц и к постцентральной извилине (осознанная ориентация в пространстве). Вестибулярные рефлексы: (а) под держивают равновесие организма [постуральная дви гательная функция, с. ЗЗВ); (б) держат в фокусе по ле зрения, несмотря на изменения положения головы и тела [глазодвигательный контроль, Б и с . 372). Прш ер (В): если опора, поддерживающая субъект, на клоняется, активированный вестибулярный аппарат побу ждает тестируемого вытянуть руку и отвести ногу в сто рону падения и согнуть руку на наклоняющейся стороне с целью поддержания равновесия (В2). Пациент с наруше нием органа равновесия не может реагировать нужным образом и падает (В31____________________________ ■ Поскольку орган равновесия не может определить, двигается (меняет положение) все тело или только голова [двштельные и позные рефлексы), вестибу лярные ядра должны получать и обрабатывать зри тельную информацию, а также информацию от проприосенсоров шеи и мышц. Эфферентные волокна двусторонне крепятся на ядрах глазных мышц, и лю бые изменения положения головы немедленно сопро вождаются противоположно направленным движени е м глаз (Б). Этот вестибулярно-глазной рефлекс поддерживает пространственную ориентацию. ■ Функция вестибулярного аппарата может быть оценена пу тем тестирования системы глазодвигательного контроля. Вторичный нистагм, или постяистагм, развивается после резкого прекращения длительного вращения головы вдоль вертикальной оси (например, в офисном кресле) из-за ак тивации горизонтальных полукружных каналов. Состояние характеризуется медленным горизонтальным движением глаз по направлению вращения и быстрым возвратным дви жением. Вращение направо ведет к левому нистагму и на оборот (с, 372]. Термическая стимуляция горизонтального полукружного канала путем закагывания холодной (30 “О или теплой (44 °С) воды в слуховой канал ведет к калори ческому нистагму Этот метод может быть использован для одностороннего тестирования.._______________ _______ ■ Повреждение полукружных канальцев или желтого пятна (ишемия, болезнь 1У1еньера), нистагм, головокружение — А . О р га н р а в н о в е с и я (в е с ти б у л я р н ы й а п п а р а т ) 1 W полукруж ный канал / 2 полу---- ■ ^ круж- ^ ^ НЫЙ канал ‘/.ф ; вестибулярный ганглий синапсы Б. О р га н р а в н о в е си я : в о зд е й с тв и я н а гл а з о д в и га т е л ь н ы й ко н тр о л ь глазны е 1^0шцы движение головы ядро глазных мышц / Щ п ! вертикальное расположение глаз к мышцам, поддерживающим позу В. О р га н р а в н о в е си я : в о зд е й с тв и е н а м о т о р н ы й к о н тр о л ь п о д д е р ж а н и я позы норма -3 / 3 € '.Ш!; I О С С тр о е н и е гл а з а , с л езн ая ж и д к о с ть , в о д я н и с та я влага Т - о S . S ф С; - к <0 X s .ф Z к (О о. £ в»: 356 Свет, попадающий в глаз, до достижения сетчатки и ее светочувствительны х рецепторов должен пройти через роговицу, водятстую влагу, хрустал и к и стекловидное тело, что все вместе называ ется диоптрическим аппаратом (А). Этот аппарат дает уменьшенную и перевернутую визуальную кар тину на сетчатке. Д пя получения качественного изображения все части диоптрического аппарата должны быть светопроницаемы, иметь стабильную форму и гладкую поверхность; в случае роговицы эти свойства обеспечивает слезная жидкость. Слезы секретируются слезными железами, распо ложенными в верхней внешней части глазницы, и способ секреции слез аналогичен тому, как это про исходит при слюноотдепЕнии (с. 2 4 4 ). Слезы рас пределяются путем рефлекторного мигания, затем проходят через слезные отверстия и слезные про токи верхнего или нижнего века в слезный мешо чек. откуда вьпекают в носовые пазухи по слезно носовому протоку. Слезная ж идкость улучшает оптические свойства роговицы, сглаживая шерохо ватости ее поверхностей, вымывая частицы пыли, способствуя защите роговицы от едких веществ и испарений, а также пересыхания. Слезы обеспечи вают ппавность движения век и содержат лизоцим и иммуноглобулин А [с. 1 0 2 и ел. и 2 4 0 ), что пре дохраняет глаз от инфекции. Наконец, слезы уча ствуют в выражении человеческих эмоций. Вход света е глаз регулирует радужная оболоч ка (А; с. 3 6 5В 1], которая снабжена кольцевыми и радиальными гладкими мышцами. Холинергическая активация (сокращение) мышцы-сфинктера зрачка ведет к сужению зрачка 1миозу), а адренергическая активация (сокращение) мышцы-дилататора - к рас ширению зрачка {мидриазу). Глазное яблоко поддерживает свою форму за счет жесткой внешней оболочки - склеры (В) и внутриглазного давления, в норме на 1 0 - 2 1 мм рт. ст. превышающего атмосферное да вление. Отток водянистой влаги обеспечивает ее ба ланс (отто к-об разова ние ) с целью поддержания постоянного внутриглазного давления (В). Водяни стая влага секретируется эпителиальными клетка ми цилиарного тела в заднюю камеру глаза при по мощи карбоангидразы и активного ионного транспорта. Она попадает в переднюю камеру глаза через зрачок и вытекает в венозную систе му через трабекулярную ячеистую сеть и шлеммов канал. Водянистая влага обновляется примерно каждый час. Глаукома. Затруднение отгока водянистой влаги может развиваться либо из-за хронической облитерации трабеку лярной сети [о т кры т о уго л ьнвй г л а у к о м а ), либо из-за ост рой блокировки переднего угла [з в к р ы т о у г о л ь н а я г л в у к о м а ), что ведет к повышенному внутриглазному дав лению, боли, повреждению сетчатки и слепоте, Дпя лече ния глаукомы используются лекарства, снижающие обра зование водянистой влаги [например, ингибиторы карбоангидразы) и индуцирующие миоэ_________________■ Хрусталик удерживается на с в о е м месте при помо щи цилиарного пояска (В). Когда глаз адаптируется для дальнего видения, волокна цилиарного пояска натягиваются и хрусталик уплощается (растягивает ся), особенно его внешняя поверхность (Г, вверху], При фокусировке зрения на ближнем обьекте [ближ нее видение] волокна пояска расслабляются и хру сталик благодаря своей эластичности принимает прежнюю форму ЕГ, внизу, с. 358). Сетчатка выстилает всю внуфеннюю (заднюю, не переднюю] поверхность глазного яблока, кроме того участка, где из глазного яблока по зрительному со сочку (А) выходит зрительный нерв (А). Центральная ямка (А) - это небольшое углубление в сетчатке у заднего полюса глаза. Сетчатка состоит из несколь ких слоев (изнутри наружу) (Д): пигментный эпите лий, фоторецепторы (палочки и колбочки), горизон тальные клетки Кахаля, биполярные клетки, амакриновые клетки и ганглиозные клетки. Централь ные отростки ганглиозных клеток (п » 1 0 ®) выходят из глазного яблока в составе глазного нерва (схема сетчатки; с. 367 и сл.). Фоторецепторы. Палочки и колбочки сетчатки имеют светочувствительный наружный сегмент, ко торый соединен с внутренним сегментом узкой «рес ничкой» (с. 3 6 1 В1). Внутренний сегмент содержит клеточные органеллы и устанавливает синаптиче ский контакт с соседними клетками. Наружный сег мент палочек содержит примерно 8 0 0 мембранных дисков, а плазматическая мембрана наружного сег мента колбочек имеет складчатую структуру. Зри тельные пигменты находятся в мембранных дисках, либо в складках (с. 360). Наружный сегмент постоянно обновляется: старые мем бранные диски на верхушке клетки сбрасываются и заме няются новыми дисками из внутреннего сегмента. Фагоци тарные клетки пигментного эпителия поглощают диски, сброшенные палочками утром и колбочками вечером. Не которые ганглиозные клетки также содержат светочувст вительный пигмент (с. 342), Глаукома, катаракта, нарушение оттока слезной жидкоаи, отслоение сетчатки г - А . П р ав ы й г л а з -------------------------(го р и з о н т а л ь н о е с е ч е н и е ) Б. П р а в ы й гл аз: с е к р е ц и я ----------с л е зн о й ж и д к о с т и и е е о т т о к склера цент ральная ямка хрусталик слезная железа ’ мешочек роговица радужная оболочка сетчатка зритель ный нерв зрительныи сосочек В. С е к р е ц и я в о д я н и с то й в л а ги и ее отток склера----- 1иарная мышца шлеммов каналзадняя — камера глаза водяниаая— ^ влага передняя / камера-г-^ глаза' роговица — J г- волокна цилиарного пояска Г. А к к о м о д а ц и я цилиарная мышца расслаблена дальняя ►точка I ближняя \ цилиарная мышца сокращается - |хруаалик волокна цилиарного пояска сокращены волокна цилиарного пояска расслаблены д. С е тч а тк а лигментныи эпителий внешнии сегмент фоторецептора S с; внешний слой клеток внутренний слой клеток горизон тальные клетки биполяр ные клетки амакриновые клетки ганг лиозные клетки глазной выход света Д и о п т р и ч е с к и й а п п а р а т гл аза ш & ш л Z ^ Q. 2 О S fD К 1 S. о: IV fM 358 Основы физической оптики. Формирование изображения диоптрическим аппаратом глаза происходит при преломле нии лучей света, пересекающих сферическую границу разде ла между воздухом и другой средой. Схема простейшей оп тической системы изображена на рис. А: точка переднего фокуса Fg находится в воздушной среде, точка заднего фоку са Fp, главная точка Р и узловая точка N - внутри глаза. Лу чи света из отдагенной точки (« ) можно считать параллель ными. Если они входят в систему параллельно своей оптической оси. то они будут сходиться в точке Fp (Й1 , крас ная точка). Если они входят под углом к оси, то они образуют изображение рядом с Fg. но в той же фокальной плоскости (Й1, фиолетовая точка! Лучи света от соседней точки не входят в систему параллельно и формируют изображение поЭ4ЧИфокальной плоскости [И , зеленая и коричневая точки), Диоптрический аппарат глаза (с. 358) включает несколько границ раздела сред и, следовательно, пред ставляет собой сложную оптическую систему. Однако здесь действуют те же законы оптики, как и в простой оптической системе. Лучи света от ойьекта (О) прохо дят через N под углом а к оси, пока не достигают сет чатки и не формируют на ней изображения (/) (AZ), Две точки на расстоянии 1,5 мм друг от друга и на расстоя нии 5 м от глаз (tg а = 1,5/5000; о = 0,0175° - Г) будут сведены в фокус s 5 мкм от сетчатки. Человек с нормаль ным зрением [с. 362) может различать эти две точки, по скольку 5 мкм соответствует диаметру трех колбочек в ямке (две из них стимулируются, а третья - посередине - нет). Аккомодация (настройка диоптрического аппарата глаза). Когда глаза приспособлены для дальнего виде ния, параллельные лучи света от удаленной точки встречаются в точке Fp (Б1, красная точка). Поскольку сетчатка также расположена в фокальной плоскости Fp, удаленная точка чежо отображается на ней. Глаза, приспособленные для дальнего видения, не образуют четкого изображения ближней точки (световые лучи встречаются за сетчаткой, Б1, зеленая точка) до тех пор, пока не произошло аккомодации для ближнего видения. Другими словами, кривизна хрусталика (и его преломляющая способность] увеличивается, и изо бражение ближней точки смещается в плоскость сет чатки (Б2, зеленая точка). Теперь уже дальняя точка не может быть ясно отображена, поскольку фокальная плоскость Fp не находится в плоскости сетчатки (Б2). Преломляющая сила по краям диоптрического ап парата выше, чем вблизи оптической оси. Эта сфери ческая аберрация может быть минимизирована путем сужения зрачка. Преломляющая сила глаза обратно пропорциональна переднему фокусному расстоянию в метрах и измеряется в диоптриях [дп). При аккомода ции для дальнего зрения фокусное расстояние перед «линзой» (со стороны объекта) равно расстоянию от точки Fg переднего фокуса до главной точки Р, т. е. 0,017 м (Б1). Таким образом, относительная пре ломляющая сила составляет 1/0,017 = 58,8 дп, что характерно для преломления на границе воздух/рогови ца (43 дп). При максималыной аккомодации для ближ него видения'^ человека молодого возраста с нормаль ным зрением (змметропия) преломляющая сила увеличивается на 1 0 -1 4 дп. Это увеличение называет ся диапазоном аккомодации и определяется как раз ность 1 /ближняя точка - 1 /дальняя точка 1 м~'' = дп]. Ближняя точка - это самое близкое расстояние, на которое возможна аккомодация глаза, у молодого че ловека с нормальным зрением составляет 0,0 7 -0 ,1 м. У людей с нормальным зрением удаленная точка бесконечность [ к ] . Диапазон аккомодации для ближ ней точки (0 , 1 м), следовательно, составляет 1 0 дп, поскольку 1 /оо = 0 . Преломляющая сила на краях диоптрического аппарата вы ше, чем вблизи оптической оси. Эта сферическая абер рация может быть уменьшена сужением зрачка. Диапазон аккомодации увеличивается с возрастом (у 50-летних 1 -3 ,5 дпт) из-за потери эластичности хрусталика. Это возрастное ухудшение зрения, на зываемое пресбиопией (старческой дальнозорко стью) ( В 1 - 3 ) , обычно не оказывает влияния на дальнее зрение, но для ближнего видения, напри мер для чтения, обычно бывают необходимы корре ктирующие выпуклые линзы_____________________ ■ ■ ------------------------------------------------------------------------------------ — ------------------------- Катаракта вызывает тусклость хрусталика одного либо обоих глаз, После хирургического вмешательства для кор рекции зрения должны использоваться выпуклые линзы (очки или синтетические внутриглазные линзы) величиной по крайней мере -1-15 дг. (1ри миопии [близорукости] световые лучи, входящие в глаз параллельно оптической оси, фокусируются перед сет чаткой, поскольку глазное яблоко слишком вытянуто (В4). Удаленные объекты при этом видны нечетко, так как уда ленная точка смещена к глазам (В5). Миопия корректирует ся при помощи вогнутых линз (с отрица[гельными диоптрия ми), которые рассеивают параллельные лучи света в нужной степени (ВВ). Пример-. Если удаление точки - 0,5 м, то для коррекции потребуется линза (-1/0,51 = 1-2 дп| 1В7). При дапънозариостн глазное яблоко, наоборот, слишком сплю щено. Посколы(у механизмы аккомодации для ближнего зре ния должны быть затем использованы для фокусировки дальних объектов (В8), диапазон аккомодации более не до статочен для того, чтобы четко фокусировать близкий объ ект (В9). Дальнозоркость корректируется при помощи выпуклых линз l+Rn) (В10-11). Астигматизм. При физиологическом астигматизме по верхность роговицы бопее искривлена в одной плоскости (обычно в вертикальной), чем в другой, создавая разницу преломления (рефракции) между двумя плоскостями. Точка источника света при этом видится как линия или овал. Рав номерный астигматизм корректируется очками с ципищщическими линзами. Приобретенный астигматизм [вызванный шрамами и т. д.) можно корректировать с помощью контакт ных линз..________________________________________■ Близорукость (миопия), дальнозоркость (гиперопия), старческая дальнозоркость (пресбиопия), астигматизм, очки и контактные линзы - А . Ф о р м и р о в а н и е и з о б р а ж е н и я у д а л е н н о й (1 ) и б л и ж н е й ( 2 ) т о ч к и - Б. Глаз: а к к о м о д а ц и я д л я д а л ь н е го (1) и б л и ж н е го (2 ) з р е н и я 1. Аккомодация хрусталика для дальнего зрения И з® 2. Аккомодация хрусталика для ближнего зрения . П р е с б и о п и я (с та р ч е с к а я д а л ь н о зо р к о с ть ), м и о п и я (б л и зо р у к о с т ь ) и ги п е р о п и я (д а л ь н о зо р к о с т ь ) удаленный объект (») 1 ^ ^ близкий объект --------\ 2 О стр ота зр е н и я . Ф о то р е ц е п то р ы т Q.- Острота зрения - это важная характеристика функ ции глаза. При хорошем освещ ент здоровый глаз должен быть способен различить две точки при том условии, что лучи света, испускаемые этими двумя точечными объектами, сходятся под углом (а ) вели чиной в Т (1/ВО градуса) (А и с. 3 5 8 ). Острота зре ния определяется как 1 / а (м ин "''), и у лиц с нор мальным зрением составляет 1 / 1 . колбочки, таким образом, используются для зри тельного восприятия при дневном свете или при хо рошем освещении [дневное, или фотопическое, зре ние), а колбочки, чувствительные к черно-белому изображению, используются для восприятия объек тов в темноте [сумеречное, ночное, или скотопичеокое, зрение]. Высокая светочувствительность при ночном зрении ассоциируется с большими потерями в остроте зрения [с. 36В). О S _ го - к (0 .Q . к л 10 О . 360. ■----------------------------------------------Тестирование остроты зрения обычно производится с помощью таблиц с буквами или другими опготипами (напри мер. кольцами Ландопьта) резных размеров с целью моде лирования разных расстояний до тестируемого субъекта. Буквы и символы обычно предъявляются пащ1енту на рас стоянии 5 м (Я), Острота зрения считается нормальной (1/1) в том случае, если пациент распознает буквы либо разрывы колец, видные под углом Т на расстоянии 5 м. Пример. Раз рыв среднего кольца должно бьль различимо с расстояния 5 м. разрыв левого кольца - с расстояния 8,5 м (А). Если разрыв левого кольца виден с расстояния 5 м, то острота зрения составляет 5/8,5 = 0,59_____________________ ■ Фоторецепторы (ф отосенсоры ). Светочувстви тельные рецепторы глаза состоят примерно из В • 10^ палочек и в 20 раз большего числа колбо чек (с. 357 Д ), распределенных с разной плотностью на сетчатке (Б 1). (Некоторые ганглиозные клетки такж е содержат светочувствительный пигмент (с. 3 4 2 ).) Центральная ямка содержит практически одни колбочки, и их плотность быстро снижается к периферии. Палочки преобладают в 2 0 - 3 0 фадусах от центральной ямки. При приближении к пери ферии сетчатки плотность палочек постепенно сни жается от 1,5 • 10^ мм"^ (максимум) до примерно трети этой величины. На оптическом диске фоторе цепторы отсутствуют, и поэтому этот участок назы вается слепым пятном поля зрения. Для четкого видения объекта в дневном свете требуется фиксация на нем взгляда, т. е. изображе ние объекта образуется в центральной ямке. Неожи данное движение на периферии поля зрения запус кает реф лекторное быстрое скачкообразное движение глаз (с. 3 7 2 ), которое сдвигает изобра жение объекта в центральную ямку. Таким образом, определяется участок сетчатки с наибольшей остро той зрения (Б2, желтый пик), расположенный в ви сочном направлении в 5 градусах к оптической оси. Острота зрения быстро снижается при движении на ружу от центральной ямки (Б2, желтая зона), отра жая снижение плотности распределения колбочек (Б1, красная кривая). В то же время при адаптации глаз к темноте чувствительность сетчатки (Б2, си няя кривая) полностью зависит от распределения па лочек (Б1, пурпурная кривая]. Цветочувствительные Функции фоторецепторов Зрительные пигменты, а также большое количество ферментов и медиаторов палочек и колбочек сетчат ки (В1) опосредуют преобразование световых стиму лов в электрические; этот процесс называется фото электрической трансдукцией. Мембранные диски палочек сетчатки содержат родопсин (В2), фоточувствительный пурпурно-красный хромопротеин [зр и тельный пурпур]. Родопсин состоит из интефального мембранного белка оя сш э и альдегида 1 1 -дас-ретиналя. Последний связан с лизиновыми остатками ол еина, встроенными в данный белок и прочно закреп ленными при помощи слабых взаимодействий с двумя другими аминокислотными остатками. Свето вые стимулы запускают первичную фотохимическую реакцию в родопсине (продолжительностью 2 • 1 0 “ ■''' с), в ходе которой 1 1 -цис-ретинзль превращается в грэнс-ретиналь (ВЗ). Даже в отсутствие постоян ной световой стимуляции реакция в течение пример но 1 0 ~^ с приводит к образованию батородопсина, промежуточных продуктов (интермедиатов) люмиродолсина и метародопсина I и, в конечном итоге, ме тародопсина II ( П ) . Метародопсин II (MR II) взаимодействует с Gs-белком (с. 2 8 2 ), называемым трансдуцином (Gt-белком), который распадается на а ^ - и Ру-суйъединицы, как только ГД Ф превращается в ГТФ (Г1). Активированный a s -ГТФ далее соединяется с инги биторной субъединицей цГМ Ф -ф осф одизстераэы (1фдэ) (Г2). Вслед за этим деингибированная фосфодиэстераза (Ф Д Э ) снижает концентрацию цикли ческого гуанозинмонофосфата (цГМ Ф ) в цитозоле. Активация единственной молекулы родопсина сет чатки квантом света может индуцировать гидролиз до 10® молекул ц Г М Ф в секунду, таким образом вызывая каскад реакций. В темноте (Г, слева] цГМ Ф связан с катионными каналами (Na+, Са^+) во внешнем сегменте фоторе цепторов, поддерживая их в открытом состоянии. Таким образом, Na+ и Са^+ могут входить в клетку и деполяризовать ее до примерно - 4 0 мВ (ГЗ, 4). Индуцированный темнотой вход во внешний сегмент ассоциирован с оттоком К+ из внутреннего сегмента рецептора. С а ^ \ входящий во внешний сегмент. Проверка зрения, отслоение сетчатки, диабетическая ретинопатия, закупорка центральной артерии сетчатки А . О стр ота зр е н и я 1,5 мм (с расстояния 5 м) а = Г i т 5м О ко л ь ц а Ландольта о е 3,3 м 5м I— Б. С е тч а тк а к носу к в и с ку 1. Распределение 2. Острота зрения, чувавительность в темноте фоторецепторов палочки Чувавительность в темноте (%) 80 - 1/1 колбочки ОС 60 |у о о I 40 - 1/2 2 20 - 1/4 Ь — 1/ 8'^" 90° 50*“ 3iD* A OV 30" 60* 90" слепое пятно-1 г— 90" 60" 30” центральная ямка в. Ф о то р е ц е п т о р ы палочка слепое пятно-' ■{ЩВ^псин ОУ^ЗО" 60" 0” ц е н тр а л ьн а я я м ка 1 ц и то п л а зм а i в н е ш н е го ' сегм е н та мембранный диск - реснички внутреннее просфанаво м итохондрии диска i ОПСИН : п ла зм а ти че ска я мембрана 11 -ц и С 'р е ти н а л ь у| тр а н с -р е т и н а л ь свет >1 у s <0 X л П| D. О» =т 362 немедленно транспортируется из клетки при помощи ЗМа+/Са^' -обменника [с. 421 и, таким образом, кон центрация Са^+ в ЦИТОЗОЛЕ пстается постоянной (при мерно 3 5 0 -5 D 0 нмоль/л в темноте) (Гб), Если цито плазматическая концентрация ц Г М Ф снижается в ответ на световой стимул [Г21, то цГМ Ф диссо циирует от катионных каналов, позволяя им закрь!ться. Фотосенсоры затем гиперполяризуются до при мерно - 7 0 мВ {сенсорный потенциал, Г, справа]. Это ш ги й и р /е г высвобождение гя у гз ш га (медиато ра) в синаптическом окончании (Г51, что, в свою оче редь, вызывает изменения мамбранного лотенциапа нисходящих нейронов сетчатки (с. 368). Дезактивация светввон реакции и циклы регенерации • Родопсин (Д2). Родопсинкиназа (РК) конкуриру ет с трансдуцином за сайты связывания метврод оп сш а II (МР-Н), причем концентрация трансдуцина в 1 0 0 раз выше (Д2. справа). Связывание РК с M P-II ведет к фосфорилированию МР-И. В результате его аффинность к трансдуцину сни жается, тогда как аффинность к другому белку, аррестну, возрастает. Аррестин блокирует свя зывание большего количества молекул трансдуцина к MP-II. транс-Ретиналь отщепляется от опсина, который затем деполяризуется и вновь нагружается 1 1 -;/ис-ретиналем. • Витамин А. В фоторецепторе попностью-трансретиналь [Д1) восстанавливается до полностьюгрзнс-ретинола 1= витамин А), который транспо ртируется в пигментный эпителий ГПЗ). На свету происходит этерификация и с помощью мемб ран освязанного RPE65 (гпПРЕВ5) и изомврогадролазы (IMH) происходит восстановление в 11-цисретиналь, который связывается с олеином внутри фоторецептора [Д2). Витамин А а темноте связан с растворимым белком RPE65 (sRPE65) в пиг ментном эпителии и находится там в таком виде, пока не поступит достаточно света Лецитинретинолацилтрансфераза 1LRAT] ответственна за пре вращение SRPE65 в тНРЕВ5. другой белок, фосфорилируется а темноте (Г61 и дефосфорилируется на свету (Г7). Он образует связи с ру-субъединицей (Г7, ДЗ), тем самым блокируя регенерацию трансдуцина. Это имеет значение дпя световой адагттации (см. далее). * Ф осф одиэстераза. Б ходе регенерации транс дуцина ингибиторная субъединица цГМ Ф-ф осф одиэстеразы (1фдэ) высвобождается вновь, и ФДЭ таким образом дезактивируется. • цГМ Ф . Поскольку обменник ЗМа 7 2 С а ^ ' после индуцированного фотостимуляцией закрывания Са^+-каналов все еще функционирует, содержа ние [Са^ ■ начинает снижаться. По достиже нии пороговой величины примерно в 1 0 0 нмолц/л С а^' -связывающий белок ПДАП (белок, активиру ющий г^анилатциклазу) теряет свои 4 иона Са^"^ и стимулирует гуанилатциклазу, ускоряя тем са мым синтез ц ГМ Ф , Таким образом, концентрация ц Г М Ф растет, катионные каналы снова открыва ются и рецептор готов к получению нового свето вого стимула. Йтак, цикпические изменения кон центрации Са^' опосредуют петлю обратной связи дпя синтеза цГМ Ф , Ионы Са’ + и адаптация (см, с 364) В темноте концентрация [Са®^]з„^р, высокая, и кальмодулинсвязанный белок (с. 4 2 ) стимулирует фосфорилирование фосдуцина при помощи цА М Ф и фосфокиназы А (ГВ1. На свету [Са^' ]а„утр. низкая; фосдуцин дефосфор ил и рован и бьютрое восстанов ление трансдуцина невозможно (ГБ, ДЗ!, Более то го, Са^' ускоряет фосфорилирование MP-II на свету при помощи другого Са^ "-связывающ его белка, рекаверина (Д2). Таким образом, Са^"^ необходим дпя адаптации фоторецепторов (с. 364) Хотя копбочкн и папочки содержат похожие ферменты и медиаторы, фоточувствительность кол бочек примерно в 100 раз меньше, чем палочек. Та ким образом, колбочки не способны уловить одинединственный квант света, вероятно, потому, что световая реакция слишком бьютро дезактивируется. Хроническая нехватка ретинола или его предшествен ников (каротиноидов) ведет к нарушению синтеза ро допсина и к ночной слепоте (с. 364), Мутации RPE65 вызывают отдельные формы пигментной дистрофии сетчатки, например врожденную с л е п о т у .^ ______ ■ * Трзнсдуцки (Д2), Поскольку (ТФ азная актив ность « д -[Т Ф расщепляет (Т Ф на ГДФ -ь Ф „, молекула дезактивирует сама себя. Молекула а 5 -[Т Ф и Py"Субъединица снова объединяются в трансдуцин. ГАП (белок, активирующий (ТФ азу) ускоряет регенерацию трансдуцина. Фосдуцин, Пигментная дистрофия сетчатки, дегенерация желтого пятна — г. А к т и в а ц и я ф о т о р е ц е п т о р о в и а д а п т а ц и я мета родопсин II &: мембранный родопси! Щ диск транодуцин р ^ Y -40 мВ ФДЭ эцГМФ -ГДФ неактив"ный ГДФ 4 тем нота \ 5 v\\ св ето в о й i ^ i ^стим ул 2 5'-ГМФ снижение цГМФ канал открыт ^ |S 4 \^ Щ канал i S j закрывается -'ЦГМФ<; канал закры- ^ вается ^ © © ГЦАП активен t приток [С а^% 1 ГЙр,= Л , 350-500 н м о л ь /л Ф ФДЭ активный f t сниж ение [Са^-*-] g j деполЯ ' ризация , фосду; ц и Н 'Ф VV ги п е р п о л я ризация ф о сд у-: 5 высвобождение глутамата высокое \ i низкое \ I [адаптироваТГный 4 к темноте сигнал:«свет» ЦИН 5 световая i адаптация “ — Д . Ц и кл р е ге н е р а ц и и 2. Ц и к л р о д о п с и н а 1. Ц и к л р е т и н а л я п о л н о с т ь ю - тр э нс-р е ти НОЛ а (витамин А) полиостью-транс Гк0 Т1лы;)пк темнота восстанавруется ливается CSRPE55,, 11-цис-ретинол ^ и1М Н П -цис-ретинапьС Г^ 3. Ц и к л т р а н с д у ц и н а Р ГДФ . аррестин Ф рекаверин: свет А д а п т а ц и я гл аза к силе света .и - Г л = I Q . О _ _s -то :s = ” Ф^ ь05 _ Xта ,г- Ф д. -ЯЗ- - о; <0 _ :<о“ Q.”Ь " I ~г-ё Глаз человека слособен воспринимать силу света в широком диапазоне - от очень малой яркости дале кой звезды до большой яркости Солнца, когда глаза спелит, особенно на фоне снега и льда. Способность глаза обрабатывать такой широкий диалазон ярко сти ( 1 :1 0 ” ), приспосабливаясь к интенсивности света, называется адаптацией. При перемещении из нормального дневного света в темную комнату сначала кажется, что вокруг сплошная чернота, которая по своей яркости (измеряется в кд • м~^3 ниже текущего зрительного порога. С уменьшением зрительного порога (через несколько минут) мебепь в темноте становится различимой. Для того чтобы стали различимы звезды, требуется большее вре мя. Время максимальной темновой адаптации дос тигает 30 мин (А). Минимальная сила света, кото рую мож ет различить глаз после максимальной темновой адаптации, называется абсолютным порогом зрительной чувствительности, что соот ветствует 1 на А и Б. Кривая адаптации сетчатки во времени имеет точку перегиба на уровне, примерно в 200D раз пре вышающем абсолютный порог (А, синяя кривая). Это соответствует точке, в которой достигается порог возбуждения колбочек (порог дневного зрения), В конце кривая определяется более медленной адап тацией палочек (А, фиолетовая кривая). Кривую адаптации папочек можно получить при обследовании пациентов с полной цветовой слепотой {палочковый монохромэтизм], а кривую адаптации колбочек - при ночной слепоте (гемералопия, с. 3 6 2 ). Дифференциальный порог (или порог расхож дения], Способность глаза улавливать разницу меж ду двумя сходными световыми стимулами является важным условием хорошего зрения. На нижней ф анице различительной способности для двух интен сивностей (силы) света / и I ' абсолютный д иф ф е ренциальный порог зрения (Д/1 определяется как разность между / и /'. Относительный дифференци альный порог определяется как Д ///и остается срав нительно постоянным при стимуле средней силы [правило Вебера). При оптимальном освещении (примерно равном минимальному освещению, умно женному на 10®; Б) значение Д /// очень мало (0,0 1 ). Относительный дифференциальный порог сильно возрастает, если глаз адаптирован к темноте, а так же возрастает в ответ на очень яркий свет. В пос леднем случае солнечные очки снижают дифферен циальный порог. М еханизмы адаптации глаза (В). • Зрачковый рефлекс (В1). Рефлекторный ответ сетчатки на воздействие света регулируется зрачком (с. 3 7 1 ). Зрачок может изменять количество света, поступающего на сетчатку, в 16 раз. Так, в темноте зрачок шире, чем при дневном свете. Основной функцией зрачкового рефлекса является обеспечение быстрой адапта ции к неожиданным изменениям силы света. • Хим ические стимулы (В 2) помогают приспо сабливать чувствительность фоторецепторов к преобладающим условиям освещения. Большое количество света ведет к продолжительному сни жению концентрации Са^"^ в цитозоле рецептора. Этот процесс, наряду с активностью рековерт а и фосдуцина, уменьшает доступность родопсина (с. 3 6 0 и сл.). Следовательно, это снижает веро ятность того, что молекула родопсина подверг нется воздействию луча саета (ф отонов), либо того, что молекула метародопсина II войдет в кон такт с молекулой трансдуцина. Когда сила света низкая, доступны большие концентрации родоп сина и трансдуцина, и фотосенсоры становятся очень чувствительными к свету. • Пространственная суммация (ВЗ). Изменение участка поверхности сетчатки (числа фотосенсо ров), возбуждающего волокно оптического нер ва, определяет форму пространственной суммации, которая увеличивается в темноте и снижается при ярком освещении (с. 366). • Временна'я суммация (В4). Краткие лодпороговые стимулы могут возрастать выше порогового уровня при увеличении длительности стимуляции (пристальное и достаточно долгое разглядывание объекта) в степени, достаточной для запуска по тенциала действия (ПД). При этом произведение интенсивности стг1 мул 8 на его длительность оста ется постоянным. Последовательный контраст развивается в ре зультате «локальной адаптации». Когда человек при стально смотрит в центр черно-белого узора (Г) в течение примерно 2 0 с, а потом внезапно переводит взгляд на белый круг, бывшие черными участки по ля зрения кажутся светлее, чем окружение, из-за активизации соответствующих участков сетчатки. 'з б Т Дефицит витамина А, сумеречная слепота, палочковая монохромазия Б. Д и ф ф е р е н ц и а л ь н ы й п о р о г и я р ко с ть света А. А даптация 0 ,8 г 20 30 Время адаптации (мин) 10 ® Ю® 10” Относительная яркоаь { П о G. S ch u b e rt) р- В. М е х а н и з м ы а д а п т а ц и и яркии cser ярки и свет с у м е р ки 1. Зрачковым рефлекс расширенный зрачок суженныи зр а ч о к 3. Пространавенная суммация 2. Сенсорные белки много родопсин итрансдуцин 4. Временная суммация ^яркий свет L JU большой учааок сетчатки для каждого нейрона маленьким участок сетчатки для каждого нейрона Время Время для Нотенциала дейавия требуется более длительная стимуляция небольшой аимул достаточен для развития потенциала действия Г. П о сл ед о в ател ь н ы й к о н тр а с т (« л о к а л ь н а я а д а п т а ц и я » ) (с м . т е к с т ) о О б р а б о т к а с етч а тко й зр и те л ь н о го с и гн а л а ffl >1 : 3S 'X Л] L. o. 0 s Id S 01 - d; m X m a. w X a; to -X -.0 <0 o. -ta -= r Световая стимуляция гтерполяризует сенсорный потенциал фотосенсоров [й, слева) от - 4 0 мВ до примерно - 7 0 мВ [максимум) благодаря снижению проводимости мембраны внешнего сегмента сенсо ра для N a * и Са^^ (с, 3 6 0 и сп.). В колбочках по тенциал растет и падает гораздо резче, чем в па лочках. Как и в других сенсорных клетках, величина сенсорного потенциала лропорциональна логарифму интенсивности стимула, деленному на пороговую ин тенсивность [закон Ф ехнера]. Гиперполяризация снижает высвобождение глутамата из рецептора. Когда этот сигнал проводится внутрь сетчатки, сен сорные клетки различают «прямой» ток от сигнала при фотопическом зрении и «латеральный» ток при скотопическом зрении (см. далее). Потенциалы дей ствия (ПД) могут генерироваться только в клетках ганглиев (А, справа), но стимулзависимые измене ния амплитуды потенциалов могут развиваться и а других нейронах сетчатки [А, в центре). Они прово дятся в сетчатке на короткие расстояния электриче ским путем (с. 54 и сл.). Прямая передача сигнала от колбочек к биполярным клеткам осуществляется при помощи биполярных клеток ON- либо OFF-типа. Фотостимуляция ведет к деполяриза ции биполярных клеток ON-тила (инверсия сигнала) и ак тивации соответствующих ганглиозных клеток (Л). В то же время биполярные клетки OFF-типа гилерполяризуются при помощи световой стимуляции, которая имеет инги бирующий эффект на ганглиозные клетки OFF-тилэ, «Ла теральная» передача сигнала может происходить следу ющим путем: палочки ^ биполярные клетки палочек -» амакринные клетки палочек ^ биполярные клетки ON- или OFF-типа — ганглиозные клетки ON- или OFF-типа. Как би полярные, так и амакринные клетки палочек деполяризу ются из свету. Амакринные клетки палочек тормозят бипо лярные клетки OFF-типа через химические синапсы и стимулируют биполярные клетки ON-типа через электриче ские синапсы 1с. 56). = 366 Световые стимулы запускают начало потенциала действия в ганглиозных клетках ON-типа (А, спра ва). Частота потенциала действия увеличивается вместе с амплитудой сенсорного потенциала. Потен циал действия в ганглиозных клетках ON-типа может быть измерен с использованием микроэлект родов. Эти даннью можно использовать для иденти фикации участков сетчатки, откуда происходят стимуляторные и ингибиторные воздействия на частоту потенциала действия. Этот участок называется по лем восприятия [ПВ1 клеток ганглия. Ганглиозные клетки сетчатки имеют концентрические поля вос приятия, состоящие из центральной зоны и кольце вой периферической зоны, различимых при свето вой адаптации (Б). Световая стимуляция центра уве личивает частоту потенциала действия ганглиозных клеток ON-тила (Б 1). В то же время стимуляция периферии ведет к снижению частоты потенциала действия, но возбуждение происходит при выключе нии источника света (Б2). Этот тип ПВ называется ON-полем (центральное поле ON-типа). ПВ ганглио зных клеток OFF-типа демонстрирует обратный ответ и называется OFF-попем (центральное поле OFF-типа], За функциональную организацию ПВ от вечают горизонтальные к л е ш (с. 3 5 6 ). Они обра щают импульсы от фотосенсоров на периферию ПВ и проводят их к центральным сенсорам. Противопо ложные центральные и периферические ответы ве дут к контрастной стимуляции. На границе разде ла свет-тем нота, например, темная сторона выглядит темнее, а светлая - ярче. Если вся зона ПВ подвергается воздействию света, импульс из центра обычно доминирует. Одновременный контраст. Сплошной серый круг кажется темнее на светлом фоне, чем на темном (В, слева). Когда человек фокусирует внимание на черно-белой решетке (В, справа), то белые линии решетки кажутся темнее на пере сечениях, а черные линии рещетки кажутся светлее, по скольку контраст 0 этих участках уменьшен. Этот эффект может быть следствием непостоянной суммации стимулов 0 пределах ПВ (В, центр). При темновой адаптации центр ПВ увеличивается в размерах за счет периферии, которая в конце концов исчезает. Эта ведет к увеличению простран ственной суммации (с. ЗБ5ВЗ], но также к одновре менному уменьшению контрастности стимула и меньшей остроте зрения (с. ЗБ1Б2). Цветовой антагонизм. Красный и зеленый свет (или синий и желтый) оказывают противоположные эффекты в ПВ р-ганглиозных клеток (с. 370) и клет ках оптического тракта, расположенных ближе к цен тру (с. ЗВ9Д), Эти эффекты объясняются с помощью теории антагонистических цветов Геринга и обес печивают контрастность (увеличивают насыщение цветом; с, 3 8 8 ) цветового зрения. Когда глаз чело века фокусируется на образце для определения цве та (с, 3 7 1 В ) в течение примерно 3 0 мин и затем перемещает взгляд на нейтральный фон, то стано вятся видимыми дополнительные цвета [цветовой последовательный контраст]. ПВ высшим центров оптического тракта (V1, V2; с, 3 7 2 ) также могут быть идентифицированы, но их характеристики меняются. Форма (исчерченная или угловая), длина, направление осей и направление светового стимула играют в этом важную роль. Заболевания сетчатки, повреждение зрительного нерва (на примере рассеянного склероза) А . С ен с о р н ы й п о т е н ц и а л ф о т о р е ц е п т о р а , — O N -б и п о л я р н ы е и O N -г а н г л и о з н ы е к л е т к и ON-бипопярная клетка колбочки сл аб ы й с ти м ул i | ON-ганглиозная клетка нервное волокно слабый с ти м ул I Врем.. Сенсорный потенциал i I сильны и I Потенциал I в O N -биполярных клетках I потенциал деисгвия I— Б. О М -га н гл и о з н ы е (1, 2 ) и OFF-г а н г л и о з н ы е к л е т к и п ол я в о сп р и я ти я (П В ) освещен 1 O ff On освещена периф ерия — В. В о с п р и я ти е к о н тр а с та ( O N -г а н г л и о з н ы е к л е т к и ) освещена периферия Ц в ето в о е з р е н и е Белый свет, проходящий через призму, делится на цвета спектра пт красного к фиолетовому (цвета радуги). Красный цвет имеет длину волны \ 6 5 0 -7 0 0 нм, а фиолетовый - 4 0 0 -4 2 0 нм (А). Чув ствительность глаза соответствует данному диапа зону длин волн X. Восприятие белого света не тре бует присутствия всех цветов видимой части спектра. Для аддитивного эффекта достаточно толь ко двух д о п о л н и те л ь н ы к цветов, например оран жевого (612 нм) и синего (4 9 0 нм). В]. >1 а. о 5 (Q S о; - к то I СВ о. V I - в! (О X л с Q . 368 Для иллюстрации данного эффекта можно использовать цветовой треугольник (6) либо яругой аналогичный тест. Две верхние стороны треугольника показывают видимый спектр, а белая точка расположена внутри треугольника. Все прямые линии, проходящие через эту точку, пересекают верхние стороны треугольника в точках, соответствующих дополнительным длинам волн (например, В12 и 490 нм). Аддитивное смешение цветов (В): желтый цвет получает ся в результате смешения красного и зеленого равной икгенсивности. Оранжевый получается при преобладании красно го, а салатовый - при преобладании зеленого. Эти цвета расположены между красным и зеленым на сторонах цветавого треугольника. То же самое правило применяется при смешении зеленого и фиолетового (Б и В). Комбинирование красного с фиолетовым привадит к оттенкам пурпурного, отсутствующим в спектре дневного света (Б). Это означает, что все цвета, включая белый, могут бьль получены путем варьирования пропорций трех цветов: красного (700 нм), зе леного [546 нм) и синего [435 нм), поскольку любая воз можная пара дополнительных цветов может быть получена путем смешивания этих трех цветов. Субтрактивное смешение цветов основано на проти воположном принципе. Эта техника применяется а том слу чае, когда цвета изображаются краской, а также при ис пользовании светофильтров (в фотоаппарате). Желтая краска и желтые светофильтры абсорбируют [«вычитают») синюю фракцию белого цвета, оставпяя дополнительный цвет - желтый, Поглощ ение (абсорбция) света. Фотосенсоры должны быть способны абсорбировать (поглощать) свет. Палочки (с. 360) содержат родопсин, который ответствен за ахроматическое ночное зрение. Родоп син поглощает свет при длинах волн в диапазоне при мерно 4 0 0 -6 0 0 нм, лик поглощения (>^ах! наблюда ется при 5 0 0 нм (Д 1). Условно говоря, ночью зеленовато-синий свет (цвет морской волны) выгля дит самым ярким, а красный - самым темным. Но шение красных очков при дневном свете оставляет палочки адаптированными к темноте. Три типа чувст вительных к свету кол бочек ответственны за хрома тическое даевное зрение (Д1): (1) S -копбочт, кото рые поглощают коротковолновый (S - от ант. shortl сине-фиолетовый свет (X„^x = 4 2 0 нм); М-копбочки, поглощающие в средней (М - от англ. mediunfi) области длин волн - от сине-зеленых до желтого, Хщах = 535 нм, и L-колбочки, поглощающие длинные (L - от англ. long] волны - от желтого до красного, Хщех = 565 нм, [Кривые физиологической чувстви тельности на Д1 соответствуют дпинам волн спектра.) Ультрафиолетовые лучи < 4 0 0 нм) и инфра красные лучи (Хпих > ^ 0 0 нм) невидимы человече скому глазу. Сенсорная информация, переключаемая тремя типами колбочек [трихроматическая теория цвет ного периферического зрения), и проведение этих зрительных импульсов в каналы яркости и противо положных цветов (Д2 и с. 3 6 6 ) в сетчатке и лате ральном коленчатом теле (ЛКТ) позволяют зритель ной коре (с. 3 7 0 ) распознавать цвета. Человеческий глаз может различать 2 0 0 оттенков цвета и различ ные степени насыщенности цвета. Абсолютный диф ференциальный порог д ля цветного зрения состав ляет 1 - 2 нм (Г, «норма»). Восприятие цвета является более сложным процессом. Бе лую бумагу, например, мы будем видеть белой в белом све те (солнечный свет), в желтом свете (свете лампочки) и в красном свете. Мы также не воспринимаем различные от тенки цветов в доме, который частично освещен солнечным светом, а частично затенен. Постоянство цвета является результатом центральной обработки ситала от сетчатки. Существует сходное постоянство размера и формы. Хотя человек, находящийся на расстоянии ЭОО м, получает на сетчатке гораздо меньшее по размеру изображение, чем если бы он был на расстоянии 2 м, он все же понимает (воспринимает), что видит человека нормального роста, и хотя со стороны квадратный стол может казаться ром бическим, мы все же можем сказать, что он квадратный. ■----------------------------------------------------- Дальтонизм [цветовая слепота) развивается примерно у Э% мужчин и 0,5% женщин. У этих людей повреждается либо отсутствует способность различать некоторые цвета, т, е. они имеют высокт дифференцтпьньт цветовой порог [Г). Различают несколько типов цветовой слепоты: протанопия (слепота к красному цвету), девтерзнопт (сле пота к зеленому цвету) и тритвнопия (слепота к сине-фиолетовому цвету]. Протаномалия. девтераномалия и тританомалия характеризуются сниженной чувствительностью колбочек к красному, зеленому и синему цветам соответст венно. Цветное зрение тестируется с использованием карт цветового аооприятя либо при помощи аномапоскопа. Ис пользуя этот прибор, человек должен смешивать два цвет ных луча (например, красный и зеленый) с регулируемыми интенсивностями (силой) до тех пор, пока их аддитивное смешение (путем наложения) не будет соответствовать спе цифическому оттенку цвета (например, желтому. В), при сутствующему для сравнения. Человек с протаномаливй ну ждается в слишком сильной интенсивности красного, с девтервномалией - в слишком яркой интенсивности зеле ного, Человек с протаномапией воспринимает все цвета с дпиной волны больше —520 нм как желтые__________ ■ Проверка цветового зрения, отсутствие или аномалии цветового зрения Б. Ц в е т о в о й т р е у г о л ь н и к — А . С п е к т р с о л н е ч н о г о с в е та 670 область за пределами дневного света 460 (П о Khes) Г. Д и ф ф е р е н ц и а л ь н ы й п о р о г д л я д л и н волн В. А д д и т и в н о е с м е ш е н и е ц в ето в протанопия (слепота к красному цвету) девтеранопия (слепота к зеленому цвету) 500 600 Длина волны — Д . Ф и з и о л о ги ч е с к а я чув ств ител ьн ость п а л о ч е к и к о л б о ч е к (1) И ц в е то в а я п р о ти в о п о л о ж н о с ть п р и н е й р о н а л ь н о й о б р а б о т к е (2 ) 2 400 I I I I I Г Длина волны 500 ” 1 |~ I < I I 600 I нм I I I > I I I I I { I I I L + М: канал яркости (дневной свет) 70 S против L + М: голубой/ желтый канал L против М: красный/ зеленый канал (По J. К. Bowmarker и Н. J. А. Dartnall) J. Krauskopf e ta l.) Поле зр ени я. Зрительны й тракт. Ц ентральная о б раб отка зр ител ьно го стим ула 00 Поле зрения (Л) - это участок, визуализируемый неподвижным глазом при неподвижной голове. . >* ■3* “ £ Q . 0 s (О 2 Ф u ■« Г ffl =^Q. 0> -о : X р: АЗ X л сго Q.к ^ 1 : 370 Поле зрения оценивается по методу периметрии. Глаза че ловека расположены в центре периметра, который предста вляет полый полусферический инструмент. Затем человек должен сообщить, когда мигающая точка появляется 8 поле зрения либо исчезает из него. ■ --------------------------------------------------- -----------------------------Участок потери зрения в поле зрения называется ското мой. Скотому могут вызвать повреждения сетчатки либо центрального зрительного тракта.^___________________ ■ Слепое пятио (А) - это чармапьная скотома, находящаяся в 15 градусах к виску и вызванная носовым прерыванием сетчатки зрительным диском [с. 361Б1. При бинокулярном зрении (с. 373Д) слепое пятно одного глаза компенсирует ся другим глазом. Поле зрения для цветовых стимулов меньше, чем для черно-белых. Если, к примеру, красный объект медпенно перемещается в поле зрения, само дви жение идентифицируется быстрее, чем цвет объекта. Сетчатка содержит более 10® фотосенсоров, соеди ненных нейронами сетчатки (с. 366), подходящих при мерно к 10® ганглиозных клеток сетчатки. Их аксоны образуют зрительный нерв. Конвергенция такого большого количества сенсоров в небольшом количе стве нейронов особенно очевидна на периферии сет чатки (1 0 0 0 :1 ). В центральной ямке, однако, только одна из нескольких колбочек соединена с нейроном. Из-за низкой конвергенции импульсов из центральной ямки реализуется высокий уровень остроты зрения при низкой чувствительности к свету, тогда как высокая конвергенция сигналов от периферии дает обратный эффект (ср. пространственная суммация, с. ЗВ5ВЗ). Ганглиозные клетки. В сетчатке обнаружено три типа ганглиозных клеток: (1) 1 0 % - М-нлеткк (а , или Y) магноцеллюлярной системы: их быстропроводящие аксоны испускакзт короткие фазические импульсы в ответ на свет и очень чувствительны к движению: (2) 8 0 % - Р-клетки (fi, или X) парвоцеллюлярной системы, их тонкие аксоны имеют малень кие воспринимающие участки (высокое пространст венное разрешение), стабильно реагируют на постоянный свет (тоническая реакция) и поэтому де лают возможным анализ образов и цвета. Оба типа клеток имеют одинаковые плотности ON- и GFF-клеток (с. 366 ); (3) 10% - W - (или у) клетки кониоцеллюлярной системы, их очень тонкие аксоны проеци руются на средний мозг и регулируют диаметр зрачка (см. далее) и рефлекс быстрого скачкообразного движения глаз (с. 360, 372). Объекты, расположенные в носовой части зри тельного поля каждого глаза (Б, синий и зеленый цвета), отображаются в височной части сетчатки каж дого глаза. Вдоль зрительного тракта волокна зри тельного нерва из височной половины каждой сет чатки остаются на той же стороне (Б, синий и зеленый цвета), тогда как волокна из носовой части каждой сетчатки пересекаются в области зрительного пере креста (Б, оранжевый и красный цвета). Волокна из центральной ямки присутствуют на обеих сторонах. ■ -------------------------------------------------------------------------------Повреждения левого зрительного нерва вызывают дефи цит во всей левой части зрительного поля (Ба), тогда как повреждения левого зрительного тракта вызывают дефи цит в правых половинах обоих полей зрения (Бв). Повреж дение срединного зрительного перекреста приводит к дву стороннему височному дефициту, т, е. к битемпоральной височной гетанопии [Бб)_________________________ ■ Волокна зрительного тракта тянутся от латерального коленчатого тельца (Б) таламуса, шесть слоев ко торого организованы ретинотопически. Аксоны одного глаза заканчиваются в слоях 2, 3 и 5, а аксоны дру гого глаза - в слоях 1, 4 и 6. Аксоны М -клеток сооб щаются с клетками магноцеллюлярных слоев 1 и 2. которые служат для передачи стимулов, ассоцииро ванных с движением, которые быстро передаются двигательным участкам коры. Аксоны Р-клеток прое цируются на парвоцеплюлярные слои 3 -Б , основной функцией которых является обработка цвета и фор мы. Затем нейроны всех слоев проецируются далее через зрительную лучистость (расположенную так же ретинотопически) в первичную зрительную кору (V i) и после перекреста в другие участки зрительной коры (V2 _ 5 ), включая пути теменных и височных уча стков коры. Магноцеллюлярные входящие сигналы достигают теменной части коры также через главный холм (см. далее) и подушку таламуса. Первичная зрительная кора (Цц) разделена вглубь (ось х) на шесть ретинотопических слоев, пронумерован ных от I до VI (с, 341 И). Клетки первичной зрительной коры организованы в гиперколонки ( 3 x 1 x 1 мм), представляющие собой трехмерные модули для анализа всей сенсорной информации от соответствующих участ ков обеих сетчаток (с. 36В). Соседние колонки предста вляют соседние участки сетчатки. Гиперколонки содержат модули зрительного доминирования (ось у), модули ориентации (ось z) и цилиндры (ось х). Колонки доминирования получают альтернативную входящую ин формацию от правого и левого глаза, колонки ориента ции - о направлении движения стимула, а цилиндры по лучают информацию о цвете. Такие характеристики, как цвет, форма (с большим разрешением, постоянство), движение и стереоско пическая глубина обрабатываются в некоторых под корковых зрительных путях и спереди от V i - в ка налах раздельной информации. Для получения Скотома (воспаление, опухоль, рассеянный склероз), опухоли гипофиза, аневризма А . З ри тел ьно е поле Б. З р и т е л ь н ы й т р а к т и д е ф и ц и т 01 ' о с gX * Sr= CL. . целостного зрительного восприятия зти характери стики должны быть интегрированы. У лриматов с дневной активностью, в том числе и у человека, бо лее половины коры участвует в обработке зритель ной информации. На упрощенной шкале теменная кора анализирует ответ на вопрос «где?» и задейст вует двигательные системы, а височная доля коры при зрительном восприятии отвечает на вопрос «что?», сравнивая полученные данные с информа цией из памяти. Аксоны зрительного тракта (особенно от М - и у-клеток! также проецируются на по д ко р ко в ы е га н глии мозга, такие как предкрышечное поле, которое регулирует диаметр зрачка (см. далее); главный холм (Б), участвующий в глазодвигательной функ ции (с. 3 7 2 ); и гипоталамус, ответственный за цир кадные ритмы (с. 3 42). З р а ч ко в ы й ре ф ле кс активируется при неожи данном воздействии света на сетчатку (с. 362). Сиг нал передается в предкрышечное попе, оттуда пара симпатический сигнал проходит через ядро Здингера-Вестфаля, цилиарный ганглий и глазодви гательный нерв и индуцирует сужение зрачка [миоз) в течение менее чем 1 с. Поскольку, даже если све товой стимул является односторонним, оба зрачка реагируют одновременно, это называется согласо ванным световым ответом. М иоз также происходит в случае, когда глаза адаптируются к ближнему зре нию [ответ ближнего зрения-, с. 372). Р еф л е кс р о го в и ц ы защ ищ ает глаза. Объект, касающ ийся роговицы (афферент: тройничный нерв) или приближающийся к глазу (афферент: зри тельный нерв), вызывает рефлекторное закрывание века. Д в и ж е н и я гл аз, с тер е о с ко п и ч е с ко е зр е н и е , гл у б и н а в осприяти я т 2 X т i V w w w X {& Q. й» X « 5 2: 5 372 Сопряженное движение глаз происходит в том слу чае, когда внешние глазные мышцы двигают глаза а одном и том же направлении, например слева на право, а ^грзеаое д е и ж е ш е характеризуется проти воположным [расходящимся или сходящимся) дви жением глаз, Глазные оси параллельны при взгляде вдаль. Ф иксация взгляда на близком объекте при водит к конвергенции зрительных осей. Кроме того, зрачок сужается (для увеличения глубины фокуса) и происходит аккомодация хрусталика (с. 3581. Эти три типа реакции носят название ответа ближнего зрения, или конвергенции. Косоглазие. При дальнозоркости требуется более сильная аккомодация для ближнего зрения, чем при нормагьном зре нии, Поскольку аккомодация всегда связана с конвергенцией импульса, дальнозоркость может сопровождаться косогла зием. Если зрительные оси отклоняются в сторону слишком сильно, зрение одного глаза подавляется, чтобы избежать двойного видения (дилпопии). Этот тип зрительного наруше ния, нашааетт дисбмнокупярной змбпттем, может быть либо временнь1м, либо хроническим __________________ Ш Быстрое скачкообразное движение глаз. Во вре мя сканирования зрительного поля глаза делают резкие толчкообразные движения при изменении точки фиксации, например при сканировании строч ки текста. Эти быстрые движения, продолжающиеся 1 0 - 8 0 мс, называются саккадами или скачками. Смещение изображения при этом централизованно подавляется за счет саккадических движений. Человек, лолеременно смотрящий на свои глаза в зеркала, не может воспринимать движений своих собственных глаз, а сторонний наблюдатель - мо жет. Небольшие быстрые скачки нужны для удержа ния объекта в фокусе. Объекты, входящие в поле зрения, рефлекторно отображаются в ценфальной ямке [с. 3BG). Медлен ные последовательные пвижения глаз нужны для удержаний взгляде на движущемся объекте. Нистагм характеризуется комбинацией этих медпенных и бы стрых [скачкообразных) встречных движений. Напра вление нистагма (правое или левое) классифициру ется в соответствии с типом быстрой фазы, например вторичный нистагм [с, 354). Оптокинетический нис тагм происходит при рассмотрении объектов, прохо дящих через поле зрения (например, при взгляде на дерево из движущегося поезда). Как только глаз воз вращается в нормальную позицию (возвратный ска чок), в фокус может попасть новый объект. Повреждение м озж ечка или органа равновесия (с, 3 5 4 ) мож ет привести к патологическому ни с тагму.__________________________________________ ■ Ствол мозга является основным центром, от вечающим за программирование движений глаз. Быстрые горизонтальные (сопряженные) движения глаз, такие как скачки и быстрый нистагм, програм мируются мостом, тогда как вертикальные и скручи вающие движения программируются в среднем моз ге. М озж ечок обеспечивает необходимую точную настройку (с. 3 3 4 ). Нейроны в участке ядра Эдингера-Вестфаля отвечают за разобщенные движения. При ближнем зрении зрение в глубину и трекмерное зрение в основном достигаются путем коор динированных усилий обоих глаз и, следовательно, ограничены бинокулярным полем зрения [А) Если оба глаза сфокусированы на точке А (Б), изо бражение точки фиксации проецируется на обе ямки (А[, Ар), т. е. на соответствующие участки сетчатки. То же самое применимо к точкам В и С (6), посколь ку они обе леж ат на окружности, пересекающей точку фиксации А и узловую точку N (с, 359Б) обо их глаз [гороптар а н с з-М ю я л е р е ). Если предста вить воображаемый средний глаз, в котором два участка сетчатки {в коре) точно пересекаются, уча стки сетчатки соответствовали бы центральной тач ке Ас ^ A l -ь A r (В). Пустъ за пределами гороптера имеется некоторая точка О (В, слева), тогда средний глаз видел бы вместо точки D двойное изображение [D', D"), где D' - это восприятие левого глаза (D l). Если D и А расположены не очень далеко друг от дру га, центральная обработка этого двойного изображе ния создает впечатление, что точка D' расположена за D, т, е, происходит восприятие глубины. Анало гичный эффект наблюдается в том случае, если точ ка Е (В, справа) ближе, чем А; в этом случае изобра жение Е' будет появляться в правом глазу (Е'р) и точка Е будет восприниматься как более близкая. Восприятие гяубины на расстоянии. При рас смотрении объектов с большого расстояния или только одним глазом, перекрывание контура, нечет кость, тень, разница в размерах и т, д, являются зна ками восприятия глубины (Г). Ближний объект двига ется через поле зрения быстрее, чем дальний (например, буквы по сравнению со стеной на рис. Г). Точно так же кажется, что Луна двигается вместе с машиной, а вот горы могут постепенно исчезать из поля зрения. Косоглазие, дисбинокупярная амблкопия, циклопия, скотома (аномалии сетчатки и зрительного тракта) — А . Б и но кул ярн о е поле зр ен ия — Б. Г о р о п т е р бинокулярное поле зрения правое зрительное поле р соответствующие участки сетчатки В. Т р е х м е р н о е з р е н и е (б и н о к у л я р н о е з р е н и е ) ближнее ! воображаемый третий глаз — г. З н а к и разница в размерах в о сп р и я ти я гл уб и ны контур Дымка Ншрисжжяткя Ф1 ->■ направление д в и ж е н и я поезд а- Ф изические основы распр оаранения звука. Звуковые стимулы и их восприятие -л s CD , Л X £ ' Q. = О . °s ^ . П] s t K X g. Of X a Ш X Л r_ Q . H- I 374 Адекватным стимулам для органа слуха являются звуковые волны. Они исходят из таких источников звука, как, например, гонг (А1), и проводятся в га зах, жидкостях и твердых веществах. Воздух - глав ный переносчик звука. Изменение звукового давления в воздухе (подъем и паде ние) происходит ритмически. Волны звукового давления 1звуковые волны] перемещаются со еноростьш звука с, характерной для различных сред, нэгример в воздухе с температурой О "С скорость звука 332 м/с. Графическая запись звуковых волн [ЛИ представляет собой волнооб разную кривую. Длина волны X - это расстояние между вершиной одной волны и вершиной второй (следующей), а максимальное отклонение давления от нулевой линии это амплитуда а (Я1). Увеличение [уменьшение) длины волны снижает (повышает) тон звука, тогда как возраста ние (спад волны) амплитуды дает более громкий (более тихий) звук (fli). Высота звука определяется частотай (/), т. е. числом когебаний звукового давления в единицу времени. Частота определяется в герцах (Гц = с“'). Час тота. длина волны и скорость звука связаны формулой: /[Г ц ) - Х ( м ) = с(м -с ^1 ). [12.1] Тон [чистый тон] представлен на графике (амплитуда-время) простой синусоидальной волной. Музыкальные звуки из большинства источников (музы кальные инструменты, голоса певцов) можно представить как смесь (комплекс) многих тоное с различной амплиту дой и частотой; такие звуки - результат вибраций (изме нений), часто происходящих периодически, а для нас это приятный звук (А2). Основной (нижний) тон в этом звуковом комплексе определяет высоту звука, а самый высокий - тембр [обертоны]. Гармония а’ (440 Гц), сле тая тенором или воспроизведенная на арфе, имеет звук, отличный от звука органа или пианино. Наложение двух очень близких тонов создает явный звуковой эффекг, ха рактеризующийся томом биений гораздо более низкой ча стоты (АЗ, синий/красный цвет). Порог слы ш имости. Здоровый человек молодого возраста слышит звуки, различающиеся по частоте от 16 до 20 ООО Гц. Верхний предел слышимости с возрастом может уменьшаться до 5 0 0 0 Гц {пресбиакузис). При 1000 Гц абсолютный дифференциаль ный слуховой порог или минимальное давление зву ковой волны, воспринимаемое как звук, составляет 3 • 1 0 '^ Па. Звуковой порог зависит от частоты (Б, зеленый цвет]. Для чистого тона порог слышимо сти значительно возрастает, если сопровождается другими звуками. Этот феномен, называемый маски ровкой, является причиной того, что трудно вести бе седу на фоне фомкого звука чистого тона. Ухо пере гружается при звуковом давлении выше ВО Па, что в 2 - 1 0 ^ раз выше уровня звукового давления (УЗД) фаницы слышимости при 1000 Гц. Звуки выше этого уровня вызывают боль (Б, красная кривая). Из практических соображений для измерения уровня звукового давления (У З Д ) используется логариф мическая шкала в децибелах (дБ). По д о говоренности за референтное значение выбрано Ро = 1 * 1 0 '^ Па; уровень звукового давления мож но рассчитать по формуле: УЗД (дБ) = 20 • 1д (p V p J , [12.21, где реальное звуковое давление. Таким обра зом, десятикратное увеличение звукового давления означает, что УЗД возрастает на 20 дБ. Сила звука U ) - это количество знерши, проходящее через единицу ллощади за единицу времени (Вт • м^). Сила звука пропорциональна квадрату звукового деления р^. Следователь но, УЗД 0 дВ нельзя о п р Е д ел ить из простой линейной зависи мости. Если, например, при громком разговоре двух людей каждый из них создает шум а 70 дБ = 6,3 • Па), то вместе они не создают шума в 140 дБ, а только около 73 дБ, поскольку при удвоении силы звука р, увеличивается в V2 раза. Таким образом, в формулу [12,21 надо подставить р , = ’/2 -6 ,3 -1 (]-г П а , Звуковые волны различных частот, но одинакового звукового давления субъектаио не воспринимаются как одинаковые по громкости. Если звуковое давле ние тона в 63 Гц в 30 раз выше (-ь 2 9 дБ), то звук в 63 Гц воспринимается как одинаковый по громкости с контрольным тоном в 2 0 дБ /1000 Гц. В этом слу чае уровень звукового давления контрольного тона (20 дБ/1 ООО Гц) определяет громкость тона в 63 Гц в фонах (2 0 фон); шкала в фонах численно совпа дает со шкалой УЗД а децибелах при частоте звука в 1000 Гц (Б). Можно построить эквивалентные шкалы громкости в изофонах путем нанесения на график субъективно определяемой громкости для частот все го диапазона слышимости (Б, синий цвет). Абсолют ный порог слышимости оценивается в один изофон (4 фона; Б, зеленая кривая). Человеческое ухо наи более чувствительно в диапазоне 2 0 0 0 -5 0 0 0 Гц (Б). Замечание. Для того чтобы описать, насколько громким воспринимается тон постоянной частоты, используется дру гая единица измерения - сон; 1 сон = 40 фон при 1000 Гц. 2 сона эквивалентны в 2 раза большей контрольной громко сти, а 0,5 сона - половине контрольной громкости. Область слухового восприятия на диаграмме Б ог раничена самой высокой и самой низкой частотой звука с одной стороны, и изофонами порога слыши мости и болевым порогом - с другой. Зеленый уча сток на диаграмме Б представляет собой диапазон частот и интенсивностей, необходимых для понима ния обычной речи (Б). Звуковые травмы (использование наушников, «отдых» на дискотеках, влияние строительного шума, взрывов), потеря слуха в пожилом возрасте П р о в е д е н и е з в у ка , зв у ко в ы е р е ц е п то р ы л >% т 3 X Ф L. Q. О (9 S ш ш о. ф X к «в X л с О. § Звуковые волны поступают в орган слуха через наруж ное ухо и наружный слуховой проход, в конце кото рого попадают на барабанную перепонку. Звуковые волны проходят через воздушную среду [воздушное проведение) и заставляют вибрировать барабанную перепонку. В проведении этих вибраций участвуют слуховые косточки [молоточек, наковальня и стре мечко) среднего уха\ основание стремечка вхопит в овальное окно [Д1, 2), закрытое мембраной; здесь начинается внутреннее ухо (лабиринт). В среднем ухе молоточек, наковальня и стремеч ко передают вибрации барабанной перепонки к оваль ному окну. Их работа заключается в проведении зву ка из среды с низким сопротивлением (воздух) в среду с высоким сопротивлением (жидкость) с наи меньшими потерями энергии. Благодаря изменениям свойств среды при проведении звуковых волн с часто той ^ < 2 4 0 0 Гц происходит 22-кратное усиление зву кового давления (от барабанной перепонки к овально му окну увеличение стимула в 17;1 раза, а механизм рычага слуховых косточек приумножает этот эффект в 1,3 раза). ш ~ ---------------------------------------------------------------------------Разрушение слуховых косточек (т. е. нарушение про ведения) приводит к потере слуха в пределах при мерно 20 дБ [кондуктивная глухота]_____________ ■ Мышцы среднего уха. В среднем ухе имеется две ма ленькие мышцы - tensor tympani [крепление к рукоятке молоточка) и stapedium (к стремечку), которые могут не много ослабить низкочастотные звуки, т. е. защитить ухо от звуков избыточной громкости, а также осуществлять другие функции. 376 ■ ---------------------------------------------------------------------------------Костная проводимость. Звуки заставляют череп вибриро вать, и эти костные вибрации проводятся прямо в улитку Костная проводимость не так важна дгя физиологических функций, но широко используется в диагностике. В тесте Вебера вибрирующий камертон (а'') помещается непосред ственно на среднюю линию черепа (середину головы). При нормальном слухе человек способен правильно определить местонахождение камертона, так как звуковые волны рас пространяются симметрично по черепу. Пациенты с одно сторонней кондуктивной глухотой воспринимают звук при ходящим с поврежденной стороны (патерапиэация) по причине недостаточной маскировки внешних звуков в этом ухе (костная проводимость). Человек же с тугоухостью (глухотой) с другой стороны воспринимает звук приходя щим из здорового уха из-за ослабления звуковой проводи мости а поврежденном внутреннем ухе. В тесте Ринне ка мертон держат на сосцевидном отростке за ухом пациента (костная проводимость). Если звук больше не слышен, зу бец камертона помещают к наружному ухом (воздушная проводимость). Люди с нормальным слухом или сенсонев- ральной тугоухостью слышат камертон в этой позиции (тест Ринне положительный), тогда как страдающие кондуктив ной глухотой - не слышат (тест Ринне отрицательный)__ ■ Внутреннее ухо образовано вестибулярным органом [органом равновесия] (с. 354) и слуховым органом улит ки - трубчатая кость (дпиной 3 -4 см) а каменистой части височной кости. Внутри улитки находится заполненный зндолимфой канал, называемый средней лестницей, которая в основании улитки соединяется с заполненной эндолим фой частью органа равновесия, а также еще два канала барабанная и вестибулярная лестницы, эти два канала заполнены перилимфой и соединены между собой через гепйкотрему Вестибулярная лестница начинается от оваль ного окна, а барабанная лестница заканчивается на мемб ране круглого окна [А2). Состав перилимфы аналогичен со ставу плазмы (с. 99В), а состав эндопимфы аналогичен составу цитозоля (см. далее). Перилимфа циркулирует в кортиевом туннеле и нюэлевом пространстве (Л4). Кортнев орган. Вторичные сенсорные клетки слухово го органа состоят примерно из 10 0 0 0 -1 Э ООО внеш них волосковык клеток (ВК) и 3500 внутренних волосковых клеток, которые расположены на базиляр ной мембране (Д4). Их строение похоже на строение волосковых КЛЕТОК вестибулярного органа (с. 354). Каждая волосковая клетка имеет около 8D стереоцилий, однако Кйноцилия отсутствует или рудиментарна. Существуют три слоя тонких цилиндрических внешних волосковых клеток. Верхушки их стереоцилий неподвиж но закреплены в текториальной мембране и окружены эн долимфой, а сами волосковые клетки плавают в перилимфе нюзлева пространства [А41. Внешние волосковые клетки в основном иннервируются эфферентными холинергическими нейронами из спирального ганглия (N m -xo линорецепторы; с. 8 8 ). Внутренние волосковые клетки имеют грушевидную форму и полностью окружены опорны ми клетками. Их реснички свободно расположены в эндо лимфе. Внутренние волосковые клетки организованы а один слой и соединены через синапс с более чем 90% аф ферентных волокон спирального ганглия. Потенциалы вну1 реннего уха (с. 381В). На стороне ресничек волосковые клетки граничат с пространст вом, заполненным эндолимфой, которое имеет раз ность потенциалов [внутриулиточный потенциал] при мерно от -1-80 до н -110 мВ относительно перилимфы (с. 381 В). Эта разность потвнцивлов поддерживается механизмом активного транспорта в сосудистой полоске. Поскольку клеточный потенциал внешних (внутренних) волосковых клеток составляет - 7 0 мВ ( -4 0 мВ), разность потенциалов на клеточной мемб ране, занятой ресничками, составляет примерно 1 5 0 -1 8 0 мВ (1 2 0 -1 5 0 мВ) (сторона мембраны вну три клетки отрицательна). В зндолимфе и волоско вых клетках концентрация = 140 ммоль/л, поэтому преобладающее значение К+-потенциала близко к О мВ (с. 38). Пороговая аудиометрия, повреждение барабанной перепонки (например, при дайвинге), воспаление среднего уха — А . Р ец еп ц и я и п р о в е д е н и е зв уко в о го сти м ула механическая проводимость ^«0стричеаа1! проводимость вжидкоаи трансдукция прЬёедймо^гъ восприятие наковальня молоточек барабанная перепонка средняя лестница «эндолимфатическая трубка» афферентные и эфферентные аксоны базилярная мембрана барабанная лестница о. о t-S (П г Ф № тXа са О. Ф I к (О X л (О о. 378 Проведение звука во внутреннем ухе. Колебания от стремвчка передаются мембране овального окна, заставляя ее вибрировать. Эти вибрации по перилимфе поступают на мембрану круглого окна (Й2). Стен ки заполненного эндолимфой канала улитки, т, е. рейснерова мембрана и базилярная мембрана ( П ) . создают волну против давления (бегущую волну, Б и В). Таким образом, импульс может достигнуть круг лого окна «коротким путем», без пересечения геликотремы. Поскольку канал улитки деформирован волна ми, рейснерова мембрана и базиллярная мембрана поочередно вибрируют, передавая стимул на вестибу лярную лестницу преддверия и барабанную лестницу (Г1, 2). Скорость и длина бегущей волны, начинаю щейся от овального окна, постепенно снижаются (Б), тогда как ее амплтудз увеличивается до максимума и затем быстро снижается (Б, огибающая кривая). (Скорость волны не эквивалентна скорости звука, она гораздо медленнее.) Локализация участка макси мального отклонения стенок канала улитки связана с длиной волны звукового стимула. Чем выше частота звука, тем ближе данный участок к стремечку (В). Внешние волосковые клетки. Вибрации канала улитки вызывают сдвиг (примерно на 0 ,3 нм) текториальной мембраны относительно базилярной, что приводит к изгибу ресничек внешних волосковых кле ток ( П ) . Это также генерирует усилие сдвига между рядами ресничек каждой внешней волосковой клет ки. Такое сгибание в одну сторону активирует «верхушечные связи» (с. 355А З), открывая механосенсорные катионные каналы (МЕТ-каналы) в мем бранах стереоцилий; ионы К " входят в клетку го по тенциалу 1 5 0 -1 8 0 мВ и деполяризуют наружную мембрану волоска (механоэлектрическая трансдукция, МЕТ). Это вызывает синхронное со стиму лом сокращение наружных волосковых клеток. Реюляризация достигается открытием зависимых от растяжения К+-каналов (KCNQ4) на поверхности волосковых клеток, обращенной к перилимфе. Выхо дящий К ' подхватывается К+-С1"-котранспортером (КСС4) в опорных клетках и рециркулирует через плотные контакты в сосудистую полоску. 11оследующий изгиб стереоцилий в противоположном нап равлении вызывает гиперполяризацию (закрытие МЕТ-каналов) и растяжение наружных волосковых клеток. Спонтанно активные наружные волосковые клетки (более 20 кГц, т. е. Э • 10'' с"^) передают зву ковой стимул с помощью моторного белка престина. С1‘ и НСОз запасаются в престине в зависимости от растяжения и тем самым они работают как сенсо ры растяжения. Они изменяют плотность укладки молекул престина, что влияет на растяжение наруж ных волосковых клеток. В точке максимальной чув ствительности к частоте звука активность наружных волосковых клеток вызывает появление волк в эндо лимфе субтекториального пространства, что, в свою очередь, изгибает стереоцилии внутренних волоско вых клеток (ГЗ). При их деполяризации, запускаемой открьпием МЕТ-каналов, возникает сенсорный потен циал на внутренних волосковых клетках, где, в свою очередь, открываются базолатеральные Са^’ -каналы, вызывая увеличение внутриклеточной концентрации Са®+. Это приводит к выбросу медиатора [глутамат связан с АМРА-рецепторами, с. 61 Ж ) и последую щему проведению импульса в ЦНС [Г2, 3). Активность внешних волосковых клеток усиливает сигнал в улитке (примерно 100-кратное усиление, что составляет 4 0 дБ) еще до того как звуковые вол ны достигнут звукового сенсора, например внутренних волосковых клеток. Это объясняет очень низкий порог восприятия (слышимости) в узком малом пространст ве (0,5 нм) при очень маленьком диапазоне частот. Зависимая от потенциала активность генерирует вол ны эндолимфы в субтекториальном пространстве, ко торые создает усилие сдвига ресничек внутренних волосковых клеток в участке максимальной чувстви тельности к частоте звуковых волн (Г4), что приводит к открыванию каналов и деполяриза

С. Зимбернагль А. Деспопулос Наглядная физиология

Products

Support

С. Зимбернагль А. Деспопулос Наглядная физиология

Add this document to collection(s)

Add this document to saved

Suggest us how to improve StudyLib