Загрузил Oleg Kachor

Patomorfologia Роббинс том 2

Реклама
KUMAR
ABBAS
FAUSTO
ASTER
КУМАР
АББАС
ФАУСТО
АСТЕР
:м аы Iга
ЗАБО ЛЕВАНИИ
по Роббинсу и Котрану
ОСНОВЫ ПАТОЛОГИИ
ЗАБОЛЕВАНИЙ
по Роббинсу и Котрану
Robbins and Cotran
PATHOLOGIC BASIS
OF DISEASE
Eighth Edition
VINAY KUMAR, MBBS, MD, FRCPath
Alice Hoggc and Arthur Baer Professor
Chairman, Department of Pathology
Executive Vice Dean, Division of Biologic Sciences and
The Pritzker School of Medicine
The University of Chicago
Chicago, Illinois
ABUL K. ABBAS, MBBS
Professor and Chairman, Department of Pathology
University of California, San Francisco
San Francisco, California
NELSON FAUSTO, MD
Professor and Chairman, Department of Pathology
University of Washington School of Medicine
Seattle, Washington
JON C. ASTER, MD, PhD
Professor of Pathology
Harvard Medical School
Brigham and Women’s Hospital
Boston, Massachusetts
With Illustrations by
James A. Perkins, MS, MFA
SAUNDERS
ОСНОВЫ ПАТОЛОГИИ
ЗАБОЛЕВАНИЙ
по Роббинсу и Котрану
ВИНАЙ КУМАР
АБУЛЬ К. АББАС
НЕЛЬСОН ФАУСТО
ДЖ ОН К. АСТЕР
Перевод с английского
Москва
Логосфера
2016
УДК 616
ББК48.3
К908
Данное издание представляет собой перевод с английского оригинального издания
Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, авторы Vinay Kumar, et al., 8lh ed. (главы 11-20).
Перевод опубликован по контракту с издательством Elsevier Inc.
Научные редакторы перевода
Коган Евгения Александровна, доктор медицинских наук, действительный
член Российского отделения Международной академии патологии, профессор кафедры
патологической анатомии ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России»
Серов Роман Андреевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом
патологической анатомии ФГБУ НЦССХ им. А.Н. Бакулева Минздрава России
Дубова Елена Алексеевна, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник
ФГБУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова Минздрава России
Павлов Константин Анатольевич, кандидат медицинских наук,
старший научный сотрудник ФГБУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова Минздрава России
Перевод с английского
Дубова Е.А. (главы 16-19), Коган ЕЛ. (глава 15), Москвина J1.B. (глава 20),
Певницкий Л.А. (главы 11-14), Павлов К.А. (главы 16-19)
Иллюстрации
Джеймс А. Перкинс
Кумар, В.
К908
Основы патологии заболеваний по Роббинсу и Котрану / Кумар В.,
Аббас А.К., Фаусто Н., Астер Дж. К.; пер. с англ.; под ред. Е.А. Коган,
Р.А. Серова, Е.А. Дубовой, К.А. Павлова. В 3 т. Том 2: главы 11-20. — М.:
Логосфера, 2016. — 616 с.; ил.; 21,6 см. — Перевод изд. Robbins and Cotran
Pathologic Basis of Disease, Vinay Kumar, et al., 8th ed. — ISBN 978-5-98657053-2.
Данная книга —восьмое издание одного из самых популярных медицинских
учебников в мире. Она содержит современные знания по патологии, представ­
ленные в полном объеме ведущими экспертами в этой области; раскрывает
основные концепции и понятия в простой форме, обеспечивает читателя инфор­
мацией о патологических основах заболеваний с клинико-морфологическими
сопоставлениями, в т.ч. на основе последних достижений клеточной и молеку­
лярной биологии. Как и в предыдущих изданиях, подробно обсуждаются
нерешенные проблемы, чтобы привлечь читателя к поиску ответов. Данное
издание переработано и дополнено, а некоторые главы изменены полностью.
Учебник проиллюстрирован более чем 1600 цветными фотографиями, рисун­
ками и таблицами, что упрощает освоение материала.
Книга предназначена как для студентов медицинских учебных заведений,
так и для практикующих врачей.
УДК 616
ББК 48.3
Предупреждение. В полном соответствии с законом ни издатель, ни
авторы не берут на себя ответственность за любой вред, причинен­
ный лицам или собственности, возникший или каким-то образом
связанный с использованием материалов, содержащихся в данном
издании. Именно практикующий врач исходя из личного опыта и
знаний несет ответственность за постановку диагноза, выбор макси­
мально правильного способа лечения у конкретного больного, опре­
деление дозы назначаемого препарата, а также за соблюдение всех
соответствующих мер безопасности.
ISBN 978-5-98657-053-2 (рус.) Том 2
ISBN 978-1-4160-3121-5 (англ.)
Все права защищены. Никакая часть этого издания не может быть
воспроизведена или использована в любой форме и любыми спосо­
бами, в электронном или печатном виде, включая фотокопирование,
запись или др. без письменного разрешения издателя. За разреше­
нием следует обращаться в Elsevier’s Health Sciences Rights Depart­
ment, Philadelphia, PA, USA; тел.: (+1) 215 239 3804, факс: (+1) 215
2393805, e-mail: healthpermissions@elsevier.com. Запрос можно
сделать в режиме online на сайте Elsevier (http://www.elsevier.com),
выбрав в меню “Customer Support”, затем “Obtaining Permissions”.
© Elsevier Inc., 2008
© ООО «Логосфера», перевод,
оформление русского издания, 2016
С признательностью и любовью
к Раминде Кумар, Энн Аббас,
Энн Деленси, Эрин Мелоун
Оглавление
Авторы.................................................................................................................................. ix
Благодарности.................................................................................................................... xi
Предисловие к юбилейному изданию .......................................................................... xiii
Список сокращений ......................................................................................................... xv
Краткие и полные названия биологических видов ....................................................xix
ЧАСТЬ I I Системная патология
11 Кровеносные сосуды................................................................................................. 553
126 601
12 С ердце..........................................................................................................................
13 Болезни лейкоцитов, лимфатических узлов, селезенки и тимуса .................. 667
14 Болезни эритроцитов и геморрагические заболевания..................................... 725
241 769
15 Легкие ..........................................................................................................................
16 Голова и шея ............................................................................................................... 837
17 Желудочно-кишечный т р а к т ...................................................................................865
18 Печень и желчные протоки......................................................................................945
19 Поджелудочная ж елеза........................................................................................ 1013
20 Почки ....................................................................................................................... 1029
Предметный указатель.................................................................................................. П-1
Авторш
Charles Е. Alpers, MD
Professor of Pathology, Adjunct Professor of Medicine,
University of Washington School of Medicine; Patholo­
gist, University of Washington Medical Center, Seattle,
WA
The Kidney
Douglas C. Anthony, MD, PhD
Professor and Chair, Department of Pathology and
Anatomical Sciences, University of Missouri, Columbia,
MO
Peripheral Nerve and Skeletal Muscle;
The Central Nervous System
James M. Crawford, MD, PhD
Senior Vice President for Laboratory Services; Chair,
Department of Pathology and Laboratory Medicine,
North Shore-Long Island Jewish Health System,
Manhasset, NY
Liver and Biliary Tract
Umberto De Girolami, MD
Professor of Pathology, Harvard Medical School;
Director of Neuropathology, Brigham and Women’s
Hospital, Boston, MA
Peripheral Nerve and Skeletal Muscle;
The Central Nervous System
Lora Hedrick Ellenson, MD
Weill Medical College of Cornell University, Professor
of Pathology and Laboratory Medicine; Attending
Pathologist, New York Presbyterian Hospital, New York,
NY
The Female Genital Tract
Jonathan I. Epstein, MD
Professor of Pathology, Urology, and Oncology;
The Reinhard Professor of Urologic Pathology,
The Johns Hopkins University School of Medicine;
Director of Surgical Pathology, The Johns Hopkins
Hospital, Baltimore, MD
The Lower Urinary Tract and Male Genital System
Robert Folberg, MD
Dean, Oakland University William Beaumont School
of Medicine, Rochester, MI; Chief Academic Officer,
Beaumont Hospitals, Royal Oak, MI
The Eye
Matthew P. Frosch, MD, PhD
Associate Professor of Pathology, Harvard Medical
School; Director, C.S. Kubik Laboratory for Neuro­
pathology, Massachusetts General Hospital, Boston,
MA
Peripheral Nerve and Skeletal Muscle;
The Central Nervous System
Ralph H. Hruban, MD
Professor of Pathology and Oncology, The Sol Goldman
Pancreatic Cancer Research Center, The Johns Hopkins
University School of Medicine, Baltimore, MD
The Pancreas
Aliya N. Husain, MBBS
Professor, Department of Pathology, Pritzker School
of Medicine, The University of Chicago, Chicago, IL
The Lung
ix
X
Авторы
Christine A. Iacobuzio-Donahue, MD, PhD
Associate Professor of Pathology and Oncology,
The Sol Goldman Pancreatic Cancer Research Center,
The Johns Hopkins University School of Medicine,
Baltimore, MD
The Pancreas
Alexander J.F. Lazar, MD, PhD
Assistant Professor, Department of Pathology and
Dermatology, Sections of Dermatopathology and Soft
Tissue Sarcoma Pathology, Faculty of Sarcoma Research
Center, University of Texas M.D. Anderson Cancer
Center, Houston, TX
The Skin
Susan C. Lester, MD, PhD
Assistant Professor of Pathology, Harvard Medical School;
Chief, Breast Pathology, Brigham and Women’s Hospital,
Boston, MA
The Breast
Mark W. Lingen, DDS, PhD
Associate Professor, Department of Pathology, Pritzker
School of Medicine, The University of Chicago,
Chicago, IL
Head and Neck
Chen Liu, MD, PhD
Harvard Medical School; Staff Pathologist, Brigham
and Women’s Hospital, Boston, MA
Hemodynamic Disorders, Thromboembolic Disease,
and Shock;
Blood Vessels;
The Heart
George F. Murphy, MD
Professor of Pathology, Harvard Medical School;
Director of Dermatopathology, Brigham and Women’s
Hospital, Boston, MA
The Skin
Edyta C. Pirog, MD
Associate Professor of Clinical Pathology and
Laboratory Medicine, New York Presbyterian HospitalWeil Medical College of Cornell University; Associate
Attending Pathologist, New York Presbyterian Hospital,
New York, NY
The Female Genital Tract
Andrew E. Rosenberg, MD
Professor, Department of Pathology, Harvard Medical
School; Pathologist, Massachusetts General Hospital,
Boston, MA
Bones, Joints, and Soft Tissue Tumors
Associate Professor of Pathology, Immunology
and Laboratory Medicine; Director, Gastrointestinal
and Liver Pathology, The University of Florida College
of Medicine, Gainesville, FL
Liver and Biliary Tract
Frederick J. Schoen, MD, PhD
Professor of Pathology and Health Sciences and
Technology, Harvard Medical School; Director, Cardiac
Pathology and Executive Vice Chairman, Department
of Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA
Blood Vessels;
The Heart
Anirban Maitra, MBBS
Associate Professor of Pathology and Oncology,
The Johns Hopkins University School of Medicine;
Pathologist, The Johns Hopkins Hospital, Baltimore,
MD
Diseases o f Infancy and Childhood;
The Endocrine System
Arlene H. Sharpe, MD, PhD
Professor of Pathology, Harvard Medical School;
Chief, Immunology Research Division, Department
of Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA
Infectious Diseases
Alexander J. McAdam, MD, PhD
Assistant Professor of Pathology, Harvard Medical
School; Medical Director, Infectious Diseases Diagnostic
Laboratory, Children’s Hospital Boston, Boston, MA
Infectious Diseases
Richard N. Mitchell, MD
Associate Professor, Department of Pathology, Harvard
Medical School; Director, Human Pathology, HarvardMIT Division of Health Sciences and Technology,
Thomas Strieker, MD, PhD
Orthopedic Pathology Fellow, Department of Pathology,
Pritzker School of Medicine, The University of Chicago,
Chicago, IL
Neoplasia
Jerrold R. Turner, MD, PhD
Professor and Associate Chair, Department of Pathology,
Pritzker School of Medicine, The University of Chicago,
Chicago, IL
The Gastrointestinal Tract
Благодарности
Авторы выражают благодарность всем участникам
подготовки данного учебника.
В первую очередь выражаем благодарность всем
соавторам, многие из которых работали над предыду­
щими изданиями, другие впервые участвовали в по­
добном проекте. Их участие повышает авторитет дан­
ной книги.
Многие коллеги работали над текстом различных
глав, а также высказали полезные критические замеча­
ния по вопросам, в которых они являются экспертами.
Среди них Michelle LeBeau, Jerry Krishnan, Julian Sol­
way, Elyssa Gordon, Ankit Desai, Sue Cohen, Megan
McNerney, Peter Pytel и Tony Chang (University of Chi­
cago); Serdar Bulun (Northwestern University, Chicago);
Steven Deeks, Sanjay Kakar, Zoltan Laszik, Scott Oakes,
Jay Debnath и Michael Nystrom (University of Califor­
nia, San Francisco); Lundy Braun (Brown University) и
Peter Byers (University of Washington); Frank Bunn,
Jeffery Kutok, Helmut Rennke, Fred Wang, Max Loda и
Mark Fleming (Harvard Medical School); Richard Aster
(Milwaukee Blood Center and Medical College of Wis­
consin). Особая благодарность доктору Raminder Kumar
за обновление клинической информации и корректуру
глав. Многие коллеги предоставили ценнейшие фото­
графии из своих коллекций.
Следует особо упомянуть людей, которые упорядо­
чивали хаотичную деятельность авторов. Это Valerie
Driscoll и Garcia Wilson (University of Chicago); Ana
Narvaez (University of California, San Francisco); Seattle,
Greg Lawrence, Joscelyn Rompogren, Stephanie MeleadyBrow nnjane Norris (University of Washington); Deborah
Kutok и Muriel Goutas (Brigham and Women’s Hospital).
Beverly Shackelford (University of Texas Southwestern
Medical School, Dallas) оказывала помощь одному из
нас на протяжении 26 лет, поэтому заслуживает осо­
бой благодарности за координацию представления
рукописей, корректуру многих из них и осуществле­
ние взаимосвязи между авторами и издателем. Без ее
участия и пристального внимания к деталям нам на­
много труднее было бы работать над учебником.
Почти все графические и художественные работы
в книге выполнены James Perkins, ассистентом про­
фессора по медицинским иллюстрациям Rochester
Institute of Technology. Его способность превращать
сложные идеи в простые и эстетически выдержанные
рисунки украсила книгу и повысила ее качество.
Благодарим всех сотрудников издательства Elsevier
(W.B. Saunders), особенно Ellen Sklar, главного редак­
тора, руководившую выпуском данной книги. William
Schmitt, директор подразделения медицинских учеб­
ников, всегда оказывал нам поддержку и сейчас оста­
ется нашим близким другом. Наши благодарности
также ответственному редактору Rebecca Gruliow и
ответственному дизайнеру Ellen Zanolle. Мы не можем
перечислить всех, но мы говорим им спасибо.
Работа над учебником легла тяжелой ношей на се­
мьи авторов. Мы говорим спасибо нашим женам Ra­
minder Kumar, Ann Abbas, Ann DeLancey и Erin Malone
за их любовь и терпение.
В заключение выражаем глубокую признательность
Jon Aster, который присоединился к нашей команде.
Несмотря на наши различные точки зрения, партнер­
ство оказалось полезным, поскольку в целом мы сов­
падаем в видении патологии как между собой, так и с
профессорами Stanley Robbins и Ramzi Cotran.
Винай Кумар
Абуль К. Аббас
Нельсон Фаусто
Джон К. Астер
xi
Предисловие
к юбилейному изданию
Вы держите в руках 8-е издание учебника «Основы
патологии заболеваний». Однако необходимо огля­
нуться на 50 лет назад, когда вышло первое издание
данной книги под названием «Патологии с клиниче­
скими сопоставлениями»1.
В предисловии к первому изданию Стенли Роббинс
писал: «Изучение морфологии является только одной
из сторон патологии. Наибольший вклад патология
вносит в клиническую медицину. Интересы патолога
распространяются не только на выявление структур­
ных изменений, но и на определение их значения для
клиники, т.е. на влияние этих изменений на функцио­
нирование клеток и тканей и в конечном счете на ор­
ганизм пациента. Патология как дисциплина не изоли­
рована от больного человека. Более того, она создает
базу для более глубокого понимания болезней, потому
является основой клинической медицины. Вопросы
почему и как так же важны, как и вопрос что это».
В соответствии с современными представлениями
то, что было сказано Стенли Роббинсом еще в 1957 г.,
означает, что патология как наука изучает механизмы
и морфологические изменения, возникающие при за­
болеваниях, и является инструментом (а в те времена
единственным), позволяющим глубже проникнуть в
патогенез заболеваний и установить клинико-морфологические корреляции.
За последние 50 лет это положение не изменилось
и стало основополагающим принципом изложения
материала в данном издании. Основное отличие за­
ключается в том, что сегодня мы располагаем большим
набором инструментов в дополнение к морфологии —
это и молекулярная биология, и генетика, а также
1
Первые три издания вышли под этим названием, поэтому 8-е из­
дание учебника фактически является 11 -м.
информатика и некоторые другие науки. Таким обра­
зом, в этом учебнике изложены молекулярные основы
болезней человека с клинико-морфологическими со­
поставлениями. Данное издание, как и все предшест­
вующие, переработано и дополнено, а некоторые главы
изменены полностью.
В главе 1 полностью изменена структура, чтобы
включить в нее весь спектр вариантов ответа клеток на
повреждение, в том числе адаптацию, сублетальные
изменения и смерть клеток.
Глава 3, посвященная репарации ткани и заживле­
нию ран, значительно переработана за счет включения
новой информации о биологии стволовых клеток, о
сигнальных путях роста и механизмах склероза.
В главе 5 переписана часть о молекулярной диа­
гностике, отражающая достижения в технологии секвенирования ДНК. Добавлена информация о принци­
пах расширенного генетического анализа при таких
заболеваниях человека, как рак и сахарный диабет.
В главе 9 изменена структура в связи с возраста­
ющим значением факторов окружающей среды в раз­
витии и прогрессировании заболеваний человека.
Глава 17 также представлена абсолютно по-новому,
в патогенез воспалительной болезни толстой кишки и
карцином желудочно-кишечного тракта добавлен ана­
лиз новых маркеров.
В главу 22, посвященную болезням женской поло­
вой системы, добавлена информация о молекулярных
механизмах развития рака, эндометриоза и преэклам­
псии.
Кроме того, в новое издание добавлено множество
фотографий и схем, а значительная часть прежних
иллюстраций улучшена с помощью цифровых техно­
логий.
Везде, где это уместно при обсуждении патогенеза и
патофизиологии, мы добавили информацию о новых
xiii
xiv
Предисловие к юбилейному изданию
открытиях, позволяющих лучше понять механизмы
болезни. Как и в предыдущих изданиях, мы не стали
избегать обсуждения нерешенных проблем, поскольку
твердо убеждены, что это будет поощрять читателя к
поиску ответа.
Несмотря на значительные изменения структуры
издания, наши цели остаются теми же, что были по­
ставлены еще Роббинсом и Котраном:
О
О
О
О
О
При обсуждении патологических процессов и
заболеваний интегрировать новейшую информа­
цию как по структурным, так и по молекулярным
изменениям.
Излагать информацию в виде логических стерео­
типных последовательностей, способствующих
восприятию, пониманию и запоминанию.
Сохранить разумный объем книги, но обеспечить
адекватное обсуждение важных патологических
процессов и заболеваний.
Перенести центр тяжести на точное использова­
ние терминов, что помогает в длительном и из­
нурительном изучении патологических процес­
сов и болезней.
Сделать учебник главной книгой не только для
студентов медицинских учебных заведений, но и
для лиц, интересующихся этой областью меди­
цины, которые смогут найти необходимые под­
робности и глубокий анализ.
Нам неоднократно повторяли, что особая ценность
данного учебника в том, что он не устаревает. Мы по­
старались сохранить эту особенность, включив в него
новую литературу. Однако было решено оставить
старые классические данные, которые могут служить
первоисточниками для заинтересованного читателя.
Поскольку мы живем в эпоху цифровых техноло­
гий, становится возможным получать информацию
online для тех, кто обладает печатной версией учебни­
ка. Особенно интересно изучать online клинические
случаи, описание которых ранее было опубликовано
в виде отдельного приложения Interactive Case Study
Companion, изданного В. Кумаром в соавторстве с
X. Хаглером и Н. Шнайдер (University of Texas South­
western Medical School, Dallas). Приложение рассчита­
но на углубленное изучение и закрепление знаний
студентами. Цифровые микроскопические изображе­
ния позволяют рассматривать необходимые элементы
при различных увеличениях.
В подготовке данного издания принимал участие
новый соавтор — Джон К. Астер. Все соавторы выска­
зывали критические замечания и участвовали в редак­
тировании каждой главы, чтобы обеспечить единооб­
разие стиля и формы изложения материала.
Мы надеемся, что нам удалось обеспечить читателя
знаниями основ медицины, а также удовлетворить их
интерес к более глубокому изучению, чем это предла­
гается в обычных учебниках.
Винай Кумар
Абуль К. Аббас
Нельсон Фаусто
Джон К. Астер
Список сокращении
В алфавитном порядке английского языка
а,-антитрипсин
ocrAT-Z
dj-antitrypsin
AJCC
American Joint Committee on Cancer
ANCA
antineutrophil cytoplasmic antibodies
антинейтрофильные цитоплазматические антитела
ATRA
all-trans retinoic acid
полностыо-трянс-ретиноевая кислота
BMP
В-ОЛЛ
bone morphogenetic protein
костный морфогенетический белок
В-клеточная острая лимфобластная лейкемия/лимфома
c-ANCA
cytoplasmic antineutrophil cytoplasmic antibodies цитоплазматические антинейтрофильные цитоплазматические антитела
CFTR
cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator
трансмембранный регулятор кистозного фиброза
СОХ
EAEC
cyclooxygenase
enteroaggregative E. coli
циклооксигеназа
энтероагрегативная Е. coli
EBV
Epstein-Barr virus
вирус Эпштейна-Барр
EGFR
epidermal growth factor receptor
рецептор эпидермального фактора роста
EHEC
enterohemorrhagic E. coli
энтерогеморрагическая Е. coli
EIEC
enteroinvasive E. coli
энтероинвазивная Е. coli
ETEC
enterotoxigenic E. coli
энтеротоксигенная Е. coli
FGFR
fibroblast growth factor receptor
рецептор фактора роста фибробластов
FEE
tetrahydrofolic acid
тетрагидрофолиевая кислота
G6PD
glucose-6-phosphate dehydrogenase
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа
GPI
glycosylphosphatidylinositol
гликозилфосфатидилинозитол
GWAS
genome wide association studies
исследование полногеномных ассоциаций
H20 2
hydrogen peroxide
пероксид водорода
HAV
hepatitis A virus
вирус гепатита А
Hb
hemoglobin
гемоглобин
HBV
hepatitis В virus
вирус гепатита В
HCV
HDV
hepatitis C virus
hepatitis D virus
вирус гепатита С
вирус гепатита D
HEV
hepatitis E virus
вирус гепатита Е
HGV
hepatitis G virus
вирус гепатита G
HIF
hypoxia-inducible factor
гипоксия-индуцибельный фактор
HJV
hemojuvelin
гемоювелин
HLA
human leukocyte antigen
лейкоцитарный антиген человека
HNPCC
hereditary nonpolyposis colon cancer
наследственный неполипозный рак толстой кишки
HPV
human papillomavirus
вирус папилломы человека
HTLV
human T-cell leukemia vims
вирус Т-клеточной лейкемии человека
XV
xvi
Список сокращений
IFN
interferon
Ig
IL
immunoglobulin
интерферон
иммуноглобулин
interleukin
интерлейкин
IPEX
immune dysregulation, polyendocrinopathy,
enteropathy, and X-linkage
иммунная диерегуляция, полиэндокринопатия и энтеропатия,
сцепленные с Х-хромосомой
KSHV
Kaposi sarcoma herpes virus
герпес-вирус саркомы Капоши
LMP-1
latent membrane protein-1
латентный мембранный белок 1
LPS
lipopolysaccharide
липополисахарид
MALT
mucosa-associated lymphoid tissues
лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками
м не
major histocompatibility complex
главный комплекс гистосовместимости
MMP
MPO-ANCA
matrix metalloproteinase
antineutrophil cytoplasmic antibodies, directed
against myeloperoxidase
матриксная металлопротеиназа
антинейтрофильные цитоплазматические антитела к миелопероксидазе
A^-Memn-FFh
N’-methyltetrahydrofolic acid
N ’-метилтетрагидрофолиевая кислота
NADP
nicotinamide adenine dinucleotide phosphate
никотинамидадениндинуклеотидфосфат
NADPH
nicotinamide adenine dinucleotide phosphate
reduced
восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат
NF-kB
nuclear factor kappa В
ядерный фактор каппа В
NK-клетки
natural killer cells
естественные клетки-киллеры
NO
nitric oxide
оксид азота
NPM
nucleophosmin
нуклеофозмин
p-ANCA
perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies
перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела
PanIN
pancreatic intraepithelial neoplasias
панкреатическая интраэпителиальная неоплазия
PAS
PDC-E2
periodic acid-Schiff
E2 component of the piruvate dehydrogenase
complex
шифф-йодная кислота
компонент Е2 пируватдегидрогеназного комплекса
PDGF
platelet-derived growth factor
тромбоцитарный фактор роста
PDGFR
platelet-derived growth factor receptor a
рецептор тромбоцитарного фактора роста
PECAM-1
platelet endothelial cell adhesion molecule-1
тромбоцитарная молекула адгезии эндотелиальных клеток 1
водородный показатель
phosphatidylinositol glycan complementation
group A
фосфатидилинозитолгликан группы А
PR3-ANCA
antineutrophil cytoplasmic antibodies, directed
against proteinase 3
антинейтрофильные цитоплазматические антитела к протеиназе 3
RANKL
receptor activator of nuclear factor kappa В
ligand
лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа В
pH
PIGA
RAR
retinoic acid receptor
рецептор ретиноевой кислоты
TfR2
TGF
transferrin receptor 2
transforming growth factor
рецептор трансферрина 2-го типа
трансформирующий фактор роста
TIMP
tissue inhibitor of matrix metalloproteinases
тканевый ингибитор матриксных металлопротеиназ
TLR
7o//-like receptor
7о//-подобный рецептор
TNF
tumor necrosis factor
фактор некроза опухолей
UGT
uridine diphosphate-glucuronyltransferase
уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза
VCAM-1
vascular cell adhesion molecule-1
молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1
VEGF
vascular endothelial growth factor
сосудистый эндотелиальный фактор роста
WF
Willebrand factor
фактор Виллебранда
Т-ОЛЛ
Т-клеточная острая лимфобластная лейкемия/лимфома
Список сокращений
В алфавитном порядке русского языка
АВ
атриовентрикулярный
мд С
миелодиспластический синдром
АЛТ
аланинаминотрансфераза
млл
мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома
ACT
аспартатаминотрансфераза
м п гн
мембранопролиферативный гломерулонефрит
АТФ
аденозинтрифосфат
мРНК
матричная рибонуклеиновая кислота
АТФаза
БМК
аденозинтрифосфатаза
базальная мембрана клубочка
НАП
НИП
наследственный аденоматозный полипоз
неспецифическая интерстициальная пневмония
БПГН
быстропрогрессирующий гломерулонефрит
воспалительная болезнь кишечника
нпвс
няк
нестероидные противовоспалительные средства
ВБК
ВИЧ
вирус иммунодефицита человека
ОАП
открытый артериальный проток
В КМ
внеклеточный матрикс
острая лимфобластная лейкемия/лимфома
ВОЗ
Всемирная организация здравоохранения
ГИСО
гастроинтестинальная стромальная опухоль
олл
омл
опл
ГКМП
гипертрофическая кардиомиопатия
ОРДС
острый респираторный дистресс-синдром
ГМ Г-Ко А
гидроксиметилглутарил-кофермент А
ПРУП
ГМ-КСФ
гранулоцитарно-макрофагальный
колониестимулирующий фактор
пневмокониоз работников угольной
промышленности
певх
ГТФаза
гуанозинтрифосфатаза
ГУС
гемолитико-уремический синдром
ПЦР
прогрессирующий семейный внутрипеченочный
холестаз
полимеразная цепная реакция
ГЦК
гепатоцеллюлярная карцинома
РААС
ренин-ангиотензин-альдостероновая система
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
РНК
рибонуклеиновая кислота
две
дкмп
дмж п
дмпп
диссеминированное внутрисосудистое свертывание
дилатационная кардиомиопатия
СА
синоатриальный
СКВ
системная красная волчанка
дефект межжелудочковой перегородки
СКФ
скорость клубочковой фильтрации
дефект межпредсердной перегородки
спид
синдром приобретенного иммунодефицита
ДНК
дезоксирибонуклеиновая кислота
ж кт
желудочно-кишечный тракт
СРК
т-МДС
ИБС
ишемическая болезнь сердца
синдром раздраженного кишечника
миелодиспластический синдром, развившийся
после химио- или радиотерапии
им
и тп
инфаркт миокарда
ТОРС
тяжелый острый респираторный синдром
иммунная тромбоцитопеническая пурпура
ТТЛ
тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
ИФЛ
кб
идиопатический фиброз легких
килобаза
ТЭЛА
тромбоэмболия легочной артерии
ФСГС
фокальный сегментарный гломерулосклероз
кДа
килодальтон
хлл
кк-м в
МВ-фракция креатинкиназы
ХОБЛ
хроническая лимфоцитарная лейкемия
хроническая обструктивная болезнь легких
КОЕ
колониеобразующая единица
хен
хроническая сердечная недостаточность
кроветворные стволовые клетки
цАМФ
циклический аденозинмонофосфат
легочная гипертензия
чсс
частота сердечных сокращений
липопротеины высокой плотности
ЭКГ
электрокардиограмма/электрокардиография
ГЭРБ
КСК
лг
лпвп
лпнп
липопротеины низкой плотности
неспецифический язвенный колит
острая миелоидная лейкемия
острое повреждение легких
xvii
Краткие и полные
названия биологических
видов
A. actinomycetemcomitans
A. duodenale
A. flavus
A. fumigatus
A. lumbricoides
A. phalloides
В. burgdorferi
В. dermatitidis
В. henselae
В. quintana
С. albicans
С. burnetii
С. difficile
С. diphtheriae
С. elegans
С. hominis
С. immitis
С. neoformans
С. parvum
С. perfringens
С. pneumoniae
С. sinensis
D. latum
E. coli
E. histolytica
E. vermicularis
F. hepatica
G. duodenalis
G. intestinalis
Aggregatibacter (Actinobacillus)
actinomycetemcomitans
Ancylostoma duodenale
Aspergillus flavus
Aspergillus fumigatus
Ascaris lumbricoides
Amanita phalloides
Borrelia burgdorferi
Blastomyces dermatitidis
Bartonella henselae
Bartonella quintana
Candida albicans
Coxiella burnetii
Clostridium difficile
Corynebacterium diphtheriae
Caenorhabditis elegans
Cryptosporidium hominis
Coccidioides immitis
Cryptococcus neoformans
Cryptosporidium parvum
Clostridium perfringens
Chlamydia pneumoniae
Clonorchis sinensis
Diphyllobothrium latum
Escherichia coli
Entamoeba histolytica
Enterobius vermicularis
Fasciola hepatica
Giardia duodenalis
Giardia intestinalis
G. lamblia
H. capsulatum
H. heilmannii
H. influenzae
H. папа
H. pylori
K. pneumoniae
L. monocytogenes
L. pneumophila
M. catarrhalis
M. pneumoniae
M. tuberculosis
N. duodenale
0. sinensis
P. acnes
P. aeruginosa
P. falciparum
P. gingivalis
P. intermedia
P.jiroveci
P. pneumoniae
S. aureus
S. cerevisiae
S. dysenteriae
S. enteritidis
S. epidermidis
S. faecalis
S. paratyphi
S. pneumoniae
S. typhi
Giardia lamblia
Histoplasma capsulatum
Helicobacter heilmannii
Haemophilus influenzae
Hymenolepsis папа
Helicobacter pylori
Klebsiella pneumoniae
Listeria monocytogenes
Legionella pneumophila
Moraxella catarrhalis
Mycoplasma pneumoniae
Mycobacterium tuberculosis
Necator duodenale
Opisthorchis sinensis
Propionibacterium acnes
Pseudomonas aeruginosa
Plasmodium falciparum
Porphyromonas gingivalis
Prevotella intermedia
Pneumocystisjiroveci
Pneumococcus pneumoniae
Staphylococcus aureus
Saccharomyces cerevisiae
Shigella dysenteriae
Salmonella enteritidis
Staphylococcus epidermidis
Streptococcus faecalis
Salmonella paratyphi
Streptococcus pneumoniae
Salmonella typhi
xix
XX
Краткие и полные названия биологических видов
S. viridans
Т. cruzi
Т. pallidum
Т. solium
Т. trichiura
Т. whippelii
Streptococcus viridans
Trypanosoma cruzi
Treponema pallidum
Taenia solium
Trichuris trichiura
Tropheryma whippelii
V. cholerae
V. parahaemolyticus
Y. enterocolitica
Y. pestis
Y. pseudotuberculosis
Vibrio cholerae
Vibrio parahaemolyticus
Yersinia enterocolitica
Yersinia pestis
Yersinia pseudotuberculosis
Часть II
Системная патология
Кровеносные сосуды
Структура и функции кровеносных сосудов 554
Развитие, рост и ремоделирование сосудов 555
Врожденные аномалии 556
Клетки сосудистой стенки и их ответ
на повреждение 556
Гипертензия сосудистого происхождения 559
Патология сосудов при гипертензии 562
Артериосклероз 563
Атеросклероз 563
Аневризма и расслоение 574
Аневризма брюшной аорты 576
Аневризма грудной аорты 577
Расслоение аорты 577
Васкулит 579
Неинфекционный васкулит 581
Инфекционный васкулит 588
Феномен Рейно 588
Вены и лимфатические сосуды 589
Варикозное расширение вен 589
Тромбофлебит и флеботромбоз 589
Синдромы верхней и нижней полых вен 590
Лимфангиит и лимфедема 590
Опухоли 591
Доброкачественные опухоли
и опухолеподобные образования 591
Опухоли промежуточной степени
злокачественности 594
Злокачественные опухоли 596
Патология, связанная с вмешательствами
на сосудах 597
Ангиопластика и стентирование 597
Протезирование сосудов 598
554
Г Л А В А 11
Кровеносные сосуды
Среди всех болезней человека заболевания сосудов
и их последствия обусловливают наиболее высокие
уровни заболеваемости и смертности. Клинически
значимые поражения, как правило, относятся к арте­
риям, но также распространены и болезни вен. В осно­
ве сосудистой патологии лежат два основных механиз­
ма: (1) сужение (стеноз) или полное закрытие просвета
сосуда, развивающиеся постепенно (например, в ре­
зультате атеросклероза) либо происходящие внезапно
(в частности, вследствие тромбоза или эмболии);
(2) ослабление стенки сосуда, приводящее к его рас­
ширению или разрыву.
В этой главе сначала будут описаны важнейшие
структурные и функциональные характеристики кро­
веносных сосудов, что позволит лучше понять связь
патологических изменений и заболеваний.
Структура и функции
кровеносных сосудов
Во всех отделах сосудистой системы общее строение и
клеточный состав кровеносных сосудов одинаковы,
однако некоторые свойства сосудов варьируют в за­
висимости от функциональных особенностей, опреде­
ляемых локализацией сосудов (рис. 11.1). Для проти­
востояния пульсирующему току крови и ее более вы­
сокому давлению в артериях их стенка обычно толще,
чем стенки вен. Толщина стенки артерий уменьшается
по мере уменьшения их калибра, однако соотношение
между толщиной стенки и диаметром просвета сосуда
при этом становится большим.
Основные компоненты стенки кровеносных сосу­
дов —эндотелиальные клетки, гладкомышечные клет­
ки и внеклеточный матрикс (ВКМ), состоящий из
эластина, коллагена и гликозаминогликанов. В круп­
ных сосудах, особенно в артериях, четко различаются
три концентрических слоя: интима (внутренний слой),
медиа (средний слой) и адвентиция (наружный слой).
В нормальных артериях интима состоит из одного
слоя эндотелиальных клеток с минимальным количе­
ством подлежащей субэндотелиальной соединитель­
ной ткани. Интима отделена от медии плотным эла­
стическим слоем, называемым внутренней эласти­
ческой мембраной. Гладкомышечные клетки медии,
расположенные вблизи просвета сосуда, получают
кислород и питательные вещества путем их прямой
диффузии из крови, чему способствуют отверстия во
ВЫСОКОЕ ДАВЛЕНИЕ
НИЗКОЕ ДАВЛЕНИЕ
_
Аорта
Адвентиция
Крупная вена
Вена
среднего
калибра
Адвентиция
Мышечная
артерия
Артериола
Венула
РЕГУЛЯЦИЯ
КРОВЯНОГО
ДАВЛЕНИЯ
Перициты
Медиа
Посткапиллярная
венула
Капилляр
Эндотелиальная
клетка
Интима
Медиа Адвентиция
ОБМЕН ГАЗОВ И ПИТАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ
РИС. 11.1 Регионарная специализация сосудистой системы. Общая организация сосудистой системы одинакова для всех органов и тканей, но толщина
и строение различных слоев сосудистой стенки варьируют в зависимости от гемодинамических сил и особенностей тканей.
ГЛАВА И
внутренней эластической мембране. Однако в круп­
ных сосудах и сосудах среднего калибра одной лишь
диффузии из просвета сосуда недостаточно для пита­
ния наружных слоев медии. Эти участки получают
питание за счет артериол, берущих начало вне данного
сосуда (так называемых vasa vasorum, буквально —
«сосуды сосудов») и проходящих в наружном слое
медии (равном ее половине или двум третям). Снаружи
медию большинства артерий ограничивает четко вы­
раженная наружная эластическая мембрана. Поверх
этой пластинки располагается адвентиция, состоящая
из соединительной ткани, в которой присутствуют
нервные волокна и vasa vasorum.
Артерии можно разделить на 3 типа, взяв за основу
их калибр и структурные особенности: (1) крупные
артерии (эластические), включая аорту, ее крупные
ветви (безымянную, подключичную, общую сонную и
подвздошную), ствол и ветви легочной артерии; (2) ар­
терии среднего калибра (мышечные), в т.ч. другие
ветви аорты (например, коронарные и почечные арте­
рии); (3) мелкие артерии (диаметром менее 2 мм) и
артериолы (диаметром от 20 до 100 мкм) в тканях и
паренхиме органов.
Количество и конфигурация основных компонен­
тов артериальной системы различаются между собой
вследствие местной адаптации к механическим и ме­
таболическим факторам. Эти структурные вариации
свойственны главным образом медии и ВКМ. В круп­
ных артериях медиа богата эластическими волокнами,
что дает возможность таким сосудам, как аорта, рас­
ширяться во время систолы и возвращаться к исходно­
му диаметру во время диастолы, тем самым проталки­
вая кровь через периферическую сосудистую систему.
С годами аорта и крупные сосуды утрачивают свою
эластичность и расширяются не так легко, как прежде,
особенно при повышении кровяного давления. Арте­
рии пожилых людей часто становятся более извили­
стыми и расширенными (эктатическими).
В мышечных артериях медиа состоит преимуще­
ственно из циркулярно или спирально расположенных
гладкомышечных клеток. В артериях этого типа и артериолах (см. далее) регионарный кровоток и кровяное
давление регулируются изменением просвета сосудов,
которое происходит за счет сокращения гладкомышеч­
ных клеток (вазокоистрикция) или их расслабления
(вазодилатация). Эти процессы контролируются веге­
тативной нервной системой, а также местными мета­
болическими факторами и клеточными взаимодей­
ствиями. Поскольку сопротивление трубки току жид­
кости обратно пропорционально четвертой степени ее
диаметра (т.е. уменьшение диаметра трубки в 2 раза
повышает ее сопротивление току жидкости в 16 раз),
небольшое изменение просвета мелких артерий, обу­
словленное структурным нарушением или вазоконстрикцией, способно дать резко выраженный эффект.
Таким образом, физиологическое сопротивление кро­
вотоку создают в основном артериолы.
К апилляры — это сосуды, просвет которых прибли­
зительно равен диаметру эритроцита (7 -8 мкм).
Капилляры выстланы эндотелиальными клетками и
лишены медии. Суммарно капилляры имеют очень
Кровеносные сосуды
555
большую площадь поперечного сечения, и скорость
кровотока в капиллярах очень низкая. Тонкая стенка
капилляров и медленный ток жидкости создают иде­
альные условия для эффективного обмена между кро­
вью и тканями веществами, способными к диффузии.
Поскольку нормальная функция тканей зависит от их
снабжения кислородом через кровеносные сосуды, а
диффузия кислорода в солидные ткани на расстояние
свыше -1 0 0 мкм неэффективна [1], капиллярная сеть
большинства тканей чрезвычайно развита. Метаболи­
чески высокоактивные ткани, например миокард, име­
ют наиболее высокую плотность капилляров.
Кровь из капиллярного ложа вначале поступает в
посткапиллярные венулы, а затем последовательно
протекает через мелкие вены, вены среднего калибра и
крупные вены. При многих типах воспаления выход
жидкости из сосудистого русла и экссудация лейкоци­
тов происходят преимущественно в посткапиллярных
венулах (см. главу 2).
По сравнению с артериями вены имеют больший
диаметр, просвет вен шире, стенка тоньше (см. рис.
11.1). Все это делает вены предрасположенными к не­
равномерному расширению, сдавливанию, пенетрации
опухолями и воспалительным процессам. В целом ве­
нозная система обладает большой емкостью — - 65%
общего объема крови находится в венах. Обратный ток
крови в венах предотвращают венозные клапаны в
конечностях, где ток крови должен преодолеть силу
тяжести.
Лимфатические сосуды представляют собой тон­
костенные, выстланные эндотелием каналы, которые
выполняют функцию дренажной системы для возвра­
та интерстициальной жидкости и воспалительных
клеток в кровь. Лимфатические сосуды часто служат
путем распространения заболеваний: по этим сосудам
бактерии и опухолевые клетки попадают в отдаленные
участки организма.
Патологические поражения затрагивают сосуды
определенного размера, но различных локализаций и
типов. Так, атеросклероз поражает эластические и мы­
шечные артерии, при гипертензии вовлекаются не
мышечные артерии большого калибра и артериолы, а
специфические типы васкулита захватывают различ­
ные сегменты сосудистой системы.
Развитие, рост и ремоделирование
сосудов
Образование и ремоделирование кровеносных сосудов
(см. главу 3) характеризуют 3 основных процесса [1]:
О васкулогеиез — образование de novo кровеносных
сосудов в период эмбриогенеза. Гемангиобластные ангиогенные клетки-предшественники раз­
виваются и мигрируют в места васкуляризации.
Там они дифференцируются в эндотелиальные
клетки, которые объединяются, образуя прими­
тивное сосудистое сплетение. С течением време­
ни и под влиянием местных генетических, мета­
болических и гемодинамических факторов эта
556
Г Л А В А 11
Кровеносные сосуды
сеть клеток трансформируется (в результате уда­
ления и/или укрупнения сосудов) в окончатель­
но сформированную сосудистую систему [2, 3].
Основными факторами роста, которые участву­
ют в этом процессе, являются различные изо­
формы сосудистого эндотелиального фактора рос­
та (VEGF). Для последующей стабилизации эн­
дотелиальной трубки в ходе развития, а также
индукции неподвижности эндотелиальных кле­
ток необходимо участие перицитов и гладкомы­
шечных клеток — процессы, в которых проис­
ходит связывание ангиопоэтина 1 с рецепторами
Tie2 эндотелиальных клеток;
О ангиогенез (или неоваскуляризация) — процесс
новообразования сосудов в зрелом организме;
О артериогенез — ремоделирование (трансформа­
ция) артерий в ответ на постоянно изменяющее­
ся кровяное давление или кровоток. Артерио­
генез обусловлен взаимодействием факторов,
продуцируемых эндотелиальными и гладкомы­
шечными клетками [4].
Врожденные аномалии
Различные анатомические варианты кровоснабжения
тканей и органов, редко сопровождающиеся симпто­
мами, могут иметь существенное значение при хирур­
гических вмешательствах, когда сосуд можно случайно
повредить из-за его необычной локализации. Типы
коронарного кровоснабжения также крайне важны
для кардиохирурга или кардиолога-интервенциониста
[5, 6]. Особое значение имеют три врожденные сосу­
дистые аномалии, хотя встречаются они не слишком
часто:
О аневризмы, возникающие во время васкулогенеза
{мешковидные аневризмы). Наблюдаются в со­
судах головного мозга; в случае разрыва аневриз­
мы возможно фатальное внутричерепное крово­
излияние {см. главу 28);
О артериовенозные фистулы. Представляют собой
аномальные соединения артерий с венами в об­
ход промежуточных капилляров. Чаще всего от­
носятся к дефектам васкулогенеза, однако могут
возникать в результате разрыва аневризмы арте­
рии в близлежащую вену, вследствие травмы с
повреждением вены и артерии или воспалитель­
ного некроза соседних сосудов. Искусственно
создаваемые артериовенозные фистулы исполь­
зуют для получения сосудистого доступа при
постоянном гемодиализе. Как и в случае анев­
ризм, возникающих во время васкулогенеза, раз­
рыв артериовенозных фистул служит причиной
внутричерепного кровоизлияния [7]. Большие
или обширные артериовенозные фистулы при­
обретают клиническое значение в результате
шунтирования крови из артерий в вены, что вы­
нуждает сердце выбрасывать дополнительный
объем крови. В связи с этим может возникнуть
выраженная сердечная недостаточность;
О фиброзно-мышечная дисплазия. Представляет со­
бой местное неравномерное утолщение стенки
крупных и среднего калибра мышечных артерий,
включая почечные, сонные, висцеральные и по­
звоночные сосуды. Причина данной аномалии
неизвестна, однако возможно, что она связана с
васкулогенезом. У ближайших родственников
таких индивидов частота возникновения этой
патологии повышена. Слои стенки сосуда не­
равномерно утолщаются за счет гиперплазии и
фиброза интимы и медии, что приводит к суже­
нию просвета сосудов и может стать причиной
вазоренальной артериальной гипертензии {см.
главу 20). Сосудистые выпячивания {аневризмы)
могут возникать в сегментах сосуда, где медиа
истончена, а в некоторых случаях может про­
изойти разрыв сосуда. Фиброзно-мышечная дис­
плазия может проявиться в любом возрасте, хотя
чаще она встречается у молодых женщин. Не от­
мечено связи этой патологии с применением
оральных контрацептивов или нарушениями
экспрессии половых гормонов [8].
Клетки сосудистой стенки
и их ответ на повреждение
Эндотелиальные и гладкомышечные клетки как основ­
ные компоненты стенок кровеносных сосудов играют
центральную роль в их биологии и патологии. В связи
с этим, прежде чем приступить к обсуждению специ­
фических заболеваний сосудов, кратко опишем функ­
ции этих клеток.
Эндотелиальные клетки. Эндотелий имеет перво­
степенное значение для поддержания гомеостаза со­
судистой стенки и нормального кровотока. Эндоте­
лиальные клетки содержат тельца Вейбеля-Паладе —
внутриклеточные мембраносвязанные органеллы, на­
капливающие фактор Виллебранда {см. главу 4). Для
идентификации эндотелиальных клеток иммуногистохимическим методом можно использовать антитела
к фактору Виллебранда и/или тромбоцитарной моле­
куле адгезии эндотелиальных клеток 1 (РЕСАМ-1)
или CD31 — белок, локализованный в соединениях
между эндотелиальными клетками.
Сосудистый эндотелий представляет собой мультифункциональную ткань, обладающую многими синте­
тическими и метаболическими свойствами. Некоторые
проявления этих свойств экспрессируются конститу­
тивно на базовом уровне и существенны для сохра­
нения сосудистого гомеостаза (табл. 11.1). Так, эндо­
телиальные клетки поддерживают нетромботическое
состояние на границе раздела кровь-ткань (пока свер­
тывание не станет необходимым в результате повреж­
дения; см. главу 4), модулируют сосудистое сопро­
тивление, метаболизируют гормоны, регулируют вос­
паление и влияют на рост клеток других типов, в
особенности гладкомышечных клеток. В основном
соединения между эндотелиальными клетками обла­
дают значительной степенью непроницаемости. Од­
нако плотные контакты эндотелиальных клеток могут
ГЛАВА И
ТАБЛИЦА 11.1
Функции эндотелиальных клеток
Обеспечение барьера проницаемости сосудов
Продукция противосвертывающих, антитромботических
и фибринолитических регуляторов
Простагландин 12
Тромбомодулин
Гепариноподобные молекулы
Активатор плазминогена
Продукция протромботических молекул
Фактор Виллебранда
Тканевый фактор
Ингибитор активатора плазминогена
Образование внеклеточного матрикса
Коллаген
Протеогликаны
Модуляция кровотока и сосудистой реактивности
Вазоконстрикторы (эндотелии, ангиотензинпревращающий фермент)
Вазодилататоры (оксид азота, простагландин 12)
Регуляция воспаления и иммунитета
IL-1, IL-6, хемокины
Молекулы адгезии (VCAM-1, ICAM, Е-селектин, Р-селектин)
Антигены гистосовместимости
Регуляция клеточного роста
Стимуляторы роста (PDGF, КСФ, FGF)
Ингибиторы роста (гепарин, TGF-p)
Окисление ЛПНП
FGF — фактор роста фибробластов; ICAM — молекулы межклеточной адгезии; IL —
интерлейкин; PDGF — тромбоцитарный фактор роста; TGF-p— трансформирующий
фактор роста р; VCAM-1 — молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1; КСФ —
колониестимулирующий фактор; ЛПГНП — липопротеины низкой плотности.
«разрыхляться» под влиянием гемодинамических фак­
торов (например, высокого кровяного давления) и/или
вазоактивных агентов (в частности, гистамина при
воспалении), что приводит к переполнению прилега­
ющих тканей электролитами и белками. При воспале­
нии даже лейкоциты могут проскальзывать между
соседними эндотелиальными клетками {см. главу 2).
Хотя эндотелиальные клетки имеют много общих
свойств, популяции эндотелиальных клеток, высти­
лающих различные части сосудистого дерева, имеют
разные наборы сигналов транскрипции (например,
при сравнении крупных сосудов с капиллярами, арте­
рий с венами) [9]. Существует также значительная
фенотипическая вариабельность, зависимая от специ­
фичности анатомического участка. Так, эндотелиаль­
ные клетки синусоидов печени и почечных клубочков
имеют пористую структуру, облегчающую фильтра­
цию, тогда как эндотелиальные клетки центральной
нервной системы (вместе с периваскулярными клетка­
ми) создают непроницаемый барьер между тканями
головного мозга и кровью.
Структурно интактные эндотелиальные клетки реа­
гируют на различные патофизиологические стимулы,
регулируя свои обычные (конститутивные) функции
Кровеносные сосуды
557
и экспрессируя вновь приобретенные (индуцибельные) свойства. Этот процесс называют активацией
эндотелия (рис. 11.2) [10,11]. Индукторами активации
эндотелия служат цитокины и продукты бактерий, вы­
зывающие воспаление и септический шок {см. главу
2); гемодинамический стресс и липидные продукты,
играющие важную роль в патогенезе атеросклероза
{см. далее); конечные продукты гликозилирования,
имеющие значение при сахарном диабете {см. главу
24), а также вирусы, компоненты системы комплемен­
та и гипоксия. В свою очередь, активированные эндо­
телиальные клетки экспрессируют молекулы адгезии
{см. главу 2), продуцируют цитокины и хемокины,
факторы роста, вазоактивные молекулы, вызывающие
сужение или расширение сосудов, молекулы главного
комплекса гистосовместимости (МНС), прокоагулян­
ты и антикоагулянты и другие разнообразные биоло­
гически активные продукты. Эндотелиальные клетки
влияют на вазореактивность подлежащих гладкомы­
шечных клеток, продуцируя как релаксирующие фак­
торы (например, оксид азота), так и контрактильные
факторы (например, эндотелии) [12]. Нормальная
функция эндотелия характеризуется балансом этих
реакций.
Дисфункция эндотелия — это изменение фенотипа,
нарушающее вазореактивность или индуцирующее из­
менения поверхности, которая становится тромбоген­
ной или аномально адгезивной для воспалительных
клеток. Дисфункция эндотелия ответственна, по край­
ней мере частично, за инициацию тромбообразования,
атеросклероз и сосудистые поражения, связанные с
гипертензией и другими заболеваниями. Некоторые
формы дисфункции эндотелия развиваются быстро (в
Нормальное кровяное давление
Ламинарный кровоток
Факторы роста (например, VEGF)
Цитокины
Гипоксия, ацидоз
Факторы роста
Вазоактивные медиаторы
Молекулы адгезии
Антикоагулянты
Эндотелий
Турбулентный ток
Гипертензия
Цитокины
Система комплемента
Бактериальные продукты
Липидные продукты
Продукты конечного
гликозилирования
Гипоксия, ацидоз
Вирусы
Курение
Факторы роста
Хемокины
Цитокины
Прокоагулянтные белки
Молекулы адгезии
Вазоактивные медиаторы
РИС. 11.2 Реакция эндотелиальных клеток на факторы окружающей
среды. Некоторые стимулы (например, ламинарный кровоток и постоян­
ный уровень факторов роста) обусловливают стабильную активацию
эндотелиальных клеток, поддерживающую нетромботическое состояние
поверхности раздела сред при соответствующем тонусе гладкомышеч­
ных клеток. Патогенные медиаторы или избыточная стимуляция, осу­
ществляемая нормальными физиологическими факторами (в частности,
повышенный уровень воспалительных цитокинов), вызывают дисфунк­
цию эндотелия. VEGF — сосудистый эндотелиальный фактор роста.
558
Г Л А В А 11
Кровеносные сосуды
течение нескольких минут), обратимы и не зависят от
синтеза новых белков, а именно сокращение эндотели­
альных клеток, индуцированное гистамином и други­
ми вазоактивными медиаторами, вызывающими раз­
рывы эндотелия венул {см. главу 2). Другие изменения,
заключающиеся в нарушениях экспрессии генов и
синтеза белков, развиваются в течение нескольких
часов и даже суток.
Гладкомышечные клетки. Эти клетки составляют
преобладающий клеточный компонент медии сосуди­
стой стенки и играют важную роль в нормальной ре­
парации сосудов и патологических процессах, таких
как атеросклероз. Гладкомышечные клетки способны
пролиферировать при соответствующей стимуляции.
Они также синтезируют коллаген, эластин и протеогликаны В КМ, продуцируют факторы роста и цитоки­
ны. Гладкомышечные клетки ответственны за сужение
и расширение сосудов в ответ на физиологические и
фармакологические стимулы.
Регуляторами миграционной и пролиферативной
активности гладкомышечных клеток служат промо­
торы и ингибиторы роста. К промоторам относятся
тромбоцитарный фактор роста (PDGF), эндотелин-1,
тромбин, фактор роста фибробластов, интерферон
(IFN) у и интерлейкин (IL) 1. К числу ингибиторов
относятся гепарансульфат, оксид азота и трансфор­
мирующий фактор роста (3 (TGF-(3). Другими регу­
ляторами являются компоненты ренин-ангиотензинальдостероновой системы (РААС) (например, ангио­
тензин II), катехоламины, рецепторы эстрогенов и
остеопонтин, компонент ВКМ [13].
Утолщение интимы —стереотипная реакция орга­
низма на повреждение сосудов. Повреждение сосудов
(с утратой эндотелия или только с его дисфункцией)
стимулирует рост гладкомышечных клеток и синтез
связанного с ними матрикса, что приводит к утолще­
нию интимы. Восстановление поврежденных сосудов
аналогично процессу заживления других поврежден­
ных тканей {см. главу 3). В сосудах этот процесс ведет
Эндотелий
к образованию неоинтимы. В процессе заживления
эндотелиальные клетки, заполняющие участки слущивания, мигрируют из соседних неповрежденных участ­
ков либо образуются из циркулирующих в крови клеток-предшественников [14]. Гладкомышечные клетки
или их клетки-предшественники в медии способны
мигрировать в интиму, пролиферировать и синтезиро­
вать ВКМ таким же образом, как фибробласты запол­
няют рану (рис. 11.3). Образующаяся неоинтима, как
правило, полностью покрывается эндотелиальными
клетками. Процесс формирования неоинтимы проис­
ходит при любой форме сосудистого повреждения или
дисфункции эндотелия независимо от вызвавшей их
причины. Таким образом, инициальное утолщение
представляет собой стереотипную реакцию сосуди­
стой стенки на любое повреждающее воздействие.
Следует подчеркнуть, что фенотип гладкомышеч­
ных клеток неоинтимы отличается от фенотипа глад­
комышечных клеток медии: клетки неоинтимы не
имеют сократительных свойств, но обладают способ­
ностью к делению. Долгое время полагали, что глад­
комышечные клетки неоинтимы образуются из дедифференцированных гладкомышечных клеток, ми­
грирующих из подлежащей медии, однако накаплива­
ются данные о том, что источником гладкомышечных
клеток интимы (по меньшей мере, частично) служат
циркулирующие в крови клетки-предшественники
[14—17]. Миграционная, пролиферативная и синтети­
ческая активность гладкомышечных клеток интимы в
физиологических условиях регулируется продуктами,
образуемыми тромбоцитами, эпителиальными клет­
ками, макрофагами, а также активированными фак­
торами свертывания и системой комплемента. PDGF,
эндотелин-1, тромбин, фактор роста фибробластов,
IFN-y и IL-1 стимулируют гладкомышечные клетки
неоинтимы, тогда как гепарансульфат, оксид азота и
TGF-[3 ингибируют их рост.
С течением времени и по мере восстановления
и/или нормализации эндотелиального слоя гладкомы-
1. Миграция гладкомышечных клеток
или их клеток-предшественников
в интиму
2. Пролиферация
гладкомышечных клеток
3. Синтез
ВКМ
РИС. 11.3 Схематическое изображение процесса утолщения интимы. Показаны миграция и пролиферация гладкомышечных клеток в интиме, а также
синтез внеклеточного матрикса (ВКМ). Первоначальным источником гладкомышечных клеток служат подлежащая медиа или клетки-предшественники,
циркулирующие в крови (на рисунке эти клетки имеют другой цвет по сравнению с клетками медии, чтобы показать отличие их фенотипа — проли­
ферирующего, синтезирующего и неконтрактильного — от фенотипа гладкомышечных клеток медии) [Schoen FJ: Interventional and Surgical Cardiovascular
Pathology: Clinical Correlations and Basic Principles. Philadelphia, WB Saunders, 1989, p 254].
ГЛАВА И
шечные клетки интимы могут вернуться в непролифе­
рирующее состояние, но заживление повреждения
сопровождается необратимым утолщением интимы. В
случае персистирующего или повторного неблагопри­
ятного воздействия избыточное утолщение интимы
может привести к сужению или стенозу мелких и
среднего калибра кровеносных сосудов (например,
при атеросклерозе; см. далее) и нарушению кровоснаб­
жения соответствующих тканей. И наконец, необходи­
мо отметить, что утолщение интимы может происхо­
дить и в нормальных в иных отношениях артериях как
результат старения организма. Так, у взрослых людей
интима и медиа коронарных артерий часто имеют при­
близительно одинаковую толщину. Такие возрастные
изменения интимы обычно остаются без последствий,
частично по причине того, что компенсаторное обрат­
ное ремоделирование в конечном итоге обусловливает
лишь незначительные изменения диаметра просвета
сосуда [18]. Считают также, что не всякое утолщение
интимы предрасполагает к развитию заболевания.
Гипертензия сосудистого
происхождения
Величина системного и местного кровяного давления
в тканях должна находиться в узком диапазоне значе­
ний во избежание нежелательных последствий. Низкое
кровяное давление (гипотензия) приводит к недоста­
точному кровоснабжению органов, что может вызвать
дисфункцию или гибель тканей. Высокое кровяное
давление (гипертензия) обусловливает повреждение
сосудов и различных органов.
Показатели кровяного давления постоянно меняют­
ся. Неблагоприятный эффект возрастает по мере по­
вышения давления. Пороговый его уровень, превыше­
ние которого создает риск возникновения заболевания,
точно не определен. Тем не менее, согласно данным
National Heart, Lung, and Blood Institute of the U.S.A.,
сохраняющееся диастолическое давление более 89 мм
рт. ст. или систолическое давление более 139 мм рт. ст.
сопряжено с увеличением риска атеросклероза, поэто­
му такое превышение принято считать показателем
клинически значимой гипертензии. Для определения
риска развития сердечно-сосудистых заболеваний
важно учитывать уровни как систолического, так и
диастолического кровяного давления [19]. При учете
обоих критериев = 25% индивидов в популяции отно­
сятся к лицам, имеющим артериальную гипертензию.
Однако следует отметить, что указанные пороговые
значения до некоторой степени произвольны и у паци­
ентов с другими факторами риска развития сосуди­
стых заболеваний (например, сахарным диабетом)
этот порог ниже.
Хотя мы и продвинулись в понимании молекуляр­
ных механизмов поддержания кровяного давления в
пределах нормы [20, 21], факторы, обусловливающие
развитие артериальной гипертензии, в большинстве
случаев неизвестны. О первичной (эссенциальной)
гипертензии можно сказать только, что это многофак­
Кровеносные сосуды
559
торное заболевание, возникающее в результате соче­
танного эффекта множественных генетических поли­
морфизмов и факторов окружающей среды [22, 23].
Распространенность и предрасположенность к раз­
витию осложнений гипертензии увеличиваются с воз­
растом. Оба показателя выше среди лиц с темным
цветом кожи. Как показано далее, гипертензия — один
из главных факторов риска развития атеросклероза,
также она лежит в основе патогенеза многих других
заболеваний. Наряду с прочим гипертензия может
служить причиной гипертрофии сердца и сердечной
недостаточности (см. главу 12, раздел «Гипертониче­
ская болезнь сердца»), а также деменции после множе­
ственных инфарктов (см. главу 28), расслоения аорты
и почечной недостаточности. Обычно гипертензия
остается бессимптомной до поздних сроков ее разви­
тия, даже значительно повышенное кровяное давление
может годами не проявляться клинически. В отсут­
ствие лечения ~ 50% пациентов с гипертензией умира­
ют от ишемической болезни сердца (И БС ) или хрони­
ческой сердечной недостаточности, ~ 30% —от инсуль­
та. Профилактическое снижение кровяного давления
резко уменьшает частоту связанной с гипертензией
патологии.
В табл. 11.2 перечислены типы и основные причи­
ны гипертензии. У небольшого количества пациентов
(~ 5%) гипертензия является вторичной (или симпто­
матической) как результат болезни почек или над­
почечников, например первичного альдостеронизма,
синдрома Кушинга, феохромоцитомы, а также суже­
ния почечной артерии, вызываемого обычно атеро­
склеротическими бляшками (вазоренальиая гипертен­
зия), или другой установленной причины. В ~ 95%
случаев гипертензия является первичной (или идиопа­
тической). Эта форма гипертензии, как правило, не
создает проблем в ближайшие сроки. При надлежащем
лечении пациенты могут жить долго без проявления
симптомов, если только не развиваются инфаркт мио­
карда, цереброваскулярные нарушения или другие
осложнения.
У небольшого количества пациентов (~ 5%) кровя­
ное давление быстро растет и в отсутствие лечения в
течение 1-2 лет приводит к смерти. Данный клиниче­
ский синдром, называемый злокачественной гипертен­
зией (или быстро прогрессирующей), характеризуется
высоким кровяным давлением (систолическое давле­
ние выше 200 мм рт. ст., диастолическое давление вы­
ше 120 мм рт. ст.), почечной недостаточностью, рети­
нальной геморрагией и экссудатом с отеком диска
зрительного нерва или без отека. Синдром может воз­
никнуть у нормотензивных лиц, однако чаще присо­
единяется к уже существующей доброкачественной
гипертензии — первичной или вторичной [24, 25].
Поддержание кровяного давления в пределах нор­
мы. Кровяное давление — это функция сердечного
выброса и периферического сосудистого сопротивле­
ния (рис. 11.4А), двух гемодинамических переменных,
находящихся под влиянием множественных генети­
ческих факторов и факторов окружающей среды.
Главными факторами, определяющими различия кро­
вяного давления в пределах одной популяции и между
560
Г Л А В А 11
Кровеносные сосуды
ТАБЛИЦА 11.2 Типы и причины систолической
и диастолической гипертензии
Первичная гипертензия
Вторичная гипертензия
Заболевания почек
Острый гломерулонефрит
Хроническая болезнь почек
Поликистозная болезнь почек
Стеноз почечной артерии
Васкулит почек
Ренинпродуцирующие опухоли
Заболевания эндокринной системы
Адренокортикальная гиперфункция (синдром Кушинга, первичный
альдостеронизм, врожденная гиперплазия надпочечников,
пероральный прием лакрицы)
Гормональная терапия (глюкокортикостероиды, эстрогены, включая
оральные контрацептивы, симпатомиметики и содержащие тирамин
пищевые продукты, ингибиторы моноаминоксидазы)
Феохромоцитома
Акромегалия
Гипотиреоз (микседема)
Гипертиреоз (тиреотоксикоз)
Индуцированные беременностью
Заболевания сердечно-сосудистой системы
Коарктация аорты
Узелковый полиартериит
Повышенный внутрисосудистый объем крови
Увеличенный сердечный выброс
Ригидность аорты
Неврологические заболевания
Психогенные заболевания
Повышенное внутричерепное давление
Синдром апноэ во сне
Острый стресс, включая хирургическое вмешательство
популяциями, являются возраст, пол, индекс массы
тела и диета, в особенности потребление соли.
Сердечный выброс существенно зависит от объема
крови, на который, в свою очередь, влияет гомеостаз
натрия. Периферическое сосудистое сопротивление
обеспечивают главным образом артериолы, и в его
регуляции играют определенную роль нейрогенные и
гормональные факторы. Нормальный сосудистый то­
нус отражает баланс между действием гуморальных
вазоконстрикторных факторов (например, ангиотен­
зина II, катехоламинов и эндотелина) и вазодилататоров (например, кининов, простагландинов и оксида
азота). Существует также ауторегуляция перифериче­
ского сосудистого сопротивления, благодаря которой
усиление кровотока индуцирует вазоконстрикцию,
предотвращающую гиперперфузию тканей. На регу­
ляцию кровяного давления воздействуют также мест­
ные факторы: pH и гипоксия, а- и (3-адренергические
системы, влияющие на частоту сердечных сокращений
(ЧСС), силу сокращения сердца и сосудистый тонус.
Интегрирующая функция этих систем обеспечивает
необходимую перфузию всех тканей, несмотря на су­
ществующие регионарные различия.
В регуляции кровяного давления важную роль
играют почки (см. рис. 11.4Б):
через РААС почки влияют как на перифериче­
ское сосудистое сопротивление, так и на гомео­
стаз натрия. В ответ на падение кровяного дав­
ления клетки, расположенные около почечных
клубочков, продуцируют ренин. Он превращает
ангиотензиноген плазмы в ангиотензин I, кото­
рый затем трансформируется в ангиотензин II
под действием ангиотензинпревращающего фер­
мента. Ангиотензин II повышает кровяное дав­
ление, увеличивая как периферическое сосуди­
стое сопротивление (прямое действие на гладко­
мышечные клетки сосудов), так и объем крови
(стимуляция секреции альдостерона и усиление
реабсорбции натрия в дистальных канальцах);
О почки также продуцируют разнообразные антигипертензивные, расслабляющие сосуды ве­
щества (включая простагландины и оксид азо­
та), предположительно уравновешивающие ва­
зопрессорные эффекты ангиотензина;
о при снижении кровяного давления клубочковая
фильтрация падает, приводя к повышению реаб­
сорбции натрия в проксимальных канальцах,
благодаря чему натрий сохраняется, а объем кро­
ви увеличивается;
о натрийуретические факторы, включая натрий­
уретические пептиды, секретируемые миокардом
желудочков и предсердий в ответ на увеличение
объема крови, ингибируют реабсорбцию натрия
в дистальных канальцах, тем самым вызывая
экскрецию натрия и диурез. Натрийуретические
пептиды индуцируют также вазодилатацию, по­
этому их можно рассматривать в качестве эндо­
генных ингибиторов РААС.
О
Патогенез первичной гипертензии. Уровень кровя­
ного давления в некоторой степени определяют гене­
тические факторы. Это было установлено при сравне­
нии уровня кровяного давления у моно- и дизиготных
близнецов, а также в других семейных исследованиях,
включая сравнение генетически родственных и при­
емных членов семей. Кроме того, некоторые моногенные нарушения вызывают развитие относительно
редких форм гипертензии (и гипотензии) путем из­
менения фактической реабсорбции натрия в почках.
О значении баланса натрия для уровня кровяного дав­
ления свидетельствует факт, что за сутки почки филь­
труют 170 л плазмы, содержащих 23 моля солей, из
которых 99,5% реабсорбируется (при обычной диете,
содержащей 100 мэкв натрия). Около 98% отфильтро­
ванного натрия реабсорбируется посредством ионных
каналов, обменников и транспортеров, постоянно ак­
тивных и не подверженных регуляции. Абсорбция
оставшихся 2% натрия происходит под строгим кон­
тролем РААС через эпителиальный натриевый канал,
находящийся в кортикальном собирательном каналь­
це. Это путь резорбции определяет фактический ба­
ланс натрия [26]. К тяжелым, но редко встречающимся
формам гипертензии приводят некоторые моногенные
нарушения:
Г Л А В А 11
Кровеносные сосуды
561
СНИЖЕННОЕ КРОВЯНОЕ ДАВЛЕНИЕ
\ Периферическое сосудистое
•
•
•
•
•
сопротивление(вазодилатация)
t Оксид азота
t Простагландин 12
t Хинины
t ANP
* Нейрогенные факторы
(p-адренергические)
\ Сердечный выброс
•
•
•
•
*
t
I
*
Кровяное давление
ANP
ЧСС
Сократимость
1
Кровяное давление
\ Сердечный выброс
• ♦чсс
• t Сократимость
• t Объем крови
(альдостерон)
t Периферическое сосудистое
сопротивление (вазоконстрикция)
• I Ангиотензин II
• 1 Катехоламины
• t Тромбоксан
• t Эндотелии
• t Нейрогенные факторы
(«-адренергические)
ПОВЫШЕННОЕ КРОВЯНОЕ ДАВЛЕНИЕ
А
Нормотензия
♦ КРОВЯНОЕ ДАВЛЕНИЕ
t КРОВЯНОЕ ДАВЛЕНИЕ
t
Вазо­
констрикция
Низкий объем или низкое сосудистое сопротивление;
может быть также стеноз почечной артерии
Повышенное периферическое
сосудистое сопротивление
• Повышенный симпатический тонус
(например, феохромоцитома)
• Повышенная активность РААС
Почка
Ангиотензин
Б
Повышенный объем жидкости
• Избыток натрия в пище
• Нарушение экскреции
(почечная недостаточность)
• Гиперальдостеронизм
• Повышенная резорбция
натрия (синдромы Гительмана,
Бартера и Лиддла)
I
Эндотелий во многих тканях
Ангиотензинпревращающий
фермент
РИС. 11.4 Регуляция кровяного давления. (А) Важнейшая роль сердечного выброса и периферического сосудистого сопротивления в модуляции кро­
вяного давления. (Б) Взаимодействие ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и предсердного натрийуретического пептида (ANP) в регу­
ляции кровяного давления. ЧСС — частота сердечных сокращений.
562
О
О
Г Л А В А 11
Кровеносные сосуды
дефекты генов, кодирующих ферменты, которые
участвуют в метаболизме альдостерона (альдостеронсинтаза, 11(3-гидроксилаза, 17а-гидроксилаза). Это ведет к повышению секреции альдо­
стерона, увеличению резорбции солей и воды,
возрастанию объема плазмы и в конечном ито­
ге — к гипертензии;
мутации генов, которые влияют на реабсорбцию
натрия. Например, умеренно тяжелая форма
чувствительной к соли гипертензии, называемая
синдромом Лиддла, обусловлена мутациями гена
эпителиального натриевого канала, что приво­
дит к повышенной реабсорбции натрия в дис­
тальных канальцах, индуцированной альдостероном.
Наследственное влияние на кровяное давление так­
же может зависеть от кумулятивного эффекта поли­
морфизмов нескольких генов. Например, предраспо­
ложенность к первичной гипертензии ассоциируется с
вариантами генов, кодирующих компоненты РААС:
существует связь гипертензии с полиморфизмами в
локусе ангиотензиногена и в локусе рецептора ангио­
тензина. Генетические варианты РААС обусловливают
известные расовые различия в регуляции кровяного
давления.
Снижение экскреции натрия почками при нормаль­
ном артериальном давлении может быть ключевым
инициирующим событием при первичной гипертен­
зии и конечным общим путем в патогенезе гипертен­
зии. Снижение экскреции натрия может привести
сначала к повышению объема жидкости, затем к уве­
личению сердечного выброса и периферической вазоконстрикции, в результате возрастает кровяное давле­
ние. В условиях повышенного кровяного давления
почки экскретируют дополнительное количество на­
трия, чтобы уравнять его прием и предотвратить даль­
нейшую задержку жидкости. Таким образом, устанав­
ливается измененный, но стабильный баланс экскре­
ции натрия {«перенастройка обусловленного давлением
натрийуреза»), но за счет повышения кровяного дав­
ления.
Сосудосуживающие влияния, в частности факторы,
индуцирующие вазоконстрикцию, или стимулы, вы­
зывающие структурные изменения стенки сосудов,
могут приводить к повышению периферического со­
судистого сопротивления, а также играть определен­
ную роль при первичной гипертензии. Кроме того,
повторные или хронические сосудосуживающие влия­
ния способны привести к утолщению и ригидности
сосудов.
Факторы окружающей среды могут модифициро­
вать действие генетических факторов. Стресс, ожире­
ние, курение, отсутствие физической активности и
чрезмерное потребление соли являются экзогенными
факторами, предрасполагающими к гипертензии. Осо­
бенно впечатляют данные о связи объема потребления
натрия с пищей с распространением гипертензии в
различных популяциях. При любой гипертензии при­
ем большого количества натрия с пищей усугубляет
течение заболевания.
Все сказанное позволяет сделать вывод, что первич­
ная гипертензия представляет собой комплексное,
многофакторное заболевание. В редких случаях за раз­
витие гипертензии ответственны моногенные нару­
шения, однако вряд ли такие мутации служат главной
причиной первичной гипертензии. Более вероятно,
что первичная гипертензия возникает как результат
взаимодействия разных мутаций или полиморфизмов
нескольких локусов, контролирующих кровяное дав­
ление, с разнообразными факторами окружающей сре­
ды (например, стрессом, потреблением соли). Менделевские формы гипертензии и гипотензии встреча­
ются редко, однако они помогают лучше понять пути
и механизмы регуляции кровяного давления и опреде­
лить необходимые мишени для таргетной терапии. В
поддержании гипертензии участвуют почки, в нор­
мальных условиях реагирующие на повышение кровя­
ного давления выведением соли и воды. Гены предрас­
положенности к первичной гипертензии в настоящее
время неизвестны, но вполне вероятно, что к ним от­
носятся гены, контролирующие реакцию почек на по­
вышенную натриевую нагрузку, уровень прессорных
факторов, рост гладкомышечных клеток сосудистой
стенки и их способность реагировать на сосудосужи­
вающие агенты. При развившейся гипертензии повы­
шению давления способствуют увеличенный объем
крови и повышенное периферическое сосудистое со­
противление.
Патогенез вторичной гипертензии. Механизмы
многих форм вторичной гипертензии достаточно хо­
рошо изучены. Например, при вазоренальиой гипер­
тензии стеноз почечной артерии снижает кровоток в
почечных клубочках и давление в афферентной артериоле клубочков. Это (1) индуцирует секрецию рени­
на, повышающую опосредованную ангиотензином II
вазоконстрикцию и увеличивающую периферическое
сосудистое сопротивление, и (2) повышает реабсорб­
цию натрия и тем самым объем крови за счет секреции
альдостерона. Первичный гиперальдостеронизм — од­
на из наиболее частых причин развития вторичной
гипертензии {см. главу 24).
ПАТОЛОГИЯ СОСУДОВ ПРИ ГИПЕРТЕНЗИИ
Гипертензия не только ускоряет атерогенез {см. далее),
но также приводит к дегенеративным изменениям
стенки крупных артерий и артерий среднего калибра,
что может стать причиной расслоения аорты и цере­
броваскулярного кровоизлияния.
М о р ф о л о г и я . Гипертензия а ссо ц и и р уе тся с д вум я
ф о р м а м и б о л е з н и м е л к и х к р о в е н о с н ы х с о с у д о в : ги а ­
л и н о в ы м а р т е р и о л о с к л е р о з о м и ги п е р п л а с т и ч е с к и м
артерио л о скл е р о зо м .
Гиалиновы й а р т ериолосклероз. О бнаруж иваю тся
го м о ге н н ы е , р о з о в о го цвета у то л щ е н и я с т е н о к а р те р и ол и с у ж е н и е и х п р о с в е та (р и с . 1 1 .5 А ). Эти и з м е н е н и я
в о зн и ка ю т всл едствие у те чки б е л ко в плазм ы через
п о в р е ж д е н н ы й э н д о т е л и й и п о в ы ш е н и я с и н те за ВКМ
гл а д ко м ы ш е ч н ы м и к л е т ка м и в ответ на х р о н и ч е с к и й
ге м о д и н а м и ч е с к и й стресс. У п о ж и л ы х л и ц (н о р м о - ил и
ги п е р т е н з и в н ы х ) т а кж е часто о б н а р у ж и в а ю т ги а л и н о ­
вы й а р т е р и о с к л е р о з , у и н д и в и д о в с ги п е р т е н з и е й он
ГЛАВА И
Кровеносные сосуды
563
РИС. 11.5 Патология сосудов при гипертензии. (А) Гиалиновый артериолосклероз. Стенка артериолы утолщена из-за белковых отложений, просвет
заметно сужен. (Б) Гиперпластический артериолосклероз, или «луковичный» склероз (ст релка), вызывающий облитерацию просвета (PAS-реакция)
[предоставлено Helmut Rennke, M.D., Brigham and Women’s Hospital, Boston, МА].
отличается б о л ь ш е й р а с п р о с т р а н е н н о с т ь ю и тя ж е с тью .
Те ж е п о р а ж е н и я с л у ж а т т а к ж е о б щ и м п р и з н а к о м д и а ­
б е ти ч е с ко й м и к р о а н г и о п а т и и . В этом случае э ти о л о ­
ги ч е с к и м ф а кт о р о м является д и с ф у н к ц и я э н д о те л и я ,
и н д у ц и р о в а н н а я г и п е р гл и к е м и е й (см . гл а в у 2 4 ). П ри
н е ф р оскл ер озе, о бусл о в л е нн о м х р о н и ч е с ко й ги п е р ­
т е н з и е й , с у ж е н и е а р те р и о л в результате ги а л и н о в о го
а р т е р и о с кл е р о з а п р и в о д и т к д и ф ф у з н о м у н а р у ш е н и ю
к р о в о с н а б ж е н и я п о ч е к и р у б ц е в а н и ю к л у б о ч к о в (см .
гл а в у 2 0 ).
Г и п е р п л а с т и ч е с к и й а р т е р и о л о с к л е р о з . Это н а р у ­
ш е н и е встречается п р и з л о ка ч е с т в е н н о й ги п е р т е н з и и .
Н аблю дается к о н ц е н т р и ч е с ко е сл о исто е у т о л щ е н и е стен­
к и п о т и п у л у к о в о й ш е л у х и (« л у ко в и ч н ы й » с кл е р о з ) и
с у ж е н и е п р о с в е та с о с у д о в (см . р и с . 1 1 .5Б). С л о и с о ­
стоят из гл а д ко м ы ш е ч н ы х кл е т о к с у т о л щ е н н о й , р е д у ­
п л и ц и р о в а н н о й б а за л ь н о й м е м б р а н о й . П р и з л о ка ч е ­
с тв е н н о й ги п е р т е н з и и эти п о р а ж е н и я с о п р о в о ж д а ю т с я
ф и б р и н о и д н ы м и о т л о ж е н и я м и и н е к р о з о м с о с у д и с то й
с те н ки (н е к р о т и з и р у ю щ и й а р т е р и о л и т ), о с о б е н н о в
почках.
нически значимой форме артериосклероза (см.
далее).
АТЕРОСКЛЕРОЗ
Артериосклероз буквально означает «затвердение ар­
терий». Этот термин отражает утолщение артериаль­
ной стенки и потерю эластичности сосуда. Существуют
три формы заболевания, имеющие различные клини­
ческие и патологические последствия:
Атеросклероз характеризуется поражениями инти­
мы — атеросклеротическими, или атероматозными,
бляшками (атеромами), выступающими в просвет со­
суда. Атеросклеротическая бляшка —приподнятое над
внутренней поверхностью сосуда мягкое, желтого цве­
та, бугристое образование, состоящее из липидов (в
основном из холестерина и его эфиров), с белесой фи­
брозной покрышкой (рис. 11.6). Атеросклеротические
бляшки могут не только механически препятствовать
кровотоку, но и разрываться, приводя к катастрофи­
ческому тромбозу сосудов. Бляшки также ослабляют
медию стенки сосуда, тем самым создавая условия для
образования аневризм. Атеросклероз обусловливает
более высокую заболеваемость и смертность (более
50% всех случаев смерти) в западных странах, чем лю­
бое другое заболевание. Поскольку одним из проявле­
ний атеросклероза является поражение коронарных
артерий, эпидемиологические данные об атеросклеро­
зе, как правило, соответствуют смертности от болезней
сердца (см. главу 12). Например, инфаркт миокарда
является причиной почти 25% всех случаев смерти в
США. Кроме того, заболеваемость и смертность ассо­
циируются с атеросклеротическим заболеванием аор­
ты и сонных артерий, а также инсультом.
артериолосклероз (гиалиновый и гиперпласти­
ческий) поражает небольшие артерии и артерио­
лы и может вызвать ишемическое расстройство
питаемых этими сосудами тканей;
О медиальный склероз Меикеберга характеризует­
ся отложениями кальция в мышечных артери­
ях у лиц старше 50 лет. Отложения могут под­
вергнуться метапластическому превращению в
кость. Тем не менее эти отложения не суживают
просвет сосуда и их клиническая значимость
обычно невелика;
о атеросклероз (греч. «кашица» + «затвердение»)
относится к наиболее распространенной, кли­
Эпидемиология
Практически повсеместно встречающийся в развитых
странах атеросклероз гораздо менее распространен в
Центральной и Южной Америке, Африке и отдельных
районах Азии. Показатель смертности от ИБС в США
является одним из наиболее высоких в мире и в ~ 5 раз
выше, чем в Японии. Однако заболеваемость ИБС в
Японии растет и в настоящее время занимает второе
место среди всех причин смерти. Кроме того, японские
иммигранты, воспринявшие американский образ жиз­
ни и местные традиции питания, приобретают такую
же предрасположенность к атеросклерозу, как и другие
Артериосклероз
О
564
Г Л А В А 11
Кровеносные сосуды
Фиброзная покрышка (гладкомышечные клетки,
макрофаги, пенистые клетки, лимфоциты, коллаген,
эластин, протеогликаны)
Неоваскуляризация
Некротический центр (клеточный детрит, кристаллы
холестерина, пенистые клетки, кальций)
Медиа
РИС. 11.6 Основные компоненты зрелой атеросклеротической бляшки, расположенной над неповрежденной медией.
жители США. Распространение и тяжесть атероскле­
роза и ИБС связаны с рядом факторов риска. Неко­
торые из них являются конституциональными, поэто­
му немодифицируемыми, другие — приобретенными
или относящимися к образу жизни, т.е. потенциально
модифицируемыми (табл. 11.3). Факторы риска атеро­
склероза и ИБС были установлены в нескольких про­
спективных исследованиях, проведенных в хорошо
изученных популяциях. Наиболее репрезентативные
из исследований — Framingham Heart Study и Athero­
sclerosis Risk in Communities Study (рис. 11.7) [27, 28].
Факторы риска оказывают мультипликативный эф­
фект: 2 фактора риска повышают риск в ~ 4 раза. Если
присутствуют 3 фактора риска (например, гиперлипи­
демия, гипертензия и курение), частота инфаркта мио­
карда возрастает в 7 раз.
Конституциональными факторами риска атеро­
склероза и ИБС являются:
О
О
возраст. Играет доминирующую роль. Хотя ате­
росклероз обыкновенно прогрессирует, клиниче­
ские проявления обычно наблюдаются в среднем
возрасте или позднее (см. далее). В возрасте
40-60 лет частота инфаркта миокарда возрастает
в 5 раз. Число случаев смерти от ИБС увеличи­
вается с каждым десятилетием жизни;
пол. При прочих равных условиях женщины до
менопаузы относительно защищены от атеро­
склероза и его последствий по сравнению с муж-
О
ТАБЛИЦА 11.3 Основные факторы риска
развития атеросклероза
Конституциональные
Возраст (старение)
Мужской пол
Семейный анамнез
Генетические аномалии
Модифицируемые
Гиперлипидемия
Гипертензия
Курение
Сахарный диабет
Уровень С-реактивного белка
чинами того же возраста. Так, инфаркт миокарда
и другие осложнения атеросклероза у женщин
этой группы наблюдаются редко, если отсутству­
ют такие факторы риска, как сахарный диабет,
гиперлипидемия, выраженная гипертензия. Од­
нако после менопаузы частота ассоциированных
с атеросклерозом заболеваний возрастает, а в по­
следующие годы жизни даже превышает таковую
у мужчин. Долгое время полагали, что атеропротективный эффект обусловлен влиянием эстро­
генов, однако в некоторых клинических иссле­
дованиях не было обнаружено положительного
эффекта гормональной терапии в профилактике
сосудистых заболеваний (см. главу 9). Уста­
новлено, что атеропротективный эффект эстро­
генов после менопаузы зависит от возраста, в
котором начата терапия. В ранней менопаузе
эстрогенотерапия снижает частоту коронарного
атеросклероза, но в более позднем периоде эф­
фект остается недоказанным. Помимо атероскле­
роза с полом связан также ряд параметров, кото­
рые могут влиять на исход ИБС. В частности, у
женщин наблюдаются отличия в гемостазе, ме­
ханизме заживления инфаркта и ремоделирова­
нии миокарда [29];
генетические факторы. Семейный анамнез явля­
ется наиболее существенным независимым фак­
тором риска развития атеросклероза. Описаны
многие менделевские заболевания, ассоцииро­
ванные с атеросклерозом, например семейная
гиперхолестеринемия (см. главу 5). Тем не менее
этими генетическими заболеваниями можно
объяснить лишь небольшой процент случаев ате­
росклероза. Точно установленная семейная пред­
расположенность к атеросклерозу и ИБС обычно
является многофакторной, связанной с наследо­
ванием различных генетических полиморфизмов и
накоплением других факторов риска, таких как
гипертензия или сахарный диабет [30].
М одифицируемыми факторами риска атероскле­
роза и ИБС являются:
о
гиперлипидемия, а точнее, гиперхолестеринемия.
Относится к одним из самых главных факторов
риска развития атеросклероза. Даже в отсутствие
ГЛАВА И
Систолическое АД
120
Холестерин
220
ЛПВП
50
Сахарный диабет
Курение
ГЛЖ (по данным ЭКГ]I -
160
220
50
-
160
260
50
-
160
260
35
-
160
260
35
+
-
160
260
35
+
+
-
Кровеносные сосуды
565
160
260
35
+
+
+
РИС. 11.7 10-летний риск болезни коронарных артерий у гипотетических 55-летних мужчин и женщин как функция традиционных факторов риска
(гиперлипидемия, гипертензия, курение и сахарный диабет). АД — артериальное давление; ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка; ЛПВП — липопро­
теины высокой плотности; ЭКГ — электрокардиография [O’Donnell CJ, Kannel WB: Cardiovascular risks of hypertension: lessons from observational studies.
J Hypertension 16 (Suppl. 6 ):3 ,1998; предоставлено Lippincott Williams & Wilkins].
других факторов наличие гиперхолестеринемии
достаточно для индукции поражений [28]. Ос­
новным компонентом сывороточного холесте­
рина, ассоциированным с повышенным риском,
является холестерин в составе липопротеинов
низкой плотности (ЛПНП) — «плохой» холесте­
рин. Эта форма холестерина поставляется пери­
ферическим тканям. Холестерин в составе липо­
протеинов высокой плотности (ЛПВП) — «хоро­
ший» холестерин — мобилизуется из тканей и
транспортируется в печень, где экскретируется с
желчью. Следовательно, более высокий уровень
ЛПВП коррелирует со сниженным риском ате­
росклероза. Значительный интерес представля­
ют диетический и фармакологический подходы,
направленные на снижение уровня ЛПНП или
общего холестерина в плазме и/или повышение
содержания ЛПВП в плазме. Большое количе­
ство получаемого с пищей холестерина и насы­
щенных жиров (например, присутствующих в
яичных желтках, жирах животного происхожде­
ния, масле) повышает уровень общего холесте­
рина в плазме. И наоборот, диета, бедная холе­
стерином и/или с более высоким содержанием
полиненасыщенных жиров, снижает уровень
общего холестерина в плазме. Жирные кислоты
омега-3 (в изобилии присутствующие в рыбьем
жире) оказывают благоприятный эффект, тогда
как тргшс-ненасыщенные жиры (содержатся в
хлебобулочных изделиях и маргарине), образу­
ющиеся в результате искусственной гидрогени­
зации полиненасыщенных масел, неблагопри­
ятно отражаются на холестериновом профиле.
Физическая нагрузка и умеренное потребление
этанола повышают уровень ЛПВП, а ожирение и
курение снижают его [28]. Статииы — это класс
О
О
О
лекарственных средств, понижающих уровень
циркулирующего в крови холестерина посред­
ством ингибирования редуктазы гидроксиметилглутарил-коэнзима А (ГМГ-КоА) — фермента,
ограничивающего скорость биосинтеза холесте­
рина в печени [31 ];
артериальная гипертензия {см. ранее). Значение
имеют уровни как систолического, так и диасто­
лического давления. Артериальная гипертензия
повышает риск ИБС на ~ 60% {см. рис. 11.7) и
служит наиболее важной причиной гипертрофии
левого желудочка, часто обнаруживаемой при
ИБС;
курение. Является достоверно установленным
фактором риска у мужчин и, предположитель­
но, обусловливает повышение частоты и тяже­
сти атеросклероза у женщин. Курение в течение
нескольких лет (ежедневно пачка сигарет или
более) в 2 раза увеличивает смертность от ИБС.
Прекращение курения существенно снижает
риск;
сахарный диабет. Индуцирует гиперхолестери­
немию {см. главу 24) и заметно увеличивает риск
развития атеросклероза. При прочих равных
условиях частота инфаркта миокарда при сахар­
ном диабете повышается в 2 раза. Существует
также повышенный риск инсульта, а риск гангре­
ны нижних конечностей на фоне атеросклероза
возрастает в 100 раз.
Дополнительные факторы риска. До 20% всех
сердечно-сосудистых заболеваний возникает в отсут­
ствие гипертензии, гиперлипидемии, курения и сахар­
ного диабета. Более 75% случаев сердечно-сосудистых
заболеваний приходится на долю ранее здоровых жен­
щин с уровнем ЛПНП менее 160 мг/дл (общепринятая
566
Г Л А В А 11
Кровеносные сосуды
пограничная величина, ассоциированная с низким
риском) [32]. Очевидно, что повышению риска спо­
собствуют другие факторы, определение которых име­
ет значение для клинической практики:
воспаление. Присутствует на всех стадиях атерогенеза и тесно связано с образованием атероскле­
ротических бляшек и разрывом сосудистой стен­
ки {см. далее). По мере того как все более очевид­
ной становилась роль воспаления в развитии
ИБС, в стратификации общего риска стали учи­
тывать и наличие системного воспаления. С ри­
ском ИБС коррелируют некоторые маркеры
воспаления. Одним из наиболее простых и чув­
ствительных тестов является определение уров­
ня С-реактивного белка [33]. С-реактивный бе­
лок — белок острой фазы воспаления, синтези­
руемый главным образом в печени. Он индуцирует
некоторые триггеры воспаления. Этот белок
играет важную роль во врожденном иммунном
ответе, опсонизируя бактерии и активируя си­
стему комплемента. Когда С-реактивный белок
секретируют клетки, присутствующие в пора­
женной атеросклерозом интиме, этот белок акти­
вирует местные эндотелиальные клетки и инду­
цирует протромботическую активность, а также
усиливает адгезию лейкоцитов к эндотелию.
С-реактивный белок является строгим и неза­
висимым предиктором риска развития инфаркта
миокарда, инсульта, заболеваний перифериче­
ских артерий и внезапной сердечной смерти даже
среди предположительно здоровых индивидов
(рис. 11.8). Уровень С-реактивного белка вклю­
чен в алгоритм стратификации риска ИБС [34].
До сих пор отсутствуют прямые доказательства
того, что снижение уровня С-реактивного белка
уменьшает риск сердечно-сосудистой патологии,
но установлено, что прекращение курения, сни­
жение массы тела и физическая нагрузка снижа­
ют уровень С-реактивного белка. Использование
статинов также снижает уровень С-реактивного
белка;
О гипергомоцистеииемия. Клинические и эпиде­
миологические исследования указывают на тес­
ную связь общего уровня гомоцистеина в сыво­
ротке с заболеванием коронарных артерий, за­
болеванием периферических сосудов, инсультом
и венозным тромбозом [35]. Повышение уровня
гомоцистеина может быть вызвано низким по­
треблением фолатов и витамина Bi2. Однако
остается неясным, можно ли дополнительным
приемом фолатов и витамина Bi2 снизить часто­
ту сердечно-сосудистых заболеваний. Гомоцистеииурия вследствие редкого дефекта метаболизма
приводит к повышению уровня гомоцистеина
(> 100 мкмоль/л) и заболеванию сосудов;
о метаболический синдром. Характеризуется ря­
дом аномалий, ассоциированных с резистентно­
стью к инсулину [36]. Помимо снижения толе­
рантности к глюкозе у пациентов наблюдаются
гипертензия и центральное ожирение. ПредпоО
10-летний риск развития ССЗ (%)
РИС. 11.8 Уровень С-реактивного белка дает дополнительную информа­
цию при оценке традиционных факторов риска сердечно-сосудистых
заболеваний (ССЗ), определяемых на основании данных Framingham
Heart Study (шкала X). На шкале Y отмечен относительный риск острых
сердечно-сосудистых событий (ССС) (например, инфаркта миокарда). В
каждой группе факторов риска проведена дополнительная стратифика­
ция пациентов по уровню С-реактивного белка [Ridker PM etal.: Comparison
of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the
prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med 347:1557, 2002].
лагается, что причиной метаболического синдро­
ма служат аномальные сигналы, идущие от жи­
ровой ткани. Дислипидемия приводит к дис­
функции эндотелия, вторичной по отношению к
повышенному окислительному стрессу. Суще­
ствует также системное провоспалительное со­
стояние, приводящее к повышению предраспо­
ложенности к тромбозу сосудов. Независимо от
этиологии метаболический синдром является
одним из факторов риска атеросклероза;
о липопротеин (а). Это измененная форма ЛПНП,
состоящая из аполипопротеина В-100 (часть
Л П Н П ), связанного с аполипопротеином А.
Уровень липопротеина (а) ассоциируется с ри­
ском развития коронарной и цереброваскуляр­
ной патологии независимо от уровня общего
холестерина или ЛПНП [37];
О факторы, влияющие на гемостаз. Некоторые
маркеры гемостатической и/или фибринолити­
ческой функции (например, повышенный уро­
вень ингибитора активатора плазминогена ти­
па 1) являются предикторами основных послед­
ствий атеросклероза, включая инфаркт миокарда
и инсульт. Появляется все больше данных о том,
что тромбин с его прокоагулянтными и провоспалительными эффектами, так же как и тромбоцитарные факторы роста, вносит значимый вклад
в развитие местной сосудистой патологии [38,
39];
О другие факторы. К факторам, ассоциированным
с менее выраженным или трудным для количе­
ственной оценки риском, относят отсутствие
физической нагрузки, напряженный образ жиз-
Г Л А В А 11
ни, связанный со стрессом (тип личности А), и
ожирение (часто ассоциированное с гипертензи­
ей, сахарным диабетом, гиперглицеридемией и
сниженным уровнем ЛПВП).
Патогенез
Клиническое значение атеросклероза и его осложне­
ний пробудило огромный интерес к исследованию
механизмов, лежащих в основе этого заболевания.
Ранее были выдвинуты две основные гипотезы: одна
из них подчеркивает значение пролиферации клеток
интимы, другая фокусирует внимание на рецидиви­
рующем тромбообразовании и организации тромбов.
Современные представления об атерогенезе заимству­
ют элементы обеих теорий и добавляют описанные
ранее факторы риска [40, 41]. Согласно гипотезе «от­
вет па повреждение» [42] атеросклероз представляет
собой хроническую воспалительную реакцию и про­
цесс заживления артериальной стенки в ответ на по­
вреждение эндотелия. Поражение прогрессирует в
результате взаимодействия модифицированных липо­
протеинов, макрофагов моноцитарного происхожде­
ния и Т-лимфоцитов с нормальными клеточными
компонентами артериальной стенки (рис. 11.9). Со­
ответственно этой модели атеросклероз обусловлива­
ют следующие патогенетические процессы:
хроническое повреждение эндотелия приводит к
повышенной сосудистой проницаемости, адге­
зии лейкоцитов и тромбозу;
о накопление липопротеинов (в основном ЛПНП и
их окисленных форм) в стенке сосудов;
о адгезия моноцитов к эндотелию с их последу­
ющей миграцией и трансформацией в макрофаги
и пенистые клетки;
О адгезия тромбоцитов;
О высвобождение факторов активированными тром­
боцитами, макрофагами и клетками сосудистой
стенки, включая миграцию гладкомышечных кле­
ток либо из медии сосудистой стенки, либо из
циркулирующих клеток-предшественников;
О пролиферация гладкомышечных клеток и образо­
вание ВКМ;
о накопление липидов как вне, так и внутри клеток
(макрофагов и гладкомышечных клеток).
О
Кровеносные сосуды
567
Этап 1
Хроническое
повреждение
эндотелия
• Гиперлипидемия
• Гипертензия
• Курение
• Гипергомоцистеинемия
• Гемодинамические
факторы
• Токсины
• Вирусы
• Иммунные реакции
Этап 2
Ответ на повреждение
• Дисфункция эндотелия
(например, повышенная
проницаемость, адгезия
лейкоцитов)
• Адгезия и миграция
моноцитов
• Накопление липопротеинов
Этап 3
• Миграция
гладкомышечных
клеток в интиму
(iоранжевые стрелки)
•
Адгезия тромбоцитов
Жировая полоска
Этап 4
• Пролиферация
гладкомышечных
клеток
• Образование ВКМ
• Макрофаги
и гладкомышечные
клетки поглощают липиды
Теперь детально рассмотрим основные механизмы
атерогенеза.
Повреждение эндотелия
В основе гипотезы «ответ на повреждение» лежит дис­
функция эндотелия, а не утрата его вследствие любого
типа повреждения (путем механического слущивания,
под влиянием гемодинамических сил, отложения им­
мунных комплексов, облучения или химических ве­
ществ), когда происходит лишь утолщение интимы.
Ранние повреждения стенки сосуда в случае богатой
липидами диеты и других факторов риска появляются
в участках морфологически интактного эндотелия, но
с нарушенной функцией. Такой эндотелиальный слой
имеет повышенную проницаемость, усиленную адге­
зию лейкоцитов и измененную экспрессию генов.
Этап 5
• Пролиферация
гладкомышечных клеток
• Отложение коллагена
и других компонентов ВКМ
• Накопление липидов
Лимфоцит
Коллаген
Липидный
детрит
РИС. 11.9 Развитие изменений артериальной стенки согласно гипотезе
«ответ на повреждение». ВКМ — внеклеточный матрикс.
568
Г Л А В А 11
Кровеносные сосуды
Специфические этиологические факторы, способ­
ствующие дисфункции эндотелия при раннем атеро­
склерозе, изучены недостаточно полно. К этим факто­
рам относятся гипертензия, гиперлипидемия, токсич­
ные вещества табачного дыма, гипергомоцистеинемия
и инфекции. Воспалительные цитокины, в частности
фактор некроза опухолей (TNF), также могут стиму­
лировать проатерогенные формы экспрессии генов
эндотелиальных клеток. Наиболее важные причины
дисфункции эндотелия — гемодинамические наруше­
ния и гиперхолестеринемия.
Гемодинамические нарушения. Значение гемоди­
намических нарушений в патогенезе атерогенеза ил­
люстрирует факт, что бляшки имеют тенденцию лока­
лизоваться в устьях артерий крупного калибра, участ­
ках ветвления артерий и вдоль задней стенки брюшной
аорты, т.е. там, где кровоток имеет особые характе­
ристики [43]. Исследования in vitro показали, что не­
турбулентный ламинарный кровоток в нормальной
сосудистой сети индуцирует гены, продукты которых
(например, антиоксидантная супероксиддисмутаза) за­
щищают от атеросклероза. Такие «атеропротективные»
гены объясняют неслучайную локализацию ранних
атеросклеротических поражений [11].
Липиды. Липиды обычно транспортируются с кро­
вотоком, будучи связанными со специфическими апопротеинами (в виде липопротеиновых комплексов).
Дислипопротеинемия является результатом мутаций,
изменяющих апопротеины или клеточные рецепторы
липопротеинов [44], а также результатом других со­
стояний, влияющих на уровень липидов (например,
нефротического синдрома, алкоголизма, гипотиреоза,
сахарного диабета) [45]. К частым аномалиям липид­
ного статуса (присутствующим у многих пациентов,
перенесших инфаркт миокарда) относятся: (1) повы­
шенный уровень ЛПНП; (2) сниженный уровень
ЛПВП; (3) повышенный уровень аномального липо­
протеина (а) (см. ранее).
Причастность гиперхолестеринемии к атерогенезу
доказывают следующие данные:
О
о
О
О
преобладающими липидами в атеросклеротиче­
ских бляшках являются холестерин и его эфиры;
генетические дефекты захвата и метаболизма
липопротеинов, обусловливающие липопротеинемию, ассоциируются с ранним атеросклерозом.
Так, гомозиготная семейная гиперлипопротеинемия из-за дефекта рецепторов ЛПНП и неадек­
ватного поглощения ЛПНП в печени (см. главу
5) может вызвать инфаркт миокарда до возраста
20 лет. Ранний атеросклероз получен в экспери­
ментах на животных с генетически созданным
дефицитом аполипопротеинов или рецепторов
ЛПНП;
другие генетические или приобретенные заболе­
вания (например, сахарный диабет, гипотиреоз),
вызывающие гиперхолестеринемию, способны
стать причиной раннего атеросклероза;
эпидемиологический анализ показал корреля­
цию между тяжестью атеросклероза и уровнем
общего холестерина или ЛПНП в плазме;
О
снижение уровня холестерина в сыворотке при
соответствующей диете или на фоне приема ле­
карственных средств замедляет скорость про­
грессирования атеросклероза, вызывает регрес­
сию некоторых бляшек и снижает риск сердечно­
сосудистых осложнений.
Механизмы, посредством которых хроническая ги­
перлипидемия способствует атерогенезу [44]:
О
О
хроническая гиперлипидемия, особенно гипер­
холестеринемия, может непосредственно нару­
шать функцию эндотелиальных клеток, повышая
местную продукцию свободных радикалов кис­
лорода, называемых активными формами кисло­
рода (АФК). АФК способны повреждать ткани
за счет ускоренного распада оксида азота, что
снижает его вазодилататорную активность;
при хронической гиперлипидемии липопротеи­
ны накапливаются в интиме. Эти липиды окис­
ляются под действием АФК, продуцируемых
макрофагами или эндотелиальными клетками
местно. Окисленные ЛПНП поглощаются макро­
фагами с помощью скавенджер-рецепторов, от­
личающихся от рецепторов ЛПНП, и накаплива­
ются в фагоцитах (пенистых клетках). Кроме
того, окисленные ЛПНП стимулируют высво­
бождение факторов роста, цитокинов и хемокинов эндотелиальными клетками и макрофагами,
что усиливает миграцию моноцитов в повреж­
денные участки. Наконец, окисленные ЛПНП
цитотоксичны для эндотелиальных и гладкомы­
шечных клеток и способны индуцировать дис­
функцию эндотелия. На роль окисленных ЛПНП
в атерогенезе указывает факт их накопления в
макрофагах на всех стадиях формирования ате­
росклеротических бляшек.
Воспаление. Процесс воспаления способствует ини­
циации, прогрессированию и развитию осложнений
атеросклероза [41, 46]. В норме сосудистая стенка не
адгезирует воспалительные клетки, но уже на ранних
стадиях атерогенеза артериальные эндотелиальные
клетки с нарушенной функцией экспрессируют моле­
кулы, стимулирующие адгезию лейкоцитов. В част­
ности, молекула адгезии сосудистого эндотелия 1
(VCAM-1) обеспечивает адгезию моноцитов и Т-клеток к эндотелию. После этого они мигрируют в интиму
под влиянием местно продуцируемых хемокинов.
Моноциты трансформируются в макрофаги и с вы­
сокой авидностью поглощают липопротеины, включая
ЛПНП. Миграция и дифференцировка моноцитов в
макрофаги (и в конечном итоге в пенистые клетки)
теоретически носит протективный характер, посколь­
ку эти клетки удаляют потенциально болезнетворные
липидные частицы. Однако окисленные ЛПНП сти­
мулируют активацию макрофагов и продукцию цито­
кинов (например, TNF). Это еще больше повышает
адгезию лейкоцитов и продукцию хемокинов (напри­
мер, моноритарного хемоаттрактантного белка 1), что
дает стимул для миграции дополнительного количе­
ства мононуклеарных воспалительных клеток. Акти­
Г Л А В А 11
вированные макрофаги продуцируют также реактив­
ные метаболиты кислорода, усиливающие окисление
ЛПНП, и секретируют факторы роста, индуцирующие
пролиферацию гладкомышечных клеток.
Т-лимфоциты, привлеченные в интиму, взаимодей­
ствуют с макрофагами и поддерживают хроническую
воспалительную реакцию. Нет четкого представления,
реагируют ли Т-клетки на специфические антигены
(например, на бактериальные или вирусные антигены,
на белки теплового шока, на модифицированные со­
ставляющие сосудистой стенки и липопротеины) или
они неспецифически активируются в условиях ло­
кального воспаления. Как бы там ни было, активиро­
ванные Т-клетки вырабатывают в зоне повреждения
интимы воспалительные цитокины (например, IFN-y),
которые могут стимулировать макрофаги, эндотели­
альные и гладкомышечные клетки.
Вследствие хронического воспаления активирован­
ные лейкоциты и клетки сосудистой стенки высвобож­
дают факторы роста, стимулирующие пролиферацию
гладкомышечных клеток и синтез ВКМ.
Инфекция. Было бы заманчиво предположить, что
инфекция может индуцировать местный воспалитель­
ный процесс, лежащий в основе атеросклероза, однако
эта гипотеза еще нуждается в доказательстве. В атеро­
склеротических бляшках обнаружены герпес-вирус,
цитомегаловирус и С. pneumoniae, и у пациентов с
тяжелым атеросклерозом сероэпидемиологические дан­
ные указывают на повышенный титр антител к С.pneu­
moniae. Не ясно, участвует ли С. pneumoniae в патоге­
незе атеросклероза, поскольку она часто ассоциирует­
ся с бронхитом и курением, которое является фактором
риска ИБС. Данная инфекция широко распространена
(как и атеросклероз), поэтому трудно определить, есть
ли причинная связь или это просто совпадение. Тем не
менее вполне возможно, что микроорганизмы способ­
ны инфицировать атеросклеротические бляшки на
ранней стадии их формирования, при этом чужерод­
ные антигены могут потенцировать атерогенез, инду­
цируя местный иммунный ответ, или инфекционный
агент способствует развитию местного протромботического статуса [47].
Пролиферация гладкомышечных клеток
Пролиферация гладкомышечных клеток и формиро­
вание ВКМ превращают жировые полоски (наиболее
ранняя стадия поражения) в зрелую атеросклеротиче­
скую бляшку и способствуют ее увеличению {см. рис.
11.9, этапы 4, 5). (Напомним, что гладкомышечные
клетки интимы могут быть производными клеток-предшественников, циркулирующих в крови, и характери­
зуются пролиферативным и синтетическим фенотипа­
ми, что отличает эти клетки от гладкомышечных кле­
ток подлежащей медии.) В пролиферации этих клеток
и синтезе ВКМ участвуют некоторые факторы роста,
включая PDGF (высвобождаемый локально прилип­
шими тромбоцитами, а также макрофагами, эндотели­
альными и гладкомышечными клетками), фактор ро­
ста фибробластов и трансформирующий фактор ро­
ста a (TG F-a). Мигрировавшие гладкомышечные
клетки синтезируют ВКМ (в т.ч. коллаген), стабили­
Кровеносные сосуды
569
зирующий атеросклеротические бляшки, но активиро­
ванные воспалительные клетки в атеросклеротической
бляшке могут вызвать апоптоз гладкомышечных кле­
ток интимы, а также повысить катаболизм ВКМ, при­
водя к нестабильности бляшек {см. далее).
Клинико-патологические особенности
На рис. 11.10 проиллюстрирована гипотеза развития
атеросклероза как хронической воспалительной реак­
ции (вместе с процессами, направленными в конечном
итоге на попытку сосудистого «исцеления»), индуци­
рованной разнообразными воздействиями, включая
повреждение эндотелия, накопление и окисление ли­
пидов и тромбоз. Атеросклеротические бляшки — па­
тологические динамические образования, состоящие
из эндотелиальных клеток с нарушенной функцией,
мигрировавших и пролиферирующих гладкомышеч­
ных клеток с примесью лимфоцитов и макрофагов.
Все эти клетки способны секретировать медиаторы,
влияющие на атерогенез. Таким образом, бляшки в
интиме на ранних стадиях развития немного больше
по размеру, чем агрегаты, состоящие из гладкомышеч­
ных и макрофагальных пенистых клеток. По мере про­
грессирования патологического процесса атероскле­
ротическая бляшка видоизменяется за счет ВКМ,
синтезируемого гладкомышечными клетками. В инти­
ме особенно хорошо выражена соединительная ткань,
образующая фиброзную покрышку бляшки, при этом
поражение обычно сохраняет центральное ядро из на­
груженных липидами клеток и липидного детрита,
который может кальцифицироваться. Со временем
бляшка в интиме все больше выступает в просвет со­
суда или сдавливает подлежащую медию, вызывая ее
дегенерацию. Разрыв фиброзной покрышки может
привести к тромбозу и острой окллюзии сосуда.
Далее обсудим морфологические признаки и про­
цесс развития атеросклероза.
М о р ф о л о г и я . Ж ировы е п о л о ски — наиболее раннее
п р о я в л е н и е а т е р о с кл е р о з а . О н и со сто ят из н а г р у ж е н ­
н ы х л и п и д а м и п е н и с т ы х м а к р о ф а го в , с к о п л е н и я ко то ­
р ы х ф о р м и р у ю т м н о ж е с т в е н н ы е кр о х о т н ы е п л о с к и е
п я т н ы ш к и ж е л т о го цве та , ко т о р ы е за те м с л и в а ю т с я и
о б р а з у ю т п о л о с к и д л и н о й о к о л о 1 с м . Эти ж и р о в ы е
п о л о с к и л и ш ь н е м н о г о п р и п о д н я т ы и не н а р у ш а ю т
к р о в о т о к (р и с . 1 1 .1 1 ). Ж и р о в ы е п о л о с к и м о ж н о о б н а ­
р у ж и т ь в аорте п р а к т и ч е с к и у в се х детей старш е 10 лет
н е з а в и с и м о от ге о гр а ф и ч е с к о го м е с т о п о л о ж е н и я , ра­
сы , п о л а и л и о к р у ж а ю щ е й ср е д ы и д а ж е у детей в
возрасте д о 1 го д а . В за и м о с в я зь ж и р о в ы х п о л о с о к и
а т е р о с к л е р о т и ч е с к и х б л я ш е к остается н е я с н о й : ж и р о ­
вые п о л о с к и м о гу т бы ть п р е д ш е с т в е н н и к а м и б л я ш е к,
не все ж и р о в ы е п о л о с к и п р о гр е с с и р у ю т в с в о е м р аз­
в и ти и . И н т е р е сн о , что у п о ж и л ы х л ю д е й ж и р о в ы е п о ­
л о с ки в ко р о н а р н ы х артериях начинаю т ф о р м и ро в а ть­
ся в тех ж е а н а т о м и ч е с к и х у ч а с тка х , где о б ы ч н о по то м
п о я в л я ю тся а т е р о с кл е р о т и ч е с ки е б л я ш к и .
К л ю ч е в ы е п р о ц е с с ы а т е р о с кл е р о з а — и н и ц и а л ь н о е
у т о л щ е н и е и н ти м ы и н а к о п л е н и е л и п и д о в (см . р и с.
1 1 .1 0 ). А т е р о с к л е р о т и ч е с к и е б л я ш к и м а к р о с к о п и ч е ­
с к и п р е д ста в л я ю т с о б о й б е л о го и л и ж е л т о в а то -б е л о го
цвета о б р а з о в а н и я , в ы с т у п а ю щ и е в п р о с в е т а р те р и и .
П р и л е га ю щ и й к и з ъ я з в л е н н о й б л я ш ке т р о м б им еет
570
Г Л А В А 11
Кровеносные сосуды
Адгезия и миграция Миграция клеток-предшественников
моноцитов в интиму
гладкомышечных клеток
Отток холестерина
при содействии ЛПВП
Просвет —
сосуда
Синтез внеклеточного
матрикса
Эндотелий —
Захват
липидов
Интима —
Пенистые
клетки .
Пролиферация
гладкомышечных
клеток
Окисленные ЛПНП
Внеклеточные липиды
и некротические клетки
Миграция
гладкомышечных
клеток
Внутренняя •
эластическая
мембрана
Медиа —
Гладкомышечные клетки
Нормальный сосуд----------------------------------------------------------------------------------------------►Прогрессирующее развитие
атеросклеротической бляшки
РИС. 11.10 Гипотеза клеточных взаимодействий при атеросклерозе. Предполагается, что гиперлипидемия и другие факторы риска повреждают эндо­
телий, что приводит к адгезии тромбоцитов и моноцитов и высвобождению факторов роста (включая тромбоцитарный фактор роста), индуцирующих
миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток. Пенистые клетки атеросклеротических бляшек образуются из макрофагов с помощью рецепто­
ров липопротеинов очень низкой плотности и скавенджер-рецепторов модифицированных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), например окис­
ленных ЛПНП, и гладкомышечных клеток (механизм образования менее изучен). Внеклеточные липиды попадают в бляшку из просвета сосуда, осо­
бенно в случае гиперхолестеринемии, а также из дегенерирующих пенистых клеток. Накопление холестерина в бляшке отражает дисбаланс между
притоком и оттоком холестерина, а липопротеины высокой плотности (ЛПВП), вероятно, способствуют выведению холестерина из бляшки.
Гладкомышечные клетки мигрируют в интиму, пролиферируют и продуцируют ВКМ, включая коллаген и протеогликаны. IL-1 — интерлейкин-1; МСР-1 —
моноцитарный хемоаттрактантный белок 1.
РИС. 11.11 Жировая полоска (скопление пенистых клеток в интиме). (А) Аорта с жировыми полосками (ст релки) в устьях крупных сосудов.
(Б) Микрофотография жировой полоски в сосуде кролика с экспериментальной гиперхолестеринемией. Пенистые клетки в интиме (ст релки) [предо­
ставлено Myron I. Cybulsky, M.D., University of Toronto, Toronto, ON, Canada — Б].
Г Л А В А 11
к р а с н о -к о р и ч н е в ы й цвет. Д и а м е тр б л я ш е к в а р ь и р у е т от
0 ,3 д о 1,5 с м , о д н а к о о н и м о гу т сл ив а ть ся и о б р а з о в ы ­
вать б ол ее к р у п н ы е м ассы (р и с . 1 1 .1 2 ).
А т е р о с кл е р о т и ч е с к и е п о р а ж е н и я о б ы ч н о за хва ты в а ­
ют л и ш ь часть с т е н ки а р те р и и и р е д к о бы ва ю т к о л ь ц е ­
в и д н ы м и , п о э т о м у на п о п е р е ч н о м ср е зе с о су д а о н и
вы гл яд ят п о л у л у н н ы м и (р и с . 11.1 ЗА). О ча го в ы й х а р а к ­
тер а т е р о с к л е р о т и ч е с к и х п о р а ж е н и й , не с м о тр я на о д и ­
н а к о в у ю п о д в е р ж е н н о с т ь всей с о с у д и с т о й с т е н ки д е й ­
с тв и ю т а к и х ф а кт о р о в , к а к т о кс и ч н ы е вещ ества табач­
н о го д ы м а , п о в ы ш е н н ы й у р о в е н ь Л П Н П , ги п е р гл и к е м и я
и т.д., о п р е д е л я е тс я н е п о с т о я н с т в о м с о с у д и с т о й ге м о ­
д и н а м и к и . М естны е н а р у ш е н и я к р о в о т о к а (н а п р и м е р ,
ту р б у л е н тн о с т ь в месте р а зв е тв л е н и я со суд а ) о б у с л о в ­
л и в а ю т п о в ы ш е н н у ю чув ств и т е л ь н о сть о тд е л ь н ы х участ­
ко в сосуди стой стенки к о б р а зо в а н и ю б л я ш е к. С на­
чал а ко л и ч е с т в о и з о л и р о в а н н ы х а т е р о с к л е р о т и ч е с к и х
б л я ш е к н е в е л и к о , о д н а к о со в р е м е н е м о н и становятся
Кровеносные сосуды
571
б о л е е м н о го ч и с л е н н ы м и и д и ф ф у з н о р а с п р о с т р а н е н ­
ны м и.
П ри а т е р о с кл е р о з е у ч е л о в е к а в го р а з д о б о л ь ш е й
сте п е н и п о р а ж а е тс я б р ю ш н а я аорта, че м гр у д н а я . По
и н т е н с и в н о с т и п о р а ж е н и я со суд ы р а с п о л а га ю тс я в с л е ­
д у ю щ е м п о р я д к е (в п о р я д к е у б ы в а н и я частоты ): н и ж ­
няя часть б р ю ш н о й аорты , к о р о н а р н ы е а р т е р и и , п о д ­
ко л е н н ы е а р т е р и и , в н у т р е н н и е с о н н ы е а р т е р и и и с о ­
суды в и л л и з и е в а кр у га . С осуды в е р х н и х ко н е ч н о с те й ,
а т а к ж е б р ы ж е е ч н ы е и п о ч е ч н ы е а р т е р и и (и с кл ю ч а я и х
устья) а р т е р и о с к л е р о з о б ы ч н о «щ адит». Тем не м е н ее в
о тд е л ь н ы х с л у ч а я х в ы р а ж е н н о с т ь п о р а ж е н и я о д н о й
а р т е р и и не с л у ж и т п р е д и к т о р о м с те п е н и п о р а ж е н и я
д р у г и х с о с у д о в . К р о м е то го , в л ю б о м с о су д е часто с о ­
с ущ е с тв ую т п а т о л о ги ч е с ки е и з м е н е н и я р а зн ы х стади й
а т е р о с кл е р о з а .
А т е р о с кл е р о т и ч е с к и е б л я ш к и состоят из тр е х о с н о в ­
н ы х к о м п о н е н т о в : (1) кл е т о к, в кл ю ч а я гл а д ко м ы ш е ч н ы е
РИС. 11.12 Атеросклероз аорты. (А) Ранняя стадия атеросклероза: фиброзные атеросклеротические бляшки (ст релка). (Б) Тяжелый атеросклероз
с осложнениями: разрывом бляшки и присоединившимся тромбозом, некоторые бляшки сливаются.
РИС. 11.13 Гистологическая картина атеросклеротической бляшки в коронарной артерии. (А) Общий вид поперечного среза сосуда и бляшки. Видны
фиброзная покрышка (F) и зона центрального некроза (С), состоящая в основном из липидов (липидное ядро). Просвет (L) умеренно сужен. Обратите
внимание, что сегмент сосудистой стенки свободен от бляшки (ст релка), т.е. бляшка расположена по краю стенки. На этом срезе коллаген имеет синий
цвет (окрашивание по Массону). (Б) Тот же срез при большем увеличении. Видно, что внутренняя и наружная эластические мембраны изменены, а
медиа стенки артерии истончена под наиболее развитой частью бляшки (ст релка) (окрашивание на эластин). (В) Место соединения фиброзной по­
крышки и центральной части при еще большем увеличении. Видны рассеянные воспалительные клетки, кальцификаты (ост рия ст релок) и новообра­
зованные сосуды (ст релки).
572
Г Л А В А 11
Кровеносные сосуды
к л е т ки , м а к р о ф а ги и Т -л и м ф о ц и т ы ; (2) ВКМ , в т.ч. к о л ­
л а ге н , э л а с ти ч е с ки е в о л о к н а и п р о т е о гл и ка н ы ; (3) в н у ­
т р и - и в н е к л е т о ч н ы х л и п и д о в (с м . р и с . 1 1 .1 3 ). Эти
ко м п о н е н ты присутств ую т в а т е р о с кл е р о ти ч е с ки х б л я ш ­
ка х в р а з л и ч н ы х с о о т н о ш е н и я х в з а в и с и м о с т и от х а р а к ­
тера п о р а ж е н и я . О б ы ч н о есть ф и б р о з н а я п о к р ы ш к а ,
состо ящ а я из гл а д ко м ы ш е ч н ы х кл е т о к и о тн о с и т е л ь н о
п л о т н о го ко л л а ге н а . Н и ж е и п о б о ка м п о к р ы ш к и на ­
х о д и тся б ол ее б о га ты й к л е т ка м и у ч а с т о к, с о д е р ж а щ и й
м а к р о ф а ги , Т -кл е т ки и гл а д ко м ы ш е ч н ы е кл е т к и . В глубь
от ф и б р о з н о й п о к р ы ш к и р а сп о л а га е тся л и п и д н о е я д ­
р о — н е к р о т и ч е с к а я ц е н тр а л ьн а я часть, с о д е р ж а щ а я
л и п и д ы (в о с н о в н о м х о л е с т е р и н и е го э ф и р ы ), д е тр и т
п о г и б ш и х кл е т о к, п е н и сты е к л е т ки (н а гр у ж е н н ы е л и п и ­
д а м и м а к р о ф а ги ), гл а д ко м ы ш е ч н ы е к л е т ки , ф и б р и н ,
т р о м б о т и ч е с ки е м ассы на р а з л и ч н ы х с та д и я х о р га н и з а ­
ц и и и р а зл и ч н ы е б е л ки п л а зм ы . Х о л е с те р и н часто п р и ­
сутствует в ви д е кр и с т а л л о в , ко т о р ы е , к а к п р а в и л о ,
вы м ы в аю тся п р и о б ы ч н о й о б р а б о т ке ги с т о л о ги ч е с к о го
ср е за и оста вл яю т п о с л е себя л и ш ь пусты е « щ е л и » . На
п е р и ф е р и и п о р а ж е н и й есть п р и з н а к и а н ги о ге н е з а (см .
р и с . 1 1 .1 3 В ). Т и п и ч н ы е а т е р о с кл е р о т и ч е с ки е б л я ш к и
с о д е р ж а т б о л ь ш о е ко л и ч е с т в о л и п и д о в , но н е ко т о р ы е
б л я ш к и (в ча стн о сти , ф и б р о з н ы е ) со сто ят п о чти и с к л ю ­
ч и те л ь н о из гл а д ко м ы ш е ч н ы х кл е т о к и ф и б р о з н о й
т ка н и .
К а к п р а в и л о , б л я ш к и п р о д о л ж а ю т и зм е н я ть ся и у в е ­
л и чи в а ть ся в результате ги б е л и кл е т о к и д е ге н е р а ц и и ,
с и н те за и д е гр а д а ц и и (р е м о д е л и р о в а н и я ) ВКМ и о р ­
га н и з а ц и и тр о м б а . К р о м е то го , а т е р о с кл е р о т и ч е с ки е
б л я ш к и часто п о д в е р га ю т с я к а л ь ц и ф и к а ц и и (см . р и с.
1 1.13В ).
А т е р о с кл е р о т и ч е с к и е б л я ш к и ч у в ств и т е л ьн ы к р а з­
л и ч н ы м в о зд е й с тв и я м . В а ж н о е к л и н и ч е с к о е з н а ч е н и е
и м е ю т п р о и с х о д я щ и е п р и этом и з м е н е н и я (см . дал ее):
•
•
р а з р ы в , и зъ я зв л е н и е и л и эр о з и я п о в е р х н о с т н о г о
слоя а т е р о с к л е р о т и ч е с к и х б л я ш е к. В результате
к р о в ь п о д в е р га е тс я в о з д е й с т в и ю вещ еств, о б л а д а ­
ю щ и х в ы р а ж е н н ы м и т р о м б о ге н н ы м и с в о й с т в а м и , и
и н д у ц и р у е т с я т р о м б о з . Т р о м б о з м о ж е т ч а с ти ч н о и л и
п о л н о с ть ю за кр ы ть п р о с в е т с о су д а и п р и в е с т и к и ш е ­
м и и т ка н е й , с н а б ж а е м ы х к р о в ь ю че р е з этот с о су д
(р и с . 1 1 .1 4 ) (см . гл а в у 12). Если п а ц и е н т в ы ж и в а е т
п о сл е э п и з о д а т р о м б о з а , т р о м б м о ж е т п о д в е р гн у т ь с я
о р га н и з а ц и и и о ка за ть ся в к л ю ч е н н ы м в р а с тущ у ю
бл яш ку;
к р о в о и з л и я н и е в б л я ш к у . М о ж е т бы ть в ы зв а н о р а з­
ры вом п о в е р хн о стн о й ф и б р о зн о й п о кр ы ш ки или
•
•
т о н к о с т е н н ы х с о с у д о в в у ча с тке а н ги о ге н е з а . О б р а ­
з о в а в ш а я ся ге м а то м а у в е л и ч и в а е т объ ем б л я ш к и ,
что м о ж е т п р и в е с т и к ее р а зр ы в у ;
а т е р о э м б о л и я . Р азры в б л я ш к и м о ж е т вы звать вы ­
б р о с а т е р о с к л е р о т и ч е с к и х ф р а гм е н т о в в к р о в о т о к и
привести к о б р а зо в а ни ю м и кр о э м б о л о в ;
о б р а з о в а н и е а н е в р и зм ы . И н д у ц и р о в а н н о е а т е р о с кл е ­
р о з о м д а в л е н и е и л и и ш е м и ч е с ка я а тр о ф и я п о д л е ­
ж а щ е й м е д и и с у тр а то й э л а с т и ч е с ко й т ка н и с п о с о б ­
ны о с л а б и ть с т е н ки с о су д а , что п р и в о д и т к его
а не вр и зм а ти че ско м у р а сш и р е н и ю с возм ож ностью
р а зр ы в а (см . д ал ее).
Последствия атеросклероза
Крупные артерии эластического типа (например, аор­
та, сонные и подвздошные артерии), крупные и средне­
го калибра мышечные артерии (например, коронарные
и подколенные артерии) являются основными мише­
нями для атеросклероза. Симптоматика атероскле­
роза наиболее часто связана с поражением артерий
сердца, головного мозга, почек и нижних конечностей.
Инфаркт миокарда, инсульт (инфаркт головного моз­
га), аневризмы аорты и гангрена нижних конечно­
стей — главные последствия атеросклероза. Развитие,
основные морфологические признаки и патологиче­
ские процессы атеросклероза в схематическом виде
представлены на рис. 11.15. Исход заболевания зави­
сит от размера пораженных сосудов, стабильности
бляшек и степени дегенерации подлежащей артери­
альной стенки:
О
о
О
мелкие сосуды могут оказаться окклюзирован­
ными, что еще больше снижает перфузию дис­
тально расположенных тканей;
разрыв бляшки может привести к эмболии дис­
тального сосуда или к острому (часто катастро­
фическому) тромбозу;
разрушение подлежащей сосудистой стенки мо­
жет привести к образованию аневризмы с вто­
ричным разрывом и/или тромбозом.
Стеноз. Атеросклеротические бляшки в мелких ар­
териях постепенно закрывают просвет сосудов, огра­
ничивая кровоток и приводя к ишемическому повреж­
дению. На ранних стадиях стеноза направленное кна­
ружи ремоделирование медии сосуда имеет тенденцию
РИС. 11.14 Разрыв атеросклеротической бляшки.
(А) Разрыв (ст релка) без сопутствующего тромбоза
у внезапно умершего пациента. (Б) Острый тромбоз
коронарной артерии после разрыва (ст релка) фи­
брозной покрышки атеросклеротической бляшки,
что привело к смерти от инфаркта миокарда [Schoen FJ: Interventional and Surgical Cardiovascular pathol­
ogy: Clinical Correlations and Basic Principles. Phila­
delphia, WB Saunders, 1989, p 61 — Б].
ГЛАВА И
ДОКЛИНИЧЕСКАЯ ФАЗА
(обычно молодые люди)
Кровеносные сосуды
573
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАЗА
(обычно люди среднего и старшего возраста)
Пристеночный тромбоз
Эмболия
Ослабление стенки сосуда
I
Нормальная
артерия
I
Жировая = >
полоска
а
Фиброзно-жировая
бляшка
Патологические процессы
Дисфункция эндотелия
Адгезия/миграция моноцитов
Миграция гладкомышечных клеток в интиму
Пролиферация гладкомышечных клеток
Продукция ВКМ
Накопление липидов
Стабильная/ <=г
нестабильная
бляшка
Патологические процессы
Гибель/дегенерация клеток
Воспаление
Рост бляшки
Ремоделирование бляшки
и стенки сосуда ВКМ
Организация тромба
Кальцификация
>
Аневризма
и разрыв
Разрыв бляшки
Эрозия бляшки
Кровоизлияние в бляшку
Пристеночный тромбоз
Эмболия
\
>
Тромбоз
Прогрессирующий
рост бляшки
\
> Критический
стеноз
РИС. 11.15 Развитие, морфологические признаки, основные патологические процессы и последствия атеросклероза. ВКМ — внеклеточный матрикс.
сохранять диаметр просвета по мере того, как проис­
ходит тотальное расширение сосуда [18]. Однако су­
ществует предел ремоделирования кнаружи, и в конце
концов бляшка перекрывает кровоток. Критический
стеиоз — это своеобразный Рубикон, когда непроходи­
мость сосуда (окклюзия) существенно ограничивает
кровоток и потребность тканей в кислороде и пита­
тельных веществах начинает превышать их доставку.
В коронарной циркуляции и в других артериальных
системах критический стеноз обычно возникает при
фиксированной окклюзии ~ 70% площади просвета
пораженного сосуда. При таком стенозе у пациентов
появляется классический симптом —боль в груди при
физическом напряжении (так называемая стабильная
стенокардия; см. главу 12).
Внезапный разрыв бляшки {см. далее) — наиболее
опасное осложнение. Атеросклероз проявляется и хро­
нически сниженной артериальной перфузией, напри­
мер окклюзией брыжеечной артерии с ишемией ки­
шечника, хронической ИБС, ишемической энцефа­
лопатией и перемежающейся хромотой (сниженной
перфузией конечностей). Эффекты сосудистой ок­
клюзии в конечном счете зависят от доставки артери­
альной крови и метаболических потребностей пора­
женной ткани.
Острые изменения бляшки. Вслед за эрозией или
разрывом бляшки, как правило, происходит частич­
ный или полный тромбоз сосудов {см. рис. 11.14), при­
водящий к острому некрозу ткани (например, миокар­
да или головного мозга) [40, 48]. Изменения бляшек
подразделяют на три общие категории:
О
образование и разрывы трещин, затрагивающие
высокотромбогенные компоненты бляшки;
О
О
эрозия и изъязвление, в результате которых воз­
действию кровотока подвергается тромбогенная
субэндотелиальная базальная мембрана;
кровоизлияние в атеросклеротическую бляшку,
увеличивающее ее объем.
Установлено, что у пациентов с инфарктом миокар­
да и острым коронарным синдромом повреждение,
вызвавшее такие клинические проявления, не всегда
было тяжелым стенозирующим и гемодинамически
выраженным. Патологоанатомические и клинические
исследования показывают, что большинство бляшек,
подвергшихся внезапному разрыву и вызвавших ок­
клюзию коронарных сосудов, до этого обусловливали
лишь слабую или умеренную степень стеноза просвета
сосуда [49]. Из этого следует неутешительный вывод,
что для лиц, не имеющих на данный момент симпто­
мов, существует реальный, но непредсказуемый риск
катастрофических коронарных событий. К сожалению,
в настоящее время невозможно заранее выявить тех
людей, у которых произойдет разрыв бляшки или по­
следующий тромбоз.
Внезапные изменения конфигурации бляшек и
тромбоз индуцируются комплексным влиянием вну­
тренних факторов (например, структуры и состава
бляшек) и внешних факторов (например, кровяного
давления и реактивности тромбоцитов) [40, 50].
Разрыв бляшки свидетельствует о том, что она была не
в состоянии противостоять механическому напряже­
нию, обусловленному силой сдвига.
Рассмотрим внутренние и внешние факторы, влия­
ющие на разрыв бляшки. Следует напомнить, что
структура бляшки является динамической и это может
существенно увеличивать риск ее разрыва. Так, бляш­
574
Г Л А В А 11
Кровеносные сосуды
ки, содержащие большие участки, заполненные пени­
стыми клетками и внеклеточными липидами, а также
бляшки, у которых фиброзная покрышка тонкая или
содержит немного гладкомышечных клеток или кла­
стеры воспалительных клеток, более склонны к раз­
рыву, поэтому эти атеросклеротические бляшки на­
зывают нестабилышми бляшками (рис. 11.16) [48].
Установлено также, что фиброзная покрышка под­
вергается постоянному ремоделированию, которое
может сделать ее чувствительной к острым нарушени­
ям. Коллаген — основной структурный компонент
фиброзной покрышки, который обеспечивает ее меха­
ническую прочность и стабильность. Таким образом,
на стабильность бляшки влияет баланс синтеза и де­
градации коллагена. Коллаген в атеросклеротической
бляшке образуется в основном гладкомышечными
клетками, поэтому утрата этих клеток приводит к
ослаблению фиброзной покрышки. Кроме того, мета­
болизм коллагена контролируют матриксные метал­
лопротеиназы (М М Р) — ферменты, продуцируемые в
основном макрофагами, присутствующими в атеро­
склеротической бляшке. Активность ММР модулиру­
ют тканевые ингибиторы матриксных металлопротеи­
наз (TIM P), образуемые эндотелиальными, гладкомы­
шечными клетками и макрофагами. Воспалительный
процесс в бляшке приводит к деградации коллагена и
снижению его синтеза, тем самым снижая механиче­
скую прочность фиброзной покрышки (см. далее).
Следует отметить, что статины могут оказывать благо­
приятный терапевтический эффект, не только снижая
уровень циркулирующего холестерина, но и стабили­
зируя бляшки за счет снижения воспаления [51].
Важное влияние на стабильность бляшки оказыва­
ют и внешние факторы. Так, адренергическая сти­
муляция способна повысить артериальное давление
или индуцировать местную вазоконстрикцию, тем са­
мым усиливая физическое стрессорное воздействие на
Нестабильная бляшка
ядро
покрышка
Стабильная бляшка
ядро
покрышка
РИС. 11.16 Схематическое изображение нестабильной и стабильной ате­
росклеротических бляшек. Стабильные бляшки имеют плотную коллаге­
новую и утолщенную фиброзную покрышку с минимальным воспалением
и небольшим липидным центром, тогда как нестабильные бляшки (склон­
ные к разрыву) характеризуются тонкой фиброзной покрышкой, крупным
липидным ядром и выраженным воспалением [Libby Р: Circulation 91:2844,
1995].
бляшку. На практике адренергическая стимуляция,
ассоциированная с утренним пробуждением и встава­
нием человека, может вызвать резкий подъем кровя­
ного давления (а вслед за этим повышение реактив­
ности тромбоцитов). Это объясняет причинную связь
выраженной циркадной периодичности со временем
наиболее частого развития острого инфаркта миокар­
да (между 6 и 12 час утра) [52]. Сильный эмоциональ­
ный стресс также может способствовать разрыву
бляшки. Например, при таких катастрофах и бедстви­
ях, как землетрясения, террористические акты, увели­
чивается количество случаев внезапной смерти [53].
Важно отметить, что не все разрывы бляшки приво­
дят к окклюзионному тромбозу с катастрофическими
последствиями. Иногда разрыв бляшки и последу­
ющие агрегация тромбоцитов и тромбоз представляют
собой распространенные, повторные и часто клиниче­
ски бессимптомные осложнения атеросклероза. За­
живление таких субклинических разрывов бляшки и
наслаивающийся тромбоз — важный механизм роста
атеросклеротических бляшек.
Тромбоз. Частичный или полный тромбоз, ассоции­
рованный с разрывом бляшки, является ключевым
моментом патогенеза острых коронарных синдромов.
В наиболее тяжелой ситуации тромбоз сопутствует
частично стенозирующей бляшке, приводя к полной
окклюзии сосуда. При других вариантах коронарного
синдрома (см. главу 12) закрытие просвета сосуда
тромбом бывает, как правило, неполным. Со временем
тромб может размягчаться и уменьшаться в размерах.
Пристеночный тромб в коронарной артерии может
превратиться в эмбол. На практике небольшие фраг­
менты тромботических масс в сосудах микроцирку­
ляции миокарда и микроинфаркты обнаруживаются
при аутопсии пациентов, умерших внезапно или после
фатального коронарного синдрома. Наконец, тромб
является сильным активатором множественных про­
лиферативных сигналов в гладкомышечных клетках,
эти сигналы могут способствовать развитию атеро­
склеротических поражений.
Вазоконстрикция. При сужении просвета сосуда
увеличивается местное механическое напряжение, ко­
торое потенцирует разрыв бляшки. Вазоконстрикцию
в местах локализации бляшек стимулируют: (1) цир­
кулирующие адренергические агонисты; (2) высво­
бождаемые местно тромбоцитарные факторы роста;
(3) нарушение баланса факторов дилатации (напри­
мер, оксида азота) и факторов констрикции (напри­
мер, эндотелина) как результат дисфункции эндоте­
лия; (4) медиаторы, высвобождаемые из периваскулярных воспалительных клеток.
Аневризма и расслоение
Аневризма — это локализованное аномальное расши­
рение кровеносного сосуда (рис. 11.17) или камеры
сердца. Аневризма может быть врожденной или при­
обретенной. Когда аневризма возникает в интактной
ослабленной артериальной стенке или истонченной
стенке желудочка сердца, ее называют истшишй анев-
ГЛАВА И
А
Б
Кровеносные сосуды
575
В
РИС. 11.17 Аневризмы. (А) Нормальный сосуд. (Б) Истинная аневризма, мешковидный тип: стенка локально выпячивается наружу и может быть ис­
тонченной. (В) Истинная аневризма, веретенообразный тип: тотальное расширение сосуда без разрыва. (Г) Ложная аневризма: разрыв стенки и ско­
пление крови (гематома), ограниченное снаружи прилегающей внесосудистой соединительной тканью. (Д) Расслоение: кровь, проникая в стенку со­
суда, расслаивает ее. На рисунке видно, что кровь проникает из просвета через разрыв в интиме, однако расслоение также может произойти в резуль­
тате разрыва vasa vasorum в медии.
ризмой. К этому типу относятся атеросклеротические,
сифилитические и врожденные сосудистые аневриз­
мы, а также желудочковые аневризмы, образующиеся
после трансмурального инфаркта миокарда. Ложная
аневризма (или псевдоаневризма) — это дефект стенки
сосуда или камеры сердца, приводящий к образованию
гематомы, свободно сообщающейся с внешним про­
странством {пульсирующая гематома). Примерами
могут служить разрыв желудочка после инфаркта
миокарда, когда гематому ограничивает адгезия пе­
рикарда, или утечка крови в месте соединения со­
судистого трансплантата с естественной артерией.
Расслоение артерии происходит в том случае, когда
кровь поступает в собственно артериальную стенку,
образуя гематому между слоями стенки. Расслоение
часто, но не всегда принимает форму аневризмы {см.
далее). Истинная и ложная аневризмы, так же как и
расслоение, могут разрываться, нередко приводя к
катастрофическим последствиям.
Аневризмы обычно классифицируют по их форме и
величине {см. рис. 11.17). Мешковидные аневризмы
представляют собой сферические выпячивания части
сосудистой стенки. Их диаметр варьирует от 5 до 20 см,
и они нередко содержат тромботические массы. Ве­
ретенообразные аневризмы — это диффузное, распро­
страняющееся на всю окружность расширение длин­
ного сегмента сосуда. Диаметр и длина таких аневризм
различны. Веретенообразные аневризмы могут захва­
тывать значительную часть дуги аорты, брюшной аор­
ты и даже подвздошных артерий. Эти типы аневризм
не имеют специфических клинических проявлений,
ассоциированных с какими-либо заболеваниями.
Патогенез аневризм. Артерии состоят из постоянно
ремоделирующихся тканей, сохраняющих целостность
благодаря синтезу, деградациии и репарации повреж­
денных компонентов ВКМ. Аневризмы возникают в
результате нарушения структуры или функции соеди­
нительной ткани стенки сосуда. Хотя здесь приведены
примеры наследственных дефектов соединительной
ткани, в происхождении распространенных споради­
ческих форм аневризм также большую роль играет
ослабление стенки сосудов.
Механизмы, лежащие в основе аневризм:
О
О
врожденно низкое качество соединительной тка­
ни сосудистой стенки. Так, при синдроме Марфана
{см. главу 5) нарушение синтеза белка фибриллина обусловливает аберрантную активность
TGF-(3 и прогрессирующее ослабление соедини­
тельной ткани; последствием этого является
прогрессирующее расширение просвета аорты
на фоне ремоделирования неэластичной медии
[54]. Синдром Лойса-Дитца — другая недавно
установленная причина развития аневризм; при
этом заболевании мутации TGF-(3 приводят к
аномалиям эластина и коллагена типов I и III. У
лиц с этим синдромом аневризмы (даже неболь­
шие) могут чрезвычайно легко разорваться [55].
Слабость сосудистой стенки вследствие наруше­
ния синтеза коллагена типа III служит также
отличительным признаком сосудистых форм
синдрома Элерса-Данло {см. главу 5). Нарушение
перекрестных связей коллагена, ассоциирован­
ное с дефицитом витамина С (аскорбата), —при­
мер пищевого фактора образования аневризмы;
баланс процессов деградации и синтеза коллагена
изменяется под влиянием воспалительного ин­
фильтрата и образующихся в нем деструктив­
ных протеолитических ферментов. В частности,
повышенная продукция ММР, особенно макро­
фагами в атеросклеротической бляшке или на
фоне васкулита, возможно, способствует разви­
тию аневризмы [56]. Эти ферменты обладают
способностью расщеплять практически все ком­
поненты ВКМ в стенке артерий (коллаген, эла­
стин, протеогликаны, ламинин, фибронектин).
Одновременно с этим снижение уровня экспрес­
сии TIM P также может способствовать общей
деградации ВКМ. Генетическая предрасполо­
женность к формированию аневризмы в услови­
576
О
Г Л А В А 11
Кровеносные сосуды
ях воспаления (как при атеросклерозе) может
быть связана с полиморфизмами генов ММР
и/или TIM P либо с природой местного воспали­
тельного ответа, приводящего к повышенной
продукции ММР [57];
сосудистая стейка ослабевает вследствие утра­
ты гладкомышечных клеток либо неадекватно­
го синтеза неколлагенового или иеэластического
ВКМ. Утолщение интимы при атеросклерозе уве­
личивает расстояние, которое должны преодо­
леть диффундирующие кислород и питательные
вещества, чтобы достичь медии, в результате чего
она подвергается ишемии. Артериальная гипер­
тензия также может существенно сузить артериолы vasa vasorum (например, в стенке аорты)
и тем самым вызвать ишемию наружного слоя
медии. Ишемия проявляется «дегенеративными
изменениями» аорты: утрачиваются гладкомы­
шечные клетки или изменяется их синтетиче­
ский фенотип, что приводит к склерозированию
и исчезновению эластических волокон, неадек­
ватному синтезу ВКМ и повышенной продукции
аморфного основного вещества (гликозаминогликана). Все эти изменения дают гистологиче­
скую картину кистозной медиодегеиерации (рис.
11.18). Эти изменения неспецифичны и могут
быть обнаружены при различных заболеваниях,
включая болезнь Марфана и цингу (гиповитами­
ноз С).
Наибольшую опасность для развития аневризмы
аорты представляют атеросклероз и гипертензия. Ате­
росклероз — наиболее частая причина развития анев­
ризмы брюшной аорты, тогда как гипертензия чаще
ассоциируется с аневризмами восходящей части дуги
аорты [58]. К другим факторам, ослабляющим сосуди­
стую стенку и приводящим к развитию аневризм, от­
носят травму, васкулит (см. далее), врожденные дефек­
ты (например, мешковидную аневризму, типичную для
сосудов виллизиева круга) (см. главу 28) и инфекции
(микотические аневризмы). Причинами микотических
аневризм могут быть: (1) септические эмболы, обычно
как осложнение инфекционного эндокардита; (2) рас­
пространение гнойного процесса в окружающих тка­
нях; (3) циркулирующие микроорганизмы, непосред­
ственно инфицирующие артериальную стенку. Тре­
тичный сифилис в настоящее время считают редкой
причиной аневризмы аорты. Облитерирующий эндартериит, характерный для поздней стадии сифилиса,
поражает в основном мелкие сосуды, включая vasa
vasorum грудной аорты. Это ведет к ишемическому по­
ражению медии аорты и ее расширению, иногда за­
хватывающему кольцо аортального клапана [59].
АНЕВРИЗМА БРЮШНОЙ АОРТЫ
Ассоциированные с атеросклерозом аневризмы чаще
образуются в брюшной аорте. Атеросклеротическая
бляшка в интиме сдавливает подлежащую медию и
препятствует диффузии питательных веществ и про­
дуктов метаболизма из просвета сосуда в артериаль­
ную стенку. В результате медиа подвергается ишемии
РИС. 11.18 Кистозная медиодегенерация (окрашивание на эластин).
(А) Поперечный срез медии стенки аорты пациента с синдромом Марфана.
Видны заметная фрагментация эластина и участки, лишенные эластина
и напоминающие кистозные полости (*). (Б) Для сравнения показана
нормальная медиа с упорядоченным слоистым расположением эласти­
ческой ткани.
и некрозу, что приводит к ослаблению и последующе­
му истончению сосудистой стенки. Тем не менее глав­
ным фактором, ведущим к формированию аневризмы,
является продукция ММР воспалительными клетка­
ми инфильтрата [56].
Аневризмы брюшной аорты чаще возникают у муж­
чин, а также курящих лиц вне зависимости от пола. У
людей в возрасте до 50 лет аневризмы брюшной аорты
наблюдаются редко. Главной причиной аневризмы
брюшной аорты служит атеросклероз, однако очевид­
но влияние и других факторов, поскольку у мужчин
старше 60 лет частота аневризм составляет менее 5%,
несмотря на почти 100% распространение атероскле­
роза брюшной аорты в данной популяции.
М о р ф о л о г и я . Р асп о л а гая сь о б ы ч н о н и ж е п о ч е ч н ы х
а р т е р и й и вы ш е б и ф у р к а ц и и аорты , а н е в р и з м а б р ю ш ­
н о й аорты м о ж е т бы ть м е ш к о в и д н о й и л и в е р е те н о ­
о б р а з н о й , д и а м е т р о м д о 1 5 см и д л и н о й д о 25 см (р и с .
1 1 .1 9 ). В т и п и ч н ы х с л у ч а я х и н т и м а а н е в р и з м ы п о р а ж е ­
на а т е р о с кл е р о з о м , м е д и а р а з р у ш е н а и и с то н ч е н а .
О б ы ч н о а н е в р и з м а с о д е р ж и т м я г к и й , с л о и с ты й , сл аб о
о р га н и з о в а н н ы й п р и с т е н о ч н ы й т р о м б , ко т о р ы й м о ж е т
Г Л А В А 11
О
О
О
РИС. 11.19 Аневризма брюшной аорты. (А) Вид снаружи: крупная аневриз­
ма аорты с разрывом (ст релка). (Б) Вид изнутри: стенка аневризмы край­
не тонкая, просвет заполнен крупным слоистым, но в основном неорга­
низованным тромбом; место разрыва показано зондом.
ч а с ти ч н о и л и п о л н о с т ь ю з а п о л н я ть р а с ш и р е н н ы й с е г­
м ент. Если а н е в р и з м а захва ты ва е т п о ч е ч н у ю и в е р х н ю ю
и л и н и ж н ю ю м е з е н те р и а л ь н ы е а р т е р и и , п р и с т е н о ч н ы й
тр о м б сд а в л и в а е т л и б о с у ж а е т (и л и о к к л ю з и р у е т ) устья
эти х с о с у д о в . Н е р е д ко а н е в р и з м е б р ю ш н о й аорты с о ­
п утствую т м е н е е к р у п н ы е а н е в р и з м ы п о д в з д о ш н ы х
а р те р и й .
О с о б о го у п о м и н а н и я з а с л у ж и в а ю т д в а ти п а а н е в р и з ­
мы б р ю ш н о й аор ты :
•
•
в о с п а л и т е л ь н а я а н е в р и з м а . Х а р а кте р и зу е тс я пл о т­
ны м п е р и а о р та л ь н ы м ф и б р о з о м с в ы р а ж е н н ы м л и м ф опл азм ацитарны м воспал ением и наличием м н о ­
ж е ств а м а к р о ф а го в и д а ж е ги га н т с к и х кл е т о к. П р и ­
ч и н а н е и зв естн а ;
м и к о т и ч е с к а я а н е в р и з м а . П р е дста вл яе т с о б о й п о ­
р а ж е н и е , ко т о р о е и н ф и ц и р у е т с я ц и р к у л и р у ю щ и м и
м и к р о о р г а н и з м а м и , о с о б е н н о в с л у ч а я х б а кт е р и е ­
м и и , в о з н и к а ю щ е й в результате п е р в и ч н о го с а л ь м о н е л л е з н о го га стр о эн те р и та . В д а л ь н е й ш е м н а гн о е н и е
м ож ет привести к р а зр уш е н и ю м ед ии, п о те н ц и р у­
ю щ е м у бы стр о е р а с ш и р е н и е и р а зр ы в а н е в р и з м ы .
Клинические признаки. Клинические последствия
аневризмы брюшной аорты:
О
О
разрыв, влекущий за собой массивное, потенци­
ально фатальное кровоизлияние в брюшную по­
лость или забрюшинное пространство;
окклюзия ветвей сосуда, приводящая к ишеми­
ческому поражению снабжаемых ими тканей.
Это относится, в частности, к подвздошной арте­
рии (нижние конечности), почечной артерии
(почки), мезентериальной артерии (желудочнокишечный тракт) и позвоночной артерии (спин­
ной мозг);
Кровеносные сосуды
577
эмболия, источником которой служит атероскле­
ротическая бляшка или пристеночный тромб;
воздействие на соседние структуры, например
сдавливание мочеточника или эрозия позвон­
ков;
появление в брюшной полости образования (ча­
сто пальпируемого и пульсирующего), симули­
рующего опухоль.
Риск разрыва аневризмы зависит от ее размера [60]:
от 0% в год для аневризмы диаметром 4 см и менее, 1%
для аневризмы диаметром 4 -5 см до 11% для аневриз­
мы диаметром 5 -6 см и 25% в год в случае аневризм,
диаметр которых превышает 6 см. Большинство анев­
ризм увеличиваются со скоростью 0,2-0,3 см в год,
однако 20% из них растут быстрее. В целом аневризмы
диаметром 5 см и более устраняют хирургически, со­
здавая обходной анастомоз с помощью протеза. К на­
стоящему времени для определенной категории паци­
ентов разработан мини-инвазивный внутрисосуди­
стый подход с использованием стентов (введение в
просвет сосуда расширяемого проволочного каркаса с
покрытием) [61].
Ключевым моментом является своевременное хи­
рургическое вмешательство. Послеоперационная ле­
тальность при хирургическом лечении аневризм, не
подвергшихся разрыву, составляет ~ 5%, тогда как ле­
тальность при неотложном вмешательстве в случае
разрыва аневризмы превышает 50%. Следует еще раз
подчеркнуть, что, поскольку атеросклероз представля­
ет собой системное заболевание, у пациента с аневриз­
мой брюшной аорты существует крайне высокая веро­
ятность наличия атеросклероза и в других отделах
сосудистого ложа и значительно повышен риск ИБС
и инсульта.
АНЕВРИЗМА ГРУДНОЙ АОРТЫ
Аневризма грудной аорты, как правило, ассоциирует­
ся с гипертензией, хотя все более частыми становятся
и другие причины, например синдромы Марфана и
Лойса-Дитца [58]. Независимо от этиологии призна­
ками и симптомами аневризмы являются: (1) расши­
рение средостения; (2) нарушение дыхания вследствие
расстройств со стороны легких и дыхательных путей;
(3) затрудненное глотание вследствие сдавливания
пищевода; (4) постоянный кашель из-за раздражения
или давления на возвратные нервы гортани; (5) боли,
вызываемые эрозией костей (например, ребер и тел
позвонков); (6) нарушения работы сердца, т.к. анев­
ризма аорты приводит к растяжению аортального
клапана, вызывая его недостаточность, или сужению
устьев коронарных артерий, обусловливающему ише­
мию миокарда; (7) разрыв аорты. Большинство паци­
ентов с сифилитической аневризмой умирают от сер­
дечной недостаточности, индуцированной недостаточ­
ностью аортального клапана.
РАССЛОЕНИЕ АОРТЫ
Расслоение аорты происходит в случае, когда часть
кровотока идет обособленно от ламинарного кровото­
578
Г Л А В А 11
Кровеносные сосуды
ка, образуя наполненный кровью канал внутри стенки
аорты (рис. 11.20). Это может иметь катастрофические
последствия, если за расслоением следует разрыв и
кровь изливается в окружающее сосуд пространство
[62]. Расслоение аорты не всегда связано с ее расши­
рением, поэтому следует избегать использования ста­
рого термина «расслаивающая аневризма».
Всех пациентов с расслоением аорты можно разде­
лить на две группы: (1) лица в возрасте 40-60 лет с
предшествующей гипертензией (свыше 90% случаев
расслоения); (2) более молодые пациенты, имеющие
системные или локализованные аномалии соедини­
тельной ткани аорты (например, при синдроме Марфана). Расслоение также может быть ятрогенным (т.е.
осложнением артериальной канюляции во время диа­
гностической катетеризации или возникшим в резуль­
тате сердечно-легочного шунтирования). В редких
случаях расслоение аорты или других артерий, вклю­
чая коронарные, по неизвестным причинам проис­
ходит во время беременности или после нее. При на­
личии значительного атеросклероза или рубцевания
медии, вызванного другой причиной, например сифи­
лисом, расслоение наблюдается редко, т.к. фиброз ме­
дии препятствует распространению расслаивающей
гематомы.
Патогенез. Гипертензия — основной фактор риска
расслоения аорты. У пациентов с гипертензией гипер­
трофированы vasa vasorum медиального слоя аорты
вследствие дегенеративных изменений медии и утра­
ты в той или иной степени гладкомышечных клеток в
данном слое. Это показывает, что связанное с давлени­
ем механическое и/или ишемическое повреждение
(вследствие уменьшенного тока крови через vasa va­
sorum) является способствующим фактором. Значи­
тельно меньшее число случаев расслоения ассоции­
руется с поражениями соединительной ткани, изме­
няющими сосудистый ВКМ (например, синдромами
Марфана, Элерса-Данло, дефицитом витамина С, на­
рушениями метаболизма меди). Однако само повреж­
дение медии, по-видимому, не может служить предпо­
сылкой расслоения или его неизбежности. Независимо
от природы этиологических факторов, ослабляющих
медию, пусковой механизм разрыва интимы и первич­
ной интрамуральной гематомы аорты почти во всех
случаях неизвестен. Как только разрыв произошел,
кровь под системным давлением расслаивает медию,
формируя гематому. В связи с этим «агрессивная»
терапия, направленная на снижение артериального
давления, может быть эффективной для ограничения
процесса расслоения. В некоторых случаях разрыв
vasa vasorum способен вызывать образование интраму­
ральной гематомы без разрыва интимы.
М о р ф о л о г и я . В б о л ь ш и н с т в е сл у ча е в с п е ц и ф и ч е с к и х
и з м е н е н и й с о с у д и с т о й с т е н ки не о б н а р у ж и в а ю т . Часто
ги с т о л о ги ч е с к и в ы я в л я ю т к и с т о з н у ю м е д и о д е г е н е р а ц и ю {см . р и с . 1 1 .1 8 ). Х а р а к т е р н о о тсутствие в о с п а л е ­
н и я . Р ассл о е н и е м о ж е т п р о и з о й т и и в у с л о в и я х с п о н ­
т а н н о й м е д и о д е ге н е р а ц и и , т.е. свя зь с т р у к т у р н ы х и з­
м е н е н и й с п а то ге н е зо м р а с с л о е н и я остается н е я с н о й .
Р ассл о е н ие аорты н а ч и н а е тся , к а к п р а в и л о , с р аз­
р ы ва и н т и м ы . В п о д а в л я ю щ е м б о л ь ш и н с т в е сл уча е в
с п о н т а н н о го р а с с л о е н и я р а зр ы в п р о и с х о д и т в в о с х о д я ­
щ ей части д у ги аорты , о б ы ч н о в п р е д е л а х 10 см от
а о р т а л ь н о го кл а п а н а {см . р и с . 1 1 .2 0 А ). Чащ е т а ки е р аз­
ры вы п о п е р е ч н ы е и л и ко с ы е , д л и н о й 1 -5 см , с о с тр ы ­
м и , з а з у б р е н н ы м и к р а я м и . Р ассл о е н ие м о ж е т р а с п р о ­
стр а няться в д о л ь аорты р е т р о гр а д н о , в н а п р а в л е н и и
с е р д ц а , а т а кж е д и с т а л ь н о , и н о гд а в п о д в з д о ш н у ю и
б е д р е н н у ю а р т е р и и . Р ассл а и ва ю щ ая ге м а то м а {см . р и с.
1 1 .2 0 Б ) р а с п р о стр а н я е тся в д о л ь п р о д о л ь н о й о с и а о р ­
ты, о б ы ч н о м е ж д у м е д и е й и а д в е н т и ц и е й . Н е р е д ко
п р о и с х о д и т р а зр ы в а д в е н т и ц и и , п р и в о д я щ и й к м а с­
с и в н о м у к р о в о и з л и я н и ю , н а п р и м е р , в гр у д н у ю л и б о
б р ю ш н у ю п о л о сть и л и в п о л о сть п е р и к а р д а {т а м п о н а ­
да с е р д ц а ) [6 2 ]. В н е к о т о р ы х б л а го п р и я т н ы х с л у ч а я х
р а с сл а и в а ю щ а я ге м а то м а « во звр а щ а е тся » в п р о с в е т
аорты че р е з в то р о й , р а с п о л о ж е н н ы й д и с т а л ь н о р а зр ы в
и н т и м ы , со зд а в а я н о в ы й с о су д и сты й п р о с в е т и о б р а зу я
« д в у х с т в о л ь н у ю а о р ту» с л о ж н ы м п р о с в е то м [6 2 ]. Это
п р е д о т в р а щ а е т ф а та л ьно е э кс тр а а о р та л ь н о е к р о в о т е ч е ­
н и е . Со в р е м е н е м л о ж н ы й п р о с в е т м о ж е т э н д о те л и зи р о ва ться , и р а с с л о е н и е ста но в и тся х р о н и ч е с к и м .
Б
РИС. 11.20 Расслоение аорты. (А) Проксимальное расслоение аорты вследствие небольшого косого разрыва интимы {п о к а з а н о з о н д о м ), в результате
чего кровь проникла в медию и образовалась интрамуральная гематома {ч е р н ы е ст релки). Обратите внимание, что разрыв интимы произошел в
участке, в основном свободном от атеросклеротических бляшек, и что распространение интрамуральной гематомы остановилось дистальнее области
с атеросклерозом (г о л у б а я ст релка). (Б) Гистологическая картина расслоения. Видна интрамуральная гематома аорты (* ). На этом срезе эластические
слои аорты имеют черный цвет, кровь — красный (окрашивание по Мовату).
Г Л А В А 11
Клинические признаки. Риск и осложнения рас­
слоения аорты в значительной степени зависят от по­
раженной области (или областей). Наиболее серьезные
осложнения возникают, когда расслоение захватывает
аорту в области от аортального клапана до дуги аорты.
Расслоения подразделяют на 2 типа (рис. 11.21):
о
О
расслоения типа Л (или типов I и II по класси­
фикации Де Бейки). Проксимальные поражения
захватывают либо только восходящий, либо вос­
ходящий и нисходящий отделы аорты. Это наи­
более распространенные и опасные поражения;
расслоения типа В (или типа III по классифика­
ции Де Бейки). Поражения не затрагивают вос­
ходящий отдел и дугу аорты, а начинаются дис­
тальнее левой подключичной артерии.
Классическим клиническим признаком расслоения
аорты являются внезапные мучительные боли, возни­
кающие вначале обычно в передней части грудной
клетки, иррадиирующие в спину между лопатками и
распространяющиеся вниз по мере прогрессирования
расслоения. Эту боль можно спутать с таковой при
инфаркте миокарда. Наиболее частой причиной смер­
ти служит разрыв участка расслоения и кровоизлия­
ние в перикардиальную, плевральную или брюшную
полость. Ретроградное расслоение в корне аорты мо­
жет вызвать разрыв аортального клапана.
Тип I по Де Бейки
Тип II по Де Бейки
Тип III по Де Бейки
РИС. 11.21 Классификация расслоений аорты. Расслоение типа А (прок­
симальное) захватывает восходящий отдел и дугу аорты и представляет
собой либо часть более обширного расслоения (тип I по классификации
Де Бейки), либо изолированное расслоение (тип II по классификации Де
Бейки). Расслоение типа В (дистальное) происходит вне зоны ответвле­
ния крупных сосудов (тип III по классификации Де Бейки). Серьезные
осложнения наблюдаются преимущественно при расслоениях типа А.
Кровеносные сосуды
579
Общие клинические признаки расслоения аорты:
тампонада сердца, недостаточность аортального кла­
пана, инфаркт миокарда, распространение расслоения
на крупные брахиоцефальные артерии либо коронар­
ные, почечные, мезентериальные или подвздошные
артерии, обструкция сосудов и ассоциированные с ней
ишемические последствия. Сдавление артерий спин­
ного мозга может вызвать поперечный миелит.
В прошлом расслоение аорты, как правило, приво­
дило к летальному исходу, однако к настоящему вре­
мени прогноз заметно улучшился. Быстрая постановка
диагноза, назначение интенсивной антигипертензивной терапии и проведение хирургического вмешатель­
ства, включая пликацию стенки аорты, позволяют
спасти до 75% таких пациентов.
Васкулит
Васкулит — это общий термин, означающий воспале­
ние сосудистой стенки. Клинические признаки раз­
личных видов васкулита различаются и в значитель­
ной степени зависят от локализации пораженного
участка сосудистого ложа (например, в центральной
нервной системе, сердце или тонкой кишке). Помимо
симптомов, определяемых специфичностью поражен­
ной ткани (или тканей), клинические признаки обыч­
но включают конституциональные особенности и
симптомы, такие как лихорадка, миалгии, артралгии и
недомогание.
Васкулитом могут быть поражены сосуды любого
типа практически каждого органа. Чаще страдают не­
большие сосуды — артериолы, капилляры и венулы
[63]. Некоторые виды васкулита поражают сосуды
определенной величины или локализации. Например,
одни виды васкулита наблюдаются главным образом
в аорте и артериях среднего калибра, тогда как дру­
гие поражают только артериолы. Различают около
20 основных видов васкулита. Сделаны попытки их
классификации по размеру сосудов, роли иммунных
комплексов, присутствию специфических аутоантител,
образованию гранулем, органоспецифичности и даже
по расовым отличиям. Несмотря на продолжающиеся
разработки [64], классификация Chapel Hill остается
наиболее приемлемой (табл. 11.4; рис. 11.22) [65]. Как
будет показано далее, многие васкулиты имеют схожую
клиническую картину и патологические проявления.
Наиболее распространенные механизмы васкули­
та — иммуноопосредованное воспаление и прямая
инвазия сосудистой стенки инфекционными агентами.
Однако инфекции способны вызывать неинфекцион­
ный васкулит непрямым путем, индуцируя образова­
ние иммунных комплексов или перекрестную реак­
тивность. Крайне важно дифференцировать инфекци­
онные и иммунные механизмы заболевания, поскольку
иммуносупрессивная терапия, эффективная при иммуноопосредованном васкулите, может существенно
ухудшить течение инфекционного васкулита. Ф изи­
ческие и химические поражения, вызванные, напри­
мер, облучением, механической травмой или токсина­
ми, также могут вызвать васкулит.
580
Г Л А В А 11
ТАБЛИЦА 11.4
Кровеносные сосуды
Классификация и характеристика некоторых васкулитов, опосредованных иммунными комплексами
Тип васкулита*
Примеры
Описание
Васкулит крупных сосудов
Аорта и ее крупные ветви, идущие
к конечностям, голове и шее
Гигантоклеточный васкулит
Гранулематозное воспаление; часто поражает височную артерию;
обычно наблюдается у пациентов старше 50 лет и ассоциируется
с ревматической полимиалгией
Гранулематозное воспаление; обычно наблюдается у пациентов
моложе 50 лет
Артериит Такаясу
Васкулит сосудов среднего калибра
Крупные висцеральные артерии
и их ветви
Узелковый полиартериит
Васкулит мелких сосудов
Артериолы, венулы, капилляры,
иногда небольшие артерии
Гранулематоз Вегенера
Некротизирующее воспаление; обычно поражает почечные артерии,
но не затрагивает сосуды легких
Артериит с мукокутанным вовлечением лимфоузлов; обычно
наблюдается у детей; могут быть поражены коронарные артерии
с образованием аневризмы и/или тромбозом
Болезнь Кавасаки
Синдром Черджа-Стросс
Микроскопический полиангиит
Гранулематозное воспаление, поражающее дыхательные пути,
и некротизирующее воспаление небольших сосудов, включая сосуды
клубочков почек; ассоциируется с PR3-ANCA
Эозинофильно-гранулематозное воспаление, поражающее дыхательные
пути, и некротизирующее воспаление мелких сосудов; ассоциируется
с астмой, эозинофилией, MPO-ANCA
Некротизирующее воспаление мелких сосудов с небольшим количеством
иммунных комплексов или их отсутствием; возможно некротизирующее
воспаление мелких сосудов и сосудов среднего калибра; часто
некротизирующий гломерулонефрит и легочный капиллярит;
ассоциируется с MPO-ANCA
* Обратите внимание, что некоторые васкулиты крупных и мелких сосудов могут поражать сосуды среднего калибра, однако васкулиты сосудов крупного и среднего калибра не
поражают сосуды меньше, чем артерии.
MPO-ANCA — антинейтрофильные цитоплазматические антитела к миелопероксидазе; PR3-ANCA — антинейтрофильные цитоплазматические антитела к протеиназе 3.
[Jennette JC, et al. Nomenclature of systemic vasculitides: The proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 37:187,1994.]
Капилляры
СКВ-васкулит)
Шенлейна-Геноха)
криоглобулиновый
васкулит)
синдром
Гудпасчера)
РИС. 11.22 Типичные участки сосудистой системы, поражаемые наиболее распространенными видами васкулита, а также предполагаемая этиология
этих поражений. Обратите внимание на значительное перекрытие распределения. ANCA — антинейтрофильные цитоплазматические антитела; lg —
иммуноглобулин; СКВ — системная красная волчанка [Jennette JC, Falk RJ: Nosology of primary vasculitis. Curr Opin Rheumatol 19:10, 2007].
ГЛАВА И
НЕИНФЕКЦИОННЫЙ ВАСКУЛИТ
Основные иммунологические факторы, которые ини­
циируют неинфекционный васкулит: (1) отложение
иммунных комплексов; (2) наличие антинейтрофильных цитоплазматических антител; (3) наличие анти­
тел к эндотелиальным клеткам.
Иммунные комплексы. Нарушения при отложении
иммунных комплексов схоже с экспериментально ин­
дуцированными нарушениями, обусловленными им­
мунными комплексами, —реакцией Артюса и сыворо­
точной болезнью (см. главу 6). Многие системные
иммунные заболевания, например системная красная
волчанка (СКВ) и узелковый полиартериит, проявля­
ются как васкулит, опосредованный иммунными ком­
плексами. В пораженных васкулитом тканях обычно
выявляют антитела и компоненты системы компле­
мента, хотя природу антигенов, ответственных за их
отложение, установить часто невозможно. Можно об­
наружить также комплексы антиген-антитело (на­
пример, ДН К-антиД Н К при СКВ-ассоциированном
васкулите; см. главу 6), хотя чувствительность и специ­
фичность тестов для определения циркулирующих
иммунных комплексов являются низкими. Кроме то­
го, иммунные комплексы играют определенную роль
при следующих видах васкулитов:
О
О
васкулите, опосредованном лекарственной гиперчувствительностью. В основе такого васкулита
лежит образование иммунных комплексов. В не­
которых случаях лекарственные средства (на­
пример, пенициллин) связываются с белками
сыворотки. Другие агенты, такие как стрептокиназа, сами являются чужеродными белками. В
обоих случаях антитела к белкам, модифициро­
ванным лекарственными средствами, или к чу­
жеродным молекулам вызывают образование
иммунных комплексов. Клинические проявле­
ния широко варьируют, однако чаще всего на­
блюдаются в коже (см. далее). Они могут быть
слабыми и самокупирующимися или тяжелыми
и даже фатальными. Васкулит, опосредованный
лекарственной гиперчувствительностью, важно
идентифицировать, т.к. прекращение использо­
вания лекарственного средства обычно приводит
к купированию заболевания;
васкулите, вторичном по отношению к вирусной
инфекции. Антитела к вирусным белкам образу­
ют иммунные комплексы, которые могут быть
обнаружены в сыворотке и поражениях сосудов.
Так, до 30% пациентов, страдающих узелковым
полиартериитом (см. далее), инфицированы ви­
русом гепатита В; инфекция вызывает васкулит,
обусловленный поверхностным антигеном ви­
руса гепатита В (HBsAg) и антителами антиHBsAg.
Во многих случаях остается неясным, образуются
ли иммунные комплексы в каком-то другом месте, а
затем откладываются в определенных сосудах или об­
разуются in situ из присутствующего в сосудистой
стенке антигена, с которым связываются циркулиру­
Кровеносные сосуды
581
ющие антитела (см. главу 6). Кроме того, нередко при
этом виде васкулита комплексы антиген-антитело не­
многочисленны. Можно полагать, что ко времени по­
становки диагноза на основании исследования тканей
иммунные комплексы в них уже отсутствуют или в
патогенезе включаются какие-то другие механизмы.
Антинейтрофильные цитоплазматические антите­
ла. У многих пациентов с васкулитом обнаруживают
циркулирующие антитела, реагирующие с антигенами
цитоплазмы нейтрофилов, — антинейтрофильные ци­
топлазматические антитела (ANCA). Эти антитела
составляют гетерогенную группу аутоантител, направ­
ленных против компонентов (главным образом фер­
ментов) первичных гранул нейтрофилов, лизосом
моноцитов и эндотелиальных клеток. Ранее ANCA
классифицировали соответственно их внутриклеточ­
ному распределению: цитоплазматические (с-ANCA)
и перинуклеарные (p-ANCA). В настоящее время
ANCA различают по антигенам-мишеням:
О
О
антинейтрофильные цитоплазматические анти­
тела к миелопероксидазе (MPO-ANCA). МРО —
это компонент лизосомных гранул, в обычных
условиях участвующий в образовании свобод­
ных радикалов кислорода (см. главу 2). MPOANCA индуцируют разнообразные терапевтиче­
ские агенты, в частности пропилтиоурацил. Эти
антитела также называют p-ANCA;
антинейтрофильные цитоплазматические анти­
тела к протеиназе 3 (PR3-ANCA). PR3 является
компонентом азурофильных гранул нейтрофи­
лов и гомологична многочисленным микробным
пептидам, что объясняет появление PR3-ANCA
[66]. Эти антитела также называют с-ANCA.
PR3-ANCA не обладают высокой специфичностью,
но их обычно обнаруживают у пациентов с гранулематозом Вегенера. Присутствие MPO-ANCA характер­
но для микроскопического полиангиита и синдрома
Черджа-Стросс (см. далее). На связь определенных
ANCA с заболеваниями также влияют расовые и гео­
графические особенности.
ANCA — полезный диагностический маркер при
васкулитах, ассоциированных с этими антителами.
Высота титра ANCA может отражать степень актив­
ности воспалительного процесса. Титр ANCA возрас­
тает также при рецидивах заболевания. Тесная связь
титров ANCA с активностью заболевания указывает
на патогенетическую роль этих антител. Точные меха­
низмы такой зависимости неизвестны, однако ANCA
могут непосредственно активировать нейтрофилы и
тем самым стимулировать высвобождение реактивных
метаболитов кислорода и протеолитических фермен­
тов. Эти процессы в сосудах приводят к взаимодей­
ствию нейтрофилов с эндотелиальными клетками и
последующему повреждению эндотелия [67].
Кроме того, антигены для ANCA локализуются в
основном внутриклеточно, поэтому труднодоступны
для циркулирующих антител. В настоящее время на­
капливается все больше данных о том, что специфич­
ные для ANCA антигены либо конститутивно присут­
ствуют в небольшом количестве на плазматической
582
Г Л А В А 11
Кровеносные сосуды
мембране, либо транслоцируются на клеточную по­
верхность активированных и подвергающихся апоп­
тозу нейтрофилов [66, 68].
Предполагаемый механизм васкулита, ассоцииро­
ванного с ANCA, можно представить следующим об­
разом [66, 68]:
О
О
О
О
лекарственные средства или перекрестно реаги­
рующие антигены микроорганизмов индуциру­
ют образование ANCA. С другой стороны, стиму­
лировать образование ANCA (при соответствую­
щем уровне чувствительности организма) может
экспрессия PR3 и МРО на клеточной поверх­
ности или их высвобождение нейтрофилами (на­
пример, в случае инфекции);
последующая инфекция, действие эндотоксинов
или другие воспалительные стимулы вызывают
продукцию цитокинов, например TNF, индуци­
рующих поверхностную экспрессию PR3 и МРО
нейтрофилами и клетками других типов;
ANCA реагируют с клетками, активированными
этими цитокинами, и либо прямо повреждают
клетки (например, эндотелиальные), либо инду­
цируют дальнейшую активацию клеток (напри­
мер, нейтрофилов);
активированные ANCA нейтрофилы дегранулируют и высвобождают реактивные метаболиты
кислорода, токсичные для эндотелиальных кле­
ток, непосредственно повреждая эндотелий и
опосредованно — другие ткани.
Следует отметить, что у некоторых пациентов с вос­
палительными заболеваниями, но в отсутствие васку­
лита (в частности, при воспалительном заболевании
кишечника, первичном склерозирующем холангите,
ревматоидном артрите) обнаруживают ANCA не к
PR3 и МРО, а к другим компонентам.
Антитела к эндотелиальным клеткам. Присутствие
этих антител может предрасполагать к развитию опре­
деленного вида васкулитов, например болезни Кава­
саки (см. далее) [69, 70].
Далее кратко рассмотрим наиболее изученные ва­
скулиты, опять же подчеркивая, что между ними суще­
ствует значительный перекрест симптомов. Кроме
того, необходимо иметь в виду, что у некоторых паци­
ентов с васкулитом отсутствуют классические призна­
ки, которые позволили бы отнести заболевание к
определенному виду.
Гигантоклеточный артериит
Гигантоклеточный артериит — наиболее частый вид
васкулита среди пожилых. Это хроническое, обычно
гранулематозное воспаление сосудов небольшого и
крупного калибра, поражающее преимущественно ар­
терии головы, в особенности височные артерии (от­
сюда второе название этого заболевания — височный
артериит), но также артерии позвоночника и глаз
[71].
Вовлечение в процесс артерий глаз может привести
к полной потере зрения, поэтому при гигантоклеточ­
ном артериите необходимы срочная диагностика и
лечение. Заболевание может поражать и другие арте­
рии, включая аорту (гигантоклеточный аортит).
Патогенез. Причина гигантоклеточного васкулита
остается неясной, хотя большинство данных свиде­
тельствует о роли инициального Т-клеточного ответа
на неизвестный антиген, возможно присутствующий в
сосудистой стенке. Провоспалительные цитокины (в
частности, TNF) и гуморальный иммунный ответ на
антигены эндотелиальных клеток, вероятно, способ­
ствуют возникновению заболевания [72]. Иммунную
этиологию подтверждают характерная гранулематоз­
ная реакция, корреляция с некоторыми гаплотипами
лейкоцитарного антигена человека (HLA) класса II и
реакция организма на терапию стероидами. Причины
преимущественного поражения височных артерий не­
известны.
М о р ф о л о г и я . В п о р а ж е н н ы х с е гм е н та х а р те р и й о б ­
разуется у з е л к о в о е у т о л щ е н и е и н ти м ы (и н о гд а т р о м ­
б о з), у м е н ь ш а ю щ е е д и а м е тр п р о с в е та с о су д а . П о р а ­
ж е н и е м к л а с с и ч е с к о го ти п а является гр а н у л е м а то зн о е
в о с п а л е н и е с р е д н е й о б о л о ч к и , п р и в о д я щ е е к ф р а гм е н ­
та ц и и э л а с т и ч е с ко й м е м б р а н ы . П р и сутств уе т и н ф и л ь ­
трат, с о с т о я щ и й из Т -к л е т о к (C D 4 + > C D 8 + ) и м а к р о ф а ­
го в. М н о го я д е р н ы е ги га н т с к и е кл е т ки в ы я в л я ю т бол ее
чем в 75% п р а в и л ь н о п о л у ч е н н ы х б и о п та то в (р и с .
1 1 .2 3 ). В н е к о т о р ы х с л у ч а я х гр а н у л е м ы и ги га н т с к и е
кл е т ки п р а к т и ч е с к и о тсутствую т и п о р а ж е н и е п р е д ста в ­
ляет с о б о й н е с п е ц и ф и ч е с к и й п а н а р т е р и и т с п р и с у т ­
стви е м п р е и м у щ е с т в е н н о л и м ф о ц и т о в и м а к р о ф а го в .
В осп а л и те л ьн ы е и з м е н е н и я не р а с п р о с тр а н я ю тс я по
в с е м у с о с у д у , а п р е р ы в а ю тс я д л и н н ы м и с е гм е н та м и
о т н о с и т е л ь н о н е п о в р е ж д е н н о й а р т е р и и . Д ля ста д и и и з­
л е ч е н и я х а р а кт е р н ы р у б ц е в а н и е м е д и и и у т о л щ е н и е
и н ти м ы о б ы ч н о с о ста то чн о й ф р а гм е н т а ц и е й э л астиче­
с к о й т ка н и .
Клинические признаки. Височный артериит редко
возникает у лиц младше 50 лет. Симптомы могут быть
неопределенными и носить общий характер (лихорад­
ка, утомляемость, потеря массы тела), или появляется
боль в области лица либо головы, особенно интенсив­
ная по ходу поверхностной височной артерии, которая
может быть болезненной при пальпации. Симптомы
со стороны глаз (связанные с вовлечением в процесс
глазной артерии) появляются внезапно у ~ 50% паци­
ентов. Симптомы варьируют от диплопии до полной
потери зрения. Диагноз ставят по результатам биопсии
и гистологического исследования. Поскольку гиганто­
клеточный артериит отличается выраженным сегмен­
тарным характером, при биопсии должен быть полу­
чен фрагмент артерии длиной не менее 2-3 см. Однако
даже отрицательный результат биопсии не исключает
гигантоклеточный артериит. Лечение кортикостерои­
дами в целом эффективно, а в рефрактерных к этой
терапии случаях можно надеяться на успех анти-TNFтерапии [71].
Артериит Такаясу
Артериит Такаясу — это гранулематозное воспаление
крупных артерий и артерий среднего калибра, харак­
теризующееся в основном нарушениями со стороны
Г Л А В А 11
Кровеносные сосуды
583
РИС. 11.23 Гигантоклеточный артериит. (А) Срез височной артерии, окрашенный гематоксилином и эозином, на котором видны гигантские клетки в
дегенерировавшей внутренней эластической мембране при активном артериите (ст релка). (Б) Окрашивание эластической ткани выявляет очаговое
разрушение внутренней эластической мембраны (ст релка) и утолщение интимы (* ), характерное для длительного или излеченного артериита. (В) При
исследовании височной артерии пациента с гигантоклеточным артериитом на поверхности головы обнаружен утолщенный, узловатый и болезненный
при надавливании сегмент сосуда (ст релка) [Salvarani С et al.: Polymyalgia rheumatica and giant-cell arteritis. N Engl J Med 347:261, 2002 — В].
органов зрения и заметным ослаблением пульсации
сосудов верхних конечностей (отсюда другое название
заболевания — болезнь отсутствия пульса). Артериит
Такаясу проявляется трансмуральным фиброзным
утолщением аорты, особенно ее дуги и ветвей, и рез­
ким сужением просвета брахиоцефальных артерий
(рис. 11.24). Поражения аорты имеют общие с гиган­
токлеточным аортитом признаки, включая клиниче­
ские и гистологические. Дифференциальную диагно­
стику между этими заболеваниями обычно проводят
на основании возраста пациентов. Если пациент стар­
ше 50 лет, то говорят о гигантоклеточном аортите,
если пациент моложе 50 лет, ставят диагноз «аортит
Такаясу» [64]. Заболевание ассоциируется с HLAгаплотипами и чаще всего встречается среди жителей
Японии. Причины и патогенез заболевания неизвест­
ны, хотя подозревают участие иммунных механизмов
[71,72].
М о р ф о л о г и я . П ри к л а с с и ч е с к о м а р те р и и те Т а ка я су
п о р а ж а е тс я д у га аор ты . У = 30% п а ц и е н т о в о ка зы в а ю тс я
п о р а ж е н н ы м и т а кж е д р у ги е части аорты и ее ветви.
Л е го ч н а я а р те р и я в о вл е ка е тс я в 50% сл уча е в . С хо д н ы м
о б р а зо м м о гу т бы ть п о р а ж е н ы к о р о н а р н ы е и п о че ч н ы е
а р те р и и . О б н а р у ж и в а ю т с я б е с п о р я д о ч н ы е у т о л щ е н и я
с о с у д и с то й с т е н ки вместе с ги п е р п л а з и е й и н т и м ы . Если
в п р о ц е с с в о в л е ч е н а д у га аорты , п р о с в е т к р у п н ы х с о ­
с уд о в м о ж е т бы ть зн а ч и те л ь н о с у ж е н и д а ж е о б л и т е р и р о в а н (см . р и с . 1 1 .2 4 А , Б). Т а ко е с у ж е н и е о бъ ясняе т
сл аб ость п ул ь са в п е р и ф е р и ч е с к и х а р т е р и я х . Гисто л о ­
ги ч е с к и е и з м е н е н и я в а р ь и р у ю т от а д в е н т и ц и а л ь н о й
м о н о н укл е а р н о й инф ильтрации с образованием с ко ­
п л е н и й л е й к о ц и т о в в о к р у г v a sa v a s o ru m д о и н т е н с и в ­
н о го м о н о н у к л е а р н о г о в о с п а л е н и я в м е д и и , гр а н у л е ­
м а т о з н о го в о с п а л е н и я с п р и с у т с т в и е м м н о г о ч и с л е н ­
н ы х г и га н т с к и х кл е т о к и р а с с е я н н ы х н е б о л ь ш и х о ч а го в
н е к р о з а в м е д и и . Г и с то л о ги ч е с ка я ка р т и н а (см . р и с.
1 1 .2 4 В ) н е о т л и ч и м а от т а ко в о й п р и ги га н т о кл е т о ч н о м
а р те р и и те . По м е р е п р о гр е с с и р о в а н и я за б о л е в а н и я
к о л л а ге н о в о е р у б ц е в а н и е с п р и с о е д и н е н и е м х р о н и ч е ­
с к о г о в о с п а л и т е л ь н о го и н ф и л ьтр а та п р о и с х о д и т во
в се х тр е х с л о я х с о с у д и с т о й с т е н ки . И н о гд а в о в л е ч е н и е
в п р о ц е с с к о р н я аорты вы зы вает не д о ста то чн о сть а о р ­
т а л ь н о го кл а п а н а .
Клинические признаки. Первичные симптомы обыч­
но неспецифичны и включают утомляемость, сниже­
ние массы тела и лихорадку. По мере прогрессирования
заболевания появляются симптомы со стороны сосу­
дистой системы и начинают доминировать в клиниче­
ской картине. К ним относятся снижение кровяного
давления и ослабление пульса в верхних конечностях,
нарушения зрения, геморрагии в сетчатку глаза, спо­
собные вызвать полную слепоту; наблюдаются также
неврологические расстройства. Вовлечение в процесс
дистальных отделов аорты может проявиться переме­
жающейся хромотой. Поражение легочной артерии
связано с легочной гипертензией, а коронарных арте­
рий — с развитием инфаркта миокарда. Изменения в
почечных артериях приводят к артериальной гипер­
тензии у ~ 50% пациентов. Течение заболевания ва­
риабельно. В одних случаях оно быстро прогрессирует,
в других наступает бессимптомная стадия длительно­
стью 1-2 года, что дает шанс длительной выживаемо­
сти, хотя порой с нарушениями зрения и неврологиче­
скими расстройствами.
584
Г Л А В А 11
Кровеносные сосуды
между классическим идиопатическим узелковым по­
лиартериитом, кожными формами узелкового полиар­
териита и узелковым полиартериитом, ассоциирован­
ным с хроническим гепатитом [73, 74]. Клинические
проявления обусловлены ишемией и инфарктами по­
раженных тканей и органов [73].
М о р ф о л о г и я . К л а с с и ч е с к и й у з е л к о в ы й п о л и а р те р и и т
х а р а кт е р и з у е т с я с е г м е н т а р н ы м т р а н с м у р а л ь н ы м не­
к р о т и з и р у ю щ и м в о с п а л е н и е м а р т е р и й с р е д н е го к а ­
л и б р а и м е л ки х. П ораж аю тся артерии сл е д ую щ и х о р ­
га н о в (в п о р я д к е у м е н ь ш е н и я частоты ): п о ч е к , се р д ц а ,
п е ч е н и и ж е л у д о ч н о -к и ш е ч н о го тр а кта . О б ы ч н о затра­
гивается т о л ь ко часть о к р у ж н о с т и с о су д а , к а к п р а в и л о
в м естах р а зв е тв л е н и я . В о с п а л и те л ьн ы й п р о ц е с с о с л а б ­
ляет с т е н ку а р т е р и й и м ож ет привести к образова­
н и ю а н е в р и з м ы и л и д а ж е к р а зр ы в у . Н а р у ш е н и е пер­
ф у з и и т ка н е й ведет к и з ъ я з в л е н и ю , и н ф а р кт а м , и ш е м и ­
ч е с к о й а т р о ф и и и л и г е м о р р а ги я м , что м о ж е т бы ть
первы м пр и зн а ко м заболевания.
О страя ф аза х а р а кт е р и з у е т с я н а л и ч и е м т р а н с м у ­
р а л ь н о г о в о с п а л е н и я с т е н ки а р т е р и и с о б р а з о в а н и е м
с м е ш а н н о го и н ф и л ьтр а та , с о с то я щ е го из н е й т р о ф и л о в ,
э о з и н о ф и л о в и м о н о н у к л е а р н ы х кл е т о к. Часто в о с п а ­
л е н и е с о п р о в о ж д а е т с я ф и б р и н о и д н ы м н е к р о з о м (р и с .
1 1 .2 5 ). В о з м о ж е н т р о м б о з а р те р и й . П о зд н е е о стр ы й
в о с п а л и т е л ь н ы й и н ф и л ь тр а т зам ещ ается ф и б р о зн ы м
(и н о гд а у з е л к о в ы м ) у т о л щ е н и е м с т е н к и со суда , ко то ­
ро е м о ж е т р а с п р о с тр а н и ть с я на а д в е н т и ц и ю . Х а р а кте р ­
н о , что в р а з л и ч н ы х с о с у д а х и л и д а ж е в п р е д е л а х
о д н о го с о су д а с о с у щ е с тв у ю т все ста д и и а кт и в н о с т и п р о ­
цесса (от р а н н е й д о п о з д н е й ), что сви д е те л ьствуе т о
т е ку щ е м и р е ц и д и в и р у ю щ е м п а т о ге н н о м в о з д е й с тв и и .
РИС. 11.24 Артериит Такаясу. (А) Ангиограмма дуги аорты, показыва­
ющая сужение брахиоцефального ствола, сонной и подключичной арте­
рий (ст релки). (Б) Макрофотография двух поперечных срезов правой
сонной артерии, сделанная при аутопсии того же пациента. Видно за­
метное утолщение интимы с минимальным остаточным просветом.
(В) Гистологическая картина активного артериита Такаясу: разрушение
медии артерии в результате мононуклеарного воспаления с присутстви­
ем гигантских клеток (ст релки).
Узелковый полиартериит
Узелковый полиартериит —это системное воспаление
артерий среднего калибра и мелких (но не артериол,
капилляров или венул), обычно захватывающее по­
чечные и висцеральные артерии, но оставляющее ин­
тактной легочную сосудистую систему. Заболевание
не ассоциируется с ANCA, однако ~ 30% пациентов
с узелковым полиартериитом больны хроническим
гепатитом В, а в пораженных сосудах присутствуют
комплексы HBsAg-HbsAb, свидетельствуя об этиоло­
гической роли иммунных комплексов (см. главу 6) в
заболевании индивидов этой группы. Тем не менее в
большинстве случаев причина остается неизвестной.
Возможны этиологические и клинические различия
Клинические признаки. Обычно узелковым поли­
артериитом заболевают молодые взрослые люди, од­
нако он встречается также у детей и пожилых. Течение
может быть острым, подострым или хроническим, ча­
сто ремиттирующим и эпизодическим с длительными
бессимптомными интервалами. Заболевание поражает
разные сосуды, поэтому клинические признаки и сим­
птомы узелкового полиартериита настолько разно-
РИС. 11.25 Узелковый полиартериит. Сегментарный фибриноидный не­
кроз и тромботическая окклюзия просвета этой небольшой артерии.
Обратите внимание, что часть стенки сосуда вверху справа (ст релка)
осталась непораженной [предоставлено Sidney Murphree, M.D., Department
of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, ТХ].
Г Л А В А 11
образны, что врач не всегда может связать их с пора­
жением сосудов. Наиболее частые проявления узел­
кового полиартериита — недомогание, лихорадка и
снижение массы тела, а также гипертензия (обычно
быстро прогрессирующая из-за вовлечения в процесс
почек), боль в животе и мелена (кровянистый стул) в
результате поражения сосудов желудочно-кишечного
тракта, диффузная мышечная ломота и боль и перифе­
рический неврит. Поражение артерий почек часто
бывает тяжелым и является основной причиной смер­
ти больного. В отсутствие лечения заболевание в боль­
шинстве случаев имеет летальный исход либо во время
внезапного острого приступа, либо как результат за­
тяжного течения. Однако лечение кортикостероидами
и циклофосфамидом приводит к ремиссии или изле­
чению в 90% случаев.
Болезнь Кавасаки
Болезнь Кавасаки представляет собой острое фебриль­
ное, обычно самокупирующееся заболевание (80% со­
ставляют дети в возрасте до 4 лет), ассоциированное с
артериитом, поражающим крупные и среднего кали­
бра сосуды и даже мелкие артерии. Второе название
заболевания —мукокутанный синдром поражения лим­
фоузлов. Болезнь Кавасаки —ведущая причина приоб­
ретенных болезней сердца у детей. Клиническая зна­
чимость заболевания состоит прежде всего в том, что
оно предрасполагает к вовлечению в патологический
процесс коронарных артерий. Такой коронарный арте­
риит может вызвать образование аневризмы или тром­
боз, что приведет к острому инфаркту миокарда.
Первоначально болезнь была описана в Японии, одна­
ко в последние годы все больше случаев регистрируют
в США и других странах. Этиология точно не извест­
на, предполагают, что васкулит возникает в результате
реакции гиперчувствительности замедленного типа,
опосредованной Т-клетками, в ответ на еще не иденти­
фицированный антиген. Продукция цитокинов и ак­
тивация макрофагов сопровождаются поликлональ­
ной активацией В-клеток. Образуются аутоантитела
к эндотелиальным и гладкомышечным клеткам, вы­
зывающие острый васкулит. В настоящее время по­
лагают, что индуцировать заболевание у генетически
восприимчивых индивидов способны разнообразные
инфекционные агенты (вероятнее всего, вирусы)
[69, 70].
М о р ф о л о г и я . К а к и при у зе л ко в о м полиартериите,
п о р а ж е н и е х а р а кт е р и з у е т с я в ы р а ж е н н ы м в о с п а л е н и ­
ем , за х в а ты в а ю щ и м в сю т о л щ и н у с т е н ки с о су д а . Ф и б ­
р и н о и д н ы й н е к р о з о б ы ч н о м е н е е зн а ч и те л е н . О стр ы й
в а с ку л и т затуха е т с п о н т а н н о и л и в ответ на те р а п и ю ,
тем не м ен ее о н м о ж е т и н д у ц и р о в а т ь о б р а з о в а н и е
а н е в р и зм ы и л и т р о м б о з . К а к и в сл уча е а р те р и и та , р а з­
в и в ш е го с я по д р у ги м п р и ч и н а м , з а ж и в л е н и е п о р а ж е ­
ни я м о ж е т с о п р о в о ж д а т ь с я о б с т р у к т и в н ы м у т о л щ е н и е м
и н ти м ы . П а то л о го а н а то м и ч е с ки е и з м е н е н и я вне се р д е ч­
н о -с о с у д и с то й систе м ы р е д к о бы ва ю т з н а ч и т е л ь н ы м и .
Клинические признаки. При болезни Кавасаки на­
блюдаются эритема и эрозия конъюнктивы и слизи­
стой оболочки полости рта, отеки стоп и кистей рук,
Кровеносные сосуды
585
эритема кожи ладоней и подошв, шелушащаяся сыпь
и увеличение шейных лимфоузлов. У ~ 20% пациентов
без лечения развиваются осложнения со стороны сер­
дечно-сосудистой системы, начиная от бессимптомно­
го коронарного артериита и заканчивая более серьез­
ными последствиями, в числе которых расширение
коронарных артерий с образованием аневризм (в т.ч.
крупных, размером 7 -8 мм) с разрывом или тром­
бозом, инфаркт миокарда и внезапная смерть. Лече­
ние внутривенным введением иммуноглобулина и
использование ацетилсалициловой кислоты снизило
частоту поражения коронарных артерий до ~ 4%
[69, 70].
М икроскопический полиангиит
Это некротизирующий васкулит, поражающий, как
правило, капилляры, а также артериолы и венулы
меньшего размера, чем при узелковом полиартериите.
В редких случаях в процесс могут быть вовлечены
более крупные артерии. Заболевание также называют
васкулитом гиперчувствителъности или лейкоцитокластическим васкулитом. В отличие от узелкового
полиартериита при микроскопическом полиангиите
наблюдается определенная тенденция: все пораже­
ния у одного пациента имеют одну стадию развития.
Патологическим процессом могут быть охвачены сли­
зистые оболочки, легкие, головной мозг, сердце, же­
лудочно-кишечный тракт, почки и мышцы. Особенно
часто наблюдаются некротизирующий гломерулонефрит (90%) и легочный капиллярит. Диссеминирован­
ные поражения сосудов, свойственные васкулиту ги­
перчувствительности, могут быть также компонентом
других заболеваний (например, пурпуры Ш енлейнаГеноха, эссенциальной смешанной криоглобулинемии
и васкулита, ассоциированного с патологией соедини­
тельной ткани) [66, 75].
Патогенез. В некоторых случаях образуются анти­
тела к таким антигенам, как лекарственные средства
(например, пенициллин), микроорганизмы (например,
стрептококки), гетерологичные белки и белки опухо­
лей. Это может привести к отложению иммунных
комплексов или индуцировать вторичный иммунный
ответ (т.е. продукцию p-ANCA), оказывающий в ко­
нечном итоге патогенный эффект. Однако большин­
ство поражений являются слабоиммунными (иммун­
ных комплексов немного или они отсутствуют), и
причиной все чаще считают MPO-ANCA [68]. За про­
явления заболевания могут быть ответственны акти­
вированные нейтрофилы, мигрировавшие в опреде­
ленные участки сосудистого ложа.
М о р ф о л о г и я . М и к р о с к о п и ч е с к и й п о л и а н ги и т х а р а к ­
т е р и зу е тс я с е гм е н т а р н ы м ф и б р и н о и д н ы м н е к р о з о м
м е д и и с о ч а го в ы м и т р а н с м у р а л ь н ы м и н е к р о т и ч е с к и м и
п о р а ж е н и я м и . Г р а н у л е м а то зн о е в о с п а л е н и е о тсутству­
ет. М о р ф о л о ги ч е с к и эти п о р а ж е н и я н а п о м и н а ю т у зе л ­
к о в ы й п о л и а р т е р и и т , н о о б ы ч н о не за тр а ги в а ю т а р те р и и
с р е д н е го и к р у п н о г о ка л и б р а , п о э т о м у м а к р о с к о п и ч е ­
с к и е и н ф а р кт ы р а зв и в а ю тс я р е д к о . В н е к о т о р ы х участ­
ка х (чащ е в п о с т к а п и л л я р н ы х в е н у л а х ) о б н а р у ж и в а ю т
т о л ь ко и н ф и л ь т р а ц и ю и ф р а гм е н т а ц и ю н е й т р о ф и л о в ,
в с в я зи с чем и бы л п р е д л о ж е н т е р м и н « л е й к о ц и т о к л а -
586
Г Л А В А 11
Кровеносные сосуды
с т и ч е с ки й в а скул и т» (р и с . 1 1 .2 6 А ). Хотя в начале за­
болевания в ко ж н ы х по р а ж е н и я х м о ж н о об н аруж ить
и м м у н о гл о б у л и н ы и ко м п о н е н т ы систе м ы к о м п л е м е н ­
та, в б о л ь ш и н с тв е п о в р е ж д е н н ы х у ч а с т ко в и м м у н о гл о ­
б у л и н ы о тсутствую т и л и и х н е м н о го (так н а зы в а е м а я
и м у н н а я р е а к ц и я с л а б о й в ы р а ж е н н о с т и ).
Клинические признаки. Основные клинические
признаки зависят от участка поражения сосудистого
ложа и включают кровохарканье, гематурию и протеи­
нурию, боль или кровотечение в кишечник, мышечную
боль или слабость и пальпируемую пурпуру (геморра­
гическая кожная сыпь). За исключением пациентов с
обширным вовлечением в процесс почек или головно­
го мозга, применение иммуносупрессивной терапии
(циклофосфамида и стероидов) приводит к ремиссии
и заметно повышает выживаемость [76].
Синдром Черджа-Стросс
Синдром Черджа-Стросс (другое название —аллерги­
ческий гранулематоз и ангиит) встречается относи­
тельно редко (~ 1 случай на 1 млн человек). Это не­
кротизирующее воспаление мелких сосудов в класси­
ческой форме ассоциируется с астмой, аллергическим
ринитом, инфильтрацией легких, периферической гиперэозинофилией и внесосудистыми некротизиру­
ющими гранулемами. Сосудистые поражения гистоло­
гически могут быть сходными с таковыми при узелко­
вом артериите или микроскопическом полиангиите,
однако для данного заболевания характерны грануле­
мы и эозинофилия [77]. Менее чем в 50% случаев
у пациентов присутствуют ANCA (большей частью
MPO-ANCA). Эти индивиды составляют отдельную
подгруппу пациентов. Тем не менее ANCA, возможно,
ответственны за сосудистые проявления заболевания.
Основные клинические признаки синдрома — кож­
ные поражения (пальпируемая пурпура), кровотечения
в желудочно-кишечный тракт и поражение почек
(главным образом очаговый и сегментарный склероз).
Инфильтрация миокарда эозинофилами и свойствен­
ная этим клеткам цитотоксичность вызывают при
синдроме Черджа-Стросс кардиомиопатию (60%).
Почти 50% летальных исходов при синдроме ЧерджаСтросс обусловлены поражением миокарда [77].
Этиология остается неизвестной, однако предполага­
ют, что причиной служит гиперреактивность на анти­
генную стимуляцию. Есть сообщения, что у больных
астмой пусковым агентом служат антагонисты рецеп­
торов лейкотриенов [78].
Гранулематоз Вегенера
Гранулематоз Вегенера —это некротизирующий васку­
лит, характеризующийся триадой клинических при­
знаков:
о острый некротизирующий гра?1улематоз верх­
них отделов дыхательных путей (ухо, нос, его
придаточные пазухи, глотка) и/или нижних от­
делов дыхательных путей;
О некротизирующее или гранулематозное воспале­
ние мелких сосудов и сосудов среднего калибра
(например, капилляров, венул, артериол и арте­
рий), наиболее выраженное в легких и верхних
дыхательных путях. Поражения могут иметь и
другую локализацию;
О болезнь почек в виде очагового некротизирующе­
го гломерулонефрита, часто серповидного.
Локальный гранулематоз Вегенера наблюдается толь­
ко в верхних дыхательных путях. При распространен­
ной форме заболевания поражаются глаза, кожа и
другие органы, в частности сердце. Клинически грану­
лематоз Вегенера схож с узелковым полиартериитом,
за исключением поражения дыхательных путей.
РИС. 11.26 Типичные формы микроскопического полиангиита, ассоциированного с ANCA. (А) Микроскопический полиангиит с фрагментацией нейтро­
филов в стенке сосуда и вокруг него. (Б, В) Гранулематоз Вегенера: васкулит небольшой артерии с гранулематозным воспалением окружающей ткани,
видны эпителиоидные и гигантские клетки (ст релки ) (Б); легкое пациента с фатальным гранулематозом Вегенера, крупные узловые поражения с
формированием полости (В) [предоставлено Scott Granter, M.D., Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA — A; Sidney Murphree, M.D., Department of
Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX — В].
ГЛАВА И
Патогенез. Возможно, гранулематоз Вегенера пред­
ставляет собой форму реакции гиперчувствительно­
сти, опосредованной Т-клетками, в ответ на вдыхаемые
инфекционные или другие агенты окружающей среды.
Подтверждением этого служат образование гранулем
и выраженный ответ организма на иммуносупрессивную терапию. PR3-ANCA обнаруживаются почти в
95% случаев и служат маркером активности заболева­
ния, не исключено их участие в патогенезе. Повышение
титра PR3-ANCA после иммуносупрессивной терапии
указывает на рецидив (во время ремиссии антитела
отсутствуют или их титр снижается) [79].
М о р ф о л о г и я . П ораж ения в ер хн и х ды хат ельны х пу­
т е й в а р ь и р у ю т от в о с п а л и т е л ь н о го с и н у с и т а с п р и с у т ­
с тви ем гр а н у л е м с л и з и с т о й о б о л о ч к и д о я з в е н н ы х п о ­
р а ж е н и й т ка н е й н о с о в о й п о л о с т и , н е б а и л и гл о тки ,
о к а й м л е н н ы х гр а н у л е м а м и с ц е н тр а л ь н ы м н е к р о з о м ,
и м е ю щ и м о ч е р та н и я , н а п о м и н а ю щ и е ге о гр а ф и ч е с к у ю
ка р ту , и с о п у т с т в у ю щ и м в а с ку л и т о м (см . р и с . 1 1 .2 6 Б ).
Гранул ем ы о к р у ж е н ы з о н о й п р о л и ф е р а ц и и ф и б р о б л а ­
стов с ги га н то кл е т о ч н ы м и л е й к о ц и т а р н ы м и н ф и л ь т р а ­
том , что н а п о м и н а е т и н ф е к ц и ю , в ы з в а н н у ю м и к о б а к т е ­
р и я м и и л и гр и б а м и . М н о ж е с т в е н н ы е гр а н у л е м ы и н о гд а
с л и в а ю тся , о б р а зу я в и д и м ы е на р е н т ге н о гр а м м е у з ­
л о в ы е п о р а ж е н и я , в ко т о р ы х м о гу т ф о р м и р о в а ть с я п о ­
л о сти . На п о з д н и х с та д и я х в о з м о ж н о о б ш и р н о е н е ­
к р о т и з и р у ю щ е е гр а н у л е м а т о з н о е п о р а ж е н и е т ка н и о р ­
гана (см . р и с . 1 1 .2 6 В ). З н а ч и те л ь н о й м о ж е т бы ть а л ь­
в е о л я р н а я ге м о р р а ги я . В к о н е ч н о м итоге п о р а ж е н и я
п о д в е р га ю тс я ф и б р о з у и о р га н и з а ц и и .
П ри гр а н у л е м а то зе В еге н е р а сущ е ств уе т с п е кт р по­
р а ж е н и й п о ч е к (см . гл а в у 2 0 ). На р а н н и х с та д и я х на ­
б л ю д ается л и ш ь о ч а го в ы й н е к р о з гл о м е р у л с т р о м б о з о м
о тд е л ь н ы х петель гл о м е р у л я р н ы х к а п и л л я р о в (ф о к а л ь ­
ны й сегм ент арны й н е кр о т и зи р у ю щ и й глом ерулонеф р и т ). В ка п с у л е Б о ум е н а о б н а р у ж и в а е т с я м и н и м а л ь н а я
п р о л и ф е р а ц и я п а р и е т а л ь н ы х кл е т о к. В б о л е е п о з д н и е
с р о к и п о р а ж е н и я гл о м е р ул х а р а кт е р и з у ю т с я д и ф ф у з ­
ны м н е к р о з о м и п р о л и ф е р а ц и е й п а р и е т а л ь н ы х к л е т о к
с ф о р м и р о в а н и е м с е р п о в и д н ы х о б р а з о в а н и й (се р п о ­
в и д н ы й г л о м е р у л о н е ф р и т ).
Клинические признаки. Мужчины заболевают ча­
ще женщин. Средний возраст пациентов составляет
~ 40 лет. Классические признаки включают персистирующий пневмонит с двухсторонними узелковыми и
полостными инфильтратами (95%), хронический си­
нусит (90%), изъязвление слизистой оболочки носо­
глотки (75%) и признаки болезней почек (80%). К
другим признакам относятся сыпь, мышечная боль,
моно- или полиневрит и лихорадка. В отсутствие ле­
чения обычно быстро наступает летальный исход: 80%
пациентов умирают в течение 1 года.
Лечение стероидами, циклофосфамидом, а в по­
следнее время применение антагонистов TNF перево­
дит гранулематоз Вегенера в хроническое ремиттирующее и рецидивирующее заболевание [80].
О блитерирую щ ий тромбангиит
Облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера) —
это самостоятельное заболевание, часто приводящее к
сосудистой недостаточности. Облитерирующий тромб­
ангиит характеризуется сегментарным, тромботиче­
Кровеносные сосуды
587
ским, острым и хроническим воспалением артерий
мелкого и среднего калибра, главным образом больше­
берцовой и лучевой, иногда с вторичным распростра­
нением процесса на вены и нервы конечностей.
Облитерирующий тромбангиит поражает почти ис­
ключительно активно курящих лиц, обычно в возрасте
до 35 лет.
Патогенез. Предполагают, что выраженная связь с
курением обусловлена токсичностью некоторых ком­
понентов табака для эндотелиальных клеток или им­
мунным ответом типа идиосинкразии на эти агенты.
Большинство пациентов обладают гиперчувствитель­
ностью к вводимым внутрикожно экстрактам табака,
а их сосуды реагируют на ацетилхолин эндотелийзависимой дилатацией. На возможное генетическое
влияние указывает более широкое распространение
заболевания в некоторых этнических группах (в Из­
раиле, на Индийском субконтиненте, в Японии), а
также связь с некоторыми HLA-гаплотипами [81].
М о р ф о л о г и я . При м и кр о с ко п и ч е ско м исследовании
о б н а р у ж и в а ю т о стр о е и х р о н и ч е с к о е в о с п а л е н и е арте­
р и й , с о п р о в о ж д а ю щ е е с я т р о м б о з о м п р о с ве та . Т р о м б ы
о б ы ч н о с о д е р ж а т м и к р о а б с ц е с с ы , с о сто я щ и е из н е й ­
т р о ф и л о в , о к р у ж е н н ы х з о н о й гр а н у л е м а т о з н о го в о с ­
п а л е н и я (р и с . 1 1 .2 7 ). В итоге м о гу т п р о и з о й т и о р г а н и ­
за ц и я и р е ка н а л и з а ц и я т р о м б а . В о з м о ж н о р а с п р о с тр а ­
н е н и е в о с п а л и т е л ь н о го п р о ц е с с а на с м е ж н ы е вены и
н е р в ы , что р е д к о бы вает п р и д р у г и х ф о р м а х в а скул и та .
Со в р е м е н е м все тр и с т р у кт у р ы о ка зы в а ю тс я з а к л ю ч е н ­
н ы м и в ф и б р о з н у ю т ка н ь .
Клинические признаки. Ранними проявлениями
заболевания служат поверхностный узелковый фле­
бит, холодовая чувствительность кистей рук типа фе­
номена Рейно (см. далее) и боль в стопе, индуцирован­
ная физической нагрузкой (так называемая плюсневая
хромота). В отличие от сосудистой недостаточности,
обусловленной атеросклерозом, при облитерирующем
тромбангиите отмечается тенденция к появлению бо­
ли даже в покое, что, безусловно, связано с вовлечени­
ем нервной системы. Возможно хроническое изъяз-
РИС. 11.27 Облитерирующий тромбангиит. Просвет закрыт тромбом, со­
держащим абсцессы (ст релка). Сосудистая стенка инфильтрирована
лейкоцитами.
588
Г Л А В А 11
Кровеносные сосуды
вление подошвы, пальцев ног и рук, впоследствии
вызывающее гангрену. Отказ от курения на ранних
стадиях заболевания часто резко останавливает даль­
нейшее развитие болезни.
Васкулит, ассоциированны й
с другим и заболеваниями
Васкулит, напоминающий микроскопический полиан­
гиит или классический узелковый полиартериит, ино­
гда ассоциируется с самостоятельными заболеваниями
(например, ревматоидным артритом, СКВ, раком) или
системными заболеваниями (например, смешанной
криоглобулинемией, синдромом антифосфолипидных
антител или пурпурой Шенлейна-Геноха).
Ревматоидный васкулит развивается преимуще­
ственно после длительного, тяжелого ревматоидного
артрита и обычно поражает артерии мелкого и средне­
го калибра. Ревматоидный васкулит может индуциро­
вать инфаркт внутренних органов, а иногда — клини­
чески значимый аортит. Для лечения важно иденти­
фицировать заболевание, лежащее в основе развития
васкулита. Так, классический волчаночный васкулит,
обусловленный иммунными комплексами, и синдром
антифосфолипидных антител морфологически сход­
ны, но при первом заболевании показана противовос­
палительная терапия, а при втором — противосвертывающая терапия.
ИНФЕКЦИОННЫЙ ВАСКУЛИТ
Локальный артериит может быть вызван инвазией
инфекционных агентов, обычно бактерий или грибов,
в частности родов Aspergillus и Мисог. Сосудистая ин­
вазия бывает частью очаговой тканевой инфекции
(например, бактериальной пневмонии или воспаления
ткани около абсцесса). Реже васкулит развивается в
результате септицемии или эмболии при инфекцион­
ном эндокардите.
Инфицирование сосудов может привести к слабо­
сти стенки артерий и в результате к микотической
аневризме {см. ранее) или индуцировать тромбоз и
инфаркт. Так, вызванный воспалением тромбоз сосу­
дов мозговых оболочек при бактериальном менингите
может стать причиной инфаркта подлежащей ткани
головного мозга.
Феномен Рейно
Феномен Рейно возникает в результате чрезмерной
вазоконстрикции пальцевых артерий и артериол, что
индуцирует пароксизмальную бледность или цианоз
пальцев рук или ног (иногда такие изменения затра­
гивают также нос, мочки ушей или губы). При этом
проксимальная часть пальцев имеет красный цвет,
средняя — белый, а дистальная — цианотична, что со­
ответствует проксимальной дилатации сосудов, цен­
тральной вазоконстрикции и дистальному цианозу
(рис. 11.28). Феномен Рейно может быть первичным
заболеванием или вторичным [82].
Первичный феномен Рейно (ранее его называли бо­
лезнью Рейно) является отражением чрезмерно уси­
ленной центральной и местной вазомоторной реакции
на холодовой или эмоциональный стресс. Такая реак­
ция свойственна 3-5% индивидов в популяции и на­
блюдается преимущественно у молодых женщин.
Структурные изменения артериальной стенки отсут­
ствуют, за исключением утолщения интимы на позд­
них стадиях заболевания. Течение феномена Рейно
обычно доброкачественное, однако, если такое состоя­
ние наблюдается длительно, возможна атрофия кожи,
подкожной и мышечной тканей. Изъязвление и ише­
мическая гангрена отмечаются редко [83].
Вторичный феномен Рейно является отражением со­
судистой недостаточности конечностей, вторичной по
отношению к заболеванию артерий, вызванному дру-
РИС. 11.28 Феномен Рейно. (А) Резко отграниченные бледные участки, расположенные дистально на пальцах, обусловлены окклюзией пальцевых
артерий. (Б) Цианоз кончиков пальцев [Salvarani С, et al.: Polymyalgia rheumatica and giant-cell arteritis. N Engl J Med 347:261, 2002].
ГЛАВА И
гими болезнями, включая СКВ, склеродермию, обли­
терирующий тромбангиит и атеросклероз. Поскольку
феномен Рейно может быть первым проявлением этих
заболеваний, каждого пациента с подобными симпто­
мами следует тщательно обследовать. У ~ 10% таких
пациентов со временем проявляются симптомы основ­
ного заболевания.
Вены и лимфатические сосуды
Варикозное расширение вен (варикоз) и тромбофлебит
составляют ~ 90% клинически выраженных заболева­
ний вен.
ВАРИКОЗНОЕ РАСШИРЕНИЕ ВЕН
Варикозные вены — это аномально расширенные, из­
витые сосуды. Эти изменения обусловлены длительно
повышенным давлением в просвете сосудов и утратой
поддерживающей функции сосудистой стенки. Как
правило, поражаются поверхностные вены верхних и
нижних конечностей (рис. 11.29). У лиц, длительно
находящихся в положении стоя, венозное давление в
сосудах нижних конечностей может заметно возрасти
(более чем в 10 раз по сравнению с нормой), что при­
водит к венозному стазу и отеку стоп даже в случае
здоровых вен (простой ортостатический отек). До
10-20% взрослых мужчин и 25-33% женщин имеют
варикозное расширение вен нижних конечностей.
Более высокая частота у женщин ассоциируется с по­
вышенным давлением в венах нижних конечностей во
время беременности. Увеличивает риск заболевания
тучность. Отмечена семейная предрасположенность
к развитию преждевременного варикозного расшире­
ния вен.
Кровеносные сосуды
589
Клинические признаки. Варикозное расширение
нарушает функцию венозных клапанов и приводит
к стазу, застою, болевым ощущениям и тромбозу.
Наиболее тяжелыми последствиями являются персистирующий отек конечностей и ишемические повреж­
дения кожи, включая гемостатический дерматит и
изъязвления. Плохое заживление ран и присоединив­
шаяся инфекция могут привести к образованию хро­
нических варикозных язв. Примечательно, что эмбо­
лия, источником которой служат поверхностные вены,
наблюдается крайне редко. Это разительно контрасти­
рует с относительно частой тромбоэмболией при тром­
бозе глубоких вен (см. далее и главу 4).
Особого упоминания заслуживает варикоз в следу­
ющих областях:
О
О
область пищевода. Цирроз печени, окклюзия
воротной вены или тромбоз печеночных вен (ре­
же) вызывают портальную гипертензию (см.
главу 18). Это состояние приводит к раскрытию
портально-системных анастомозов, увеличива­
ющему приток крови в вены области соединения
пищевода с желудком (варикоз вен пищевода), в
вены прямой кишки (образуются геморроидаль­
ные узлы), а также в околопупочные вены с об­
разованием «головы Медузы». Варикоз вен пище­
вода опасен тем, что разрыв расширенных вен
может привести к массивному (и даже фатально­
му) кровотечению в верхнем отделе желудочнокишечного тракта;
аноректальная область. Геморроидальные узлы
могут образоваться также в результате первично­
го варикоза венозного сплетения в области ано­
ректального соединения (например, вследствие
длительного застоя в сосудах малого таза, обу­
словленного беременностью или хроническим
запором). Геморроидальные узлы вызывают не­
удобства и могут кровоточить. Кроме того, они
опасны развитием тромбоза и воспаления и об­
разованием язв.
ТРОМБОФЛЕБИТ И ФЛЕБОТРОМБОЗ
РИС. 11.29 Варикозное расширение вен нижней конечности (стрелка)
[предоставлено Magruder С. Donaldson, M.D., Brigham and Women’s Hospi­
tal, Boston, МА].
Тромбофлебит и флеботромбоз в 90% случаев развива­
ются в глубоких венах нижних конечностей. Оба тер­
мина широко используют для описания венозного
тромбоза и воспаления.
Тромбофлебит и флеботромбоз также могут пора­
жать тазовое венозное сплетение у женщин и располо­
женное около предстательной железы венозное спле­
тение у мужчин, крупные вены черепа и синусы твер­
дой мозговой оболочки (особенно в случае инфекции
или воспаления).
Инфекции брюшной полости, включая перитонит,
аппендицит, сальпингит и тазовые абсцессы, как и не­
которые тромбофилии, ассоциированные с гиперак­
тивностью тромбоцитов (например, истинная полицитемия; см. главу 13), могут привести к тромбозу во­
ротной вены. Для тромбоза глубоких вен нижних
конечностей наиболее важным предрасполагающим
фактором служит долгое обездвиживание, приводя­
щее к уменьшению кровотока через вены: длительный
590
Г Л А В А 11
Кровеносные сосуды
постельный режим и вынужденное сидячее положение
(например, при продолжительных авиаперелетах).
Послеоперационное состояние — еще один независи­
мый фактор риска развития тромбоза глубоких вен.
Другие факторы (хроническая сердечная недостаточ­
ность, беременность, ожирение), замедляющие веноз­
ный отток, также способствуют развитию тромбоза
глубоких вен.
К тромбофлебиту часто предрасполагает системная
гиперкоагуляция (см. главу 4), которая является одним
из проявлений паранеопластического синдрома, свя­
занного с продукцией прокоагулянтных факторов
опухолевыми клетками (см. главу 7), особенно при
аденокарциноме. В этих условиях тромбоз вен в клас­
сическом виде возникает в одном сосуде, затем исче­
зает, а потом рецидивирует в другом сосуде (синдром
Труссо). Это состояние называют мигрирующим тром­
бофлебитом.
При тромбозе глубоких вен нижних конечностей
специфические признаки и симптомы немногочислен­
ны или отсутствуют. Действительно, такие местные
проявления, как дистальный отек, цианоз, расширение
поверхностных вен, повышение температуры, чув­
ствительность, покраснение, припухлость, боль, могут
полностью отсутствовать, особенно у пациентов на по­
стельном режиме. В некоторых случаях боль возника­
ет при надавливании на пораженную вену, сжатии
икроножной мышцы или при максимальном тыльном
сгибании стопы (признак Хомана). Отсутствие этих
проявлений не исключает диагноза «тромбоз глубоких
вен».
Эмболия сосудов легких — серьезное осложнение
тромбоза глубоких вен (см. главу 4), возникающее в
результате фрагментации или полного отрыва веноз­
ного тромба. Во многих случаях эмболия сосудов лег­
ких служит первым проявлением тромбофлебита. В
зависимости от размеров и количества эмболов исход
варьирует от полного отсутствия симптомов у больно­
го до летального исхода.
СИНДРОМЫ ВЕРХНЕЙ И НИЖНЕЙ
ПОЛЫХ ВЕН
Синдром верхней полой вены обычно вызывают опухо­
ли, сдавливающие или инвазирующие верхнюю по­
лую вену, например бронхогенная карцинома или
лимфома средостения. В результате обструкции на­
блюдается характерный клинический комплекс, вклю­
чающий заметное расширение вен головы, шеи и верх­
них конечностей, а также цианоз. Легочные сосуды
тоже могут быть сдавлены, что приводит к респиратор­
ному дистрессу.
Синдром нижней полой вены могут вызвать опухоли,
сдавливающие или инвазирующие нижнюю полую
вену, или тромб из печеночной, почечной вен, вен ниж­
них конечностей, который вместе с током крови пере­
мещается вверх. Некоторые опухоли, в особенности
гепатоцеллюлярная и почечно-клеточная карциномы,
имеют тенденцию к росту внутри вен и способны в
конечном счете окклюзировать нижнюю полую вену.
Это приводит к выраженному отеку нижних конеч­
ностей и растяжению поверхностных коллатеральных
вен нижней части живота, а в случае вовлечения по­
чечной вены — к массивной протеинурии.
ЛИМФАНГИИТ И ЛИМФЕДЕМА
Первичные поражения лимфатических сосудов край­
не редки. Чаще встречаются вторичные поражения,
развивающиеся вследствие воспаления или развития
злокачественных опухолей.
Лимфангиит — острое воспаление, возникающее
при распространении бактериальной инфекции в лим­
фатические пути. В большинстве случаев возбудите­
лями служат (З-гемолитические стрептококки группы
А, хотя причиной воспаления могут стать любые ми­
кроорганизмы. Пораженные лимфатические сосуды
расширяются и наполняются экссудатом, содержащим
нейтрофилы и моноциты. Инфильтрат может прони­
кать через сосудистую стенку в перилимфатические
ткани и вызывать целлюлит или очаговые абсцессы.
Клинически лимфангиит проявляется болезненными
подкожными тяжами красного цвета (воспаленные
лимфатические сосуды) и болезненным увеличени­
ем дренирующих лимфоузлов (острый лимфаденит).
Если бактерии не задерживаются в лимфоузлах, их
переход в венозную систему может вызвать бактерие­
мию или сепсис.
Первичная лимфедема вызывает лимфатическую
агенезию или гипоплазию и возникает вследствие изо­
лированного врожденного дефекта (простая врожденная лимфедема) либо как семейная болезнь Милроя (наследственно-семейная врожденная лимфедема).
Причина вторичной, или обструктивной, лимфедемы — блокада ранее интактных лимфатических сосу­
дов. Вторичную лимфедему могут вызвать:
злокачественные опухоли, приводящие к об­
струкции лимфатических путей или регионар­
ных лимфоузлов;
о хирургическое удаление групп лимфоузлов (на­
пример, подмышечных при радикальной мастэк­
томии);
О фиброз после облучения;
О филяриоз;
о поствоспалительные тромбоз и рубцевание.
О
Независимо от причины лимфедема увеличивает
гидростатическое давление в лимфатических сосудах,
дистальных по отношению к месту обструкции, что
приводит к повышенному накоплению интерстици­
альной жидкости. Персистенция отека ведет к усиле­
нию формирования интерстициальной соединитель­
ной ткани. Кожа поверх отека становится плотной,
бурого цвета и похожей на апельсиновую корку. В ко­
нечном итоге из-за недостаточной перфузии тканей
образуются язвы. Накопление лимфы в брюшной по­
лости называют хилезным асцитом, в грудной поло­
сти —хилотораксом и в полости перикарда —хилоперикардом. Лимфа накапливается в результате разрыва
расширенных лимфатических сосудов, обычно вто­
рично окклюзированных инфильтрирующей опухоле­
вой массой.
Г Л А В А 11
Опухоли
К опухолям кровеносных сосудов и лимфатических
путей относятся различные образования: от доброка­
чественных гемангиом до местно инвазивных, но редко
метастазируюгцих злокачественных опухолей и неча­
сто встречающихся высокозлокачественных ангиосар­
ком (табл. 11.5). Первичные опухоли крупных сосудов
(аорты, легочной артерии и полой вены) встречаются
крайне редко и большей частью являются соедини­
тельнотканными саркомами. К опухолеподобным по­
ражениям относят пороки развития сосудов и реак­
тивные сосудистые пролиферативные процессы (на­
пример, бактериальный ангиоматоз).
Опухоли сосудов могут иметь эндотелиальное про­
исхождение (например, гемангиома, лимфангиома,
ангиосаркома) или развиваться из клеток, поддер­
живающих и/или окружающих кровеносные сосуды
(таковы гломусная опухоль и гемангиоперицитома).
Доброкачественную, хорошо дифференцированную
гемангиому обычно легко отличить от анапластиче­
ской ангиосаркомы высокой степени злокачественно­
сти, однако иногда дифференцировать доброкаче­
ственность и злокачественность бывает трудно. Здесь
следует руководствоваться двумя правилами:
О
О
доброкачественные опухоли обычно образуют со­
судистые каналы, наполненные клетками крови
или лимфы и выстланные внешне нормальными
эндотелиальными клетками;
злокачественные опухоли содержат больше кле­
ток, цитологически атипичны и характеризуются
пролиферацией (видны фигуры митоза). Как
ТАБЛИЦА 11.5 Классификация сосудистых опухолей
и опухолеподобных образований
Доброкачественные опухоли
Гемангиома
Капиллярная гемангиома
Кавернозная гемангиома
Пиогенная гранулема
Лимфангиома
Капиллярная лимфангиома
Кавернозная лимфангиома (кистозная гигрома)
Гломусная опухоль
Сосудистые эктазии
Пламенеющий невус
Паукообразная телеангиэктазия
Наследственная геморрагическая телеангиэктазия
(синдром Рандю-Вебера-Ослера)
Реактивные сосудистые пролиферативные процессы
Бактериальный ангиоматоз
Опухоли промежуточной степени злокачественности
Саркома Калоши
Гемангиоэндотелиома
Злокачественные опухоли
Ангиосаркома
Гемангиоперицитома
Кровеносные сосуды
591
правило, эти опухоли не имеют хорошо орга­
низованных сосудов. Наличие эндотелиальных
клеток в ткани таких неоплазий обычно под­
тверждается при иммуногистохимическом иссле­
довании на маркеры CD31 и фактор Виллебранда,
специфичные для эндотелиальных клеток.
Поскольку опухоли сосудов возникают в результате
нерегулируемой сосудистой пролиферации, возможно
контролировать их рост с помощью ингибиторов ан­
гиогенеза (антиангиогенных факторов).
ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ
И ОПУХОЛЕПОДОБНЫЕ ОБРАЗОВАНИЯ
Гемангиомы
Гемангиомы —широко распространенные опухоли, ха­
рактеризующиеся повышенным числом нормальных
или аномальных сосудов, наполненных кровью (рис.
11.30). Иногда их трудно отличить от аномалий раз­
вития сосудов. Эти неоплазии составляют 7% всех
доброкачественных опухолей у детей разного возрас­
та. Большинство таких опухолей присутствуют с рож­
дения, их размеры увеличиваются вместе с ростом
ребенка. Многие капиллярные гемангиомы со време­
нем спонтанно регрессируют. В большинстве случаев
гемангиомы носят локальный характер, но некоторые
из них захватывают обширные участки тела (ангиома­
тоз). В основном это поверхностные образования,
часто на голове или шее, однако могут присутствовать
и во внутренних органах (в ~ 30% случаев их находят
в печени). Злокачественная трансформация происхо­
дит редко. Существует несколько гистологических и
клинических вариантов гемангиом.
Капиллярная гемангиома. Это наиболее распро­
страненный вариант гемангиом. Капиллярная геман­
гиома локализуется в коже, подкожных тканях и сли­
зистой оболочке полости рта и губ, а также в печени,
селезенке и почках. Ювенильная капиллярная геман­
гиома, или «земляничный» невус, очень распространена
(1 на 200 новорожденных) и может быть множествен­
ной. В первые несколько месяцев жизни она растет
быстро, однако в возрасте 1-3 лет постепенно умень­
шается и по достижении 7 лет полностью регрессирует
у 75-90% детей.
М о р ф о л о г и я . К а п и л л я р н ы е ге м а н ги о м ы и м е ю т р аз­
ны й цвет: от я р к о -к р а с н о г о д о с и н е го . И х д и а м е тр ва­
р ь и р у е т от н е с к о л ь к и х м и л л и м е т р о в д о н е с к о л ь к и х
с а н ти м е тр о в . К а п и л л я р н ы е ге м а н ги о м ы м о гу т р а с п о ­
лагаться в р о в е н ь с п о в е р х н о с т ь ю к о ж и и л и бы ть н е ­
м н о го п р и п о д н я т ы м и . И х п о кр ы в а е т и н та ктн ы й э п и те ­
л и й (см . р и с . 1 1 .БОА). Г и с т о л о ги ч е с ки о п у х о л и п р е д ­
ста вл яю т с о б о й н е и н к а п с у л и р о в а н н ы е а грегаты тесно
п р и л е га ю щ и х д р у г к д р у г у т о н к о с т е н н ы х к а п и л л я р о в ,
о б ы ч н о н а п о л н е н н ы х к р о в ь ю и в ы с тл а н н ы х у п л о щ е н ­
ны м э н д о т е л и е м . С осуды ра зд ел яе т стр о м а , с остоящ ая
из н е б о л ь ш о го ко л и ч е с тв а с о е д и н и т е л ь н о й т ка н и (см .
р и с . 11 .ЗОБ). П р о св е т с о с у д о в м о ж е т бы ть ч а с ти ч н о ил и
пол ностью тр о м б и р о ва н и с кл е р о зи р о в а н . П ослед­
с т в и я м и к р о в о и з л и я н и я п о с л е р а зр ы в а с о с у д о в я в л я ­
ются н а к о п л е н и е ге м о с и д е р и н а в о п у х о л и и р у б ц е ­
вание.
592
Г Л А В А 11
Кровеносные сосуды
РИС. 11.30 Гемангиомы. (А) Капиллярная гемангиома языка. (Б) Гистологическая картина ювенильной капиллярной гемангиомы. (В) Гистологическая
картина кавернозной гемангиомы. (Г) Пиогенная гранулема губы [предоставлено John Sexton, M.D., Beth Israel Hospital, Boston, MA — А, Г; Christopher
D.M. Fletcher, M.D., Brigham and Women’s Hospital, Boston — Б; Thomas Rogers, M.D., University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX — В].
Пиогенная гранулема. Эта разновидность капил­
лярной гемангиомы имеет вид быстрорастущего крас­
ного узелка на ножке. Пиогенная гранулема локализу­
ется на коже или слизистой оболочке полости рта
либо десен. Узелок легкораним и часто кровоточит и
изъязвляется (см. рис. 11.30Г). Около 35% поражений
возникает после травмы, достигая величины 1-2 см в
течение нескольких недель. Пролиферация капилля­
ров часто сопровождается обширным отеком и на­
личием хронического воспалительного инфильтрата,
очень сходного с гиперпластической грануляционной
тканью. Опухоль беременности — редкая (1%) пиоген­
ная гранулема, локализующаяся на деснах беременных
женщин. Эти новообразования после родов могут
спонтанно регрессировать или подвергаются фиброзу.
В некоторых случаях необходимо хирургическое ис­
сечение. Рецидивы наблюдаются редко.
Кавернозная гемангиома. Кавернозная гемангиома
состоит из патологически расширенных и сообщаю­
щихся между собой кровеносных сосудов. По сравне­
нию с капиллярной гемангиомой кавернозные геман­
гиомы имеют менее четкие очертания и чаще захва­
тывают глубокие структуры. Поскольку кавернозные
гемангиомы ассоциируются с местной деструкцией и
не обладают тенденцией к спонтанной регрессии, в не­
которых случаях необходимо хирургическое вмеша­
тельство. Как правило, такие опухоли не имеют суще­
ственного клинического значения, однако создают
косметические неудобства и подвержены травматиче­
скому изъязвлению и кровотечению. Кроме того, вис­
церальные кавернозные гемангиомы, выявляемые с по­
мощью методов визуализации, необходимо отличать
от более опасных поражений, например злокачествен­
ных. Наиболее проблематичны кавернозные гемангио­
мы головного мозга, т.к. они могут приводить к его
сдавлению или разрываться. Кавернозные гемангио­
мы являются компонентом синдрома Гиппеля-Линдау
(см. главы 20, 28) и поражают мозжечок, ствол мозга
или сетчатку глаз.
М о р ф о л о г и я . К а в е р н о з н ы е ге м а н ги о м ы п р е д ста в л я ю т
с о б о й м я гк и е , губчаты е о б р а з о в а н и я к р а с н о -с и н е го
цвета, д и а м е т р о м 1 -2 см . Р ед ки е ги га н т с к и е ф о р м ы
м о гу т за хваты вать б о л ь ш и е п о д к о ж н ы е о бл а сти л и ц а ,
ко н е ч н о с т е й и л и д р у г и х частей тела. Г и с т о л о ги ч е с ки
о п у х о л ь в ы гл я д и т ч е т к о о г р а н и ч е н н о й , н о не и м е е т
ка п с у л ы и со сто и т из к р у п н ы х ка в е р н , н а п о л н е н н ы х
кр о в ью , разделенны х ум е р е н н о вы р а ж е н н о й с о е д и н и ­
т е л ь н о т к а н н о й с т р о м о й (см . р и с . 11 .ЗОВ). Н е р е д ко на­
б л ю д а е тся в н у т р и с о с у д и с т ы й т р о м б о з с д и с т р о ф и ч е ­
ской ка л ьц и ф икац и ей.
ГЛАВА И
Лимф ангиомы
Лимфангиомы — это доброкачественные опухоли
лимфатических сосудов.
Капиллярная лимфангиома. Эта опухоль состоит
из небольших лимфатических каналов, локализуется
преимущественно на голове, шее и в подкожной ткани
подмышечной впадины. Опухоль немного возвышает­
ся над поверхностью кожи, в некоторых случаях имеет
ножку. Диаметр лимфангиомы составляет от 1 до 2 см.
Гистологически лимфангиомы выглядят как сеть вы­
стланных эндотелием пространств, отличающихся от
капиллярных каналов только отсутствием эритро­
цитов.
Кавернозная лимфангиома. Другое название — ки­
стозная гигрома. Обычно это образование обнаружива­
ют у детей на шее и в подмышечной впадине, редко —в
забрюшинном пространстве. Кавернозные лимфангио­
мы шеи свойственны синдрому Тернера (см. главу 10).
Иногда они достигают огромной величины (до 15 см в
диаметре) и заполняют всю подмышечную впадину
или значительно деформируют шею. Опухоли состоят
из резко расширенных лимфатических полостей, вы­
стланных эндотелием и разделенных соединительно­
тканной стромой, содержащей лимфоидные агрегаты.
Края опухоли очерчены нечетко, капсулы нет, что де­
лает полную резекцию затруднительной.
Гломусные опухоли
Гломусные опухоли (гломапгиомы) являются добро­
качественными, крайне болезненными образованиями
из модифицированных гладкомышечных клеток гло­
мусного тельца — специализированной артериовеноз­
ной структуры, участвующей в терморегуляции. Эти
опухоли напоминают кавернозные гемангиомы, одна­
ко составляют самостоятельную группу опухолей изза особенностей образующих их клеток. Эти опухоли
чаще локализуются в дистальной части пальцев рук,
особенно под ногтями. Иссечение опухоли приводит к
полному излечению.
М о р ф о л о ги я . Г л о м усн ы е о п у х о л и п р е д ста в л я ю т с о ­
б о й о к р у гл ы е , с л е гк а в о з в ы ш а ю щ и е с я , к р а с н о -с и н и е
пл о тны е у з е л к и д и а м е т р о м м е н е е 1 см , п е р в о н а ч а л ь н о
в н е ш н е п о х о ж и е на к р о х о т н ы е о ч а ги к р о в о и з л и я н и я .
Г и с то л о ги ч е с ки это а гр е га ты , гн е зд н ы е с к о п л е н и я и
м ассы с п е ц и а л и з и р о в а н н ы х гл о м у с н ы х кл е т о к, те сно
с в я за н н ы е с р а зв е тв л е н н ы м и с о с у д и с т ы м и ка н а л а м и .
Все о н и з а кл ю ч е н ы в с о е д и н и т е л ь н о т к а н н у ю с тр о м у .
О п у х о л е в ы е кл е т ки н е б о л ь ш и е , о д н о р о д н ы е , о к р у гл о й
и л и к у б и ч е с к о й ф о р м ы , со с к у д н о й ц и т о п л а з м о й и
у л ь т р а с т р у кт у р н ы м и п р и з н а к а м и , н а п о м и н а ю щ и м и та­
ко в ы е гл а д ко м ы ш е ч н ы х кл е т о к.
Сосудистые эктазии
Сосудистые эктазии — это локальное расширение со­
судов. Эти опухоли не относят к истинным опухолям.
Телеангиэктазия — термин, обозначающий врожден­
ное или приобретенное расширение уже сформировав­
шихся сосудов, обычно сосудов кожи и слизистых
оболочек (капилляров, венул и артериол), образу­
ющих дискретный очаг красного цвета.
Кровеносные сосуды
593
Пламенеющий невус. Это наиболее распространен­
ная форма сосудистой эктазии, другое название —
врожденный невус. Он представляет собой обычное
плоское родимое пятно на голове или шее, цвет кото­
рого варьирует от бледно-розового до пурпурного.
При гистологическом исследовании обнаруживают
лишь расширение сосудов. В большинстве случаев эти
изменения регрессируют.
Пурпурная гемангиома — особая форма пламене­
ющего невуса. Это образование имеет тенденцию к
росту и не склонно к исчезновению, поверхность кожи
утолщается. Такие изменения в области тройничного
нерва иногда ассоциируются с синдромом СтерджаВебера (называемым также энцефалотригеминалъиым
ангиоматозом). Этот синдром — редкое врожденное
заболевание, ассоциированное с венозными ангиоматозными массами в кортикальной мягкой и паутинной
оболочках головного мозга и пурпурной гемангиомой
на той же стороне лица. Характерны также задержка
умственного развития, судороги, гемиплегия и рентгеноконтрастность черепа. Таким образом, крупные ли­
цевые сосудистые аномалии у ребенка с умственной
отсталостью могут указывать на наличие более обшир­
ных сосудистых дефектов [84].
Паукообразная телеангиэктазия. Эта неопухоле­
вая сосудистая аномалия внешне очень напоминает
паука. Она выглядит как радиальное, часто пульси­
рующее образование, состоящее из расширенных под­
кожных артерий или артериол («ножки паука») и
центральной части («тело паука»). Если надавить в
центре, образование бледнеет. Обычно оно локализу­
ется на лице, шее или верхней части грудной клетки и
часто ассоциируется с циррозом печени или гипер­
эстрогенным состоянием, как это бывает во время бе­
ременности. Каким образом повышенный уровень
эстрогенов способствует образованию «паука», остает­
ся неизвестным.
Наследственная геморрагическая телеангиэктазия.
При этом аутосомно-доминантном заболевании (дру­
гое название — синдром Рандю-Вебера-Ослера) теле­
ангиэктазии состоят из расширенных капилляров и
вен. Присутствуя с рождения, они широко распростра­
нены на коже и слизистой оболочке полости рта, ды­
хательных и мочевыводящих путей, а также желудоч­
но-кишечного тракта. В случае разрыва наблюдаются
массивные носовые кровотечения (эпистаксис), кро­
вотечения в желудочно-кишечном тракте или гема­
турия.
Бактериальный ангиоматоз
Бактериальный ангиоматоз — это сосудистая проли­
ферация, возникающая в результате оппортунисти­
ческой инфекции у лиц с нарушением функций им­
мунной системы. Поражения могут возникать в коже,
костях, головном мозге и других органах. Впервые за­
болевание описано у пациентов с синдромом приоб­
ретенного иммунодефицита (СПИД). Оно возникает
при инфекциях, вызываемых грамотрицательными
бактериями рода Bartonella. Возбудителями являются
два вида бактерий: В. henselae, вызывающая болезнь
кошачьих царапин (основным переносчиком служат
594
Г Л А В А 11
Кровеносные сосуды
домашние кошки), и В. quintana — возбудитель тран­
шейной лихорадки времен Первой мировой войны
(переносчик — платяная вошь) [85].
М о р ф о л о ги я . К о ж н ы е п о р а ж е н и я п р е д ста в л я ю т с о ­
б о й па п у л ы и у з е л к и к р а с н о го цвета и л и о кр у гл ы е п о д ­
к о ж н ы е о б р а з о в а н и я . П р и ги с т о л о ги ч е с ко м и с с л е д о ­
вании обн аруж иваю т прол иф ерацию капи л л яров с
х о р о ш о за м е тн ы м и э п и т е л и о и д н ы м и э н д о т е л и а л ь н ы м и
к л е т ка м и с п р и з н а к а м и я д е р н о й а т и п и и и м и то за м и
(р и с . 1 1 .3 1 ). В п о р а ж е н и я х п р и с у т с т в у ю т н е й т р о ф и л ы ,
я д е р н ы й д е тр и т и в о зб у д и те л ь з а б о л е в а н и я .
В л а б о р а т о р н ы х у с л о в и я х б а кт е р и и ку л ь т и в и р о в а т ь
тр у д н о , и х м о ж н о о б н а р у ж и т ь м е то д а м и м о л е к у л я р н о й
б и о л о ги и , н а п р и м е р с п о м о щ ь ю п о л и м е р а з н о й ц е п н о й
р е а кц и и с п р и м е не ни е м в и д о сп е ц и ф и че ски х п р а й м е ­
р о в . С осуд и стая п р о л и ф е р а ц и я н а ч ин а ется в результате
и н д у к ц и и о р га н и з м о м -х о з я и н о м ги п о к с и я -и н д у ц и б е л ь н о го ф а кто р а la (HIF-1 а) в ответ на б а кт е р и а л ь н у ю и н ­
ф е к ц и ю . В с в о ю о ч е р е д ь , H IF - la с л у ж и т и н д у к т о р о м
п р о д у к ц и и VECF [8 6 ]. Д л я л е ч е н и я и с п о л ь з у ю т а н ти ­
б и о т и к и -м а к р о л и д ы , в кл ю ч а я э р и т р о м и ц и н .
ОПУХОЛИ ПРОМЕЖУТОЧНОЙ СТЕПЕНИ
ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ
Саркома Калоши
Саркома Капоши распространена среди больных
СПИДом и редко встречается в других популяциях.
На практике ее наличие служит диагностическим кри­
терием СПИДа (см. главу 6). Различают 4 формы за­
болевания (основываясь главным образом на демогра­
фических критериях и величине риска), хотя все
формы имеют общий вирусный патогенез (см. далее)
[87]:
о хроническая саркома Капоши (называемая также
классической или европейской саркомой Капоши).
Впервые описана М. Капоши в 1872 г. Заболевание
встречается среди мужчин пожилого возраста в
Западной Европе (особенно у евреев ашкенази)
и выходцев из стран Средиземноморского регио­
на. Хроническая саркома Капоши ассоциируется
с нарушениями иммунитета, но не с вирусом
иммунодефицита человека (ВИЧ) и может стать
злокачественной. Хроническая саркома Капоши
проявляется множественными бляшками или
узелками на коже в дистальных районах нижних
конечностей. Цвет поражений варьирует от крас­
ного до пурпурного. Размер и количество их
медленно увеличиваются, распространение идет
в проксимальном направлении. Местно персистирующие опухоли обычно не вызывают сим­
птомов и остаются локализованными на коже и
в подкожной ткани;
О лимфаденопатическая саркома Капоши (назы­
ваемая также африканской или эндемичной сар­
комой Капоши). В целом имеет такое же геогра­
фическое распространение, как и лимфома Беркитта, особенно часто встречается среди детей
южноафриканских банту. Эта саркома Капоши
также не ассоциируется с ВИЧ. Кожные пораже­
ния незначительные, но присутствует лимфаденопатия. Иногда опухоль захватывает внутрен­
ние органы и становится крайне агрессивной.
В сочетании с саркомой Капоши, ассоциирован­
ной со СПИДом (см. далее), лимфаденопати­
ческая саркома Капоши в настоящее время яв­
ляется наиболее распространенной опухолью в
Центральной Африке (в некоторых странах со­
ставляет 50% всех опухолей у мужчин);
о саркома Капоши, ассоциированная с трансплан­
тацией. Развивается после трансплантации со­
лидных органов на фоне долговременной иммуносупрессивной терапии. Эта опухоль имеет
тенденцию к агрессивности и даже может стать
фатальной. Она поражает лимфоузлы, слизистые
оболочки и внутренние органы. Иногда после
отмены иммуносупрессивной терапии пораже­
ния подвергаются регрессии, однако это связано
с риском отторжения трансплантата;
О саркома Капоши, ассоциированная со СПИДом
(эпидемическая). Первоначально была обнару-
РИС. 11.31 Бактериальный ангиоматоз. (А) Кожное поражение. (Б) Гистологическая картина острого нейтрофильного воспаления и пролиферации
капилляров. После модифицированной импрегнации серебром по Вартину-Старри (врезка) видны скопления бактерий (черного цвета) [предоставлено
Richard Johnson, M.D., Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA — A; Scott Granter, M.D., Brigham and Women’s Hospital, Boston — Б и врезка].
ГЛАВА И
жена у ~ 30% пациентов, больных СПИДом, в
основном у мужчин-гомосексуалистов (см. главу
6). Однако при существующих схемах антире­
тровирусной терапии частота саркомы Капоши в
настоящее время составляет менее 1% (в США
она продолжает оставаться наиболее распростра­
ненной опухолью среди больных СПИДом).
Саркома Капоши, ассоциированная со СПИДом,
может поражать лимфоузлы и внутренние орга­
ны и широко диссеминирует на ранней стадии
заболевания, однако большинство пациентов в
конечном итоге умирают от оппортунистических
инфекций, но не от саркомы Капоши.
Патогенез. В 1994 г. у больного СПИДом с кожны­
ми проявлениями саркомы Капоши был идентифици­
рован ранее неизвестный вирус герпеса —герпес-вирус
саркомы Капоши (KSHV), или герпес-вирус человека
8-го типа (HHV-8) (см. главу 6). Впоследствии было
установлено, что независимо от клинического типа
саркомы Капоши в 95% случаев в кожных проявлени­
ях обнаруживается KSHV [88]. Как и вирус ЭпштейнаБарр (EBV), KSHV относится к подсемейству у-герпесвирусов. Установлено, что он передается половым пу­
тем, но возможны и другие пути (со слюной), которые
еще недостаточно изучены.
Присутствие KSHV принято считать обязательным
условием развития саркомы Капоши, однако для про­
грессирования опухоли необходимо участие кофакто­
ра. Скорее всего, источником кофактора является сам
ВИЧ, но природа кофактора при саркоме Капоши, не
ассоциированной с ВИЧ, не определена. KSHV инду­
цирует литическое и латентное инфицирование эн­
дотелиальных клеток. Возможно, что инфицирование
играет определенную роль в патогенезе саркомы Ка­
поши. Цитокины, секретируемые ВИЧ-инфицирован­
ными Т-клетками или воспалительными клетками,
мигрировавшими в ответ на литическую инфекцию,
создают местную среду, благоприятную для пролифе­
рации. Кодированный вирусом G-белок также инду­
цирует местную продукцию VEGF. В латентно инфи­
Кровеносные сосуды
595
цированных клетках белки KSHV нарушают контроль
нормальной клеточной пролиферации и предотвраща­
ют апоптоз посредством продуцируемых вирусом ин­
гибиторов р53 и вирусного гомолога циклина D. Таким
образом, латентно инфицированные клетки получают
преимущество в росте. Местное окружение также бла­
гоприятствует клеточной пролиферации. Обнаружение
различных продуктов вирусных генов открыло новые
возможности терапевтического воздействия на вну­
триклеточные киназы и другие мишени. На ранних
стадиях заболевания инфицированы лишь немногие
клетки, но на поздних стадиях практически все вере­
тенообразные клетки опухолей несут KSHV и экс­
прессируют маркеры как эндотелиальных клеток, так
и гладкомышечных клеток.
М о р ф о л о ги я . В с л у ч а я х х р о н и ч е с к о г о за б о л е в а н и я
(а и н о гд а в д р у г и х с и т у а ц и я х ) р а зл и ча ю т три ста д и и :
пя тн о , б л я ш ка и у з е л о к .
•
•
•
П я т н а , и м е ю щ и е цвет от к р а с н о го д о п у р п у р н о г о ,
о б ы ч н о л о к а л и з у ю т с я в д и с т а л ь н о й о бл а сти н и ж н и х
ко н е ч н о с т е й (р и с . 1 1 .3 2 А ). Г и с т о л о ги ч е с ки о б н а р у ­
ж иваю т лиш ь расш иренны е, неправильной ф ормы
с о су д и сты е п р о с тр а н с тв а , вы стла н ны е э н д о те л и а л ь ­
н ы м и кл е т ка м и , с р а с с е я н н ы м и л и м ф о ц и т а м и , пл а з­
м а т и ч е с ки м и кл е т ка м и и м а к р о ф а га м и (и н о гд а с о ­
д е р ж а щ и м и ге м о с и д е р и н ). П о р а ж е н и я бы вает тр у д ­
н о о тл ичи ть от гр а н у л я ц и о н н о й т ка н и .
С те че н и е м в р е м е н и п о р а ж е н и я р а с п р о с тр а н я ю тс я
п р о к с и м а л ь н о и становятся к р у п н ы м и , ф и о л е то в ы ­
м и , п р и п о д н я т ы м и над п о в е р х н о с т ь ю б л я ш к а м и (см .
р и с . 1 1 .3 2 А ), с о с т о я щ и м и из д е р м а л ь н ы х с к о п л е н и й
р а с ш и р е н н ы х , н е р о в н ы х с о с у д и с т ы х к а н а л о в , вы ­
стл а н н ы х и о к р у ж е н н ы х к р у п н ы м и в е р е те н о о б р а з­
н ы м и кл е т ка м и . М е ж д у ка н а л а м и р а ссе ян ы п р о ­
н и к ш и е из с о с у д о в э р и т р о ц и т ы , н а гр у ж е н н ы е ге м о с и д е р и н о м м а к р о ф а ги и д р у ги е м о н о н у к л е а р н ы е
в о сп а л и те л ь н ы е к л е т ки .
С о в р е м е н е м п о р а ж е н и я становятся у з е л к о в ы м и и
п р и о б р е т а ю т все б о л е е в ы р а ж е н н ы е н е о п л а с ти ч е ­
с к и е п р и з н а к и . П о р а ж е н и я на этой ста д и и состоят из
п л а сто в п р о л и ф е р и р у ю щ и х в е р е т е н о о б р а зн ы х к л е ­
т о к, р а с п о л о ж е н н ы х в о с н о в н о м в д е р м е и л и п о д -
РИС. 11.32 Саркома Капоши. (А) Слившиеся красно-пурпурные пятна и бляшки на коже стопы. (Б) Гистологическая картина поражений при узелковой
форме. Видны пласты крупных пролиферирующих веретенообразных клеток [предоставлено Christopher D.M. Fletcher, M.D., Brigham and Women’s
Hospital, Boston, MA — Б].
596
Г Л А В А 11
Кровеносные сосуды
к о ж н о й т ка н и (см . р и с . 1 1 .3 2 Б), о к р у ж а ю щ и х м е л ки е
сосуд ы и щ е л е в и д н ы е п р о с тр а н с тв а , с о д е р ж а щ и е
э р и тр о ц и ты . П р и с утс тв ую т б о л е е в ы р а ж е н н ы е ге м о р ­
р а ги я , п и гм е н т а ц и я ге м о с и д е р и н о м и м о н о н у к л е а р ное в о с п а л е н и е . Часто встречаю тся ф и гу р ы м и то за и
о кр у гл ы е р о зо в ы е ц и т о п л а з м а т и ч е с ки е гл о б ул ы не ­
о п р е д е л е н н о й п р и р о д ы . У зе л ко в а я стадия часто х а ­
р а кте р и зуе тс я в о в л е ч е н и е м в п р о ц е с с л и м ф о у з л о в
и в н у т р е н н и х о р га н о в , о с о б е н н о п р и л и м ф о а д е н о п а ти ч е с ко й с а р ко м е К а п о ш и и с а р к о м е К а п о ш и , ас­
с о ц и и р о в а н н о й со С П И Д о м .
Клинические признаки. Течение саркомы Капоши
широко варьирует и во многом зависит от клиниче­
ской ситуации. Большинство случаев первичной ин­
фекции KSHV протекает бессимптомно. Классическая
саркома Капоши —по крайней мере, первоначально —
в основном ограничена поверхностью тела, и хирурги­
ческой резекции обычно достаточно, чтобы обеспечить
отличный прогноз. При множественных поражениях
можно применить облучение на ограниченной обла­
сти, а в случаях более распространенного заболевания
удовлетворительный эффект дает химиотерапия. При
лимфаденопатической саркоме Капоши хорошие ре­
зультаты получены при использовании химиотерапии
и лучевой терапии. В случае саркомы Капоши, ассо­
циированной с трансплантацией, часто бывает эффек­
тивной отмена иммуносупрессивной терапии (воз­
можно, с дополнительной химио- или радиотерапией).
При саркоме Капоши, ассоциированной со СПИДом,
обычно эффективна антиретровирусная терапия, на­
правленная против ВИЧ (с или без непосредственного
лечения проявлений саркомы Капоши). IFN -a и инги­
биторы ангиогенеза дают переменный эффект, а новые
средства, направленные на внутриклеточные киназы
или другие мишени для рапамицина у млекопита­
ющих, выглядят многообещающими [89, 90].
Гемангиоэндотелиома
Гемангиоэндотелиома — термин, используемый для
обозначения широкого спектра сосудистых новообра­
зований, по своей клинической характеристике зани­
мающих промежуточное положение между доброка­
чественными, хорошо дифференцированными геман­
гиомами и высокозлокачественными ангиосаркомами
(см. далее).
Примером может служить эпителиоидная гемангио­
эндотелиома. Это сосудистая опухоль взрослых, раз­
вивающаяся вокруг вен крупного и среднего калибра.
Опухолевые клетки большие, часто кубической фор­
мы (напоминают эпителиальные клетки). Хорошо
сформированные сосудистые структуры не определя­
ются. Клиническое течение варьирует. В большинстве
случаев излечение достигается резекцией опухоли,
однако возможны рецидивы (до 40%). В 20-30% слу­
чаев опухоли метастазируют, летальность составляет
- 15%.
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ
Ангиосарком ы
Ангиосаркомы представляют собой злокачественные
эндотелиальные опухоли (рис. 11.33). Их гистологиче-
С ЛА
/\Г Г
У
у . л ’w
Ч* г- .
Vjr? ^
РИС. 11.33 Ангиосаркома. (А) Макрофотография ангиосаркомы сердца (правого желудочка). (Б) Микрофотография умеренно дифференцированной
ангиосаркомы. Видны тесно расположенные группы умеренно анапластических, неправильной формы клеток и просветы отдельных сосудов.
(В) Иммуногистохимическое исследование на маркер эндотелиальных клеток CD31, свидетельствующее об эндотелиальной природе опухолевых
клеток.
Г Л А В А 11
ское строение варьирует от хорошо дифференциро­
ванных новообразований, напоминающих гемангиому
(гемангиосаркома), до анапластических новообразова­
ний, трудно отличимых от карциномы или меланомы.
Чаще опухоль развивается у взрослых старшего воз­
раста, соотношение мужчин и женщин одинаково.
Опухоль может иметь любую локализацию, однако,
как правило, развивается в коже, мягких тканях, мо­
лочной железе и печени.
Аигиосаркомы печени ассоциируются с воздействи­
ем канцерогенов, включая мышьяк (содержащийся в
пестицидах), торотраст (радиоактивное контрастное
вещество, ранее использовавшееся для визуализации)
и поливинилхлорид (широко применяемый пластик).
Для всех этих агентов характерен длительный латент­
ный период между инициальным воздействием и раз­
витием опухоли. Повышенная частота ангиосарком у
лиц, профессиональная деятельность которых связана
с поливинилхлоридом, служит наглядным примером
химического канцерогенеза у человека.
Ангиосаркомы могут возникать также при лимфедеме. Классический тип — это развитие опухоли верх­
ней конечности на той же стороне, где несколько лет
назад была проведена радикальная мастэктомия (т.е. с
резекцией лимфоузлов) по поводу рака молочной же­
лезы. Предположительно источником развития опу­
холи служат лимфатические сосуды (лимфангиосаркома).
Ангиосаркомы индуцирует также облучение. В ред­
ких случаях опухоли ассоциированы с чужеродным
материалом, вводимым в организм с терапевтической
целью или случайно.
М о р ф о л о ги я . К о ж н ы е а н ги о с а р к о м ы сна ча л а п р е д ­
ставл яю т с о б о й о б м а н ч и в о н е б о л ь ш и е б е с с и м п т о м н ы е ,
н о р е з к о о т гр а н и ч е н н ы е и ча сто м н о ж е с т в е н н ы е у з е л ­
к и к р а с н о го цвета. Б о л ь ш и н с тв о из н и х со в р е м е н е м
у в е л и ч и в а ю тс я , о б р а зу я к р у п н ы е м ясисты е м ассы от
к р а с н о -к о р и ч н е в о г о д о с е р о в а т о -б е л о го цвета {см . р и с.
11 .З З А ). И х кр а я н е за м е тн о сл и в а ю т ся с о к р у ж а ю щ и м и
с т р у к т у р а м и . В цен тр е часто о б р а зу ю тс я о бл а сти н е ­
к р о з а и ге м о р р а ги й .
П од м и к р о с к о п о м м о ж н о вид е ть все с те п е н и д и ф ф е р е н ц и р о в к и о п у х о л и : от в ы с о к о д и ф ф е р е н ц и р о в а н ­
н ы х о п у х о л е й с к р у п н ы м и , а н а п л а с т и ч е с ки м и , н о р а с­
п о зн а в а е м ы м и э н д о т е л и а л ь н ы м и кл е т ка м и , о б р а з у ю щ и ­
м и с о су д и сты е ка н а л ы {см . р и с . 1 1 .3 3 Б ), д о со в с е м
н е д и ф ф е р е н ц и р о в а н н ы х о п у х о л е й , не и м е ю щ и х с о с у ­
д о в и с п л о ш ь с о с т о я щ и х из в е р е т е н о о б р а з н ы х кл е т о к.
Э н д о те л и а л ь н о е п р о и с х о ж д е н и е э ти х о п у х о л е й м о ж н о
у ста н о в и ть с п о м о щ ь ю м а р к е р о в CD31 и ф а кт о р а Вилл е б р а н д а {см . р и с . 1 1.33В ).
Клинически ангиосаркомы являются местно инва­
зивными и легко метастазируют. Это агрессивные
опухоли, 5-летняя выживаемость в настоящее время
приближается к 30%.
Гемангиоперицитомы
Гемангиоперицитомы — это редкие опухоли из пери­
цитов (миофибробластоподобных клеток, в обычных
условиях расположенных вокруг капилляров и венул).
Опухоль может быть медленно растущей, безболез­
Кровеносные сосуды
597
ненной массой в любом анатомическом участке, одна­
ко наиболее часто она локализуется на нижних конеч­
ностях (особенно на бедре) и в забрюшинном про­
странстве.
Опухоль имеет многочисленные разветвленные ка­
пиллярные каналы и открытые синусоидальные про­
странства, окруженные группами клеток, имеющих
форму от веретенообразной до округлой. Специальные
методы окрашивания показывают, что эти клетки при­
сутствуют снаружи от базальной мембраны эндотели­
альных клеток и, следовательно, являются перицита­
ми. После удаления опухоль может рецидивировать,
~ 50% из них метастазируют, обычно гематогенным
путем, в легкие, кости и печень.
Патология, связанная
с вмешательствами на сосудах
Морфологические изменения, возникающие в сосудах
после интервенционных вмешательств — баллонной
ангиопластики, введения стента или шунтирования, —
отражают те изменения, которые происходят при лю­
бом повреждении сосудов. Местная травма эндотелия
(например, в результате имплантации стента), тромбоз
сосуда (после ангиопластики) или избыточное ме­
ханическое воздействие кровотока на стенку сосуда
(например, в трансплантате подкожной вены ноги,
подшиваемом к артерии при коронарном шунтиро­
вании) — все эти факторы индуцируют типичную ре­
акцию, характерную для заживления поврежденной
стенки сосуда. Таким образом, подобно тому как раз­
личные повреждения могут индуцировать локальную
гиперплазию интимы, которую мы рассматриваем как
стадию атеросклероза (см. ранее), травма сосудов, вы­
званная интервенционным вмешательством, индуци­
рует миграцию гладкомышечных клеток и отложение
ВКМ, что приводит к концентрическому утолщению
интимы.
АНГИОПЛАСТИКА И СТЕНТИРОВАНИЕ
Баллонную ангиопластику (расширение суженной
артерии путем введения внутрисосудистого катетера)
с эндоваскулярным стентированием или без него ши­
роко используют для восстановления кровотока в
участке местного стеноза, особенно в коронарных со­
судах (чрескожная транслюминальная коронарная
ангиопластика). Морфологический результат ангио­
пластики, включая применение более распространен­
ных в настоящее время эндоваскулярных стентов, по­
казан на рис. 11.34.
Простая баллонная ангиопластика (без стентирова­
ния) сосуда при атеросклерозе индуцирует растяже­
ние медии и разрыв бляшки, часто сопровождается
локальным геморрагическим расслоением прилега­
ющей артериальной стенки (см. рис. 11.34А). Кровоток
в сосуде восстаналивается, но при этом возникает риск
более обширного расслоения и тромбоза сосуда. Для
его предотвращения необходимо применение антикоа­
гулянтов в течение какого-то периода после вмеша-
598
Г Л А В А 11
Кровеносные сосуды
РИС. 11.34 Баллонная ангиопластика и внутрисосудистые стенты. (А) Коронарная артерия после баллонной ангиопластики. Видно расслоение, захва­
тывающее интиму и медию (ст релка). (Б) Макрофотография рестеноза после баллонной ангиопластики. Видны остаточная атеросклеротическая
бляшка (ч е р н а я ст релка) и новое, более светлое пролиферативное поражение (к р а с н а я ст релка). (В) Стент в коронарной артерии спустя длительное
время после имплантации. Видна утолщенная неоинтима, отделяющая проволочный стент (ст релка) от просвета ( * ) [Schoen FJ, Edwards WD: Pathology
of cardiovascular interventions, including endovascular therapies, revascularization, vascular replacement, cardiac assist/replacement, arrhythmia control, and
repaired congenital heart disease. In Silver MD et al. (eds): Cardiovascular Pathology, 3rd ed. Philadelphia, Churchill Livingstone, 2001 — В].
тельства. У большинства пациентов наступает симпто­
матическое улучшение, по крайней мере на короткий
срок. Однако в результате тромбоза или сдавливания
просвета сосуда на фоне обширного кругового или
продольного расслоения может произойти внезапная
повторная окклюзия.
Продолжительный успех ангиопластики ограничи­
вает в основном пролиферативный рестеноз вслед­
ствие утолщения интимы. Он наблюдается у 30-50%
пациентов в первые 4 -6 мес после операции (см. рис.
11.34Б). Нет сомнения, что рестеноз возникает в ре­
зультате тех же процессов, которые происходят в со­
суде в ответ на повреждение любого типа. Конечный
результат — окклюзивный прогрессирующий фиброз на
фоне пролиферации гладкомышечных клеток и про­
дукции ВКМ.
Коронарные стенты представляют собой трубочки
из металлической сетки, вводимые во время ангиопла­
стики для поддержания сосуда в раскрытом состоянии.
В настоящее время баллонную ангиопластику допол­
няют установкой стентов более чем в 90% случаев.
Стенты обеспечивают равномерность расширения про­
света сосуда, прижимая участки отслоения и расслое­
ния интимы и механически ограничивая сосудистый
спазм. Однако стенты могут вызывать местную эрозию
бляшки и/или разрыв эндотелия, а также индуциро­
вать острый тромбоз. Чтобы вмешательство было
успешным, необходимо, по крайней мере временно,
проводить антикоагулянтную терапию сильными антитромботическими средствами [91].
При использовании металлических стентов без по­
крытия поздним осложнением является пролифе­
ративное утолщение неоинтимы (см. рис. 11.34В),
приводящее к пролиферативному рестенозу, очень
сходному со стенозом после простой чрескожной транс­
люминальной коронарной ангиопластики. Стенты
новейшего поколения покрывают антипролиферативными веществами (например, паклитакселом или ра-
памицином), ограничивающими гиперплазию глад­
комышечных клеток, что заметно замедляет процесс
утолщения интимы. Однако есть сообщения, что антипролиферативные средства замедляют также процесс
реэндотелизации стентов с покрытием. Таким обра­
зом, необходима длительная антикоагулянтная тера­
пия [92].
ПРОТЕЗИРОВАНИЕ СОСУДОВ
Для протезирования поврежденных сосудов или шун­
тирования все чаще применяют синтетические или
аутологичные трансплантаты сосудов. Синтетические
трансплантаты сделаны из губчатого тефлона (по­
ристый политетрафторэтилен). Синтетические транс­
плантаты большого диаметра (от 12 до 18 мм) обес­
печивают беспрепятственный кровоток в сосудах, где
он наиболее интенсивен, например в аорте. Синте­
тические трансплантаты малого диаметра (< 8 мм), как
правило, нельзя использовать из-за раннего тромбоза
или возникающей позднее гиперплазии интимы в ме­
сте соединения трансплантата с неповрежденным со­
судом (рис. 11.35).
В связи с этим в тех случаях, когда необходимо про­
тезировать сосуды небольшого калибра (например,
при шунтировании коронарных артерий), трансплан­
татами чаще всего служат аутологичная большая под­
кожная вена либо левая внутренняя грудная артерия.
Длительное сохранение (в течение 10 лет) проходи­
мости трансплантата из большой подкожной вены
наблюдается лишь у 50% пациентов. Окклюзия транс­
плантата происходит в результате тромбоза (обычно
раннего), утолщения интимы (от нескольких месяцев
до нескольких лет после операции) и атеросклероза,
иногда с сопутствующими разрывом бляшки, тромба­
ми или аневризмой (обычно через 2 -3 года). При ис­
пользовании в качестве трансплантата внутренней
грудной артерии просвет сохраняется открытым в те­
чение 10 лет более чем в 90% случаев [93].
Г Л А В А 11
РИС. 11.35 Гиперплазия интимы в области дистального обходного ана­
стомоза между бедренно-подколенным трансплантатом и подколенной
артерией. (А) Ангиограмма, на которой видно сужение неповрежденного
сосуда (ст релка). (Б) Микрофотография трансплантата Gore-Tex (ст релка )
с выраженной пролиферацией интимы и очень небольшим остаточным
просветом (* ) [предоставлено Anthony D. Whittemore, M.D., Brigham and
Women’s Hospital, Boston, MA — А].
ЛИТЕРАТУРА
1. Carmeliet P: Angiogenesis in life, disease and medicine. Nature
438:932, 2005.
2. Carmeliet P: Manipulating angiogenesis in medicine, f Intern Med
255:538, 2004.
3. Semenza G: Vasculogenesis, angiogenesis, and arteriogenesis:
mechanisms of blood vessel formation and remodeling. J Cell
Biochem 102:840, 2007.
4. Heil M et al.: Arteriogenesis versus angiogenesis: similarities and
differences. J Cell Mol Med 10:45, 2006.
5. Angelini P et al.: Coronary anomalies: incidence, pathophysiology,
and clinical relevance. Circulation 105:2449, 2002.
6. Angelini P: Coronary artery anomalies: an entity in search of an
identity. Circulation 115:1296, 2007.
7. Friedlander R: Clinical practice. Arteriovenous malformations of
the brain. N Engl J Med 356:2704, 2007.
8. Slovut D, Olin J: Fibromuscular dysplasia. N Engl J Med 350:1862,
2004.
9. Shin D et al.: Expression of ephrinB2 identifies a stable genetic
difference between arterial and venous vascular smooth muscle as
well as endothelial cells, and marks subsets of microvessels at sites
of adult neovascularization. Dev Biol 230:139, 2001.
10.
Garcia-Cardena G, Gimbrone M: Biomechanical modulation of
endothelial phenotype: implications for health and disease. Handb
Exp Pharmacol 176:79, 2006.
Кровеносные сосуды
599
11. Pober JS, Min W, Bradley JR: Mechanisms of endothelial dysfunc­
tion, injury, and death. Annu Rev Pathol Mech Dis 4:71, 2009.
12. Stevens T et al.: NHLBI workshop report: endothelial cell pheno­
types in heart, lung, and blood diseases. Am J Physiol Cell Physiol
281:C1422, 2001.
13. Berk B: Vascular smooth muscle growth: autocrine growth mecha­
nisms. Physiol Rev 81:999, 2001.
14. Sata M: Role of circulating vascular progenitors in angiogenesis,
vascular healing, and pulmonary hypertension: lessons from animal
models. Arte-rioscler Thromb Vase Biol 26:1008, 2006.
15. Shimizu K, Mitchell R: Stem cell origins of intimal cells in graft
arterial disease. Curr Athero Rep 5:230, 2003.
16. Hillebrands J et al.: Origin of vascular smooth muscle cells and the
role of circulating stem cells in transplant arteriosclerosis.
Arterioscler Thromb Vase Biol 23:380, 2003.
17. Caplice N, Doyle B: Vascular progenitor cells: origin and mecha­
nisms of mobilization, differentiation, integration, and vasculogen­
esis. Stem Cells Dev 14:122, 2005.
18. Korshunov V et al.: Vascular remodeling: hemodynamic and bio­
chemical mechanisms underlying Glagov’s phenomenon. Arte­
rioscler Thromb Vase Biol 27:1722, 2007.
19. Kannel W et al.: Concept and usefulness of cardiovascular risk
profiles. Am Heart J 148:16, 2004.
20. Kaplan N: Systemic hypertension: mechanisms and diagnosis. In
Zipes D et al. (eds): Braunwald’s Heart Disease, 7th ed.
Philadelphia, Elsevier Saunders, 2005, p 959.
21. Lifton R et al.: Molecular mechanisms of human hypertension. Cell
104:545, 2001.
22. Puddu P et al.: The genetic basis of essential hypertension. Acta
Cardiol 62:281, 2007.
23. Messerli F et al.: Essential hypertension. Lancet 370:591, 2007.
24. Scarpelli P et al.: Continuing follow-up of malignant hypertension.
J Nephrol 15:431, 2002.
25. Aggarwal M, Khan I: Hypertensive crisis: hypertensive emergen­
cies and urgencies. Cardiol Clin 24:135, 2006.
26. Rodriguez-Iturbe В et al.: Pathophysiological mechanisms of saltdependent hypertension. Am J Kidney Dis 50:655, 2007.
27. Chambless L et al.: Coronary heart disease risk prediction in the
Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. J Clin
Epidemiol 56:880, 2003.
28. Ridker P, Libby P: Risk factors for atherothrombotic disease. In
Zipes D et al. (eds): Braunwald’s Heart Disease, 7th ed.
Philadelphia, Elsevier Saunders, 2005, p 939.
29. Sweitzer N, Douglas P: Cardiovascular disease in women. In Zi­
pes D et al. (eds): Braunwald’s Heart Disease, 7th ed. Philadelphia,
Elsevier Saunders, 2005, p 1951.
30. Miller D et al.: Atherosclerosis: the path from genomics to thera­
peutics. J Am Coll Cardiol 49:1589, 2007.
31. Glassberg H, Rader D: Management of lipids in the prevention of
cardiovascular events. Annu Rev Med 59:79-94, 2008.
32. Ridker P et al.: Comparison of C-reactive protein and low-density
lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovas­
cular events. N Engl J Med 347:1557, 2002.
33. Ridker P: C-reactive protein and the prediction of cardiovascular
events among those at intermediate risk: moving an inflammatory
hypothesis toward consensus. J Am Coll Cardiol 49:2129, 2007.
34. Ridker P et al.: Development and validation of improved algo­
rithms for the assessment of global cardiovascular risk in women:
the Reynolds Risk Score. JAMA 297:611, 2007.
35. Guthikonda S, Haynes W: Homocysteine: role and implications in
atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep 8:100, 2006.
36. Meerarani P et al.: Metabolic syndrome and diabetic atherothrombosis: implications in vascular complications. Curr Mol Med 6:501,
2006.
37. Anuurad E et al.: Lipoprotein(a): a unique risk factor for cardio­
vascular disease. Clin Lab Med 26:751, 2006.
38. Croce K, Libby P: Intertwining of thrombosis and inflammation in
atherosclerosis. Curr Opin Hematol 14:55, 2007.
39. Meadows T, Bhatt D: Clinical aspects of platelet inhibitors and
thrombus formation. Circ Res 100:1261, 2007.
600
Г Л А В А 11
Кровеносные сосуды
40. Libby Р: The vascular biology of atherosclerosis. In Zipes D et al.
(eds): Braunwald’s Heart Disease, 7th ed. Philadelphia, Elsevier
Saunders, 2005, p 921.
41. Hansson G et al.: Inflammation and atherosclerosis. Annu Rev
Pathol 1:297, 2006.
42. Ross R: Atherosclerosis — an inflammatory disease. N Engl J Med
340:115, 1999.
43. Chatzizisis Y et al.: Role of endothelial shear stress in the natural
history of coronary atherosclerosis and vascular remodeling: mo­
lecular, cellular, and vascular behavior. J Am Coll Cardiol 49:2379,
2007.
44. Gau G, Wright R: Pathophysiologj', diagnosis, and management of
dyslipidemia. Curr Probl Cardiol 31:445, 2006.
45. Schiffrin E et al.: Chronic kidney disease: effects on the cardiovas­
cular system. Circulation 116:85, 2007.
46. Hansson G: Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery
disease. N Engl J Med 352:1685, 2005.
47. Mussa F et al.: Chlamydia pneumoniae and vascular disease: an
update. J Vase Surg 43:1301, 2006.
48. Libby P: Atherosclerosis: disease biology affecting the coronary
vasculature. Am J Cardiol 98:3Q, 2006.
49. Davies M: A macro and micro view of coronary vascular insult in
ischemic heart disease. Circulation 82 (3 Suppl):II38, 1990.
50. Libby P, Theroux P: Pathophysiology of coronary artery disease.
Circulation 111:3481, 2005.
51. Libby P, Sasiela W: Plaque stabilization: can we turn theory into
evidence? Am J Cardiol 98 (11A):26P, 2006.
52. Curtis A, Fitzgerald G: Central and peripheral clocks in cardiovas­
cular and metabolic function. Ann Med 38:552, 2006.
53. Brotman D et al.: The cardiovascular toll of stress. Lancet 370:1089,
2007.
54. Ramirez F, Dietz H: Marfan syndrome: from molecular pathogen­
esis to clinical treatment. Curr Opin Genet Dev 17:252, 2007.
55. Loeys В et al.: Aneurysm syndromes caused by mutations in the
TGF-beta receptor. N Engl J Med 355:788, 2006.
56. Hobeika M et al.: Matrix metalloproteinases in peripheral vascular
disease. J Vase Surg 45:849, 2007.
57. Shimizu К et al. Inflammation and cellular immune responses in
abdominal aortic aneurysms. Arterioscler Thromb Vase Biol
26:987, 2006.
58. Homme J et al.: Surgical pathology of the ascending aorta: a clinicopathologic study of 513 cases. Am J Surg Pathol 30:1159, 2006.
59. Pagnoux C et al.: Vasculitides secondary to infections. Clin Exp
Rheumatol 24 (2 Suppl 41):S71, 2006.
60. Fillinger M: Who should we operate on and how do we decide:
predicting rupture and survival in patients with aortic aneurysm.
Semin Vase Surg 20:121, 2007.
61. Eliason J, Clouse W: Current management of infrarenal abdominal
aortic aneurysms. Surg Clin North Am 87:1017, 2007.
62. Kamalakannan D et al.: Acute aortic dissection. Crit Care Clin
23:779, 2007.
63. Iglesias-Gamarra A et al.: Small-vessel vasculitis. Curr Rheumatol
Rep 9:304, 2007.
64. Jennette J, Falk R: Nosology of primary vasculitis. Curr Opin
Rheumatol 19:10, 2007.
65. Jennette J et al.: Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal
of an international consensus conference. Arthritis Rheum 37:187,
1994.
66. Kallenberg C: Antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated small-vessel vasculitis. Curr Opin Rheumatol 19:17, 2007.
67. Heeringa P et al.: Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies and
leukocyte-endothelial interactions: a sticky connection? Trends
Immunol 26:561, 2005.
68. Jennette J et al.: Pathogenesis of vascular inflammation by anti-neutrophil cytoplasmic antibodies. J Am Soc Nephrol 17:1235, 2006.
69. Falcini F: Kawasaki disease. Curr Opin Rheumatol 18:33, 2006.
70. Gedalia A: Kawasaki disease: 40 years after the original report.
Curr Rheu-matol Rep 9:336, 2007.
71. Seko Y: Giant cell and Takayasu arteritis. Curr Opin Rheumatol
19:39, 2007.
72. Arnaud L et al.: Takayasu’s arteritis: an update on physiopathology.
Eur J Intern Med 17:241, 2006.
73. Colmegna I, Maldonado-Cocco J: Polyarteritis nodosa revisited.
Curr Rheumatol Rep 7:288, 2005.
74. Segelmark M, Selga D: The challenge of managing patients with
polyarteritis nodosa. Curr Opin Rheumatol 19:33, 2007.
75. Kallenberg C et al.: Mechanisms of disease: pathogenesis and treat­
ment of ANCA-associated vasculitides. Nat Clin Pract Rheumatol
2:661, 2006.
76. Langford C: Small-vessel vasculitis: therapeutic management.
Curr Rheumatol Rep 9:328, 2007.
77. Pagnoux C et al.: Churg-Strauss syndrome. Curr Opin Rheumatol
19:25, 2007.
78. Cuchacovich R et al.: Churg-Strauss syndrome associated with leukotriene receptor antagonists (LTRA). Clin Rheumatol 26:1769, 2007.
79. Sarraf P, Sneller M: Pathogenesis of Wegener’s granulomatosis:
current concepts. Expert Rev Mol Med 7:1, 2005.
80. Erickson V, Hwang P: Wegener’s granulomatosis: current trends
in diagnosis and management. Curr Opin Otolaryngol Head Neck
Surg 15:170, 2007.
81. Olin J, Shih A: Thromboangiitis obliterans (Buerger’s disease).
Curr Opin Rheumatol 18:18, 2006.
82. Cooke J, Marshall J: Mechanisms of Raynaud’s disease. Vase Med
10:293, 2005.
83. Boin F, Wigley F: Understanding, assessing and treating Raynaud’s
phenomenon. Curr Opin Rheumatol 17:752, 2005.
84. Garzon M et al.: Vascular malformations. Part II: associated syn­
dromes. J Am Acad Dermatol 56:541, 2007.
85. Chian C et al.: Skin manifestations of Bartonella infections. Int J
Dermatol 41:461, 2002.
86. Kempf V et al.: Activation of hypoxia-inducible factor-1 in bacil­
lary angiomatosis: evidence for a role of hypoxia-inducible factor-1
in bacterial infections. Circulation 111:1054, 2005.
87. Geraminejad P et al.: Kaposi’s sarcoma and other manifestations
of human herpesvirus 8. J Am Acad Dermatol 47:641, 2002.
88. Ganem D: KSHV infection and pathogenesis of Kaposi’s sarcoma.
Annu Rev Pathol 1:273, 2006.
89. Dittmer D, Krown S: Targeted therapy for Kaposi’s sarcoma and
Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus. Curr Opin Oncol 19:452,
2007.
90. Lambert P et al.: Targeting the PI3K and МАРК pathways to treat
Kaposi’s-sarcoma-associated herpes virus infection and pathogen­
esis. Expert Opin Ther Targets 11:589, 2007.
91. Jaffe R, Strauss B: Late and very late thrombosis of drug-eluting
stents: evolving concepts and perspectives. J Am Coll Cardiol
50:119, 2007.
92. VanBelle E et al.: Drug-eluting stents: trading restenosis for
thrombosis? J Thromb Haemost 5 (Suppl 1):238, 2007.
93. W allitt E et al.: Therapeutics of vein graft intimal hyperplasia: 100
years on. Ann Thorac Surg 84:317, 2007.
Сердце
Строение сердца и специализация
его структур 602
Миокард 602
Клапаны 602
Проводящая система 603
Система коронарного кровообращения 603
Возрастные изменения сердца 604
Болезни сердца: общие вопросы
патофизиологии 604
Сердечная недостаточность 605
Гипертрофия сердца 606
Левожелудочковая недостаточность 608
Правожелудочковая недостаточность 609
Врожденные пороки сердца 610
Артериовенозное шунтирование 614
Веноартериальное шунтирование 616
Врожденные аномалии, обусловленные
обструкцией 618
Ишемическая болезнь сердца 619
Стенокардия 621
Инфаркт миокарда 621
Хроническая ишемическая болезнь сердца 633
Внезапная сердечная смерть 634
Гипертоническая болезнь сердца 635
Системная гипертоническая болезнь сердца
635
Легочная гипертоническая болезнь сердца 636
Болезни клапанов сердца 636
Дегенеративный кальциноз клапанов сердца
637
Пролапс митрального клапана 639
Ревматическая лихорадка и ревматическая
болезнь сердца 641
Инфекционный эндокардит 643
Неинфекционные вегетации 645
Карциноидная болезнь сердца 646
Осложнения, ассоциированные
с искусственными клапанами сердца 647
Кардиомиопатии 648
Дилатационная кардиомиопатия 650
Гипертрофическая кардиомиопатия 653
Рестриктивная кардиомиопатия 655
Миокардит 656
Другие причины заболеваний миокарда 657
Болезни перикарда 659
Выпот в полость перикарда и гемоперикард 659
Перикардит 659
Болезни сердца, ассоциированные
с ревматическими заболеваниями 661
Опухоли сердца 661
Первичные опухоли сердца 662
Влияние на сердце опухолей другой
локализации 663
Трансплантация сердца 663
602
Г Л А В А 12
Сердце
Сердце человека представляет собой высокоэффек­
тивный, долговременный и надежный насос, который
ежедневно перекачивает через организм свыше 6000 л
крови. Сердце сокращается более 40 млн раз в год,
непрерывно обеспечивая ткани организма жизненно
необходимыми питательными веществами и способ­
ствуя выведению продуктов обмена. Очевидно, что
нарушения функции сердца приводят к тяжелым фи­
зиологическим последствиям.
Сердечно-сосудистые заболевания — основная
причина смерти во всем мире [1, 2]. В США на долю
болезней сердца приходится ~ 40% случаев постна­
тальной смерти, что составляет ежегодно - 750 тыс.
человек. Это почти в 1,5 раза превышает смертность
от всех форм опухолей. Установлено, что - 75% амери­
канцев страдают заболеваниями сердечно-сосудистой
системы (одним или несколькими). Кроме того, в 32%
случаев смерть от болезни сердца является прежде­
временной (до 75 лет) [3]. Ежегодный экономический
ущерб от ИБС в США превышает 100 млрд долларов.
Если удастся устранить все основные формы сердеч­
но-сосудистой патологии, то ожидаемая продолжи­
тельность жизни увеличится на 7 лет.
Основные болезни сердца, рассмотренные в этой
главе: врожденные пороки сердца, ИБС, болезни серд­
ца на фоне артериальной гипертензии и вызываемые
заболеваниями легких (легочное сердце), пороки кла­
панов сердца и кардиомиопатии. Затронуты вопросы
болезни перикарда и опухоли сердца, а также вопросы
трансплантации сердца.
Детальному рассмотрению специфических патоло­
гических состояний предшествует краткий обзор ана­
томии нормально сформированного сердца, поскольку
многие заболевания вызывают изменения размеров
и внешнего вида одного или нескольких его отделов.
Также описаны основные особенности сердечной не­
достаточности и гипертрофии как проявлений терми­
нальной стадии болезни сердца.
Строение сердца и специализация
его структур
Масса сердца у человека варьирует в зависимости от
роста и массы тела и в норме составляет 250-300 г у
женщин и 300-350 г у мужчин, или - 0,4-0,5% массы
тела. Толщина свободной стенки правого желудочка —
0,3-0,5 см, левого желудочка — 1,3-1,5 см. Увеличение
размеров или массы сердца сопровождает многие бо­
лезни сердца. Увеличенная масса сердца или толщина
стенки желудочков является признаком гипертрофии,
а увеличенный объем камер сердца свидетельствует о
дилатации. Увеличение размеров и/или массы сердца,
обусловленное гипертрофией и/или дилатацией, на­
зывают кардиомегалией.
Для эффективного нагнетания крови сердцем во все
отделы организма необходимо нормальное функцио­
нирование каждого из главных компонентов сердца:
миокарда, клапанов, проводящей системы и коронар­
ных сосудов.
МИОКАРД
Насосную функцию сердца осуществляет миокард —
сердечная мышца, состоящая главным образом из
специализированных мышечных клеток —кардиомио­
цитов. Кардиомиоциты желудочка расположены по
его окружности и имеют спиральную ориентацию. Они
сокращаются во время систолы и расслабляются во
время диастолы. Контрактильный элемент кардиомио­
цита (саркомер) представляет собой упорядоченную
структуру, построенную из толстых филаментов, со­
стоящих в основном из миозина, тонких филаментов,
содержащих актин, и регуляторных белков — тропонина и тропомиозина.
Саркомеры в кардиомиоцитах располагаются ря­
дами, что формирует поперечную исчерченность этих
клеток. Сокращение кардиомиоцита обеспечивает осо­
бый механизм, посредством которого каждый миозиновый филамент вместе с прилегающими актиновыми
филаментами стягивается к центру саркомера. Степень
развиваемого усилия определяет размер укорочения
каждого саркомера. Умеренное расширение желудоч­
ков во время диастолы увеличивает размер укороче­
ния саркомера и силу сокращения во время систолы.
При дальнейшем расширении желудочков наступает
момент, когда эффективность смещения актиновых
и миозиновых филаментов снижается и сила сокра­
щения резко падает (это происходит при сердечной
недостаточности).
Кардиомиоциты предсердий в целом меньше по раз­
меру и расположены менее упорядоченно, чем кардио­
миоциты желудочков. Некоторые клетки предсердий
содержат характерные электронно-плотные гранулы,
называемые специфическими предсердными гранула­
ми. Они служат депо предсердного натрийуретиче­
ского пептида. Этот пептид оказывает разнообразные
физиологические эффекты, включая вазодилатацию,
натрийурез и диурез, и благоприятно влияет при пато­
логических состояниях, например при гипертензии и
хронической сердечной недостаточности [4].
Функциональная интеграция кардиомиоцитов опо­
средована вставочными дисками, которые состоят
из специализированных межклеточных соединений,
обеспечивающих как механические, так и электри­
ческие (ионные) сопряжения, и связывают отде­
льные клетки. Присутствующие во вставочных дис­
ках щелевидные соединения облегчают синхронное
сокращение кардиомиоцитов за счет электрического
контакта, заключающегося в относительно свободном
переходе ионов через мембраны прилегающих кле­
ток. Аномалии пространственного распределения ще­
левидных соединений и соответствующих белков при
ИБС и патологии миокарда обусловливают электро­
механическую дисфункцию (аритмии) и сердечную
недостаточность [5].
КЛАПАНЫ
Однонаправленный кровоток через сердце обеспечи­
вают 4 клапана — атриовентрикулярные (трикуспи­
дальный, или трехстворчатый, и митральный) и арте­
риальные (аортальный и клапан легочной артерии).
Г Л А В А 12
Последние два называют также полулунными. Функция
клапанов зависит от подвижности, пластичности и
структурной целостности их запирательных элемен­
тов, называемых створками (в трикуспидальном и
митральном клапанах) или заслонками (в аортальном
клапане и клапане легочной артерии). Все 4 клапана
имеют сходную слоистую структуру: плотный коллаге­
новый слой (fibrosa), расположенный ближе к отточной
поверхности и переходящий в поддерживающие кла­
пан структуры; центральный слой (spongiosa), состо­
ящий из богатой эластином рыхлой соединительной
ткани (желудочковый или предсердный слой в зави­
симости от того, к какой камере сердца он обращен);
эндотелиальное покрытие. Коллаген ответствен за
механическую целостность клапанов. Клапаны содер­
жат многочисленные интерстициальные клетки, про­
дуцирующие и постоянно восстанавливающие ВКМ,
особенно коллаген, что дает возможность клапану
реагировать на меняющиеся механические условия и
адаптироваться к ним [6, 7].
Функция аортального клапана и клапана легочной
артерии зависит в основном от скоординированного
движения створок и целостности аппарата их при­
крепления. Так, расширение устья аорты может пре­
пятствовать сближению створок аортального клапана
во время его закрытия, приводя к регургитации. В
отличие от этого компетентность атриовентрикуляр­
ных клапанов зависит не только от движения створок
и их прикрепления, но и от соединения сухожильных
хорд с папиллярными мышцами стенки желудочка.
Расширение левого желудочка, разрыв сухожильных
хорд и дисфункция папиллярных мышц могут пре­
пятствовать закрытию митрального клапана, вызывая
регургитацию.
Створки клапанов довольно тонкие, чтобы получать
питание за счет диффузии крови из камер сердца, по­
этому в нормальных условиях сосуды створок немно­
гочисленны и расположены лишь в их проксимальной
части. Патологические изменения клапанов подразде­
ляют на три основных типа: (1) нарушение структуры
коллагена, ослабляющее створки (например, пролапс
митрального клапана); (2) кальциноз, начинающий­
ся в интерстициальных клетках (это происходит при
кальцинированном аортальном стенозе); (3) фиброз­
ное утолщение, являющееся ключевым признаком
ревматической болезни сердца (см. далее).
ПРОВОДЯЩАЯ СИСТЕМА
Скоординированное сокращение миокарда зависит
от индукции и распространения электрических им­
пульсов посредством возбуждающих и проводящих
кардиомиоцитов проводящей системы сердца, регу­
лирующей частоту и ритм сердечных сокращений.
Основные компоненты проводящей системы: (1) си­
ноатриальный (СА) узел (синусно-предсердный во­
дитель ритма сердца), расположенный поблизости
от места соединения ушка правого предсердия и
верхней полой вены; (2) атриовентрикулярный (АВ)
узел (предсердно-желудочковый), локализованный
в правом предсердии, около межпредсердной перего­
Сердце
603
родки; (3) пучок Гиса, идущий от правого предсердия
к гребню межжелудочковой перегородки; (4) левая
ножка (делится на передневерхнюю и задненижнюю
ветви) и правая ножка пучка Гиса, которые далее раз­
ветвляются в соответствующих желудочках на сеть
волокон Пуркинье. Кардиомиоциты проводящей сис­
темы сердца деполяризуются спонтанно, что дает им
возможность функционировать в качестве водителя
сердечного ритма. Поскольку скорость спонтанной
деполяризации в СА-узле в норме выше, чем у других
компонентов проводящей системы (импульсы в САузле генерируются с частотой 60-100 уд/мин), этот
узел задает ритм сердечных сокращений. АВ-узел вы­
полняет функцию «диспетчера». Замедляя передачу
сигналов от предсердий к желудочкам, он обеспечива­
ет необходимую последовательность работы отделов
сердца —сокращение предсердий предшествует сокра­
щению желудочков.
Вегетативная нервная система (отдел нервной
системы, контролирующий кровяное давление) регу­
лирует частоту импульсов СА-узла, запускающих на­
чало сердечного цикла. Автономный входной сигнал
способен повышать ЧСС в 2 раза по сравнению с нор­
мальной всего за 3 -5 сек, что имеет большое значение
для реакции сердца на физическое усилие или другие
ситуации, связанные с увеличением потребности в
кислороде.
СИСТЕМА КОРОНАРНОГО
КРОВООБРАЩЕНИЯ
Кардиомиоциты удовлетворяют свои потребности в
энергии почти исключительно за счет окислитель­
ного фосфорилирования, что проявляется обилием
митохондрий в этих клетках [5]. Для окислительного
фосфорилирования необходим кислород, в связи с
чем кардиомиоциты крайне чувствительны к ишемии.
Таким образом, для функционирования сердца важ­
нейшее значение имеет непрерывная доставка оксиге­
нированной крови. Питательные вещества и кислород,
необходимые для работы основной массы миокарда,
доставляют коронарные артерии, отходящие несколь­
ко выше аортального клапана. Первоначально они идут
вдоль наружной поверхности сердца (эпикардиальные
артерии), а затем пронизывают миокард (интраму­
ральные артерии). Эти небольшие пенетрирующие
артерии переходят в артериолы и в конечном итоге
образуют богатую сеть капилляров, окружающих каж­
дый кардиомиоцит.
Различают три крупные эпикардиальные артерии:
(1) левую переднюю нисходящую артерию; (2) левую
огибающую артерию; (3) правую коронарную артерию.
Левая передняя нисходящая и левая огибающая арте­
рии отходят от левой (основной) коронарной артерии.
Ветви левой передней нисходящей артерии называют
диагональными и септальными перфорирующими, а
ветви левой огибающей артерии — ветвями тупого
края. Большая часть крови из коронарных артерий
поступает в миокард во время диастолы желудочков,
когда отсутствует сдавливание этих сосудов в резуль­
тате сердечного сокращения.
604
Г Л А В А 12
Сердце
Существует ряд нормальных анатомических вари­
антов распределения коронарных артерий, определя­
ющих области миокарда, находящиеся в зоне риска
повреждения при ИБС. Это имеет большое практиче­
ское значение для кардиохирургов и кардиологов, ис­
пользующих инвазивные методы лечения (см. далее).
Возрастные изменения сердца
Количество людей, возраст которых составит 65 лет
и более, удвоится за период 2000-2050 гг. (в США с
35 млн до 79 млн человек). Учитывая это обстоятель­
ство, все большее значение приобретает изучение из­
менений сердечно-сосудистой системы с возрастом.
Эти возрастные изменения касаются перикарда, камер
сердца, клапанов, коронарных артерий, проводящей
системы и аорты (табл. 12.1).
По мере старения в эпикарде увеличивается ко­
личество жира, в первую очередь над передней по­
верхностью правого желудочка и в межпредсердной
перегородке. С возрастом уменьшается размер левого
желудочка, особенно в направлении от основания к
верхушке, что может усугубляться артериальной ги­
пертензией, а иногда выпячиванием базальной части
межжелудочковой перегородки в выводной тракт
левого желудочка (формирование так называемой сигТАБЛИЦА 12.1
Возрастные изменения сердца
Камеры
Увеличение размеров полости левого предсердия
Уменьшение размеров полости левого желудочка
Сигмовидная межжелудочковая перегородка
мовидиой межжелудочковой перегородки). В результате
этих изменений возможна функциональная обструк­
ция выводного тракта левого желудочка, подобная
таковой при гипертрофической кардиомиопатии (см.
далее).
Возрастные изменения клапанов включают каль­
циноз аортального клапана и фиброзного кольца
митрального клапана, причем в случае аортального
клапана это часто приводит к аортальному стенозу.
Возможно фиброзное утолщение клапанов, в резуль­
тате которого створки митрального клапана могут
выгибаться назад в направлении левого предсердия,
симулируя миксоматозный пролапс митрального кла­
пана. Кроме того, у многих пожилых людей образуют­
ся небольшие нитевидные разрастания (ламблевские
экскресценции) по линии смыкания створок аорталь­
ного и митрального клапанов, вероятно в результате
организации мелких тромбов.
По сравнению с «молодым» миокардом «старый»
миокард содержит меньше кардиомиоцитов, но по­
вышенное количество коллагенизированной соеди­
нительной ткани, а у некоторых индивидов происхо­
дит отложение амилоида. Могут также отмечаться
отложения липофусцина (см. главу 1) и базофильная
дегенерация (накопление в кардиомиоцитах побочно­
го продукта метаболизма гликогена, имеющего серо­
синий цвет). Обширные отложения липофусцина в
небольшом атрофированном сердце (так называемая
бурая атрофия миокарда) часто сопровождаются
кахексией (это наблюдается на терминальной стадии
развития злокачественной опухоли).
Клапаны
Болезни сердца: общие вопросы
патофизиологии
Отложения кальция в аортальном клапане
Отложения кальция в фиброзном кольце митрального клапана
Фиброзное утолщение створок
Выпячивание створок митрального клапана в сторону левого
предсердия
Ламблевские экскресценции
Хотя многие заболевания затрагивают сердце и сосу­
ды [8, 9], дисфункцию сердечно-сосудистой системы
обусловливают один или несколько из 6 основных
механизмов с наиболее характерными морфологиче­
скими проявлениями:
Эпикардиальные артерии
Извитость
Увеличенный просвет
Отложения кальция в стенке
Атеросклеротические бляшки
Миокард
Увеличение массы
Увеличение количества субэпикардиального жира
Бурая атрофия
Отложение липофусцина
Базофильная дегенерация
Отложения амилоида
Аорта
Расширение восходящего отдела аорты со смещением ее вправо
Удлинение (изгиб) грудной аорты
Отложения кальция в синотубулярном соединении
Фрагментация эластической ткани и накопление коллагена
Атеросклеротические бляшки
О недостаточность насосной функции. В боль­
шинстве случаев миокард сокращается слабо и
камеры сердца не опустошаются полностью, в
других случаях недостаточное расслабление мио­
карда приводит к неадекватному наполнению
желудочков;
о препятствие кровотоку (обструкция). В резуль­
тате заболеваний может появиться препятствие
кровотоку в сосуде (например, атеросклероти­
ческая бляшка), нарушиться процесс раскрытия
клапанов (например, в случае аортального стено­
за) или каким-либо другим образом повыситься
давление в полости желудочка (например, при
артериальной гипертензии или коарктации аор­
ты). При блокаде клапана повышенное давление
заставляет миокард работать с перегрузкой, что­
бы преодолеть препятствие;
О обратный кровоток (регургитация). В этой
ситуации по крайней мере часть выбрасыва­
Г Л А В А 12
О
О
О
емой крови при каждом сокращении сердца
возвращается обратно, увеличивая перегрузку
объемом соответствующих камер сердца (левого
желудочка при аортальной регургитации, левого
предсердия и левого желудочка при митральной
регургитации);
шунтированный кровоток. Кровь может попа­
дать из одной части сердца в другую (например,
из левого желудочка в правый) обходным путем
вследствие врожденного или приобретенного (в
частности, после инфаркта миокарда) дефекта
межжелудочковой перегородки. Шунтирование
(сброс) крови также может происходить между
кровеносными сосудами, как это бывает при от­
крытом артериальном протоке;
расстройства проводящей системы сердца. На­
рушения проведения и ритма вследствие неко­
ординированной генерации импульсов (напри­
мер, фибрилляция предсердий или желудочков)
приводят к неравномерным и неэффективным
сокращениям миокардиальной стенки;
разрыв сердца или крупного сосуда. В этих усло­
виях (например, вследствие огнестрельного ра­
нения грудной аорты) происходит массивное
кровоизлияние в полости тела или наружное
кровотечение.
Большинство сердечно-сосудистых заболеваний
возникает в результате комплексного взаимодействия
генетических факторов и факторов окружающей сре­
ды, нарушающих функции генов и сигнальных пу­
тей, которые контролируют морфогенез, выживание
кардиомиоцитов и ответ на повреждение, реакцию
на биомеханический стресс, сократимость или про­
ведение электрических импульсов [10]. Так, в основе
патогенеза многих врожденных пороков сердца ле­
жат аномалии генов, экспрессию которых изменяют
факторы окружающей среды или влияние организма
матери (см. далее). Кроме того, гены, контролиру­
ющие развитие сердца, способны регулировать ответ
на различные типы повреждения и стресса. Как будет
показано далее, некоторые болезни сердца, возника­
ющие впервые у взрослых, имеют преимущественно
генетическую природу. Полагают, что те же гены (или
другие гены, контролирующие эти же процессы) вли­
яют на риск развития многих болезней сердца. Эти
данные заставляют по-новому рассматривать причины
болезней сердца на молекулярном уровне и, возможно,
станут важным элементом диагностики и классифика­
ции этих болезней.
Сердечная недостаточность
Сердечная недостаточность, часто называемая хрони­
ческой сердечной недостаточностью (ХСН), — рас­
пространенное, обычно прогрессирующее состояние с
плохим прогнозом. В США ХСН поражает ежегодно
~ 5 млн человек (~ 2% населения), что влечет за собой
более 1 млн госпитализаций и является главной или
способствующей причиной смерти 300 тыс. человек.
Сердце
605
Диагноз «хроническая сердечная недостаточность» у
пациентов в возрасте старше 65 лет в США — ведущая
расходная статья бюджета (ежегодные затраты состав­
ляют 18 млрд долларов).
ХСН развивается в тех случаях, когда сердце не­
способно нагнетать кровь в объеме, необходимом для
обеспечения метаболических потребностей тканей,
или может выполнять эту функцию лишь за счет по­
вышения давления наполнения. Такая ситуация на­
блюдается на терминальной стадии многих хрониче­
ских болезней сердца. Чаще это состояние развивается
незаметно, постепенно, вследствие кумулятивных эф­
фектов постоянной перегрузки сердца (например, при
болезни клапанов сердца или гипертензии) или ИБС
(в частности, после инфаркта миокарда с обширным
поражением сердца). ХСН может возникнуть и вне­
запно, как это бывает при остром гемодинамическом
стрессе, например при перегрузке жидкостью, острой
дисфункции клапанов или обширном инфаркте мио­
карда.
При нарушении функции сердца или возрастании
рабочей нагрузки артериальное давление и перфузию
жизненно важных органов поддерживают несколько
физиологических механизмов. Перечислим наиболее
важные из них:
О
О
О
механизм Фретка-Старлинга, посредством ко­
торого увеличенный объем наполнения расши­
ряет сердце и тем самым способствует образо­
ванию функциональных перекрестных связей в
саркомерах, усиливая сократимость кардиомио­
цитов;
адаптация миокарда (гипертрофия камер сердца
с дилатацией или без нее). Молекулярные, кле­
точные и структурные изменения, происходящие
в ответ на повреждение или изменившуюся на­
грузку, называют ремоделированием желудочков
[И ]. Эти изменения, часто имеющие адаптивный
характер (особенно на ранних стадиях), могут
проявиться нарушениями функции сердца. При
многих патологических состояниях сердечной не­
достаточности предшествует гипертрофия мио­
карда как компенсаторная реакция миокарда на
повышенную механическую нагрузку;
активация нейрогуморальной системы: (1) вы­
свобождение норадреналина адренергическими
нервами сердца (норадреналин повышает ЧСС и
сократимость миокарда, а также периферическое
сосудистое сопротивление); (2) активация РААС;
(3) высвобождение предсердного натрийурети­
ческого пептида. Последние два фактора дей­
ствуют, регулируя объем наполнения и давление.
Перечисленных адаптивных механизмов при болез­
ни сердца какое-то время может быть достаточно для
поддержания нормального сердечного выброса, однако
в конечном итоге эта способность утрачивается. Кроме
того, присоединяющиеся патологические изменения,
например апоптоз кардиомиоцитов, изменения цито­
скелета и отложение В КМ, могут вызвать дальнейшие
структурные и функциональные нарушения. Чаще
сердечная недостаточность развивается в результате
606
Г Л А В А 12
Сердце
прогрессирующего ухудшения сократительной функ­
ции миокарда (систолическая дисфункция). Это может
быть связано с ишемическим повреждением, перегруз­
кой давлением или объемом вследствие болезни клапа­
нов сердца или гипертензии, а также с дилатационной
кардиомиопатией. Иногда сердечная недостаточность
развивается вследствие неспособности камер сердца в
нужной степени расширяться и наполняться во время
диастолы (диастолическая дисфункция). Это может
произойти при выраженной гипертрофии левого же­
лудочка, фиброзе миокарда, отложении амилоида и
констриктивном перикардите (см. далее) [12].
ГИПЕРТРОФИЯ СЕРДЦА
Усиленная механическая работа при постоянной пе­
регрузке сердца давлением или объемом (например, в
случае артериальной гипертензии или аортального сте­
ноза) либо трофические сигналы (в частности, опосре­
дованные активацией [3-адренергических рецепторов)
увеличивают размер кардиомиоцитов. Постепенно
это приводит к увеличению толщины стенок (гипер­
трофии) и массы сердца (рис. 12.1). Гипертрофия
обусловлена повышенным синтезом белка, что при­
водит к накоплению дополнительных саркомеров.
Гипертрофированные кардиомиоциты содержат также
повышенное количество митохондрий и увеличенные
ядра. Последнее обусловлено, по-видимому, повышен­
ной плоидностью дезоксирибонуклеиновой кислоты
(ДНК), поскольку репликация ДНК происходит в
отсутствие клеточного деления.
Тип гипертрофии отражает природу стимула. Ги­
пертрофия желудочков может быть следствием пере­
грузки давлением, что приводит к концентрическому
увеличению толщины их стенки. При повышенном
давлении новые саркомеры располагаются преиму­
щественно параллельно длинной оси кардиомиоци­
тов, увеличивая их площадь поперечного сечения. В
РИС. 12.1 Гипертрофия левого желудочка. (А) Гипертрофия вследствие перегрузки давлением, обусловленной обструкцией выводного тракта левого
желудочка. Продольный срез через все 4 камеры сердца, левый желудочек — внизу справа. (Б) Гипертрофия с дилатацией (с п р а в а ) и без нее (с ле в а ) по­
лости левого желудочка. Поперечный срез, в центре — нормальное сердце. Сердце, гипертрофированное вследствие перегрузки давлением (с л е в а и на
А), имеет увеличенную массу и толщину стенки левого желудочка, тогда как масса гипертрофированного и дилатированного сердца (с п р а в а ) увеличена,
но его стенка имеет нормальную толщину. (В) Нормальный миокард. (Г) Гипертрофированный миокард: увеличен размер клеток и их ядер [Edwards WD:
Cardiac anatomy and examination of cardiac specimens. In Emmanouilides GC et al. (eds): Moss and Adams Heart Disease in Infants, Children, and Adolescents:
Including the Fetus and Young Adults, 5th ed. Philadelphia, Williams & Wilkins, 1995, p 86 — А, Б].
Г Л А В А 12
отличие от этого гипертрофия вследствие перегрузки
объемом происходит дилатация желудочков. В этой
ситуации новые саркомеры располагаются после­
довательно по отношению к уже существующим. В
результате толщина стенки может быть увеличенной
или уменьшенной по сравнению с нормой либо нор­
мальной, поэтому наиболее верным критерием гипер­
трофии, обусловленной перегрузкой объемом, служит
масса сердца, а не толщина его стенок.
Гипертрофия сердца нередко достигает значитель­
ной степени при клинически выраженной болезни серд­
ца. У пациентов с артериальной гипертензией, ИБС,
аортальным стенозом, митральной регургитацией или
дилатационной кардиомиопатией масса сердца может
превышать норму в 2 -3 раза, а у пациентов с аорталь­
ной регургитацией или гипертрофической кардиомио­
патией —в 3 -4 раза.
При гипертрофии сердца происходят важные изме­
нения на уровне тканей и клеток. Увеличение размера
кардиомиоцитов не сопровождается пропорциональ­
ным возрастанием числа капилляров, в результате
доставка кислорода и питательных веществ гипер­
трофированному сердцу, особенно при гипертрофии,
обусловленной перегрузкой давлением, уменьшена по
сравнению с доставкой в нормальном сердце. В то же
время потребление кислорода гипертрофированным
сердцем повышено вследствие усиленной нагрузки,
являющейся причиной патологического процесса. Ги­
пертрофия сердца также часто сопровождается раз­
растанием фиброзной ткани. Молекулярные измене­
ния включают экспрессию немедленно реагирующих
генов, например c-FOS, c-MYC, c-JUN и EGR1 (см. гла­
ву 7) [13]. При продолжительной гемодинамической
перегрузке может произойти сдвиг экспрессии генов,
которая становится сходной с экспрессией, наблюда­
емой в течение развития сердца у плода (включая из­
бирательную экспрессию эмбриональной/фетальной
форм тяжелой цепи [3-миозина, натрийуретических
пептидов и коллагена).
На функциональном уровне гипертрофия сердца
ассоциируется с повышенными метаболическими по­
требностями вследствие увеличения напряжения стен­
ки, ЧСС и сократимости (инотропное состояние, или
сила сокращения). Все это повышает потребление
кислорода миокардом. В результате гипертрофирован­
ное сердце склонно к декомпенсации, которая может
перейти в сердечную недостаточность, а со временем
привести к смерти [14]. Последовательность первона­
чально благоприятных, а затем патологических про­
цессов в ответ на усиленную работу сердца представле­
на на рис. 12.2. Молекулярные и клеточные изменения
в гипертрофированном сердце, опосредующие вначале
усиление функции, могут способствовать развитию
сердечной недостаточности. Причинами могут быть:
(1) аномальный метаболизм миокарда [15, 16]; (2) из­
менения внутриклеточного перемещения ионов каль­
ция; (3) апоптоз кардиомиоцитов; (4) репрограммиро­
вание экспрессии генов [ 17,18]. Последнее происходит
отчасти в результате изменений экспрессии маленьких
молекул рибонуклеиновой кислоты (микроРНК) —не­
кодирующих РНК, ингибирующих экспрессию белков
ГИПЕРТЕНЗИЯ
Перегрузка
давлением
ПОРОКИ
КЛАПАНОВ
Перегрузка давлением |
и/или объемом
Сердце
607
ИНФАРКТ
МИОКАРДА
Регионарная дисфункция |
с перегрузкой объемом 1
т
t Работа сердца
I
I Стресс стенки
I
1
Растяжение кардиомиоцитов
Гипертрофия и/или дилатация
• t Размеры и масса сердца
• t Синтез белков
• Индукция немедленно
реагирующих генов
• Индукция программы
фетальных генов
• Аномальные белки
• Фиброз
• Неадекватная васкуляризация
Дисфункция миокарда
• Сердечная недостаточность
(систолическая/диастолическая)
• Аритмия
• Нейрогуморальная стимуляция
РИС. 12.2 П ричины и по сл е д стви я ги п е р тр о ф и и сердца.
на уровне стабильности или трансляции матричной
РНК (мРНК) (см. главу 5). Гипертрофия сердца ассо­
циируется с понижающей регуляцией микроРНК-208
и повышающей регуляцией микроРНК-195. Следует
отметить, что у мышей усиленная гиперэкспрессия
микроРНК-195 может вызвать гипертрофию и дила­
тацию сердца, тогда как гиперэкспрессия микроРНК208 обладает защитным действием даже в условиях
повышенного давления.
Степень структурного нарушения сердца при ХСН
не всегда отражает уровень дисфункции, и структур­
ные, биохимические и молекулярные основы сократи­
тельной дисфункции миокарда могут быть неясными.
На практике бывает невозможно на основании морфо­
логического исследования отличить поврежденное, но
сохранившее свою функцию сердце от сердца с нару­
шенной функцией. При аутопсии сердце пациентов с
ХСН тяжелое, расширенное, имеет тонкую стенку, и
при микроскопическом исследовании обнаруживают­
ся признаки гипертрофии. Степень этих изменений
крайне вариабельна. При инфаркте миокарда утрата
насосной функции вследствие гибели кардиомиоци­
тов приводит к связанной с нагрузкой гипертрофии
окружающего жизнеспособного миокарда. В случае
болезни клапанов сердца повышенные давление или
объем обусловливают общую перегрузку миокарда.
Увеличение массы сердца коррелирует с повы­
шенной заболеваемостью и смертностью от болезней
сердца, а кардиомегалия служит независимым факто­
ром риска внезапной смерти [19]. В отличие от пато­
608
Г Л А В А 12
Сердце
логической гипертрофии (часто ассоциированной с
нарушением сократимости миокарда) гипертрофия,
индуцированная регулярной интенсивной физи­
ческой нагрузкой, оказывает различный эффект на
сердце в зависимости от типа нагрузки. Аэробная на­
грузка (например, бег на длинные дистанции) может
ассоциироваться с гипертрофией на фоне перегрузки
объемом и сопровождаться увеличением числа (плот­
ности) капилляров. Такая гипертрофия претерпевает
обратное развитие после продолжительного отдыха
от нагрузок. Подобные изменения миокарда называют
физиологической гипертрофией. Статическая нагрузка
(например, поднятие тяжестей) связана с гипертро­
фией вследствие давления и с большей вероятностью
ассоциирована с неблагоприятными изменениями.
Независимо от причины развития ХСН характери­
зуется различной степенью снижения сердечного вы­
броса и перфузии тканей (аитеградиая сердечная не­
достаточность), а также скоплением крови в венозной
системе {хроническая сердеч?1ая недостаточность).
Последняя может стать причиной отека легких и пе­
риферического отека. Многие из важных клинических
признаков и морфологических изменений, отмечаемых
при ХСН, являются вторичными по отношению к по­
вреждениям, индуцированным гипоксией и венозным
полнокровием тканей, отдаленных от сердца.
Сердечно-сосудистая система обеспечивает крово­
обращение по закрытому контуру. Левожелудочковая
и правожелудочковая недостаточность могут возни­
кать независимо друг от друга, однако недостаточность
одного круга кровообращения (особенно большого)
часто вызывает избыточное напряжение в другом кру­
ге, приводя в конечном итоге к тотальной сердечной
недостаточности. Несмотря на эту взаимозависимость,
для лучшего понимания патологии сердечной недо­
статочности целесообразно рассмотреть левожелудоч­
ковую и правожелудочковую недостаточность по от­
дельности.
ЛЕВОЖЕЛУДОЧКОВАЯ
НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Левожелудочковую недостаточность чаще вызывают:
(1) ИБС; (2) гипертензия; (3) пороки аортального
и митрального клапанов; (4) заболевания миокарда.
Морфологические и клинические проявления лево­
желудочковой ХСН наблюдаются в основном в ре­
зультате застоя в малом круге кровообращения, стаза
крови в левых камерах сердца и гипоперфузии тканей,
вызывающей дисфункцию органов.
М о р ф о л о ги я . И з м е н е н и я в се р д ц е р а зл и ча ю тся в за­
в и с и м о с ти от за б о л е в а н и я . М о гу т п р и с у тств о в а ть зн а ­
чи те л ь н ы е с т р у к т у р н ы е н а р у ш е н и я , н а п р и м е р и н ф а р кт
м и о к а р д а л и б о д е ф о р м а ц и я , с те но з и л и кл а п а н н а я
н е д остаточность. За и с к л ю ч е н и е м л е в о ж е л у д о ч к о в о й
н е д о ста то чн о с ти , в ы з в а н н о й м и тр а л ь н ы м сте н о зо м и л и
р е д к о й р е с т р и к т и в н о й к а р д и о м и о п а т и е й (см . дал ее),
л е в ы й ж е л у д о ч е к о б ы ч н о ги п е р т р о ф и р о в а н и часто
р а с ш и р е н , и н о гд а зн а ч и т е л ь н о . М и к р о с к о п и ч е с к и е
и з м е н е н и я н е с п е ц и ф и ч н ы и за кл ю ч а ю тс я в о с н о в н о м
в ги п е р т р о ф и и к а р д и о м и о ц и т о в и и н т е р с т и ц и а л ь н о м
ф и б р о з е р а з л и ч н о й с те п е н и . Н а р у ш е н и е ф у н к ц и и л е в о ­
го ж е л у д о ч к а вы зы вает р а с ш и р е н и е л е в о го п р е д с е р д и я
и п о в ы ш а е т р и с к р а зв и ти я ф и б р и л л я ц и и п р е д с е р д и й . В
с в о ю о че р е д ь , это п р и в о д и т к за сто ю к р о в и , о с о б е н н о
в п р е д с е р д н о м у ш к е , ко т о р о е с л у ж и т о б ы ч н ы м м естом
о б р а з о в а н и я тр о м б а .
Застой к р о в и в л е г к и х и о т е к д е л а ю т и х т я ж е л ы м и и
в л а ж н ы м и (см . главы 4 , 1 5). В л е г к и х в о з м о ж н ы с л е д у ­
ю щ и е и з м е н е н и я (п е р е ч и с л е н ы п о у с и л е н и ю тя ж е сти ):
(1) п е р и в а с к у л я р н ы й и и н т е р с т и ц и а л ь н ы й о те к, о с о б е н ­
н о в м е ж д о л ь к о в ы х п е р е го р о д к а х , о тв е тств е н н ы й за
п о я в л е н и е В -л и н и й К е р л и , в и д и м ы х на р е н т ге н о гр а м ­
ме гр у д н о й к л е т ки ; (2) п р о гр е с с и р у ю щ е е о те чн ое рас­
ш и р е н и е а л ь в е о л я р н ы х п е р е го р о д о к ; (3) н а к о п л е н и е
о те чн о й ж и д к о с т и в п р о с тр а н с тв е а л ь в е о л . В о те чн о й
ж и д к о с т и а л ь в е о л я р н ы х п р о с тр а н с тв п р и с у тств у е т н е ­
ко т о р о е ко л и ч е с т в о э р и т р о ц и т о в , ко то р ы е п о гл о щ а ю тся
м а к р о ф а г а м и , с о х р а н я ю щ и м и в ы с в о б о д и в ш е е с я из
ге м о гл о б и н а ж е л е з о в ф о р м е ге м о с и д е р и н а . Эти н а гр у ­
ж е н н ы е г е м о с и д е р и н о м м а к р о ф а ги с л у ж а т м а р к е р о м
ра не е п р о и з о ш е д ш и х э п и з о д о в о те ка л е г к и х , п о э то м у
т а ки е м а к р о ф а ги н а зы в а ю т к л е т к а м и с е р д е ч н ы х п о ­
роков.
Ранние симптомы левожелудочковой недостаточ­
ности клинически могут быть совсем незначительны­
ми и обычно связаны с полнокровием и отеком легких.
Наиболее ранними симптомами являются кашель и
диспноэ (одышка), возникающие сначала при физи­
ческой нагрузке, а потом и в покое. По мере прогресси­
рования сердечной недостаточности усиливающийся
отек легких может привести к ортопиоэ (одышка по­
является в положении лежа, однако в вертикальном
положении состояние улучшается), что заставляет
пациента спать полусидя.
Возможна ночная пароксизмальная одышка (одыш­
ка, возникающая ночью, может быть настолько тя­
желой, что у пациента появляется чувство удушья).
При возникновении фибрилляции предсердий аритмия
характеризуется некоординированным, хаотическим
сокращением предсердия, при этом застой крови в ле­
вом предсердии существенно повышает риск тромбоза
и тромбоэмболического инсульта [20|.
Уменьшение сердечного выброса вызывает сниже­
ние перфузии почек, что приводит к активации РААС.
В свою очередь, это индуцирует задержку соли и воды
и увеличение объема интерстициальной и внутрисосу­
дистой жидкости {см. главы 4, 11) — компенсаторные
эффекты, способствующие развитию отека легких или
усиливающие его. Если гипоперфузия почек стано­
вится достаточно выраженной, нарушение экскреции
азотистых продуктов приводит к развитию азотемии
(называемой преренальиой азотемией соответственно
ее сосудистому происхождению; см. главу 20). В дале­
ко зашедших случаях ХСН развившаяся церебральная
гипоксия может вызвать гипоксическую энцефалопа­
тию {см. главу 28), характеризующуюся возбудимо­
стью, уменьшением объема внимания и беспокой­
ством. На терминальной стадии ХСН это состояние
может перейти в ступор и кому.
Левожелудочковую недостаточность по клиниче­
ским характеристикам подразделяют на систоличе­
скую и диастолическую. Систолическая сердечная
Г Л А В А 12
недостаточность определяется недостаточным сер­
дечным выбросом (недостаточностью насосной фун­
кции), поэтому ее могут вызвать любые состояния,
нарушающие нормальную сократительную функцию
левого желудочка. При диастолической сердечной
недостаточности сердечный выброс в состоянии покоя
относительно сохранен, однако левый желудочек ано­
мально ригидный или его способность расслабляться
во время диастолы ограничена каким-то другим об­
разом. В результате сердце неспособно увеличивать
выброс в ответ на повышение метаболических потреб­
ностей периферических тканей (например, во время
физической нагрузки). Кроме того, поскольку левый
желудочек не может нормально расширяться, любое
повышение давления наполнения тотчас же сказыва­
ется на кровообращении в легких, вызывая быстрое
развитие отека легких {мгновенный отек легких), кото­
рый может быть тяжелым.
Диастолическая сердечная недостаточность наблю­
дается преимущественно у пациентов старше 65 лет и
чаще у женщин. Наиболее частой причиной ее разви­
тия является гипертензия. К другим факторам риска
относят сахарный диабет, ожирение и двухсторонний
стеноз почечных артерий. Снижение способности ле­
вого желудочка расслабляться и наполняться может
быть следствием фиброза миокарда (как это бывает
при кардиомиопатиях и ИБС), инфильтративных рас­
стройств, ассоциированных с констриктивной кар­
диомиопатией (например, при амилоидозе сердца)
и констриктивным перикардитом. Диастолическая
сердечная недостаточность также возможна у пожи­
лых пациентов в отсутствие каких-либо известных
предрасполагающих факторов как крайнее выражение
нормальной потери эластичности сердца с возрастом
{см. ранее).
ПРАВОЖЕЛУДОЧКОВАЯ
НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Наиболее частой причиной правожелудочковой недо­
статочности является левожелудочковая недостаточ­
ность, т.к. всякое повышение давления в легочной сосу­
дистой системе, сопутствующее левожелудочковой не­
достаточности, неизбежно создает нагрузку на правые
отделы сердца. Причины правожелудочковой недоста­
точности включают все те, которые индуцируют лево­
желудочковую недостаточность. Правожелудочковая
недостаточность изолированно встречается нечасто,
обычно у пациентов с каким-либо поражением легких,
поэтому данный вид сердечной недостаточности назы­
вают также легочным сердцем. Легочное сердце чаще
ассоциируется с заболеванием легочной паренхимы,
однако может возникнуть вторично по отношению к
заболеваниям, поражающим легочную сосудистую си­
стему, например первичной легочной гипертензии {см.
главу 15), рецидивирующей легочной тромбоэмболии
{см. главу 4), или просто состояниям, индуцирующим
гипоксию (например, апноэ во сне, высотной болезни)
вместе с сопутствующей легочной вазоконстрикцией.
Общим признаком этих расстройств служит легочная
гипертензия {см. далее), приводящая к гипертрофии
Сердце
609
и дилатации правых отделов сердца. Выраженное
выпячивание межжелудочковой перегородки влево
может стать причиной дисфункции левого желудочка.
Основные морфологические и клинические характе­
ристики правожелудочковой недостаточности отли­
чаются от таковых при левожелудочковой недоста­
точности: застойные явления в легких минимальны,
тогда как полнокровие в системах полых и воротной
вен может быть значительным.
М о р ф о л о ги я . М о р ф о л о ги ч е с к а я ка р т и н а и з м е н е н и й
в с е р д ц е в а р ь и р у е т в з а в и с и м о с т и от п р и ч и н ы , вы зв а ­
в ш е й за б о л е в а н и е ( к а к и п р и л е в о ж е л у д о ч к о в о й не­
д о с та то ч н о с ти ). В р е д к и х с л у ч а я х м о гу т п р и с у тств о в а ть
структурны е наруш ения, на п р и м е р аном алии кл апанов
и л и ф и б р о з э н д о к а р д а (что н а б л ю д а е тся п р и к а р ц и н о и д н о й б о л е з н и с е р д ц а ). П о с к о л ь к у и з о л и р о в а н н у ю
п р а в о ж е л у д о ч к о в у ю не д о ста то чн о сть н а и б о л е е часто
вы зы вает б о л е зн ь л е г к и х , в п о д а в л я ю щ е м б о л ь ш и н с тв е
с л у ча е в е д и н с т в е н н ы м и н а х о д к а м и я в л я ю тся ги п е р т р о ­
ф ия и расш ирение правы х пред серд ия и ж е лудочка.
Застой в с о с у д а х п е ч е н и и с и с т е м е в о р о т н о й в е н ы
м о ж е т вы звать п а т о л о ги ч е с ки е и з м е н е н и я в п е ч е н и ,
с е л е зе н ке и к и ш е ч н и к е . Т а к, в ы р а ж е н н ы й в е н о з н ы й
з а с т о й ( с м . гл а в у 4) п р и в о д и т к у в е л и ч е н и ю р а зм е р а и
м ассы п е ч е н и ( з а с т о й н о й г е п а т о м е г а л и и ) .
Застой н а и б о л е е в ы р а ж е н в о к р у г ц е н тр а л ь н ы х вен
п е ч е н о ч н ы х д о л е к ; цвет ц е н т р а л ь н о й части п е ч е н о ч н ы х
д о л е к ста но в и тся к р а с н о -к о р и ч н е в ы м , а п е р и ф е р и ч е ­
с к и е у ч а с т ки вы гл я д я т б л е д н ы м и , и н о гд а с о д е р ж а т ж и ­
р о в ы е в к л ю ч е н и я . На ср е зе п е че н ь им е е т х а р а кт е р н ы й
в и д (« м у ска т н а я п е че н ь» ; с м . гл а в у 4).
В н екоторы х случаях, осо б е нн о при о д н о в р ем е н н ой
л е в о ж е л у д о ч к о в о й н е д о ст а то чн о с ти , тя ж е л а я с и с те м ­
ная ги п о к с и я вы зы вает ц е н т р о л о б у л я р н ы й н е к р о з . П ри
д л и т е л ь н о й т я ж е л о й п р а в о ж е л у д о ч к о в о й н е д остаточ­
ности ц е н тр а л ьн ы е части п е ч е н о ч н ы х д о л е к становятся
ф и б р о з н ы м и , в результате р а зв и в а е тся с е р д е ч н ы й с к л е ­
р о з п е ч е н и , а в сам ы х тяж елы х случаях — с е р д е ч н ы й
ц и р р о з п е ч е н и ( с м . гл а в у 18).
П о р та л ьна я ги п е р т е н з и я п р и в о д и т к у в е л и ч е н и ю се­
л е з е н к и ( з а с т о й н о й с п л е н о м е г а л и и ) — ее м асса часто
д о с ти га е т 3 0 0 - 5 0 0 г (в н о р м е < 1 50 г). Это с п о со б с тв уе т
т а кж е р а з в и т и ю х р о н и ч е с к о г о п о л н о к р о в и я и отечн ости
к и ш е ч н о й с т е н ки . Т а ки е и з м е н е н и я м о гу т бы ть столь
в ы р а ж е н н ы м и , что со зд а ю т п р е п я тс тв и е а б с о р б ц и и п и ­
та те л ьны х вещ еств.
С и с те м н ы й в е н о з н ы й застой м о ж е т п р и в е с ти к на­
ко пл е ни ю ж ид ко сти в п л е в р а л ь н о й , п е р и к а р д и а л ь н о й
и б р ю ш н о й п о л о с т я х . Так, о те к л е г к и х и п л е в р а л ь н ы й
в ы п о т а с с о ц и и р у ю т с я с л е в о ж е л у д о ч к о в о й н ед оста­
т о ч н о ст ь ю . М а с с и в н ы й п л е в р а л ь н ы й в ы п о т (бол ее 1 л)
п р и в о д и т к то м у , что части с о о тв е тс тв ую щ е го л е гк о го
п л о х о р а с ш и р я ю т с я ( а т е л е к т а з ) . К р о м е т о го , тр а н с с у ­
д а ц и я ж и д к о с т и в б р ю ш н у ю п о л о сть м о ж е т п р и в е с ти к
асцит у.
О те ки п о д к о ж н о - ж и р о в о й т к а н и п е р и ф е р и ч е с к и х
у ч а с т ко в тела, о с о б е н н о л о д ы ж е к и п р е т и б и а л ь н ы х о б ­
л астей, — о тл и ч и те л ь н ы й п р и з н а к п р а в о ж е л у д о ч к о в о й
н е д о ста то чн о с ти . У п р и к о в а н н ы х к п о сте л и п а ц и е н то в
м о ж е т п р е о б л а д а ть п р е с а к р а л ь н ы й о т е к . И н о гд а р аз­
вивается ге н е р а л и з о в а н н ы й м а с с и в н ы й о т е к п о д к о ж ­
н о й кл е тча тки ( а н а с а р к а ) .
Клинические признаки изолированной правожелу­
дочковой недостаточности обусловлены системным
610
Г Л А В А 12
Сердце
(и портальным) венозным полнокровием и вклю­
чают гепатоспленомегалию, периферические отеки,
плевральный выпот и асцит. Наиболее поражаемые
органы — почки и головой мозг. Застойные явления
в почках более выражены при правожелудочковой
недостаточности по сравнению с левожелудочковой,
приводя к большей задержке жидкости и перифери­
ческим отекам, а также к более значительной азоте­
мии. Венозное полнокровие и гипоксия центральной
нервной системы могут вызвать гипоксическую энце­
фалопатию, идентичную описанной при левожелудоч­
ковой недостаточности.
Хотя левожелудочковую и правожелудочковую не­
достаточность мы рассматривали отдельно, следует
вновь подчеркнуть, что во многих случаях при дли­
тельной ХСН у пациентов наблюдаются симптомы
декомпенсации со стороны обоих желудочков, вклю­
чая клинические синдромы левожелудочковой и пра­
вожелудочковой недостаточности по обоим кругам
кровообращения.
Общепринятая терапия ХСН основана главным об­
разом на фармакологическом подходе. Особенно часто
применяют лекарственные средства, снижающие пе­
регрузку объемом (в частности, диуретики), блоки­
рующие РААС (например, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента) и снижающие тонус адре­
нергической системы (например, Pi-адренергические
блокаторы). Эффективность лекарственных средств
последних двух классов подтверждает, что нейрогуморальные изменения, возникающие при ХСН (включая
повышенный уровень норадреналина и ренина), не
обеспечивают адаптацию и способствуют развитию
сердечной недостаточности. Новые подходы для
улучшения функции сердца предусматривают меха­
ническую поддержку сердца и ресинхронизацию элек­
трических импульсов для максимального повышения
эффективности сердечной деятельности. Учитывая
распространенность и тяжесть ХСН, большое вни­
мание привлекают новые виды лечения, включая ме­
тоды клеточной терапии [21]. Следует отметить, что
накапливаются данные об ограниченной способности
взрослого сердца к самообновлению, опосредованно­
му стволовыми клетками. К настоящему времени не­
известно, можно ли этот подход использовать (и если
да, то в каком объеме) с терапевтической целью [22].
Врожденные пороки сердца
Врожденные пороки сердца — это термин, использу­
емый для описания врожденных дефектов развития
сердца или крупных сосудов. Большинство таких де­
фектов возникает в результате нарушений эмбрио­
генеза в течение 3-8-й недель беременности, когда
формируются и начинают функционировать основные
структуры сердечно-сосудистой системы. Тяжелые
аномалии в большинстве случаев несовместимы с вы­
нашиванием беременности. Врожденные дефекты сер­
дца, совместимые с эмбриональным развитием и рож­
дением, затрагивают отдельные камеры или области
сердца, тогда как оставшаяся часть сердца развивается
относительно нормально. Примером могут служить
дети, рождающиеся с дефектами септации (с «отвер­
стием в сердце»), например с дефектом межпредсерд­
ной перегородки (ДМПП) или дефектом межжелу­
дочковой перегородки (ДМ ЖП), стенозирующими
поражениями клапанов или аномалиями коронарных
артерий [23]. Некоторые формы врожденных пороков
сердца проявляются клинически вскоре после рожде­
ния, что часто обусловлено переходом от фетального
типа кровообращения к постнатальному (связанному
с оксигенацией крови в легких, а не доставкой крови
через плаценту). В ~ 50% случаев врожденные поро­
ки сердечно-сосудистой системы диагностируют в
течение первого года жизни, однако некоторые менее
серьезные формы пороков (например, ДМПП) могут
проявиться лишь у взрослых.
Распространение. Врожденные пороки сердечно­
сосудистой системы — наиболее распространенные
пороки развития (~ 1%, или 4-50 случаев на 1000 жи­
ворождений) и наиболее частый тип болезней сердца
у детей [24]. Частота таких пороков выше у недоно­
шенных детей по сравнению с родившимися в срок.
Основные врожденные пороки сердца, составляющие
~ 85% всех случаев, и их частота перечислены в табл.
12.2.
ТАБЛИЦА 12.2
Частота врожденных пороков сердца*
Количество на 1 млн
живорожденных
%
Дефект межжелудочковой
перегородки
4482
42
Дефект межпредсердной перегородки
1043
10
Стеноз легочной артерии
836
8
Открытый артериальный проток
781
7
Тетрада Фалло
577
5
Коарктация аорты
492
5
Дефект атриовентрикулярной
перегородки
396
4
Аортальный стеноз
388
4
Транспозиция магистральных артерий
388
4
Общий артериальный ствол
136
1
Тотальный аномальный дренаж
легочных вен
120
1
Атрезия трикуспидального клапана
118
1
Всего
9757
Порок
* Представлены верхние квартили по данным 44 опубликованных исследований. Сум­
марный процент менее 100 вследствие округления.
[Hoffman JIE, Kaplan S: The incidence of congenital heart disease. J Am Coll Cardiol 39:1890,
2002 .]
Г Л А В А 12
Количество лиц с врожденными пороками сердца,
доживающих до зрелого возраста, быстро увеличива­
ется. В настоящее время в США насчитывают ~ 1 млн
таких людей [25]. Это результат усовершенствования
хирургических техник и «агрессивных» методов лече­
ния различных структурных дефектов сердца. Тем не
менее подобные репаративные меры не возвращают
сердце в нормальное состояние. У таких пациентов в
дальнейшем возможно развитие аритмий и нарушений
функции желудочков, что приводит к необходимости
дополнительного хирургического вмешательства [26].
К другим факторам, способным повлиять на отдален­
ные результаты, относят риск, связанный с примене­
нием материалов и устройств для протезирования [27],
например искусственных клапанов или заменителей
участков миокарда, а также риск со стороны матери,
ассоциированный с родами [28].
Развитие сердца. Врожденные пороки сердца обус­
ловлены дефектами, возникающими во время закладки
и развития сердца как органа. В связи с этим, прежде
чем рассматривать специфические расстройства, крат­
ко опишем процесс развития сердца в нормальных
условиях (рис. 12.3). Самые ранние зачатки сердца
возникают в латеральной мезодерме и перемещаются
к срединной линии посредством двух волн миграции,
образуя серповидный слой клеток, составляющих пер­
вое и второе поля сердца, примерно к 15-му дню разви­
тия [29, 30]. Каждое поле сердца характеризуется экс­
прессией различных наборов генов. Так, первое поле
сердца экспрессирует факторы транскрипции ТВХ5 и
Сердце
611
H andl, тогда как второе поле — Напс12 и фактор роста
фибробластов 10. Оба поля содержат мультипотентные
клетки-предшественники, способные к образованию
всех основных типов клеток сердца: эндокардиальных, миокардиальных и гладкомышечных. Эти ран­
ние клетки-предшественники привлекают внимание
исследователей в связи с возможным использованием
этих клеток для восстановления поврежденных отде­
лов сформированного сердца или утративших функ­
цию по другим причинам.
Даже на очень ранней стадии развития каждое
поле сердца уже предназначено для формирования
определенных частей сердца. Из клеток первого поля
в основном образуется левый желудочек, из клеток
второго поля — выводной тракт, правый желудочек и
большая часть предсердий. К 20-му дню первоначаль­
ный разрастающийся клеточный слой превращается в
пульсирующую трубку, которая петлеобразно изгиба­
ется направо, и на 28-й день начинают формироваться
камеры сердца. Примерно в это же время происходят
два других важных события: (1) клетки нервного гре­
бешка мигрируют в выводной тракт, где участвуют в
его септации и формировании дуги аорты; (2) ВКМ,
из которого в дальнейшем образуются АВ-канал и
выводной тракт, увеличивается, образуя утолщения —
эпдокардиалъные подушки. Этот процесс зависит от
разделения субпопуляции эндокардиальных клеток,
проникающих в ВКМ, а затем пролиферирующих и
дифференцирующихся в мезенхимальные клетки, от­
ветственные за развитие клапанов. К 50-му дню проис-
Г
Образование четырехкамерного
сердца завершено
РИС. 12.3 Развитие сердца человека. (А) День 15-й. В передней части эмбриона находятся первое поле сердца полулунной конфигурации и клетки
второго поля сердца. (Б) День 21-й. Клетки второго поля сердца лежат дорсально по отношению к прямой сердечной трубке и начинают мигрировать
(ст релки) в передний и задний концы трубки, образуя желудочек (Ж), конотрункус (КТ) и часть правого предсердия (ПП) и левого предсердия (ЛП).
(В) День 28-й. После петлеобразного изгибания сердечной трубки направо клетки нервного гребешка сердца также мигрируют (ст релки ) из нервного
валика в выводной тракт и участвуют в образовании его перегородки и билатерально симметричных артериальных дуг (III, IV и VI). (Г) День 50-й.
Формирование межпредсердной и межжелудочковой перегородок, а также АВ-клапанов приводит к образованию четырехкамерного сердца с конфи­
гурацией, соответствующей изгибу сердечной трубки. АВК — атриовентрикулярный канал; AM — аортальный мешок; Ао — аорта; АП — артериальный
проток; ЛА — легочная артерия; ЛЖ — левый желудочек; Л0СА — левая общая сонная артерия; ЛПА — левая подключичная артерия; П — предсердие;
ПЖ — правый желудочек; П0СА — правая общая сонная артерия; ППА — правая подключичная артерия [Srivastava D: Making or breaking the heart: from
lineage determination to morphogenesis. Cell 126:1037,2006].
612
Г Л А В А 12
Сердце
ходят септация желудочков, предсердий и разделение
АВ-клапанов, что приводит к образованию четырехка­
мерного сердца.
Координация всех этих процессов трансформации
зависит от активности факторов транскрипции, ре­
гулируемых сигналами, источником которых служат
такие агенты, как Wnt, VEGF, фактор морфогенеза
костей, TGF-(3, фактор роста фибробластов и Notch.
Необходимо также иметь в виду, что сердце — меха­
нический орган, подвергающийся действию кровотока
уже на самых ранних стадиях развития. Возможно,
что гемодинамические силы имеют такое же важное
влияние на развитие сердца, какое они оказывают на
адаптацию сформированного сердца, в частности на
гипертрофию и дилатацию. Кроме того, важнейшее
значение в развитии сердца имеют специфические
микроРНК, координирующие формы и уровень экс­
прессии факторов транскрипции [18].
Многие из генетических дефектов, нарушающих
процесс развития сердца, обусловлены аутосомно-доминантными мутациями, приводящими к частичной
утрате функции того или иного фактора транскрип­
ции (см. далее). Таким образом, даже относительно
слабые изменения активности одного из многих фак­
торов транскрипции, необходимых для нормального
развития сердца, могут привести к дефектам, обнару­
живаемым затем в полностью сформированном сер­
дце. Возможно, преходящее экзогенное стрессорное
воздействие в I триместре беременности способно
повлиять на гены и вызвать дефекты, напоминающие
таковые при наследственных мутациях.
Этиология и патогенез. Основной установленной
причиной врожденных пороков сердца являются спо­
радические генетические нарушения: мутации одиноч­
ного гена, небольшие хромосомные делеции и вставки
или делеции целых хромосом (трисомии и моносомии).
В случае мутаций одиночного гена речь идет о генах,
кодирующих белки, которые относятся к различным
функциональным классам (табл. 12.3). Многие из
этих мутаций затрагивают гены, кодирующие факторы
транскрипции, необходимые для нормального разви­
тия сердца. Поскольку такие пациенты гетерозиготны
ТАБЛИЦА 12.3
Мутантный ген
по этим мутациям, снижения активности данных фак­
торов на 50%, вероятно, достаточно для нарушения
развития сердца.
Некоторые из мутантных факторов транскрипции
функционируют вместе в составе крупных белковых
комплексов. Это объясняет, почему мутация любого
из них вызывает сходные эффекты. Например, три
фактора транскрипции, GATA-4, ТВХ5 и NK X2-5,
мутировавшие у некоторых пациентов с ДМЖП и
ДМПП, связаны друг с другом и совместно регули­
руют экспрессию генов-мишеней, необходимых для
правильного развития сердца. Следует отметить, что
GATA-4 и ТВХ20 являются мутантными в случае ред­
ких видов кардиомиопатии, возникающих у взрослых
(см. далее), указывая на то, что эти факторы транс­
крипции не только играют важную роль в развитии,
но и необходимы для поддержания функции сердца в
постнатальном периоде.
Другие мутации одиночных генов, ассоциирован­
ные с врожденными пороками сердца, изменяют
свойства белков сигнальных путей или выполняющих
структурную функцию. Мутации генов, кодирующих
различные компоненты Notch, например JAGGED 1,
NOTCH1 и NOTCH2, ассоциируются с различными
врожденными пороками сердца, включая двухствор­
чатый аортальный клапан (NOTCH 1; см. далее) и тет­
раду Фалло (JAGGED1 и NOTCH2) [29, 30]. Мутации
фибриллина лежат в основе синдрома Марфана, ассо­
циированного с дефектами клапанов и аневризмами
аорты (см. главу 11). Первоначально фибриллин был
описан как структурный белок, однако он служит так­
же важным регулятором TGF-P-сигнализации, усиле­
ние которой ответственно, по крайней мере частично,
за аномалии сердечно-сосудистой системы при синд­
роме Марфана.
Характерным примером небольшой хромосомной
аномалии как причины врожденных пороков сердца
может служить делеция хромосомы 22ql 1.2, которую
имеют до 50% пациентов с синдромом Ди Джорджи.
При этом синдроме нарушается развитие 4-й жаберной
дуги и производных 3-го и 4-го жаберных карманов,
связанных с образованием тимуса, околощитовидных
Примеры генетической обусловленности врожденных пороков сердца
Нормальная функция
Синдром
Врожденный порок сердца
Фактор транскрипции
Фактор транскрипции
Фактор транскрипции
—
ДМПП, ДМЖП, нарушения проведения
ДМПП, ДМЖП
ДМПП, ДМЖП, аномалии клапанов
Несиндромные расстройства
N K X 2 -5
GА Т А -4 *
ТВХ20*
—
Синдромные расстройства
ТВХ5
ТВХ1
JA G 1, N 0 T C H 2
Фибриллин
Фактор транскрипции
Фактор транскрипции
Notch-сигнализация
Структурный белок
TGF-p-сигнализация
Холта-Орама
Ди Джорджи
Алажиля
Марфана
ДМПП, ДМЖП, нарушения проведения
Пороки конотрункуса
Стеноз легочной артерии, тетрада Фалло
Аневризма аорты
Аномалии клапанов
* Сочетание с миопатией, возникающей у взрослых.
TGF — трансформирующий фактор роста; ДМЖП — дефект межжелудочковой перегородки; ДМПП — дефект межпредсердной перегородки.
[Srivastava D: Making or breaking the heart: from lineage determination to morphogenesis. Cell 126:1037, 2006.]
Г Л А В А 12
желез и сердца. Геном-кандидатом в делетированной
области является ТВХ1, кодирующий фактор транс­
крипции, который регулирует экспансию клетокпредшественников во второе поле сердца. Другие
генетические аномалии, играющие важную роль в раз­
витии врожденных пороков сердца, — это хромосом­
ные анеуплоидии, в частности при синдроме Тернера
(моносомия X) и трисомиях по 13, 18 и 21-й хромо­
сомам [31]. Наиболее частой генетической причиной
врожденных пороков сердца служит трисомия по 21-й
хромосоме (синдром Дауна) [32], при которой ~ 40%
пациентов имеют порок сердца (один или несколь­
ко), чаще поражающий структуры, развивающиеся
из эндокардиальных подушек (т.е. АВ-перегородки и
АВ-клапаны). Механизмы, посредством которых анеуплоидия приводит к развитию врожденных пороков
сердца, еще недостаточно изучены, однако возможна
нерегулируемая экспрессия множества генов.
Наряду с этими известными ассоциациями разви­
тию врожденных пороков сердца также способствуют
менее выраженные формы генетических вариатив­
ностей. Такое утверждение отчасти основано на том
факте, что родственники первой линии больных име­
ют повышенный риск врожденных пороков сердца по
сравнению с общей популяцией. Так, для ребенка от
отца с ДМЖП риск равен 2%, если же ДМЖП имеет
мать, риск для потомства составляет от 6 до 10%.
Следует признать, что наши знания о механизмах
развития пороков сердца все еще находятся в зача­
точном состоянии. У большинства пациентов гене­
тические факторы риска не определены, а если они и
установлены, то природа и тяжесть дефекта сильно
варьируют. В результате предполагают, что экзогенные
факторы, сами по себе или в сочетании с генетиче­
скими факторами, также способствуют развитию врож­
денных пороков сердца и в некоторых случаях могут
стать их главной причиной. Примерами служат врож­
денная краснуха, сахарный диабет у матери во время
беременности и действие тератогенов (включая неко­
торые лекарства) [33]. Большой интерес представляют
некоторые пищевые факторы, способные влиять на
риск развития пороков сердца. Например, употребле­
ние поливитаминных добавок, содержащих фолаты,
может снизить риск развития врожденных пороков
сердца [34].
Клинические признаки. Структурные аномалии
при врожденных пороках сердца делят на три основ­
ные категории:
О
О
О
пороки, обусловленные артериовенозным шун­
тированием,;
пороки, обусловленные веноартериальным шун­
тированием;
пороки, обусловленные обструкцией.
Шунтированием называют аномальное соединение
между камерами сердца или кровеносными сосудами,
по которому кровоток осуществляется по градиенту
давления слева (из артериального кровотока) направо
(в венозный кровоток) или наоборот. Когда кровь из
венозного кровотока поступает в артериальный кро­
воток (т.е. справа налево, веноартериалъное шунти­
Сердце
613
рование), возникают гипоксемия и цианоз (темно-си­
няя окраска кожи и слизистых оболочек) вследствие
смешивания низкооксигенированной венозной крови
с артериальной кровью (так называемый врожденный
порок сердца синего типа). Основными причинами
врожденного веноартериального шунтирования яв­
ляются тетрада Фалло, транспозиция магистральных
артерий, персистирующий общий артериальный ствол,
атрезия трикуспидального клапана и тотальный ано­
мальный дренаж легочных вен. Кроме того, в случае
веноартериального шунтирования эмболы, образую­
щиеся в периферических венах, могут попасть непо­
средственно в системный кровоток (парадоксальная
эмболия), следствием чего могут стать инфаркт и
абсцесс головного мозга. Тяжелый, длительно суще­
ствующий цианоз может вызвать гипертрофическую
легочную остеоартропатию (утолщение концевых фа­
ланг пальцев рук и ног — так называемый симптом
«барабанных палочек») и полицитемию.
В отличие от этого артериовенозное шунтирование
(в случае ДМПП, ДМЖП и открытого артериального
протока) повышает легочный кровоток и первона­
чально не ассоциируется с цианозом. Артериовенозное
шунтирование увеличивает как объем, так и давление
в легочном сосудистом русле (кровоток в нем в нор­
мальных условиях характеризуется низким давлением
и низким легочным сосудистым сопротивлением. Это
может привести к гипертрофии правого желудочка и
склерозу сосудов легких. Мышечные артерии легких
(диаметром < 1 мм) вначале реагируют на повыше­
ние давления и усиление кровотока гипертрофией
среднего слоя и вазоконстрикцией, что поддерживает
давление в дистальных легочных капиллярах и венах
на относительно нормальном уровне и предотвращает
отек легких. Продолжительная артериальная вазоконстрикция в легких стимулирует пролиферацию
клеток сосудистой стенки и последующее развитие
необратимых обструкционных поражений интимы,
аналогичных изменениям артериол при артериальной
гипертензии {см. главу 11). В конце концов легочное
сосудистое сопротивление достигает уровня систем­
ного, тем самым создавая условия для смены направ­
ления шунтирования на веноартериальное, и в систем­
ный кровоток поступает неоксигенированная кровь
(синдром Эйзенменгера, или поздний врожденный
порок сердца синего типа).
При необратимой легочной гипертензии врожден­
ные структурные дефекты сердца следует рассмат­
ривать как неоперабельные. Вторичные изменения
в сосудах легких в конечном итоге могут привести к
смерти пациента, поэтому артериовенозное шунтиро­
вание является показанием к раннему хирургическому
вмешательству.
Некоторые аномалии развития сердца (например,
коарктация аорты, врожденные аортальный стеноз и
стеноз клапана легочной артерии) приводят к умень­
шению размеров камер сердца, клапанов или крове­
носных сосудов. Эти аномалии называют обструк­
тивными врожденными пороками сердца. При полной
обструкции используют термин «атрезия». При не­
которых пороках (например, тетраде Фалло) присут­
614
Г Л А В А 12
Сердце
ствуют и обструкция (стеноз легочной артерии), и
веноартериальное шунтирование через ДМЖП.
Изменение гемодинамики при врожденных пороках
сердца приводит к его дилатации и/или гипертрофии.
Некоторые дефекты индуцируют уменьшение объема
и мышечной массы камер сердца. Эти нарушения
называют гипоплазией, если они возникают в прена­
тальном периоде, и атрофией, если они развиваются в
постнатальном периоде.
АРТЕРИОВЕНОЗНОЕ ШУНТИРОВАНИЕ
Наиболее часто артериовенозное шунтирование на­
блюдается в результате ДМПП, ДМЖП, открытого
артериального протока и дефектов АВ-перегородки
(рис. 12.4).
Дефект межпредсердной перегородки
ДМПП представляет собой аномальное, фиксиро­
ванное отверстие в перегородке предсердий, обуслов­
ленное неполным образованием ее ткани и дающее
возможность сообщения между левым и правым пред­
сердиями (не путать с открытым овальным окном; см.
далее). ДМПП обычно не сопровождается симптомами
до взрослого состояния (см. рис. 12.4А) [35].
М о р ф о л о ги я . Р азличаю т 3 о с н о в н ы х т и п а Д М П П в за­
в и с и м о с т и от и х л о к а л и з а ц и и : п е р в и ч н ы е , в то р и ч н ы е и
д е ф е кты в е н о з н о го с и н у с а . П е р в и ч н ы е Д М П П (5%) рас­
п о л о ж е н ы с м е ж н о с А В -кл а п а н а м и . В т о р и ч н ы е Д М П П
(90% ) в о з н и к а ю т в результате д е ф и ц и т а т ка н и и л и п е р ­
ф о р а ц и й д н а о в а л ь н о й я м к и и р а с п о л а га ю тс я о к о л о
ц е н тр а м е ж п р е д с е р д н о й п е р е г о р о д к и . Эти де ф е кты
о б ы ч н о не а с с о ц и и р у ю т с я с д р у г и м и а н о м а л и я м и и м о ­
гут бы ть л ю б о й в е л и ч и н ы , о д и н о ч н ы м и , м н о ж е с т в е н ­
н ы м и и л и р е ш е тча ты м и . Д е ф е к т ы в е н о з н о г о с и н у с а
(5%) л о к а л и з у ю т с я , к а к п р а в и л о , о к о л о устья в е р х н е й
п о л о й вены и а с с о ц и и р у ю т с я с а н о м а л ь н ы м д р е н а ж о м
в е н о з н о й к р о в и из л е г к и х в п р а в о е п р е д с е р д и е .
Клинические признаки. ДМПП приводит к артерио­
венозному шунтированию в основном потому, что ле­
гочное сосудистое сопротивление значительно меньше
системного и комплаенс (растяжимость) правого же­
лудочка существенно выше такового левого желудоч­
ка. Легочный кровоток может в 2 -4 раза превышать
норму. Часто присутствует аускультативный феномен
(шум), возникающий в результате избыточного крово­
тока через клапан легочной артерии. Несмотря на пра­
востороннюю перегрузку объемом, пациенты с ДМПП
хорошо себя чувствуют и обычно не имеют симптомов
до 30-летнего возраста. У них редко развивается не­
обратимая легочная гипертензия. Закрытие ДМПП с
РИС. 12.4 Варианты артериовенозного шунтирования (ст релки указывают направление кровотока). (А) Дефект межпредсердной перегородки. (Б) Дефект
межжелудочковой перегородки. Давление одинаково в обоих желудочках. Присутствуют гипертрофия правого желудочка вследствие перегрузки дав­
лением и гипертрофия левого желудочка вследствие перегрузки объемом. (В) Открытый артериальный проток. (Г) Дефект АВ-перегородки. (Д) Большой
дефект межжелудочковой перегородки. Присутствует гипертрофия правого желудочка вследствие перегрузки давлением и объемом. На фоне необ­
ратимой легочной гипертензии происходит веноартериальное шунтирование (обратный кровоток). Давление в правом желудочке достаточно высокое,
чтобы обеспечить веноартериальное шунтирование. Ао — аорта; ЛЖ — левый желудочек; ЛП — левое предсердие; ПЖ — правый желудочек; ПП —
правое предсердие; СЛА — ствол легочной артерии.
Г Л А В А 12
Сердце
615
помощью хирургического вмешательства или катете­
ризации нивелирует гемодинамические аномалии и
предотвращает осложнения, включая сердечную недо­
статочность, парадоксальную эмболию и необратимое
поражение легочных сосудов [36]. Летальность низ­
кая, а продолжительность жизни пациентов сравнима
с таковой в здоровой популяции.
Открытое овальное окно
Открытое овальное окно — это отверстие (обычно не­
большое), расположенное в овальной ямке межпред­
сердной перегородки, не прикрытое лоскутом ткани
[37]. У плода оно выполняет важную функцию, обеспе­
чивая веноартериальное шунтирование, позволяющее
обогащенной кислородом крови из плаценты мино­
вать еще не расправленные легкие и непосредственно
попадать из правого предсердия в левое. Отверстие
закрывается после рождения в результате повыше­
ния кровяного давления в левой половине сердца.
Примерно у 80% индивидов лоскут ткани навсегда за­
крывает отверстие, у остальных он может открываться
при повышении давления в правой половине сердца.
Так, стойкая легочная гипертензия или даже преходя­
щее повышение давления в правых отделах сердца, как
это происходит во время перистальтики кишечника,
кашля или чихания, может вызвать кратковременное
веноартериальное шунтирование с возможностью па­
радоксальной эмболии [38].
Дефект м еж ж елудочковой перегородки
Неполное закрытие межжелудочковой перегородки,
оставляющее возможность сообщения между правым
и левым желудочками, — наиболее распространенная
форма врожденных аномалий сердца (см. рис. 12.4Б).
Большинство ДМЖП ассоциируются с другими врож­
денными аномалиями сердца, например тетрадой Фалло, и лишь 20-30% дефектов наблюдается в изолиро­
ванном виде.
М о р ф о л о ги я . Д М Ж П к л а с с и ф и ц и р у ю т с о о тве тс тв е н н о
и х в е л и ч и н е и р а с п о л о ж е н и ю . Б о л ь ш и н с тв о из н и х с о ­
ответствую т д и а м е т р у а о р т а л ь н о го кл а п а н а . О к о л о 90%
за тр а ги в а ю т м е м б р а н о з н у ю часть м е ж ж е л у д о ч к о в о й
п е р е го р о д к и {п е р и м е м б р а н о з н ы е Д М Ж П ) (р и с . 1 2 .5 ).
О стальны е л о к а л и з у ю т с я п о д к л а п а н о м л е го ч н о й арте­
р и и ( и н ф у н д и б у л я р н ы е Д М Ж П ) и л и в м ы ш е ч н о й части
п е р е го р о д к и . Хотя б о л ь ш и н с т в о Д М Ж П я вл я ю тся о д и ­
н о ч н ы м и , в м ы ш е ч н о й части п е р е г о р о д к и о н и м о гу т
бы ть м н о ж е с т в е н н ы м и (тип а « ш в е й ц а р с к о го сы ра»).
Клинические признаки. Функциональные послед­
ствия ДМЖП зависят от размеров дефекта и пороков
развития правых отделов сердца. Большие ДМЖП
проявляют себя фактически с рождения; дефекты
меньшего размера пациенты хорошо переносят года­
ми, и симптомы могут отсутствовать до значительно
более позднего времени. Приблизительно 50% неболь­
ших мышечных ДМЖП закрываются спонтанно [39].
Большие дефекты обычно являются перимембранозными и инфундибулярными и обусловливают значи­
тельное артериовенозное шунтирование, приводя к
гипертрофии правого желудочка и легочной гипертен-
РИС. 12.5 Перимембранозный дефект межжелудочковой перегородки
{ст релка) [предоставлено William D. Edwards, MD, Mayo Clinic, Rochester,
MN],
зии практически с рождения. Со временем почти у всех
лиц с незакрытым ДМЖП развиваются необратимые
нарушения легочной гемодинамики, в конечном итоге
изменяющие направление кровотока через дефект на
обратное (см. рис. 12.4Д), что приводит к выражен­
ной гипоксемии и смерти. У детей с бессимптомными
ДМЖП хирургическое вмешательство или катетери­
зацию обычно не проводят в расчете на спонтанное
закрытие дефекта. Однако у детей с большими ДМЖП
должна быть выполнена ранняя коррекция для пред­
отвращения необратимого обструктивного поражения
легочных сосудов.
О ткры ты й артериальны й проток
Артериальный проток — это важная фетальная струк­
тура, которая после рождения обычно закрывается
спонтанно. У плода через артериальный проток (по­
добно открытому овальному окну) кровь из легочной
артерии сбрасывается в аорту в обход легких.
Если закрытия артериального протока не происхо­
дит, то говорят о врожденной аномалии — открытом
артериальном протоке (ОАП) (или персистирующем
артериальном протоке) (см. рис. 12.4В). Около 90%
ОАП представляют собой изолированную аномалию.
Остальные ОАП часто ассоциируются с ДМЖП, коарктацией аорты, аортальным стенозом, стенозом кла­
пана легочной артерии и другими аномалиями сердца.
ОАП вызывает характерный непрерывный жест­
кий шум, описываемый как «машинный шум». Кли­
ническая картина ОАП зависит от его диаметра и со­
стояния сердечно-сосудистой системы пациента [40].
Если ОАП после рождения имеет небольшой размер,
симптомы обычно отсутствуют и ОАП на рост и разви­
тие ребенка не влияет.
При ОАП большого размера сначала происходит
артериовенозное шунтирование и цианоз отсутствует,
однако в случае дополнительной перегрузки объемом
или давлением возникают обструктивные изменения
616
Г Л А В А 12
Сердце
в легочных артериях малого диаметра, приводящие к
смене направления шунтирования крови и связанным
с этим последствиям. Такой ОАП необходимо закрыть
как можно раньше. Однако для выживания детей с
различными сложными врожденными пороками, при­
водящими к обструкции легочного или системного
кровотока, сохранение протока открытым путем введе­
ния простагландина Е может иметь жизненно важное
значение. Например, при атрезии аортального клапана
ОАП обеспечивает основной объем системного крово­
тока. Таким образом, в зависимости от ситуации ОАП
может быть опасным для жизни или служить факто­
ром ее сохранения.
Дефект атриовентрикулярной
перегородки
Дефект АВ-перегородки (называемый также полным
дефектом АВ-канала) возникает в результате отсут­
ствия адекватного слияния верхней и нижней эндокардиальных подушек АВ-канала в эмбриональном
периоде. В результате нарушаются формирование АВперегородки и развитие трикуспидального и митраль­
ного клапанов {см. рис. 12.4Г).
Различают две наиболее частые формы дефекта АВперегородки: частичный дефект (первичный ДМПП
и расщепление передней митральной створки, что
вызывает недостаточность митрального клапана) и
полный дефект (крупный комбинированный дефект
АВ-перегородки и большой общий АВ-клапан — по
существу отверстие в центре сердца). В случае пол­
ного дефекта В-перегородки присутствует свободное
сообщение всех четырех камер сердца, индуцирующее
объемную гипертрофию каждой камеры. Около 30%
пациентов с полным дефектом АВ-перегородки стра­
дают синдромом Дауна. Возможна радикальная кор­
рекция порока хирургическим способом.
А
РИС. 12.6 Варианты веноартериального шунтирования. (А) Классическая
тетрада Фалло. Направление шунтирования через дефект межжелу­
дочковой перегородки (ДМЖП) зависит от выраженности подлегочной
обструкции: при значительно выраженном стенозе происходит веноар­
териальное шунтирование (ст релка). (Б) Транспозиция магистральных
артерий с ДМЖП (с ле в а ) и без ДМЖП (с п р а в а ). Ао — аорта; ЛЖ — левый
желудочек; ЯП— левое предсердие; ПЖ — правый желудочек; ПП — пра­
вое предсердие; СЛА — ствол легочной артерии [предоставлено William D.
Edwards, MD, Mayo Clinic, Rochester, MN],
ВЕНОАРТЕРИАЛЬНОЕ ШУНТИРОВАНИЕ
Пороки, обусловленные веноартериальным шунтиро­
ванием, проявляются цианозом в раннем постнаталь­
ном периоде {врожденный порок сердца синего типа).
Наиболее частые пороки из этой группы — тетрада
Фалло и транспозиция магистральных артерий (рис.
12.6). Другие пороки —атрезия трикуспидального кла­
пана и тотальный аномальный дренаж легочных вен.
Тетрада Ф алло
Для тетрады Фалло характерны: (1) ДМЖП; (2) об­
струкция пути оттока из правого желудочка; (3) сме­
щение аорты вправо; (4) гипертрофия правого желу­
дочка {см. рис. 12.6А). Все эти аномалии возникают в
эмбриональном периоде в результате передневерхнего
смещения конусной перегородки.
М о р ф о л о ги я . С е р д ц е часто у в е л и ч е н о и п р и н и м а е т
ф о р м у б о т и н к а всл е д ств и е в ы р а ж е н н о й ги п е р т р о ф и и
п р а в о го ж е л у д о ч к а , о с о б е н н о в о бл а сти е го в е р х у ш е ч ­
н о го отдела. Д М Ж П о б ы ч н о им е е т б о л ь ш о й р а зм е р .
А о р т а л ь н ы й кл а п а н с м е щ е н че р е з Д М Ж П и р а с п о л а ­
гается над о б о и м и ж е л у д о ч к а м и , о б р а зу е т в е р х н и й
к р а й д е ф е кта . П р и ч и н о й п р е п я тс тв и я о т т о ку к р о в и из
п р а в о го ж е л у д о ч к а является п о д л е го ч н ы й (и н ф у н д и ­
б у л я р н ы й ) сте но з, о д н а к о е м у м о ж е т с о п утс тв о ва ть и
сте н о з кл а п а н а л е го ч н о й а р т е р и и . И н о гд а встречается
атр е зия кл а п а н а л е го ч н о й а р т е р и и и р а з л и ч н ы х ее
частей, всл е д ств и е ч е го дл я в ы ж и в а н и я п а ц и е н та н е о б ­
х о д и м ы к р о в о т о к че р е з ОАП и /и л и р а с ш и р е н н ы е б р о н ­
х и а л ь н ы е а р те р и и . М о гу т н а б л ю д а ться не д о ста то чно сть
а о р т а л ь н о го кл а п а н а ил и Д М П П ; пр а в а я д у га аорты
п р и с у тств у е т в « 25% сл уча е в .
Клинические признаки. Согласно опубликован­
ным данным, только некоторые пациенты с тетрадой
Фалло доживают до взрослого возраста в отсутствие
лечения (10% пациентов были живы в возрасте 20 лет
и 3% — в возрасте 40 лет) [49]. Клинические проявле­
ния в основном зависят от выраженности подлегочно­
го стеноза, т.к. это определяет направление кровотока.
Если подлегочный стеноз умеренный, гемодинамика
порока напоминает изолированный ДМЖП и артерио­
венозное шунтирование может быть без цианоза (так
называемая белая тетрада Фалло). Соответственно
Г Л А В А 12
увеличению тяжести стеноза возрастает и сопротивле­
ние оттоку из правого желудочка. Как только давление
в правом желудочке уравнивается с давлением в левом
желудочке или становится больше, шунтирование ста­
новится веноартериальным, вызывая цианоз {класси­
ческая тетрада Фалло). Чем выраженнее подлегочный
стеноз, тем меньше диаметр легочных артерий, тоньше
их стенка и больше диаметр аорты. Устье легочной ар­
терии не расширяется пропорционально росту ребенка
и увеличению размеров сердца, что усиливает обструк­
цию. У большинства детей с тетрадой Фалло цианоз
наблюдается с рождения. Подлегочный стеноз защи­
щает легочную сосудистую систему от перегрузки дав­
лением, поэтому правожелудочковая недостаточность
в результате декомпрессии вследствие шунтирования
крови в левый желудочек и аорту возникает редко. В
случае классической тетрады Фалло возможно ради­
кальное хирургическое лечение, однако осуществить
его сложнее у пациентов с атрезией легочной артерии
и дилатацией бронхиальных артерий.
Транспозиция магистральных артерий
Транспозиция магистральных артерий связана с желу­
дочково-артериальной дискордантностью: аорта берет
начало из правого желудочка и располагается впереди
и справа от легочной артерии, которая выходит из ле­
вого желудочка (рис. 12.7; см. также рис. 12.6Б). АВсоединения остаются конкордатными: правый желу­
дочек соединяется с правым предсердием, левое пред­
сердие сбрасывает кровь в левый желудочек. Дефект
эмбрионального развития при полной транспозиции
магистральных артерий заключается в нарушении
трункальной и аортолегочной септации. В результате
РИС. 12.7 Транспозиция магистральных артерий [предоставлено William D.
Edwards, MD, Mayo Clinic, Rochester, MN],
Сердце
617
большой и малый круги кровообращения оказываются
разделенными — состояние, несовместимое с жизнью
после рождения, если отсутствует шунт, обеспечива­
ющий необходимое смешивание крови.
Шансы на выживание детей с транспозицией ма­
гистральных артерий зависят от степени смешивания
крови, состояния гипоксии ткани и способности пра­
вого желудочка поддерживать системное кровообра­
щение. У пациентов с транспозицией магистральных
артерий и ДМЖП (~ 35%) шунтирование крови может
быть стабильным. У детей, имеющих только откры­
тое овальное окно или ОАП (~ 65%), шунтирование
нестабильно и всегда существует тенденция к его пре­
кращению, поэтому необходимо немедленное, в тече­
ние нескольких дней после рождения, вмешательство
для поддержания шунтирования крови (например,
баллонная атриосептостомия). Гипертрофия правого
желудочка становится резко выраженной, поскольку
он должен обеспечивать системное кровообращение.
Одновременно с этим истончается (т.е. атрофируется)
стенка левого желудочка, т.к. он обеспечивает кровоток
при низком легочном сосудистом сопротивлении. Без
хирургического вмешательства большинство пациен­
тов умирают в течение нескольких месяцев после рож­
дения. Существенное усовершенствование методов
хирургической коррекции за последние десятилетия
позволило многим пациентам с транспозицией маги­
стральных артерий доживать до зрелого возраста [41].
П ерсистирующ ий общ ий
артериальный ствол
Персистирующий общий артериальный ствол разви­
вается в результате неполного разделения эмбрио­
нального общего артериального ствола на аорту и ле­
гочную артерию. В результате образуется как бы одна
крупная артерия, в которую поступает кровь из обоих
желудочков и дает начало системному, легочному и ко­
ронарному кровотокам. Персистирующий общий арте­
риальный ствол сочетается с ДМЖП и смешиванием
артериальной и венозной крови, поэтому возникает
системный цианоз и усиливается легочный кровоток с
риском развития необратимой легочной гипертензии.
Атрезия трикуспидального клапана
В процессе эмбрионального развития вследствие
неравного разделения АВ-канала не формируется со­
единение правого предсердия с правым желудочком.
В результате отсутствует правое атриовентрикуляр­
ное отверстие {атрезия трикуспидального клапана).
Митральный клапан больше, чем в норме, и почти
всегда наблюдается гипоплазия правого желудочка.
Кровообращение до некоторой степени поддержива­
ется благодаря веноартериальному шунтированию
за счет межпредсердного сообщения (ДМПП или от­
крытого овального окна) и ДМЖП, обеспечивающих
связь между левым желудочком и легочной артерией,
выходящей из гипоплазированного правого желудоч­
ка. Цианоз присутствует практически с рождения,
отмечается высокая летальность в первые недели или
месяцы жизни.
618
Г Л А В А 12
Сердце
Тотальный аном альны й дренаж
легочны х вен
Тотальный аномальный дренаж легочных вен, при
котором нарушено прямое соединение легочных вен
с левым предсердием, формируется в эмбриональном
периоде, когда общая легочная вена не развивается
или становится атретичной. Развитие плода возможно
при наличии примитивных системных венозных ка­
налов, по которым кровь из легких поступает в левую
безымянную вену или коронарный синус. Всегда при­
сутствует открытое овальное окно или ДМПП, давая
возможность крови из легочного сосудистого русла
поступать в левое предсердие. Последствия тотально­
го аномального дренажа легочных вен — гипертрофия
в результате повышения объема и давления и дилата­
ция правых отделов сердца, а также ствола легочной
артерии. Левое предсердие гипоплазировано, однако
размеры левого желудочка обычно в норме. Возможен
цианоз как результат смешивания высоко- и низкооксигенированной крови в месте аномального легочного
венозного соединения и значительного веноартери­
ального шунтирования через ДМПП.
ВРОЖДЕННЫЕ АНОМАЛИИ,
ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ОБСТРУКЦИЕЙ
Врожденное препятствие кровотоку может возник­
нуть на уровне клапанов сердца или внутри крупного
сосуда [42]. Примерами служат стеноз или атрезия
аортального клапана либо клапана легочной артерии,
а также коарктация аорты. Обструкция может быть
внутри камер сердца, как это наблюдается при подле­
гочном стенозе в случае тетрады Фалло.
Коарктация аорты
Коарктация (сужение, констрикция) аорты — одна из
наиболее частых структурных аномалий. У мужчин эта
аномалия наблюдается в 2 раза чаще, чем у женщин, за
исключением женщин с синдромом Тернера, у которых
коарктация аорты встречается достаточно часто {см.
главу 5). Описаны две классические формы аномалии:
(1) «детская» форма с тубулярной гипоплазией дуги
аорты проксимально по отношению к ОАП; для этой
формы характерно появление симптомов в раннем
возрасте; (2) «взрослая» форма, когда стенка аорты
формирует складку в виде гребешка, расположенного
напротив закрытого артериального протока (артери­
альной связки, Ligamentum arteriosum), дистально по
отношению к сосудам, отходящим от дуги аорты (рис.
12.8). Степень сужения просвета аорты варьирует —
иногда остается лишь узкий канал, а в других случаях
сужение минимальное. Коарктация аорты может быть
изолированным дефектом, но в 50% случаев она ассо­
циируется с двухстворчатым аортальным клапаном, а
также может сопровождаться врожденным аортальным
стенозом, ДМПП, ДМЖП, митральной регургитацией
или гроздевидными аневризмами сосудов виллизиева
круга головного мозга.
Клинические проявления коарктации аорты зависят
от степени сужения ее просвета и присутствия ОАП.
РИС. 12.8 Коарктация аорты с открытым артериальным протоком (А) и
без него (Б). Ао — аорта; ЛЖ — левый желудочек; ЛП — левое предсер­
дие; ПЖ — правый желудочек; ПП — правое предсердие; СЛА — ствол
легочной артерии [предоставлено William D. Edwards, MD, Mayo Clinic,
Rochester, MN].
Коарктация аорты, сопровождаемая ОАП, обычно
проявляется в ранний период жизни, причем признаки
и симптомы могут появиться сразу после рождения.
Многие дети с этой аномалией умирают в неонаталь­
ном периоде, если не прибегнуть к оперативному или
интервенционному вмешательству. В таких случаях
приток не насыщенной кислородом крови через ОАП
приводит к цианозу нижней половины тела.
Прогноз при коарктации аорты без ОАП варьирует,
если это не слишком тяжелая клиническая ситуация.
В типичных случаях в верхних конечностях регистри­
руется повышенное давление, на нижних конечностях
пульс ослаблен и регистрируется гипотензия, ассоци­
ированная с проявлениями нарушений перифериче­
ского кровообращения (перемежающаяся хромота и
похолодание конечностей). Отличительной характе­
ристикой коарктации аорты у взрослых служит разви­
тие коллатералей, соединяющих артерии проксималь­
нее места сужения с артериями дистальнее стеноза
посредством расширенных межреберных артерий и
внутренних грудных артерий. На рентгенограмме вид­
на узурация («зарубки») на нижнем крае ребер.
При значительном стенозе выслушивается шум во
время систолы, при пальпации иногда ощущается дро­
жание. Наблюдается кардиомегалия вследствие гипер­
трофии левого желудочка из-за перегрузки давлением.
При неосложненной коарктации аорты резекция и
создание анастомоза «конец в конец» или замещение
пораженного сегмента аорты протезом дают отличные
результаты.
Стеноз и атрезия легочной артерии
Этот относительно частый порок развития представ­
ляет собой обструкцию различной степени тяжести
в области клапана легочной артерии. Поражение мо­
жет быть изолированным либо частью более сложной
аномалии — тетрады Фалло или транспозиции маги­
стральных артерий. Часто развивается гипертрофия
правого желудочка, иногда происходит постстенотическое расширение легочной артерии вследствие по­
Г Л А В А 12
вреждения сосудистой стенки струей крови. При
сопутствующем стенозе ствола легочной артерии (как
при тетраде Фалло) высокое давление в желудочке не
передается на клапан, ствол легочной артерии не рас­
ширяется и фактически может быть гипоплазирован.
В случае атрезии клапана легочной артерии сообщение
между правым желудочком и легкими отсутствует. В
такой ситуации аномалия ассоциируется с гипоплази­
ей правого желудочка и ДМПП, а кровь поступает в
легкие через ОАП. Слабый стеноз может быть бессим­
птомным и практически не влияет на продолжитель­
ность жизни, но при наличии симптомов необходима
хирургическая коррекция.
Аортальны й стеноз и атрезия
Врожденное сужение и обструкция выводного тракта
левого желудочка могут произойти на трех уровнях: на
уровне клапана, над клапаном и под клапаном. При
стенозе аортального клапана его створки гипоплазированы (небольшие) или дисплазированы (утолщенные,
узловатые), их количество может варьировать. При
тяжелом врожденном аортальном стенозе (или атре­
зии) обструкция выводного тракта левого желудочка
приводит к гипоплазии левого желудочка и восходя­
щего отдела аорты, иногда сопровождаясь плотным,
фарфороподобным фиброэластозом эндокарда левого
желудочка. Артериальный проток при этом должен
быть открыт, чтобы кровь могла поступать в аорту и
коронарные артерии. Такое сочетание патологических
изменений, называемое синдромом гипоплазии левых
отделов сердца, почти всегда приводит к смерти ре­
бенка в первую неделю жизни, когда артериальный
проток закрывается, если не провести паллиативное
вмешательство. Врожденный аортальный стеноз, вы­
раженный в меньшей степени, практически не влияет
на продолжительность жизни. Этот порок в изолиро­
ванном виде встречается в 80% случаев.
Надклапанный аортальный стеноз — наследствен­
ная форма дисплазии аорты, при которой выраженное
утолщение стенки восходящего отдела аорты сужает
ее просвет. В некоторых случаях аномалия является
компонентом мультиорганного порока развития, воз­
никающего в результате делеции 7-й хромосомы, вклю­
чающей ген эластина. К другим признакам синдрома
относят гиперкальциемию, когнитивные расстройства
и лицевые аномалии (синдром Вильямса-Бойрена)
[43]. Возможно, мутации гена эластина нарушают его
взаимодействие с гладкомышечными клетками во вре­
мя морфогенеза артерий.
Подклапанный аортальный стеноз может быть
вызван образованием ниже уровня створок клапана
утолщенного кольца (дискретный тип) или муфты
{туннельный тип), состоящих из плотной эндокардиальной фиброзной ткани. Подклапанный стеноз ас­
социируется с выраженным систолическим шумом, а
иногда и дрожанием. Соответственно степени стеноза
повышается давление в левом желудочке и развивается
его гипертрофия. Врожденный стеноз легкой степени
пациенты переносят хорошо. При умеренном стенозе
для предупреждения эндокардита назначают профи­
лактическую антибиотикотерапию. Пациент должен
Сердце
619
избегать интенсивной физической нагрузки, т.к. на
фоне гипертрофии левого желудочка может наступить
внезапная смерть при физическом напряжении.
Ишемическая болезнь сердца
Ишемическая болезнь сердца — ведущая причина
смерти как мужчин, так и женщин во всем мире (еже­
годно умирают ~ 7 млн человек). ИБС — это общее
название группы патофизиологически родственных
синдромов, возникающих в результате ишемии мио­
карда (дисбаланса между перфузией и потребностью
сердца в оксигенированной крови). Ишемия не только
обусловливает дефицит кислорода, но и снижает до­
ступность питательных веществ и удаление метаболи­
тов {см. главу 1). Вследствие этого сердце переносит
ишемию хуже, чем изолированную гипоксию, напри­
мер, при тяжелой анемии, врожденном пороке сердца
синего типа или длительном заболевании легких.
Более чем в 90% случаев причиной ишемии мио­
карда служит снижение кровотока из-за обструктив­
ного атеросклеротического поражения коронарных
артерий, поэтому ИБС часто называют болезнью
коронарных артерий или коронарной болезнью серд­
ца. В большинстве случаев до появления симптомов
проходит длительный период (порой десятки лет)
скрытых, медленно прогрессирующих коронарных
поражений. Таким образом, синдромы ИБС являются
поздними проявлениями коронарного атеросклероза,
который может быть даже у детей или подростков {см.
главу 11).
ИБС проявляется в виде одного или нескольких
клинических синдромов:
инфаркта миокарда (это наиболее тяжелая фор­
ма ИБС, поскольку ишемия приводит к гибели
миокарда);
О стенокардии (степень ишемии недостаточна, что­
бы вызвать некроз миокарда, но может быть его
предвестником);
о хронической ИБС с развитием сердечной недо­
статочности]
О внезапной сердечной смерти.
О
Кроме коронарного атеросклероза ишемию мио­
карда могут вызвать эмболия коронарных сосудов,
тромбоз мелких кровеносных сосудов миокарда и
сниженное артериальное давление (например, шок).
В условиях обструкции коронарных артерий ишемию
могут усугубить повышение потребности сердца в
энергии (например, при гипертрофии миокарда или
учащении сердцебиения — тахикардии), снижение до­
ставки крови или кислорода вследствие шока и гипоксемия. Некоторые факторы оказывают неблагоприят­
ные эффекты. Так, тахикардия повышает потребность
в кислороде из-за увеличения ЧСС и вместе с тем
уменьшает доставку кислорода в результате относи­
тельного укорочения времени диастолы, когда проис­
ходит перфузия сердца.
Эпидемиология. ИБС в ее различных формах яв­
ляется ведущей причиной смерти среди мужчин и
620
Г Л А В А 12
Сердце
женщин в США и других индустриально развитых
странах. Ежегодно от ИБС умирают ~ 500 тыс. аме­
риканцев. Какой бы высокой ни казалась эта цифра,
она ниже показателя смертности, существовавшей
20-30 лет назад. С момента достижения пика в 1963 г.
общая частота смерти от ИБС в США снизилась на
~ 50%. Это снижение обусловили главным образом
следующие факторы: (1) профилактика, направлен­
ная на ограничение влияния таких важных факторов
риска, как курение, повышенный уровень холестерина
в крови и гипертензия; (2) успехи диагностики и те­
рапии, позволившие предпринимать более раннее, эф­
фективное и надежное лечение. К ним относятся при­
менение новых медикаментов, создание отделений для
лечения коронарных расстройств, тромболизис при
инфаркте миокарда, чрескожная транслюминальная
коронарная ангиопластика, внутрисосудистые стенты,
коронарное шунтирование и усовершенствованные ме­
тоды лечения сердечной недостаточности и аритмий.
Дополнительное снижение риска возможно за счет
поддержания нормального уровня глюкозы в крови у
больных сахарным диабетом, контроля массы тела и
профилактического применения ацетилсалициловой
кислоты мужчинами среднего возраста. Тем не менее
эта обнадеживающая тенденция в XXI веке будет пре­
терпевать изменения, учитывая ожидаемое удвоение
численности населения старше 65 лет к 2050 г. и уве­
личение продолжительности жизни лиц, родивших­
ся в период резкого роста рождаемости; «эпидемию
ожирения» и другие факторы. Следует отметить, что
генетическая детерминация коронарного атероскле­
роза и ИБС может быть не идентичной, т.к. инфаркт
миокарда происходит лишь у небольшого количества
больных ИБС. Например, риск инфаркта миокарда, но
не коронарного атеросклероза ассоциируется с генети­
ческими вариантами, модифицирующими метаболизм
лейкотриена В4 [44].
Патогенез. Доминирующая причина синдромов
ИБС — недостаточная перфузия миокарда вследствие
хронического и прогрессирующего сужения эпикардиальных коронарных артерий при атеросклерозе и
выраженных в различной степени быстрых изменений
атеросклеротических бляшек, а также тромбоза и спаз­
ма сосудов {см. далее).
Хронический атеросклероз. Более 90% пациентов
с ИБС имеют атеросклероз эпикардиальных коронар­
ных артерий (одной или нескольких). Клинические
проявления коронарного атеросклероза в целом обу­
словлены прогрессирующим сужением просвета арте­
рий, приводящим к стенозу (фиксированная обструк­
ция) или острому разрыву бляшек с тромбозом — и
то и другое нарушает кровоток. Симптомы ишемии
(чаще это боль в груди — стенокардия), иницииру­
емые физическим напряжением, обусловлены фикси­
рованной обструкцией, закрывающей просвет сосуда
на 70% или более. В случае обструкции такой степени
компенсаторного расширения коронарных артерий
уже недостаточно, чтобы удовлетворить даже умерен­
ные потребности миокарда. Закрытие просвета на 90%
может привести к неадекватному кровоснабжению
миокарда даже в состоянии покоя. Прогрессирующая
ишемия миокарда, индуцированная медленно разви­
вающейся окклюзией, со временем способна стимули­
ровать образование коллатеральных сосудов, которые
защищают миокард от ишемии и инфаркта и смягчают
эффекты выраженного стеноза [45].
Атеросклероз часто поражает две или все три ос­
новные коронарные артерии: переднюю нисходящую,
огибающую и правую коронарную. Клинически зна­
чимые стенозирующие бляшки могут локализоваться
в любом месте этих артерий, однако преимущественно
располагаются в пределах первых нескольких санти­
метров передней нисходящей и огибающей артерий
и по всей длине правой коронарной артерии. Иногда
вовлеченными оказываются вторичные эпикардиальные ветви основных артерий (например, диагональ­
ные ветви передней нисходящей артерии, ветви тупого
края огибающей артерии или задняя нисходящая ветвь
правой коронарной артерии), однако атеросклероз интрамиокардиальных ветвей встречается редко.
Острое изменение бляшки. Индивидуальный риск
клинически значимой ИБС частично зависит от ко­
личества атеросклеротических бляшек, их распреде­
ления и структуры, а также от степени обструкции.
Различия в клинических проявлениях ИБС невоз­
можно объяснить только морфологическими особен­
ностями заболевания. Это особенно верно в отноше­
нии острых коронарных синдромов, нестабильной
стенокардии, острого инфаркта миокарда и внезапной
смерти. Острые коронарные синдромы обычно ини­
циируются непредсказуемым и резким переходом ате­
росклеротической бляшки из стабильного состояния
в нестабильное и потенциально опасное для жизни
(нестабильные бляшки склонны к разрыву, поверх­
ностной эрозии, изъязвлениям, растрескиваниям и
глубокой геморрагии) {см. главу 11). В большинстве
случаев изменение бляшки приводит к образованию
на ней тромба, частично или полностью окклюзирующего пораженную артерию [46, 47]. Эти быстро
протекающие процессы часто ассоциируются с воспа­
лением внутри бляшки {см. главу 11). Для упрощения
изложения спектр острых изменений в атеросклеро­
тических бляшках мы будем называть разрывом или
изменением бляшки (рис. 12.9).
Последствия ишемии миокарда. При каждом син­
дроме критическим последствием является ишемия
миокарда дистальнее уровня стеноза пораженного со­
суда. Стабильная стенокардия возникает в результате
повышения потребности миокарда в кислороде, кото­
рое превосходит способность стенозированных коро­
нарных артерий увеличить доставку кислорода. Эта
форма обычно не ассоциирована с изменением бляш­
ки. Нестабильную стенокардию вызывает изменение
бляшки, осложненное частично окклюзивным тромбо­
зом и вазоконстрикцией, что приводит к тяжелому, но
кратковременному снижению коронарного кровотока.
В некоторых случаях наблюдаются микроинфаркты
дистальнее измененной бляшки вследствие тромбоэм­
болии. Острое изменение бляшки индуцирует полную
тромботическую окклюзию и последующую гибель
миокарда. И наконец, внезапная сердечная смерть час­
то связана с таким атеросклеротическим поражением,
Г Л А В А 12
Норма
Атеросклероз
Фиксированная
коронарная обструкция
(стабильная стенокардия)
Агрегация
Разрыв бляшки
Тяжелая фиксированная
коронарная обструкция
(хроническая ИБС)
Пристеночный тромб
с обструкцией различной
степени, возможна эмболия
Обтурирующий тромб
(острый трансмуральный
ИМ, внезапная смерть)
(нестабильная стенокардия,
острый субэндокардиальный
ИМ, внезапная смерть)
Острые коронарные синдромы
РИС. 12.9 Прогрессирование поражений коронарных артерий и их
связь с острыми коронарными синдромами. ИБС — ишемическая бо­
лезнь сердца; ИМ — инфаркт миокарда [Schoen FJ: Interventional and
Surgical Cardiovascular Pathology: Clinical Correlations and Basic Principles.
Philadelphia, WB Saunders, 1989, p 63].
когда измененная бляшка служит причиной регионар­
ной ишемии миокарда, индуцирующей фатальную же­
лудочковую аритмию. Далее детально описан каждый
из этих синдромов с анализом важных последствий
для миокарда.
СТЕНОКАРДИЯ
Стенокардия характеризуется пароксизмальными и
обычно повторяющимися приступами неприятных
ощущений за грудиной или в области сердца (которые
описывают по-разному: чувство стягивания, сдавли­
вания, удушья или кинжальной боли в груди), вызы­
Сердце
621
ваемых преходящей (от 15 сек до 15 мин) ишемией
миокарда, еще недостаточной для индукции некроза
кардиомиоцитов. Выделяют три перекрывающие друг
друга формы стенокардии: (1) стабильная стенокар­
дия (типичная); (2) вариантная стенокардия (стено­
кардия Принцметала); (3) нестабилымя стенокардия
(стенокардия «крещендо»). Они обусловлены различ­
ным сочетанием повышенной потребности миокарда в
кислороде, сниженной перфузии миокарда и патоло­
гии коронарных артерий. Кроме того, ишемию пациент
может ощущать не всегда («немая» ишемия) [48].
Стабильная стенокардия — наиболее распростра­
ненная форма заболевания. Ее причиной служит на­
рушение вследствие хронического коронарного ате­
росклероза баланса между коронарной перфузией и
потребностью миокарда в кислороде, что происходит,
как правило, в результате физической активности, эмо­
ционального возбуждения или другой причины повы­
шенной нагрузки на сердце. Стабильная стенокардия
обычно затихает при переходе в состояние покоя (ког­
да снижается потребность миокарда в кислороде) или
вследствие приема нитроглицерина — сильного вазодилататора, повышающего перфузию миокарда.
Вариантная стенокардия — нечасто встречающаяся
форма эпизодической ишемии миокарда, вызываемой
спазмом коронарных артерий. Хотя при этой форме
стенокардии атеросклероз у пациентов может дости­
гать значительной степени, приступы стенокардии не
связаны с физической активностью, ЧСС или кровя­
ным давлением. Как правило, наблюдается быстрая
реакция организма на вазодилататоры, например нит­
роглицерин, и блокаторы кальциевых каналов.
Нестабильная стенокардия характеризуется повы­
шением частоты появления боли, нередко длительной,
вызываемой со временем все меньшей физической
нагрузкой и появляющейся даже в покое. У большин­
ства пациентов нестабильная стенокардия обусловле­
на изменением атеросклеротической бляшки с присо­
единяющимся частичным (пристеночным) тромбозом,
а возможно, эмболией и/или сосудистым спазмом.
Нестабильная стенокардия служит сигналом, преду­
преждающим о надвигающемся остром инфаркте мио­
карда, поэтому ее также называют предынфарктной
стенокардией.
ИНФАРКТ МИОКАРДА
Инфаркт миокарда (ИМ ) представляет собой гибель
участка миокарда в результате длительной тяжелой
ишемии. До настоящего времени это наиболее значи­
мая форма ИБС. Около 1,5 млн человек в США еже­
годно переносят ИМ.
Заболеваемость и факторы риска. ИМ может про­
изойти практически в любом возрасте, однако частота
его возникновения увеличивается с годами, особенно
в случае генетической предрасположенности к атеро­
склерозу. Около 10% ИМ возникает у лиц моложе
40 лет и 45% —у лиц моложе 65 лет. Частота ИМ у лиц
с белым и темным цветом кожи одинакова. На протя­
жении всей жизни риск ИМ у мужчин значительно
выше, чем у женщин [49]. Женщины защищены от ИМ
622
Г Л А В А 12
Сердце
и других болезней сердца в репродуктивном периоде,
за исключением случаев, когда есть условия, предрас­
полагающие к атерогенезу. Однако снижение уровня
эстрогенов после менопаузы ассоциируется с быстрым
увеличением заболеваемости И Б С, и ИБС становится
наиболее распространенной причиной смерти жен­
щин пожилого и старческого возраста. Тем не менее
в настоящее время не считают, что заместительная
гормональная терапия в постменопаузе защищает от
атеросклероза и ИБС в достаточной степени (см. главу
11) [50].
Патогенез. Рассмотрим механизмы развития и по­
следствия ишемии миокарда.
Окклюзия коронарных артерий. В типичных слу­
чаях ИМ наиболее вероятна следующая последова­
тельность событий (подробнее см. главу 11):
1. Первичным процессом является внезапное изме­
нение атеросклеротической бляшки — геморра­
гия, эрозия, изъязвление, разрыв или растрески­
вание.
2. Когда обнажаются субэндотелиальный коллаген
и некротическое содержимое бляшки, тромбоци­
ты на этом участке адгезируют и активируются,
высвобождая содержимое своих гранул, затем
происходит агрегация с образованием микро­
тромбов.
3. Медиаторы, высвобождаемые тромбоцитами, сти­
мулируют спазм сосудов.
4. Тканевой фактор активирует процесс коагуля­
ции, дополнительно увеличивая размер тромба.
5. Часто тромб, увеличиваясь в размерах, полно­
стью закрывает просвет сосуда в течение не­
скольких минут.
Предложенная последовательность процессов осно­
вана на: (1) данных аутопсии пациентов, умерших от
острого ИМ; (2) данных ангиографии, указывающих
на высокую частоту тромботической окклюзии вскоре
после ИМ; (3) выраженном положительном эффекте
коронарной реваскуляризации (например, с помощью
тромболизиса, ангиопластики, применения стентов
или хирургического вмешательства) после ИМ; (4) об­
наружении при ангиографии остаточных изменений
атеросклеротических бляшек после тромболизиса. Ко­
ронарная ангиография, выполненная в течение 4 час
от начала ИМ, выявляет тромб в коронарной артерии в
~ 90% случаев, а через 12-24 час от начала ИМ —толь­
ко в 60% случаев, что свидетельствует о некоторой сте­
пени разрешения окклюзии благодаря фибринолизу
и/или ослаблению спазма.
В ~ 10% случаев трансмуральный ИМ происходит в
отсутствие типичной патологии коронарных сосудов.
В таких ситуациях ответственными за снижение коро­
нарного кровотока могут быть другие механизмы:
О
о
спазм сосудов. Может быть вызван различными
причинами, например злоупотреблением кока­
ином, и может ассоциироваться с агрегацией
тромбоцитов;
эмболия. Эмболы попадают в коронарные ар­
терии из левого предсердия при фибрилляции
О
предсердий, пристеночном тромбозе в левых
отделах сердца, вегетациях при инфекционном
эндокардите, наличии внутри сердца протезного
материала либо из правых отделов сердца или
периферических вен (парадоксальные эмболы),
проникая через открытое овальное окно;
ишемия в отсутствие коронарного атероскле­
роза и тромбоза. Вероятно, к ишемии приводят
такие нарушения во внутристеночных коронар­
ных сосудах, как васкулит, гематологические за­
болевания (например, серповидно-клеточная ане­
мия, амилоидоз) и расслоение стенки сосуда, а
также снижение артериального давления (шок)
или неправильная «защита» миокарда во время
операции на сердце.
Реакция миокарда. Обструкция коронарной арте­
рии снижает доставку крови в определенную область
миокарда (рис. 12.10), вызывая ишемию, дисфунк­
цию миокарда и возможную гибель кардиомиоцитов.
Анатомическая область, снабжаемая кровью из этой
артерии, является зоной риска. Исход зависит главным
образом от тяжести поражения и продолжительности
ограничения кровотока (рис. 12.11).
Ранним биохимическим последствием ишемии мио­
карда является прекращение аэробного метаболизма в
течение нескольких секунд после начала ишемии, при­
водящее к недостаточному образованию высокоэнер­
гетических фосфатов (креатинфосфата и аденозинтрифосфата) и накоплению потенциально вредных
метаболитов (в частности, лактата) (см. рис. 12.11 А).
РИС. 12.10 На препарате сердца (вид сзади) показаны окклюзия в дис­
тальном сегменте правой коронарной артерии (ст релка) и обширная зона
гипоперфузии миокарда, охватывающая задние отделы левого и правого
желудочков (ост рия ст релок) при почти полном отсутствии наполнения
мелких артерий. Смерть пациента наступила вследствие острого инфар­
кта миокарда. Препарат фиксирован глутаральдегидом и просветлен
метилсалицилатом, затем проведена интракоронарная инъекция силико­
нового полимера (желтый цвет) [предоставлено Lewis L. Lainey; Schoen
FJ: Interventional and Surgical Cardiovascular Pathology: Clinical Correlations
and Basic Principles. Philadelphia, WB Saunders, 1989, p 60].
Г Л А В А 12
Сердце
623
РИС. 12.11 Временна'я последовательность ранних биохимических изменений и развития некроза после начала тяжелой ишемии миокарда. (А) Ранние
изменения состоят в утрате аденозинтрифосфата (АТФ) и накоплении лактата. (Б) В течение = 30 мин после начала даже тяжелой ишемии повреждение
миокарда потенциально обратимо. Затем происходит прогрессирующая утрата жизнеспособности, которая завершается через 6-12 час. Благоприятный
эффект реперфузии максимален, если ее удается выполнить достаточно рано, и эффект снижается, если реперфузию выполняют позднее [Antman Е:
Acute myocardial infarction. In Braunwald E et al. (eds): Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 6th ed. Philadelphia, WB Saunders, 2001, pp 1114—
1231].
В результате исключительной зависимости функции
миокарда от кислорода тяжелая ишемия индуцирует
утрату сократимости уже в течение 1 мин. Прекраще­
ние функции способно вызвать острую сердечную
недостаточность задолго до гибели клеток миокарда.
Как подробно изложено в главе 1, ультраструктурные изменения (включая расслабление миофибрилл,
истощение запасов гликогена, набухание клеток и
митохондрий) также происходят в течение несколь­
ких минут от начала ишемии. Тем не менее эти ранние
изменения потенциально обратимы. Как показали экс­
периментальные и клинические исследования, лишь
тяжелая ишемия длительностью 20-30 мин или более
приводит к необратимому повреждению (некрозу)
кардиомиоцитов. Ультраструктурные изменения при
необратимом повреждении кардиомиоцитов (в первую
очередь структурные дефекты сарколеммы) наблюда­
ются лишь после длительной, тяжелой ишемии мио­
карда (это происходит при снижении кровоснабжения
до 10% нормы или ниже).
Ключевым признаком ранней фазы некроза кардио­
миоцитов служит нарушение целостности сарколем­
мы, что позволяет внутриклеточным макромолекулам
высвобождаться из клеток в интерстициальную ткань
сердца и в конечном итоге —в микрососудистое русло
и лимфатические сосуды области инфаркта. Тесты,
позволяющие определить уровень белков миокарда
в крови, имеют большое значение для диагностики и
лечения ИМ {см. далее). При увеличении длительно­
сти тяжелой ишемии нарушается микроциркуляция.
Прогрессирование этих процессов во времени пред­
ставлено в табл. 12.4.
В большинстве случаев острого ИМ необратимое
повреждение сердца происходит после определенного
периода времени, как правило через 2 -4 час {см. рис.
12.11 Б). Это дает возможность провести раннее вме­
шательство на коронарных сосудах для восстановле-
ТАБЛИЦА 12.4 Приблизительное время
начала основных патологических процессов
в кардиомиоцитах при ишемии
Процесс
Время
Падение уровня АТФ
Секунды
Потеря способности к сокращению
< 2 мин
Снижение уровня АТФ
до 50% нормы
до 10% нормы
10 мин
40 мин
Необратимое повреждение клеток
20^10 мин
Микрососудистое поражение
> 1 час
АТФ — аденозинтрифосфат.
ния перфузии и спасти как можно больше миокарда,
находящегося в зоне повышенного риска.
Прогрессирование ишемического некроза в миокар­
де в общем виде представлено на рис. 12.12. Ишемия
наиболее выражена в зоне субэндокарда, т.е. необра­
тимое поражение ишемизированных кардиомиоцитов
происходит в первую очередь в субэндокардиальной
зоне. При более обширной ишемии «фронт» гибели
клеток распространяется, захватывая все большую
площадь. На локализацию, размеры и морфологиче­
ские признаки острого ИМ влияют следующие фак­
торы:
локализация, тяжесть и скорость развития коро­
нарной обструкции вследствие атеросклероза и
тромбоза;
о размер сосудистого ложа, перфузируемого сосу­
дами, подвергшимися обструкции;
О продолжительность окклюзии;
О
624
Г Л А В А 12
Сердце
Правая
коронарная
артерия
Поперечный срез
миокарда зоны риска
РИС. 12.12 Развитие инфаркта миокарда после острой окклюзии коронарной артерии. Некроз начинается в небольшой области миокарда под эндокар­
дом, в центре ишемизированной зоны. Область, перфузируемая обтурированной артерией, является зоной риска поражения миокарда (область внутри
п у н к т и р н о й л и н и и ). Обратите внимание, что очень узкая область миокарда, находящаяся непосредственно под эндокардом, не подвергается некрозу, т.к.
в нее поступает кислород из крови путем диффузии непосредственно из полости желудочка.
метаболические потребности миокарда и его
потребность в кислороде в зоне повышенного
риска;
О степень развития коллатеральных кровеносных
сосудов;
о наличие, локализация и тяжесть коронарного
спазма;
О другие факторы, например ЧСС, сердечный ритм
и степень оксигенации крови.
О
Необратимое повреждение миокарда обычно завер­
шается в течение 6 час от начала тяжелой ишемии мио­
карда. В тех случаях, когда система коллатеральных
коронарных артерий развита в достаточной степени
под влиянием хронической ишемии, этот срок удлиня­
ется и может превысить 12 час.
Определение области миокарда, которую перфузируют основные коронарные артерии, помогает уста­
новить корреляцию между уровнем сосудистой об­
струкции и зоной ИМ. Передняя нисходящая ветвь
левой коронарной артерии кровоснабжает большую
часть верхушки сердца (дистальный отдел желудоч­
ков), переднюю стенку левого желудочка и передние
две трети межжелудочковой перегородки. Коронарную
артерию (правую коронарную или огибающую), перфузирующую заднюю треть межжелудочковой пере­
городки, называют доминантной (несмотря на то что
передняя нисходящая и огибающая артерии вместе
перфузируют большую часть миокарда левого желу­
дочка). При доминантной правой коронарной артерии,
что встречается у ~ 80% индивидов, огибающая арте­
рия перфузирует только латеральную стенку левого
желудочка, а правая коронарная артерия снабжает всю
свободную стенку правого желудочка, заднебазальную
стенку левого желудочка и заднюю треть межжелу­
дочковой перегородки. Таким образом, повреждение
левого желудочка может вызвать окклюзия как пра­
вой, так и левой коронарной артерии. Правая и левая
коронарные артерии функционируют как концевые
артерии, хотя анатомически в большей части сердца
Г Л А В А 12
присутствуют многочисленные межкоронарные ана­
стомозы (сосудистые соединения, обеспечивающие
коллатеральное кровообращение). В здоровом сердце
через коллатерали проходит небольшое количество
крови, однако, когда артерия резко сужена, кровь из
системы с высоким давлением в систему с низким
давлением проходит через коллатерали и вызывает
их расширение. Таким образом, расширение и разви­
тие коллатералей под влиянием ишемии могут играть
важную роль в кровоснабжении областей миокарда,
которые без этого могут быть лишены необходимой
перфузии.
Трансмуральный инфаркт и субэндокардиалъный инфаркт. Область ИМ коррелирует с локали­
зацией и причиной сниженной перфузии (рис. 12.13).
Большинство ИМ — это трансмуральные инфаркты,
при которых ишемический некроз пронизывает всю
или почти всю толщину стенки желудочка в зоне, кото­
рую кровоснабжает пораженная коронарная артерия.
Эта форма инфаркта обычно ассоциируется с сочета­
нием хронического коронарного атеросклероза, остро­
го изменения бляшки и присоединившегося тромбоза
(см. ранее). В отличие от этого субэндокардиальный
(нетрансмуральный) инфаркт представляет собой об­
ласть ишемического некроза, ограниченного 30-50%
толщины стенки желудочка. Поскольку субэндокардиальная зона в нормальных условиях является на­
именее перфузируемой областью миокарда, она более
ранима при любом снижении коронарного кровотока.
Субэндокардиальный инфаркт может произойти в
результате разрушения бляшки, за которым следует
коронарный тромбоз, причем тромб лизируется до то­
Сердце
625
го, как некроз миокарда захватит всю толщину стенки.
В этом случае инфаркт ограничивается частью зоны
кровоснабжения коронарной артерии, пострадавшей
вследствие изменения бляшки. Субэндокардиальный
инфаркт также может быть результатом длительного,
сильного снижения артериального давления, как это
бывает при шоке, присоединившемся к хроническо­
му коронарному стенозу, в иных случаях не слишком
опасному. При субэндокардиальном инфаркте вследс­
твие артериальной гипотензии повреждение миокарда
обычно носит циркулярный характер, а не ограничи­
вается зоной кровоснабжения только одной крупной
коронарной артерии. На основании характерных изме­
нений на электрокардиограмме (ЭКГ), происходящих
при ишемии/некрозе миокарда различной степени,
трансмуральный инфаркт часто называют инфарктом
с подъемом сегмента ST, а субэндокардиальный ин­
фаркт — инфарктом без подъема сегмента ST.
М о р ф о л о ги я . Р азвитие м о р ф о л о ги ч е с к и х и з м е н е н и й
во в р е м е н и п р и о с тр о м ИМ и п о с л е д у ю щ е й о р га н и з а ­
ц и и п о р а ж е н и я п р е д с т а в л е н о в табл. 1 2 .5 .
П очти все т р а н с м у р а л ь н ы е и н ф а р кт ы за хваты в аю т
п о м е н ь ш е й м е р е часть л е в о го ж е л у д о ч к а (в т.ч. с в о б о д ­
н у ю с т е н к у и м е ж ж е л у д о ч к о в у ю п е р е го р о д к у ) и почти
в сю з о н у к р о в о с н а б ж е н и я о к к л ю з и р о в а н н о й а р те р и и ,
о ста вл яя л и ш ь у з к и й о б о д о к (= 0,1 м м ) с о х р а н н о го
с у б э н д о к а р д и а л ь н о го м и о к а р д а , ж и з н е с п о с о б н о с т ь к о ­
т о р о го п о д д е р ж и в а е т с я д и ф ф у з и е й к и с л о р о д а и пита­
те л ь н ы х вещ еств из ж е л у д о ч ка .
1 5 -3 0 % ИМ , в ы з в а н н ы х о б с т р у к ц и е й п р а в о й к о р о ­
н а р н о й а р т е р и и , р а с п р о с т р а н я ю т с я от за д н е й части с в о ­
б о д н о й с т е н ки л е в о го ж е л у д о ч к а д о с м е ж н о й с те н ки
ТРАНСМУРАЛЬНЫЙ ИНФАРКТ
НЕТРАНСМУРАЛЬНЫЙ ИНФАРКТ
Восстановление кровотока (реперфузия)
Постоянная окклюзия
передней нисходящей
артерии
Временная/частичная
обструкция -► регионарный
субэндокардиальный инфаркт
Задняя поверхность сердца
Системная гипотензия -►
циркулярный субэндо­
кардиальный инфаркт
Постоянная окклюзия
огибающей артерии
Передняя поверхность сердца
Постоянная окклюзия
правой коронарной
артерии (или ее
задней нисходящей
ветви)
Окклюзия мелких
интрамуральных артерий—►
микроинфаркты
РИС. 12.13 Локализация ишемического некроза миокарда коррелирует с локализацией и причиной сниженной перфузии. Острый трансмуральный ин­
фаркт развивается в результате окклюзии основных коронарных артерий. ЛЖ — левый желудочек; ПЖ — правый желудочек.
626
Г Л А В А 12
Сердце
ТАБЛИЦА 12.5
Время
Развитие морфологических изменений при инфаркте миокарда
Макроскопическая картина
Световая микроскопия
Электронная микроскопия
Изменения отсутствуют
Релаксация миофибрилл,
утрата гликогена, набухание
митохондрий
Обычно изменения отсутствуют, извитость волокон
различной степени по краю инфаркта
Ранний коагуляционный некроз, отек, геморрагия
Разрыв сарколеммы, аморфные
уплотнения митохондрий
Обратимое повреждение
0-0,5 час
Изменения отсутствуют
Необратимое повреждение
0,5^1 час
Изменения отсутствуют
4-12 час
Неоднородность цвета миокарда на срезе
(иногда)
Неоднородность цвета миокарда на срезе
12-24 час
1-3 сут
Неоднородность цвета миокарда на срезе,
центр инфаркта желто-коричневого цвета
3-7 сут
Гиперемия по краю инфаркта, размягчение
центра инфаркта желто-коричневого цвета
7-10 сут
Максимальное размягчение центра инфаркта
желто-коричневого цвета с красно-коричневыми западающими краями инфаркта
Красно-серые западающие края инфаркта
10-14 сут
2-8 нед
> 2 мес
Серо-белый рубец, усиливающийся от краев
инфаркта к центру
Завершение рубцевания
Текущий коагуляционный некроз, пикноз ядер,
гиперэозинофилия кардиомиоцитов, полосы
пересокращения по краям инфаркта, ранняя
нейтрофильная инфильтрация
Коагуляционный некроз с утратой ядер и поперечной
исчерченности, активная интерстициальная
нейтрофильная инфильтрация
Начало распада погибших миофибрилл, мертвые
нейтрофилы, ранний фагоцитоз погибших клеток
макрофагами на краю инфаркта
Интенсивный фагоцитоз мертвых клеток,
раннее образование сосудисто-волокнистой
грануляционной ткани по краям
Хорошо развитая грануляционная ткань с новыми
кровеносными сосудами и отложением коллагена
Повышенное отложение коллагена с уменьшенным
содержанием клеток
Плотный коллагеновый рубец
п р а в о го ж е л у д о ч к а . И з о л и р о в а н н ы й и н ф а р к т п р а в о го
ж е л у д о ч к а в о з н и ка е т р е д к о (в 1-3% сл уча е в ), к а к и и н ­
ф а р кт п р е д с е р д и й .
Частота п о р а ж е н и я к а ж д о й из тр е х о с н о в н ы х а р те р и й
и со о тв е тс тв ую щ и е о бл а сти п о в р е ж д е н и я м и о к а р д а ,
п р и в о д я щ е го к и н ф а р к т у (п р и т и п и ч н о й п р а в о с т о р о н ­
ней д о м и н а н т н о й ц и р к у л я ц и и ) (см . р и с . 1 2 .1 3 ):
•
•
•
передняя н и схо д я щ а я а р т е р и я (4 0-50% ): и н ф а р кт за­
хваты вает п е р е д н ю ю с т е н к у л е в о го ж е л у д о ч к а п о б ­
л и зо с ти от в е р х у ш к и , п е р е д н ю ю часть м е ж ж е л у д о ч ­
к о в о й п е р е го р о д к и , в е р х у ш к у п о о к р у ж н о с т и ;
п р а в а я к о р о н а р н а я а р т е р и я (3 0 -4 0 % ): и н ф а р к т л о ­
ка л и зу е тс я в н и ж н е й /з а д н е й сте н ке л е в о го ж е л у д о ч ­
ка, за д н е й части м е ж ж е л у д о ч к о в о й п е р е г о р о д к и , в
н е к о то р ы х сл у ча я х в н и ж н е й /з а д н е й с в о б о д н о й стен­
ке п р а в о го ж е л у д о ч к а ;
о г и б а ю щ а я а р т е р и я (1 5 -2 0 % ): и н ф а р к т п о р а ж а е т
л а т е р а л ь н у ю с т е н ку л е в о го ж е л у д о ч к а , за и с к л ю ч е ­
н и е м о бл асти у в е р х у ш к и .
Встречаю тся и д р у ги е л о к а л и з а ц и и к о р о н а р н ы х п о ­
р а ж е н и й , в ы зы в а ю щ и х и н ф а р кт , н а п р и м е р п о р а ж е н и е
л е в о й о с н о в н о й к о р о н а р н о й а р т е р и и , в т о р и ч н ы х вет­
вей п е р е д н е й н и с х о д я щ е й а р те р и и ил и м а р ги н а л ь н ы х
ветвей л е в о й о ги б а ю щ е й а р т е р и и .
М а к р о - и м и к р о с к о п и ч е с к а я ка р т и н а ИМ за в и с и т от
п р о д о л ж и т е л ь н о с т и ж и з н и п а ц и е н та п о с л е с о б ы ти я .
О бласти п о в р е ж д е н и я п о д ве р га ю тс я по сл е д о ва те л ьн ы м
п р о гр е с с и р у ю щ и м м о р ф о л о ги ч е с к и м и з м е н е н и я м , к о ­
торы е на ч и н а ю тс я с т и п и ч н о го и ш е м и ч е с к о го к о а гу л я ­
ц и о н н о г о н е к р о з а (п р е о б л а д а ю щ и й м е х а н и з м кл е то ч ­
н о й см е р ти п р и И М , хотя в о з м о ж е н т а кж е а п о п то з) и
п е р е х о д я т в в о с п а л е н и е и р е п а р а ц и ю , п р о т е ка ю щ и е
о ч е н ь с х о д н о с о тветом т ка н е й на п о в р е ж д е н и е в д р у ­
ги х у ч а с т ка х о р га н и з м а .
Д и а гн о с т и к а о с т р о го ИМ на р а н н е й ста д и и (к а к п р и ­
ж и з н е н н а я , т а к и п о с м е р тн а я ) м о ж е т бы ть за тр у д н е н а ,
о с о б е н н о е сл и см е р ть н а с т у п и л а в п е р в ы е н е с к о л ь к о
ча с о в п о с л е п о я в л е н и я с и м п т о м о в . П р и м а к р о с к о п и ч е ­
с к о м и с с л е д о в а н и и и з м е н е н и я о б н а р у ж и в а ю т в случае
см е р ти п а ц и е н та че р е з 12 час п о с л е на ча ла И М , н о если
п а ц и е н т у м е р ч е р е з 2 - 3 час, то в о з м о ж н о о п р е д е л и ть
обл асть н е к р о з а , п о гр у з и в с р е з м и о к а р д а в раство р
х л о р и д а т р и ф е н и л т е т р а з о л и я . Т а ко е ги с т о х и м и ч е с к о е
о к р а ш и в а н и е п р и д а е т к р а с н о -к о р и ч н е в ы й цвет и н т а к­
т н о м у , не п о р а ж е н н о м у м и о к а р д у , где с о хр а н я е тся
а кт и в н о с т ь д е ги д р о ге н а з (в ча стно сти, л а кт а т д е ги д р о ге н а зы ). П о с к о л ь к у д е г и д р о г е н а з ы в ы с в о б о ж д а ю т с я
из м е р т в ы х к л е т о к ч е р е з п о в р е ж д е н н ы е м е м б р а н ы ,
о б л а с ть и н ф а р к т а остается н е о к р а ш е н н о й , б л е д н о й
з о н о й (р и с . 1 2 .1 4 ). Ч ерез 1 2 -2 4 час ИМ м о ж н о и д е н ­
т и ф и ц и р о в а т ь м а к р о с к о п и ч е с к и на п о п е р е ч н ы х с р е за х
к а к о б л а с ть с и н е в а т о -к о р и ч н е в о г о цвета и з -з а застоя
к р о в и . П осл е 2 4 час м и о к а р д в о бл а сти и н ф а р кта ста­
н о в и т ся д р я б л ы м , ж е л т о в а т о -к о р и ч н е в о го цвета, а зо н а
ИМ п р и о б р е т а е т б о л е е че тки е гр а н и ц ы . Ч ерез 1 0 -1 4 сут
з о н у ИМ о ка й м л я е т з о н а ги п е р е м и и из в ы с о к о в а с к у ­
л я р и з о в а н н о й гр а н у л я ц и о н н о й т ка н и . На п р о т я ж е н и и
п о с л е д у ю щ и х н е д е л ь у в ы ж и в ш е го п а ц и е н та в п о р а ­
ж е н н о й о бл а сти ф о р м и р у е т с я р у б е ц .
П о сл е д о в а те л ь н о с ть р а зв и ти я ги с т о л о ги ч е с к и х и зм е ­
н е н и й в п о л н е п р е д с к а з у е м а (р и с . 1 2 .1 5 ). Т и п и ч н ы е
изм е не ни я, свойственны е ко а гу л я ц и о н н о м у н е кр о зу,
Г Л А В А 12
РИС. 12.14 Острый инфаркт миокарда, в основном в заднебоковой стенке
левого желудочка, выявленный гистохимически по отсутствию окраши­
вания области некроза (ст релка ) хлоридом трифенилтетразолия из-за
высвобождения дегидрогеназ после гибели клеток. Обратите внимание
на геморрагию из-за разрыва сердца и рубец на месте старого инфаркта
(ост рие ст релки). Ориентация препарата: задняя стенка сердца вверху.
Сердце
627
м о ж н о у в и д е ть п р и м и к р о с к о п и ч е с к о м и с с л е д о в а н и и
в п е р в ы е 6 - 1 2 час п о сл е И М . На п е р и ф е р и и зо н ы и н ­
ф а р кта м о гу т п р и с у тств о в а ть т а к н а зы в а е м ы е в о л н ы
и з в и т о с т и . Т а ки е и з м е н е н и я , в е р о я тн о , о б у с л о в л е н ы
ин тенсивны м воздействием со кр а щ а ю щ и хся ж и з н е ­
с п о с о б н ы х к а р д и о м и о ц и т о в на п р и л е га ю щ и е к н и м
п о ги б ш и е к а р д и о м и о ц и т ы , ко т о р ы е р а с тя ги в а ю тс я с
о б р а з о в а н и е м и зв и т о сти . По кр а я м и н ф а р кт а м о ж н о
о б н а р у ж и т ь суб л е та л ь ны е и ш е м и ч е с к и е и з м е н е н и я —
в а к у о л ь н у ю д е г е н е р а ц и ю , и л и м и о ц и т о л и з , — в вид е
к р у п н ы х в н у т р и к л е т о ч н ы х в а ку о л е й , с о д е р ж а щ и х , ве­
р о я тн о , в о д у . Н е к р о т и ч е с к и е к л е т ки в ы зы в аю т о строе
в о с п а л е н и е , д о с т и га ю щ е е м а к с и м у м а за 1 -3 сут. П осле
э то го м а к р о ф а ги у д а л я ю т н е к р о т и ч е с к и е к а р д и о м и о ц и ­
ты (этот п р о ц е с с н а и б о л е е в ы р а ж е н на 3 -7 -е с у т к и ), и
о бл а сть п о в р е ж д е н и я п о с т е п е н н о зам ещ ается в ы с о к о ­
в а с к у л я р и з о в а н н о й гр а н у л я ц и о н н о й т ка н ь ю (н а и б о л е е
и н т е н с и в н ы й п р о ц е с с идет в те че н и е 1 -2 нед ). По м ере
з а ж и в л е н и я гр а н у л я ц и о н н а я т ка н ь зам ещ ается ф и б р о з ­
н о й . В б о л ь ш и н с т в е сл уча е в р у б ц е в а н и е за верш ается к
к о н ц у 6 -й н е д е л и , о д н а к о э ф ф е кт и в н о с т ь р е п а р а ц и и
за в и с и т от р а з м е р о в п о р а ж е н и я .
В п р о ц е с с е з а ж и в л е н и я у ча с тв у ю т в о сп а л и те л ь н ы е
к л е т ки , м и гр и р у ю щ и е в о бл а сть п о в р е ж д е н и я ч е р е з
и н та ктн ы е кр о в е н о с н ы е с о су д ы , ко то р ы е часто с о х р а ­
ня ю тся т о л ь ко п о кр а я м и н ф а р кт а . И м е н н о п о э т о м у ре-
РИС. 12.15 Микроскопическая картина инфаркта миокарда и стадии его репарации. (А) Через сутки после инфаркта. Видны коагуляционный некроз и
извитые кардиомиоциты (удлиненные и узкие по сравнению с расположенными справа сохранными кардиомиоцитами). Расширенные пространства
между погибшими клетками содержат отечную жидкость и нейтрофилы. (Б) Через 3 -4 сут после инфаркта. Плотный полиморфно-ядерный лейкоци­
тарный инфильтрат в области острого инфаркта миокарда. (В) Через 7-10 сут после инфаркта. Почти полное удаление некротических клеток путем
фагоцитоза. (Г) Грануляционная ткань характеризуется присутствием рыхлого коллагена и обилием капилляров. (Д) Заживший инфаркт с замещением
некротических клеток плотным коллагеновым рубцом. Видны немногочисленные оставшиеся кардиомиоциты.
628
Г Л А В А 12
Сердце
п а р а ц и я идет от к р а е в и н ф а р кт а к е го ц е н тр у. И н ф а р кт
в к о н ц е п р о ц е с с а р е п а р а ц и и м о ж е т о ка за ть ся н е о д н о ­
р о д н ы м п о с тр у к т у р е — з а ж и в л е н и е н а и б о л е е в ы р а ж е ­
но на п е р и ф е р и и . К а к т о л ь ко р е п а р а ц и я п о в р е ж д е н и я
заве р ш а е тся, в о зр а ст р у б ц а о п р е д е л и т ь н е в о з м о ж н о :
пл о тн ы й р у б е ц сп устя 8 не д п о с л е и н ф а р кт а и че р е з
10 лет п о сл е н е го будет вы гл яде ть о д и н а к о в о .
И н ф а р кт м о ж е т р а с п р о стр а н я ть с я за п р е д е л ы п е р в о ­
н а ч а л ь н о й гр а н и ц ы в те че н и е н е с к о л ь к и х д н е й и л и не ­
д е л ь в результате р е ц и д и в и р у ю щ е го н е к р о з а в п р и л е ­
га ю щ и х о б л а стя х (р а с ш и р е н и е и н ф а р к т а ). В п о д о б н ы х
с л у ч а я х п р и с у тств у е т ц е н тр а л ьн а я обл асть, где з а ж и в ­
л е н и е п р о и з о ш л о р а н ь ш е (т.е. о н о б о л е е в ы р а ж е н о ),
чем на п е р и ф е р и и и н ф а р кт а . Э тим п р о ц е с с р а с ш и р е ­
ни я и н ф а р кт а отличается от о п и с а н н о й р а не е ка р ти н ы
п р о с то го и н ф а р кт а , ко гд а р е п а р а ц и я на п е р и ф е р и и
о п е р е ж а е т т а к о в у ю в цен тр е и н ф а р кт а . Р а с ш и р е н и е
и н ф а р кта м о ж е т п р о и з о й т и в результате р е т р о гр а д н о го
р а с п р о с т р а н е н и я т р о м б а , п р о к с и м а л ь н о го с о с у д и с т о ­
го сп а зм а , п р и в о д я щ е го к н е д о с т а т о ч н о м у к р о в о т о к у
ч е р е з у ч а с то к у м е р е н н о го сте но за , у х у д ш е н и я с о к р а ­
ти м о сти с е р д ц а , о т л о ж е н и я м и к р о э м б о л о в , с о с т о я щ и х
из т р о м б о ц и т о в и ф и б р и н а , и л и а р и т м и й , н а р у ш а ю щ и х
ф у н к ц и ю се р д ц а .
Далее рассмотрены вмешательства, направленные
на ограничение размеров инфаркта за счет сохранения
миокарда, еще не подвергшегося некротическим изме­
нениям.
Модификация инфаркта путем реперфузии. Наи­
более эффективный способ сохранения миокарда,
пострадавшего в результате инфаркта, — как можно
более раннее восстановление коронарного кровотока.
Этот процесс называют реперфузией [51]. В большин­
стве случаев она может вызвать нежелательные ослож­
нения, включая аритмию, кровоизлияния с полосами
пересокращеиия кардиомиоцитов, необратимое по­
вреждение клеток, накладывающееся на первоначаль­
ное ишемическое поражение (реперфузионное повреж­
дение), микрососудистые повреждения и длительную
постишемическую дисфункцию (станнит, или «оглу­
шенный» миокард) (рис. 12.16, 12.17; см. далее). В по­
пытке растворить, механически разрушить или обойти
область повреждения при остром ИМ часто выполня­
ют вмешательство на коронарных сосудах (например,
тромболизис, ангиопластику, стентирование или коро­
нарное шунтирование). Цель этих вмешательств —вос­
становить кровоток в зоне риска развития инфаркта и
сохранить ишемизированный (но еще не некротизиро­
ванный) миокард. Поскольку миокард после инфаркта
продолжает терять свою жизнеспособность (см. рис.
12.11Б, 12.17А), ранняя реперфузия может спасти кар­
диомиоциты и тем самым ограничить область инфар­
кта с последующим улучшением функции миокарда и
повышением выживаемости пациентов в ближайший
и отдаленный периоды.
Потенциальная польза реперфузии зависит от двух
факторов: (1) быстроты купирования коронарной
обструкции (критическими являются первые 3 -4 час
после ее начала); (2) степени коррекции сосудистой
окклюзии и поражения, лежащего в ее основе.
Например, тромболизис может удалить тромб, окклюзировавший коронарную артерию, но не в со­
стоянии повлиять на атеросклеротическую бляшку,
инициирующую тромбообразование. Наоборот, чрес­
кожная транслюминальная коронарная ангиопластика
со стентированием не только устраняет тромботиче­
скую окклюзию, но в определенной степени купиру­
ет первоначальную обструкцию и нестабильность,
обусловленные разрушенной бляшкой. Коронарное
шунтирование обеспечивает кровоток в обход окклю­
зированного сосуда.
Напомним, что тяжелая ишемия не вызывает не­
медленную клеточную гибель даже в наиболее пора­
женных областях миокарда и не все области миокарда
ишемизируются в равной степени. Следовательно, пос­
ле восстановления кровотока исход в разных областях
может быть различным. Реперфузия миокарда в преде­
лах 20 мин от начала ишемии может полностью пре­
дотвратить некроз (см. рис. 12.16А). В более поздние
сроки реперфузия уже не в состоянии предотвратить
некроз, однако способна спасти хотя бы некоторые
кардиомиоциты.
Типичная картина миокарда после реперфузии
представлена на рис. 12.16Б, В. В области инфаркта
обычно присутствует кровоизлияние, т.к. при ише­
мии сосудистая стенка повреждается и во время вос­
становления кровотока кровь выходит из сосудов.
Микроскопическое исследование показывает, что кар­
диомиоциты, необратимо поврежденные к моменту
реперфузии, часто содержат полосы пересокращеиия,
представляющие собой интенсивно эозинофильные
внутриклеточные узкие полоски, состоящие из тесно
прилегающих друг к другу саркомеров. Полосы пересокращения возникают вследствие усиленного сокра­
щения миофибрилл, когда перфузия восстанавлива­
ется. В это время содержимое погибших клеток с по­
врежденной плазматической мембраной подвергается
воздействию высокой концентрации ионов кальция,
присутствующих в плазме. Таким образом, jоеперфузия
не только спасает обратимо поврежденные клетки, но
также изменяет морфологию необратимо поврежден­
ных клеток.
Реперфузия также может оказывать неблагоприят­
ное влияние на ишемизированный миокард (репер фузионное повреждение; см. рис. 12.17Б) [52]. Репер­
фузионное повреждение может быть опосредовано
окислительным стрессом, избытком кальция и вос­
палением, которое обычно возникает во время репер­
фузии (см. главу 1). Индуцированные реперфузией
микрососудистые повреждения вызывают не только
геморрагию, но и набухание эндотелия, которое при­
водит к окклюзии капилляров и способно ограничить
реперфузию миокарда, находящегося в критическом
состоянии (этот феномен называют невосстаиовлением кровотока, no-reflow).
В течение нескольких дней или недель в кардиомио­
цитах, повреждение которых было предотвращено ре­
перфузией, можно наблюдать биохимические измене­
ния. Предполагают, что они лежат в основе феномена
«оглушения» миокарда —состояния обратимой сердеч­
ной недостаточности, которое обычно проходит спус­
тя несколько дней после реперфузии [53]. Реперфузия
часто индуцирует аритмии. Миокард, подвергшийся
Г Л А В А 12
Сердце
629
Ишемия
]
Нормальный миокард
]
Ишемизированный миокард
□
Острая окклюзия
коронарной артерии
Жизнеспособный миокард
с постишемической дисфункцией
I— I Некротизированный миокард
I— ' с геморрагией и полосами пересокращения
|
Некротизированный миокард
\
Реперфузия
(< 20 мин)
Реперфузия
(через 2 -4 час)
Отсутствие
реперфузии
I
Полная сохранность миокарда
Частичная сохранность миокарда
Завершенный инфаркт
А
РИС. 12.16 Изменения в зоне инфаркта миокарда после реперфузии. (А) Схематическое изображение процесса ишемического поражения миокарда и
его изменения после реперфузии. В сердце, подвергшемся кратковременной (длительностью не более 20 мин) ишемии с последующей реперфузией,
некроз не развивается (обратимое повреждение), но возникает дисфункция миокарда («оглушение»). Если коронарная окклюзия продолжается более
20 мин, область некроза со временем распространяется из субэндокардиальной зоны в субэпикардиальную. Реперфузия в пределах 3 -6 час от начала
ишемии спасает ишемизированную, но жизнеспособную ткань. В этой области также может наблюдаться «оглушение» миокарда. Реперфузия спустя
более 6 час значимо не уменьшает размер инфаркта миокарда. (Б) Макроскопическая картина миокарда после реперфузии. Обширный острый инфаркт
передней стенки левого желудочка с геморрагией у пациента с тромбозом передней нисходящей артерии. Для лечения применяли фибринолитический
агент стрептокиназу (срез сердца окрашен хлоридом трифенилтетразолия). Ориентация препарата: задняя стенка сердца вверху. (В) Микроскопическая
картина миокарда после реперфузии. Некроз миокарда с геморрагией и полосами пересокращения, которые видны как темные полоски, пересекающие
некоторые миофибриллы (ст релка). Это характерная картина миокарда, подвергшегося выраженной ишемии, после реперфузии.
хронической сублетальной ишемии, может впасть в
состояние гибернации, характеризующееся снижением
функции и метаболизма [541. Функцию гибернированного миокарда можно восстановить с помощью
реваскуляризации (например, выполнив коронарное
шунтирование, ангиопластику или установив стент).
Как это ни парадоксально, но повторная кратковре­
менная тяжелая ишемия способна защитить миокард
от инфаркта (феномен, известный как прекоидициоиирование; его механизмы еще не установлены) [55].
Клинические признаки. ИМ диагностируют на
основании клинических симптомов, лабораторных ис­
следований на присутствие белков миокарда в плазме
и характерных изменений на ЭКГ. У пациентов с ИМ
630
Г Л А В А 12
Сердце
ПОСТОЯННАЯ ОККЛЮЗИЯ
ВРЕМЕННАЯ ОККЛЮЗИЯ С РЕПЕРФУЗИЕЙ
РИС. 12.17 Влияние реперфузии на жизнеспособность и функции миокарда. После коронарной окклюзии сократительная функция утрачивается в тече­
ние 2 мин, а жизнеспособность начинает снижаться через ~ 20 мин. (А) Если перфузия не восстанавливается, то почти все кардиомиоциты в пораженной
зоне погибнут. (Б) В случае восстановления кровотока некроз в той или иной степени предотвращается, миокард не погибает и по крайней мере частично
его функции восстанавливаются. Чем раньше происходит реперфузия, тем больше кардиомиоцитов останутся сохранными. Процесс реперфузии спо­
собен индуцировать определенные осложнения (реперфузионное повреждение), и восстановление функции спасенного миокарда задерживается на
несколько часов или суток (постишемическая дисфункция миокарда).
пульс часто становится учащенным, слабым, наблю­
дается обильное потоотделение (диафорез). Также
типичны диспноэ из-за нарушения сократимости мио­
карда и возникающие вследствие этого застой и отек
легких. Однако у 10-15% пациентов ИМ может быть
полностью бессимптомным («молчащим»), и прояв­
ления инфаркта обнаруживают только по изменениям
на ЭКГ и данным лабораторных исследований. Такой
бессимптомный ИМ часто наблюдается у пожилых
пациентов и больных сахарным диабетом.
Лабораторное определение ИМ основано на измере­
нии в крови уровня высвобождающихся из погибших
кардиомиоцитов белков: миоглобина, сердечных тропонинов Т и I, MB-фракции креатинкиназы (КК-МВ),
Миозин
Актин
лактатдегидрогеназы и многих других (рис. 12.18) [56 ].
Диагноз «инфаркт миокарда» ставят, когда уровень
этих сердечных биомаркеров в крови повышен на фо­
не клинических признаков острой ишемии. Скорость
появления маркеров в периферической крови зависит
от ряда факторов, включая их внутриклеточную лока­
лизацию и молекулярную массу, кровоток и лимфа­
тическое дренирование области инфаркта и скорость
элиминации биомаркера из крови.
Наиболее чувствительными и специфичными био­
маркерами повреждения миокарда служат кардиоспецифические белки, особенно тропонины I и Т (белки,
регулирующие опосредованное кальцием сокращение
сердечной и скелетных мышц). В норме эти белки в
Ферменты (например, КК-МВ)
Свободный
тропонин
в цитоплазме
о
о
Комплекс
тропонина,
высвобождаемый
из нитей актина
Острый инфаркт
миокарда
Проницаемость плазматической
мембраны некротизированных
кардиомиоцитов повышена
Молекулы поступают
из клеток в кровь
Время от начала появления
боли в груди (час)
РИС. 12.18 Высвобождение белков из некротизированных кардиомиоцитов при инфаркте миокарда. Некоторые из этих белков, например тропонины I,
С или Т и MB-фракция креатинкиназы (КК-МВ), служат диагностическими биомаркерами.
* Совокупность верхних референсных значений.
Г Л А В А 12
крови не определяются. После ИМ их уровень начинает
возрастать через 2 -4 час и достигает максимума через
48 час. По-прежнему полезным остается определение
КК-МВ. Этот фермент, присутствующий в головном
мозге, миокарде и скелетных мышцах, представляет
собой димер, состоящий из двух изоформ — «М» и
«В». Гомодимеры ММ обнаруживаются преимущест­
венно в миокарде и скелетных мышцах. Гомодимеры
В В присутствуют в мозге, легких и многих других
тканях. Гетеродимеры МВ содержатся главным обра­
зом в миокарде и в меньшем количестве в скелетных
мышцах. Таким образом, КК-МВ представляет собой
чувствительный, но неспецифичный биомаркер, т.к.
его уровень повышен также при поражении скелетных
мышц. Содержание КК-МВ начинает увеличиваться
в первые 2 -4 час от начала ИМ, достигает пика через
~ 24 час и возвращается к норме через ~ 72 час. На ран­
них стадиях ИМ диагностическая значимость уровней
тропонина и КК-МВ сходна, однако после острого ИМ
она выше у тропонина, поскольку в течение 7-10 сут
сохраняется его высокий уровень, когда концентрация
КК-МВ уже стала нормальной. Уровни тропонина и
КК-МВ снижаются до нормальных значений раньше
указанных сроков в случае удачной реперфузии мио­
карда (вследствие более быстрого вымывания белков
из некротической ткани). Отсутствие изменений уров­
ней КК-МВ и тропонина в течение 2 сут практически
исключает диагноз «инфаркт миокарда».
Последствия и осложнения ИМ. Лечение пациен­
тов с острым ИМ к настоящему времени стало чрез­
вычайно успешным. Одновременно с уменьшением
общей летальности от ИБС начиная с 1960-х гг. час­
тота случаев внутрибольничной летальности снизи­
лась примерно с 30 до 7% при своевременном лечении
ИМ. 50% случаев смерти от острого ИМ происходит
в пределах 1 час от его начала — большинство этих
пациентов не успевают попасть в больницу. Рутинная
терапия при остром ИМ заключается в применении
ацетилсалициловой кислоты и гепарина (предотвра­
щают дальнейший тромбоз), кислорода (уменьшает
ишемию), нитратов (индуцируют расширение сосудов
и устраняют их спазм), (3-адренергических ингибито­
ров (^-блокаторы снижают потребность сердца в кис­
лороде и риск аритмии), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ограничивают расширение
желудочков). Кроме того, проводят вмешательства
для устранения обструкции, включая введение фиб­
ринолитических агентов, коронарную ангиопластику
с установкой стента или без него и коронарное шун­
тирование. Выбор терапии зависит от клинической
картины и возможностей лечебного учреждения.
Ангиопластика является высокоэффективным мето­
дом в опытных руках, но почти такой же эффект может
дать фибринолитическая терапия. К факторам, ассоци­
ированным с плохим прогнозом, относят преклонный
возраст, женский пол, сахарный диабет и инфаркты в
анамнезе (кумулятивная утрата функционирующего
миокарда).
У многих пациентов, перенесших острый ИМ, не­
смотря на терапевтические мероприятия, развиваются
одно или несколько осложнений (рис. 12.19), в т.ч.:
Сердце
631
нарушение сократительной функции сердца. ИМ
вызывает нарушение функции левого желудоч­
ка, приблизительно пропорциональное величи­
не пораженной области. Обычно присутствует
левожелудочковая недостаточность некоторой
степени с гипотензией, венозным застоем в
легких и интерстициальным легочным транс­
судатом с возможным развитием выраженного
отека легких и нарушениями дыхания. Тяжелое
нарушение систолической функции сердца (кардиогенный шок) после ИМ возникает у 10-15%
пациентов, чаще у перенесших ранее обширный
инфаркт (поражение > 40% левого желудочка).
Летальность от кардиогенного шока составляет
~ 70% и обусловливает 75% случаев внутриболь­
ничной летальности;
о аритмии. У многих пациентов после перенесен­
ного ИМ отмечаются повышенная возбудимость
миокарда и/или нарушения проведения, кото­
рые могут привести к развитию фатальных арит­
мий. Ассоциированные с ИМ аритмии включают
синусовую брадикардию, блокаду проведения
(асистолию), тахикардию, преждевременное со­
кращение желудочков или желудочковую тахи­
кардию и фибрилляцию желудочков. Поскольку
часть атриовентрикулярной проводящей системы
(пучок Гиса) локализована в миокарде нижнего
отдела межжелудочковой перегородки, инфаркт
в этой области также может ассоциироваться с
блокадой проведения;
О разрыв сердца. Синдромы разрыва сердца воз­
никают в результате размягчения и ослабления
некротизированного, а вслед за тем и воспален­
ного миокарда. Эти синдромы включают разрыв
свободной стенки желудочка (чаще всего) с
гемоперикардом и тампонадой сердца (см. рис.
12.19А); разрыв межжелудочковой перегородки
(менее часто), приводящий к острому ДМЖП
и артериовенозному шунтированию (см. рис.
12.19Б); отрыв папиллярных мышц, приводящий
к тяжелой острой митральной регургитации (см.
рис. 12.19В). Разрыв свободной стенки желу­
дочка наиболее часто происходит на 3-7-е сутки
после ИМ (в среднем на 5-е сутки с колебаниями
от 1 до 10 сут), когда коагуляционный некроз,
нейтрофильная инфильтрация и лизис соеди­
нительной ткани миокарда ощутимо ослабляют
пораженный инфарктом миокард. Наиболее час­
то местом постинфарктного разрыва левого же­
лудочка является его переднелатеральная стенка
на уровне середины желудочка. Факторы риска
такого типа разрывов: возраст старше 60 лет,
женский пол, предсуществующая артериальная
гипертензия. Это осложнение у пациентов без
предшествующего ИМ встречается реже. Острые
разрывы свободной стенки левого желудочка
быстро приводят к летальному исходу. Иногда
адгезия перикарда в области инфаркта частично
блокирует разрыв и может стать причиной об­
разования ложной аневризмы (локализованная
гематома, сообщающаяся с желудочком). Стенка
О
632
Г Л А В А 12
Сердце
РИС. 12.19 Осложнения инфаркта миокарда. (A-В) Синдромы разрыва сердца: разрыв передней стенки левого желудочка при остром инфаркте (ст рел­
(А); разрыв межжелудочковой перегородки (ст релка) (Б); полный отрыв некротизированной папиллярной мышцы (В). (Г) Фибринозный перикардит.
Видна темная, неровная поверхность эпикарда над областью острого ИМ. (Д) Раннее распространение передневерхушечного инфаркта с истончением
стенки (ст релка) и пристеночным тромбом. (Е) Крупная верхушечная левожелудочковая аневризма (ст релка). На четырехкамерном срезе левый желудо­
чек — справа [Schoen FJ: Interventional and Surgical Cardiovascular Pathology: Clinical Correlations and Basic Principles. Philadelphia, WB Saunders, 1989 —
А -Д ; предоставлено William D. Edwards, MD, Mayo Clinic, Rochester, MI\I — Е].
ка)
ложной аневризмы состоит только из эпикарда и
прилегающего к нему париетального перикарда,
поэтому не исключен ее последующий разрыв;
О перикардит. Фибринозный или фибринозно-ге­
моррагический перикардит (синдром Дресслера)
развивается на 2-3-е сутки после трансмураль­
ного инфаркта как результат воспаления мио­
карда (см. рис. 12.19Г);
О иифаркт правого желудочка. Изолированный ин­
фаркт правого желудочка наблюдается редко, од­
нако инфаркт некоторой части миокарда право­
го желудочка часто сопровождает ишемическое
поражение прилегающей задней области лево­
го желудочка и межжелудочковой перегородки.
Любые инфаркты правого желудочка вызывают
острую правожелудочковую недостаточность, ко­
торая приводит к застою крови в венозной систе­
ме и артериальной гипотензии;
о расширение зоны инфаркта. В участках, прилега­
ющих к существующему инфаркту, могут возни­
кать новые очаги некроза;
О распространение инфаркта. Результатом ослаб­
ления некротизированной мышцы может быть
непропорциональное растяжение, истончение и
расширение зоны инфаркта (особенно в случае
антеросептальных инфарктов), часто в сочетании
с пристеночным тромбозом (см. рис. 12.19Д);
О пристеночный тромбоз. При любом инфаркте со­
четание нарушения сократимости (вызывающе­
го стаз) и повреждения эндокарда (что создает
тромбогенную поверхность) усиливает риск раз­
вития пристеночного тромбоза (см. главу 4) и
потенциальной тромбоэмболии;
о аневризма желудочка. В отличие от ложной анев­
ризмы (см. ранее) в образовании истинной анев­
ризмы желудочка участвует только миокард, под­
вергшийся рубцовым изменениям. Аневризма
желудочка представляет собой позднее ослож­
нение обширных трансмуральных инфарктов,
претерпевших раннее распространение. Тонкая
рубцовая ткань стенки аневризмы парадоксаль­
ным образом выпячивается во время систолы
(см. рис. 12.19Е). Осложнения: внутристеночный
тромбоз, аритмия и сердечная недостаточность.
Угроза разрыва эластичной фиброзной стенки
обычно отсутствует;
Г Л А В А 12
О
О
Сердце
633
дисфункция папиллярных мышц. Как было ука­
зано ранее, после ИМ может произойти отрыв
папиллярных мышц. Чаще постинфарктная мит­
ральная регургитация возникает в результате
ишемической дисфункции папиллярных мышц
и подлежащего миокарда, а позднее — как след­
ствие фиброза и укорочения папиллярных мышц
или расширения желудочка (см. далее);
прогрессирующая поздняя сердечная недоста­
точность (см. далее).
Риск специфических постинфарктных осложнений
и прогноз зависят главным образом от величины ин­
фаркта, его локализации и глубины (субэндокардиальный или трансмуральный инфаркт). Обширные
трансмуральные инфаркты обусловливают высокую
вероятность кардиогенного шока, аритмий и ХСН.
Пациенты с передними трансмуральными инфарк­
тами имеют наиболее высокий риск разрыва свобод­
ной стенки желудочка, расширения зоны инфаркта,
внутристеночного тромбоза и аневризмы. В отличие
от этого задние трансмуральные инфаркты сопряжены
с риском таких осложнений, как блокада проведения
и/или вовлечение правого желудочка. Если разрыв
межжелудочковой перегородки происходит в ее заднем
отделе, лечение более сложное. В целом у пациентов
с передним инфарктом прогноз хуже, чем с нижним
(задним) инфарктом. При субэндокардиальных ин­
фарктах перикардит, разрыв и аневризмы наблюдают­
ся лишь в редких случаях.
В дополнение к последствиям репарации поражен­
ных при инфаркте тканей неповрежденные сегменты
желудочка гипертрофируются и расширяются. Такие
изменения получили название ремоделирования желу­
дочков. Компенсаторная гипертрофия непораженного
миокарда первоначально гемодинамически благопри­
ятна. Адаптивный эффект может быть нейтрализо­
ван расширением желудочка (в присутствии или в
отсутствие аневризмы) и повышенной потребностью
миокарда в кислороде, что может усугубить ишемию
и вызвать угнетение функции сердца. Также могут из­
мениться форма и эластичность сердца из-за образо­
вания рубца и гипертрофии, что еще больше снижает
сердечный выброс. Некоторые из этих неблагоприят­
ных эффектов удается ослабить ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (уменьшают расши­
рение желудочка после ИМ).
Долговременный прогноз после ИМ зависит от
многих факторов. Наиболее важные из них —качество
остаточной функции левого желудочка и степень об­
струкции сосудов, перфузирующих жизнеспособный
миокард. Общая смертность в течение первого года
составляет ~ 30%. В течение каждого последующего
года из выживших умирают 3-4%.
Профилактика инфаркта путем контроля факторов
риска у лиц, не имевших ИМ (первичная профилакти­
ка), и предотвращение повторного инфаркта у лиц, пе­
ренесших острый ИМ (вторичная профилактика), —
это важные стратегии, которым уделяют большое вни­
мание. В этом направлении достигнуты значительные
успехи.
ВНЕЗАПНАЯ СЕРДЕЧНАЯ СМЕРТЬ
РИС. 12.20 Пути развития ишемической болезни сердца (ИБС). Показана
взаимосвязь болезни коронарных артерий, острого изменения бляшек,
ишемии миокарда, инфаркта миокарда, хронической ИБС, хронической
сердечной недостаточности и внезапной сердечной смерти.
Соотношение причин, патофизиологии и послед­
ствий ИМ представлено на рис. 12.20, включая воз­
можный исход хронической ИБС и внезапную смерть
(см. далее).
ХРОНИЧЕСКАЯ ИШЕМИЧЕСКАЯ
БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА
Термин «хроническая ишемическая болезнь сердца»
использован здесь для описания прогрессирующей
сердечной недостаточности как следствия ишемиче­
ского повреждения миокарда, хотя клиницисты часто
используют для обозначения хронической ИБС тер­
мин «ишемическая кардиомиопатия». В большинстве
случаев ей предшествовал ИМ, а иногда проведенное
ранее вмешательство на коронарных сосудах и/или
коронарное шунтирование. Хроническая ИБС обыч­
но появляется после инфаркта вследствие функцио­
нальной декомпенсации гипертрофированного, не по­
раженного инфарктом миокарда (см. ранее). В других
случаях тяжелая обструктивная болезнь коронарных
артерий может проявляться как хроническая ИБС в
отсутствие предшествующего инфаркта.
М о р ф о л о ги я . С е р д ц е п а ц и е н т о в с х р о н и ч е с к о й ИБС,
к а к п р а в и л о , у в е л и ч е н о и тя ж е л е е з д о р о в о го с е р д ц а
всл е д ств и е ги п е р т р о ф и и и р а с ш и р е н и я л е в о го ж е л у ­
д о ч к а . Н е и з б е ж н о п р и с у тств у е т с т е н о з и р у ю щ и й к о р о ­
634
Г Л А В А 12
Сердце
н а р н ы й а т е р о с кл е р о з той и л и и н о й с те п е н и , о б н а р у ­
ж иваю тся ди скр е тны е рубцы . П ристеночны й э н д о ка р д
м о ж е т бы ть пя тн и с ты м , с ф и б р о з н ы м и у т о л щ е н и я м и ,
не и с к л ю ч е н п р и с т е н о ч н ы й т р о м б о з . П р и м и к р о с к о п и ­
ч е с ко м и с с л е д о в а н и и в ы я в л я ю т г и п е р т р о ф и ю м и о к а р ­
да, д и ф ф у з н у ю с у б э н д о к а р д и а л ь н у ю в а к у о л и з а ц и ю и
ф иброз.
Клинически прогрессирующая ХСН может наблю­
даться у пациентов, перенесших ИМ или приступы
стенокардии. У некоторых индивидов прогрессирова­
ние повреждения миокарда протекает бессимптомно
и сердечная недостаточность служит первым прояв­
лением ИБС. Диагноз ставят методом исключения
других болезней сердца. Пациенты с хронической ИБС
составляют ~ 50% больных, которые нуждаются в
трансплантации сердца.
ВНЕЗАПНАЯ СЕРДЕЧНАЯ СМЕРТЬ
Внезапная сердечная смерть — это обусловленная по­
ражением сердца неожиданная смерть индивидов с
отсутствием симптомов кардиальных нарушений или
смерть, наступившая вскоре после появления симпто­
мов (обычно в пределах 1 час). Внезапная сердечная
смерть обычно является следствием фатальной арит­
мии (например, асистолии, фибрилляции желудоч­
ков). Чаще она наблюдается у пациентов с ИБС. В не­
которых случаях внезапная сердечная смерть служит
первым клиническим проявлением ИБС. Внезапная
сердечная смерть ежегодно уносит в США от 300 тыс.
до 400 тыс. жизней.
Острая ишемия миокарда — наиболее частый пус­
ковой механизм развития фатальной аритмии [57].
Ишемия может поражать проводящую систему сердца
и создавать электромеханическую сердечную неста­
бильность, однако фатальные аритмии возникают и в
результате острой, индуцированной ишемией электри­
ческой нестабильности отделов миокарда, не содержа­
щих элементов проводящей системы. Аритмогенные
очаги часто располагаются поблизости от рубцов, ко­
торые остались от перенесенных ИМ.
Не связанные с атеросклерозом факторы, ассоции­
рованные с внезапной сердечной смертью, включают:
о врожденные структурные или относящиеся к
коронарным артериям аномалии;
О стеноз аортального клапана;
О пролапс митрального клапана;
О миокардит;
О дилатационную или гипертрофическую кардио­
миопатию;
О легочную гипертензию;
О наследственные или приобретенные аритмии;
О гипертрофию сердца (независимо от причины,
например при артериальной гипертензии);
О другие причины, в частности системные мета­
болические и гемодинамические расстройства,
прием катехоламинов и наркотических веществ,
особенно кокаина и метамфетамина.
М о р ф о л о ги я . В ы р а ж е н н ы й к о р о н а р н ы й а те р о с кл е р о з
с к р и т и ч е с к и м с те н о зо м (> 75%) (чащ е в се го в ы с о ко й
с те п е н и , т.е. > 90% ), за х в а т ы в а ю щ и й о д н у и л и н е с к о л ь ­
к о о с н о в н ы х а р те р и й , о б н а р у ж и в а ю т в 8 0 -9 0 % сл уча е в
в н е з а п н о й с е р д е ч н о й см е р ти (в о с та л ь н ы х с л у ч а я х п р и ­
ч и н о й является н е а т е р о с кл е р о т и ч е с ко е п о р а ж е н и е ). В
~ 50% сл у ча е в о б н а р у ж и в а ю т о стр о е и з м е н е н и е б л я ш к и .
У ~ 25% и н д и в и д о в н а б л ю д а ю т д и а гн о с т и ч е с к и зн а ч и ­
мы е и з м е н е н и я , с в о й с т в е н н ы е ИМ [5 8 ]. Это п о ка зы в а е т,
что м н о ги е в н е з а п н о у м е р ш и е п а ц и е н ты с тр а д ал и ИМ ,
н о к о р о т к и й ин те р ва л м е ж д у на ч а л о м ИМ и см е р тью
не дал р а звиться д и а гн о с т и ч е с к и в а ж н ы м и з м е н е н и я м
м и о к а р д а . В о д н о й из работ, где п р и в е д е н ы д а н н ы е
о б у с п е ш н о й р е а н и м а ц и и п а ц и е н т о в п о с л е в н е за п н о й
о с т а н о в ки с е р д ц а , т о л ь ко у 39% из н и х бы л о б н а р у ж е н
с в е ж и й ИМ [5 9 ]. Т а ки м о б р а з о м , б о л ь ш и н с т в о сл уча е в
в н е з а п н о й с е р д е ч н о й см е р ти не а с с о ц и и р у ю т с я с ост­
ры м И М . П р е д п о л а га ю т, что б о л ь ш и н с т в о т а к и х сл уча е в
обусловлены и н д уц и р о в а н н о й иш ем ией возб уд им о­
стью м и о к а р д а , ко то р а я и н и ц и и р у е т зл о ка ч е с тв е н н ы е
ж е л у д о ч к о в ы е а р и т м и и . П о с т и н ф а р кт н ы е р у б ц ы и с уб энд окард иальная ва куолизац ия ка р д и о м и о ц и то в слу­
ж а т п о ка з а т е л я м и то го , что тя ж е л а я х р о н и ч е с к а я и ш е ­
мия у та ки х пациентов распр о стр а н е нно е явление.
Наследственные факторы, ассоциированные с вне­
запной сердечной смертью, дают основание для обсле­
дования остальных членов семьи больного и проведе­
ния необходимого вмешательства [60]. Некоторые из
этих факторов связаны с анатомическими аномалиями
(например, врожденными пороками, гипертрофической
кардиомиопатией, пролапсом митрального клапана).
Другие наследственные факторы могут провоцировать
внезапную сердечную смерть в отсутствие структурной
патологии сердца (так называемые первичные электри­
ческие расстройства). Эти наследственные патологии
можно с определенностью диагностировать лишь с
помощью генетического анализа у индивидов с необъ­
яснимыми нефатальными аритмиями или внезапной
сердечной смертью в семейном анамнезе.
Первичными расстройствами, предрасполагающи­
ми к внезапной сердечной смерти, являются синдром
удлиненного интервала ОТ, синдром Бругада, синдром
укороченного интервала ОТ, катехоламинергическая
полиморфная желудочковая тахикардия, врожден­
ный синдром дисфункции синусового узла, синдром
Вольфа-Паркинсона-Уайта и изолированные нару­
шения проводящей системы сердца [61]. Структурная
основа большинства из перечисленных нарушений —
каналопатии, обусловленные мутациями генов [62].
Эти мутации (большей частью аутосомно-доминантного типа наследования) затрагивают гены, кодиру­
ющие ионные каналы (натриевые, калиевые и каль­
циевые), или гены, кодирующие белки, необходимые
для нормального функционирования ионных каналов,
ответственных за проведение электрических импуль­
сов, опосредующих сокращение сердца. Например,
синдром удлиненного интервала ОТ, который харак­
теризуется удлинением сегмента ОТ на ЭКГ и пред­
расположенностью к злокачественным желудочковым
аритмиям. Большинство случаев синдрома удлинен­
ного интервала ОТ обусловлены мутациями 7 генов.
Наиболее часты мутации гена, кодирующего KCN01,
приводящие к снижению потока калия. Ионные кана­
лы необходимы для нормального функционирования
Г Л А В А 12
многих тканей, поэтому некоторые каналопатии ассо­
циируются также с поражениями скелетных мышц и
сахарным диабетом. Большинство распространенных
каналопатий являются изолированными сердечными
нарушениями.
Прогноз для многих пациентов, предрасположен­
ных к внезапной сердечной смерти, включая больных
хронической ИБС, заметно улучшился благодаря воз­
можности имплантировать водитель сердечного рит­
ма или автоматический кардиовертер-дефибриллятор,
который воспринимает и нейтрализует эпизоды фиб­
рилляции желудочков [63].
Гипертоническая болезнь сердца
Гипертоническая болезнь сердца возникает в резуль­
тате повышенной работы сердца на фоне гипертензии,
приводящей к перегрузке давлением и гипертрофии
желудочков. Хотя чаще перегрузка касается левых
отделов сердца вследствие артериальной гипертен­
зии (системная, или левосторонняя, гипертоническая
болезнь сердца), легочная гипертензия может вызвать
легочную, или правостороннюю, гипертоническую бо­
лезнь сердца (.легочное сердце).
СИСТЕМНАЯ ГИПЕРТОНИЧЕСКАЯ
БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА
Гипертрофия сердца при артериальной гипертензии
обусловлена адаптивным ответом на перегрузку дав­
лением, вызывающую дисфункцию миокарда, расши­
рение сердца, ХСН и в некоторых случаях внезапную
смерть.
Диагностические критерии гипертонической болез­
ни сердца: (1) гипертрофия левого желудочка (обыч­
Сердце
635
но концентрическая) в отсутствие другой патологии
сердечно-сосудистой системы; (2) данные анамнеза
или патологические изменения, свойственные гипер­
тензии.
Исследование Framingham Study убедительно пока­
зало, что даже умеренная гипертензия (уровень давле­
ния лишь немного выше 140/90 мм рт. ст.), длящаяся
достаточно долго, индуцирует гипертрофию левого
желудочка. Около 25% населения США страдает арте­
риальной гипертензией указанной степени. Патогенез
артериальной гипертензии рассмотрен в главе 11.
М о р ф о л о ги я . А р т е р и а л ь н а я ги п е р т е н з и я и н д у ц и р у е т
ги п е р т р о ф и ю л е в о го ж е л у д о ч к а , о б у с л о в л е н н у ю п е р е ­
г р у з к о й д а в л е н и е м , сн а ча л а без р а с ш и р е н и я ж е л у д о ч ­
ка. В результате у т о л щ е н и е с т е н ки л е в о го ж е л у д о ч к а
п о в ы ш а е т м а с су с е р д ц а н е п р о п о р ц и о н а л ь н о у в е л и ч е ­
н и ю е го о б щ и х р а з м е р о в (р и с . 12.21 А ). Т о л щ и н а стен­
к и л е в о го ж е л у д о ч к а м о ж е т стать б о л е е 2 см , а м асса
с е р д ц а п р е в ы с и ть 5 0 0 г. Со в р е м е н е м та ко е у т о л щ е н и е
с т е н ки п р и в о д и т к по те р е эл а с ти ч н о с ти , что с н и ж а е т
д и а с т о л и ч е с к о е н а п о л н е н и е , часто вы зы вая у в е л и ч е н и е
л е в о го п р е д с е р д и я .
С а м о е р а н н е е м и к р о с к о п и ч е с к о е и з м е н е н и е п р и ги ­
пе р то н и че ско й б ол езни сердца — уве л и че н ие п о п е р е ч­
н о го д и а м е т р а к а р д и о м и о ц и т о в , ко т о р о е бы вает тр у д н о
о п р е д е л и т ь п р и о б ы ч н о й с в е то в о й м и к р о с к о п и и . На б о ­
лее п о з д н е й ста д и и ста но в и тся о ч е в и д н ы м у в е л и ч е н и е
р а з м е р о в кл е т о к и и х я д е р , часто с о п р о в о ж д а ю щ е е с я
интерстициальны м ф и б р о зом . Б и о хи м и че ски е , м о л е ку ­
л я р н ы е и м о р ф о л о ги ч е с к и е и з м е н е н и я , п р о и с х о д я щ и е
в результате ги п е р т р о ф и и , в ы з в а н н о й а р т е р и а л ь н о й
ги п е р т е н з и е й , с х о д н ы с т а ко в ы м и , н а б л ю д а е м ы м и в
м и о ка р д е пр и д р у ги х состояниях, а ссо ц и и р о в а нн ы х с
п е р е гр у з к о й д а в л е н и е м .
Компенсированная системная гипертоническая бо­
лезнь сердца может протекать без симптомов. От-
РИС. 12.21 Гипертоническая болезнь сердца. (А) Системная гипертоническая болезнь сердца. Видно заметное концентрическое утолщение стенки лево­
го желудочка, уменьшающее размеры его полости. На четырехкамерном срезе сердца левый желудочек и левое предсердие (* ) расположены справа.
В правом желудочке находится пейсмекер (ст релка). (Б) Легочная гипертоническая болезнь сердца. Правый желудочек (с ле в а ) заметно расширен, его
свободная стенка утолщена, трабекулы гипертрофированы. Левый желудочек (с п р а в а ) деформирован увеличенным правым желудочком.
636
Г Л А В А 12
Сердце
клонения, свидетельствующие об увеличении левого
желудочка, обнаруживаются лишь на ЭКГ или при
эхокардиографии (ЭхоКГ). У многих пациентов сис­
темная гипертоническая болезнь сердца обращает
на себя внимание после фибрилляции предсердий,
индуцированной увеличением левого предсердия или
ХСН. В зависимости от тяжести, продолжительности
и причины гипертензии, а также проводимой терапии
судьба пациента может сложиться по-разному: (1) па­
циент проживет нормальную по продолжительности
жизнь, и его смерть будет обусловлена другими при­
чинами; (2) у него разовьется ИБС вследствие арте­
риальной гипертензии, потенцирующей коронарный
атеросклероз; (3) возникнет поражение почек или
произойдет цереброваскулярный инсульт как прямое
следствие артериальной гипертензии; (4) разовьется
прогрессирующая сердечная недостаточность или на­
ступит внезапная сердечная смерть. Эффективное
лечение артериальной гипертензии может предотвра­
тить гипертрофию сердца или вызвать ее регрессию,
а также снизить ассоциированный с нею риск.
ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕРТОНИЧЕСКАЯ
БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА
В нормальных условиях вследствие низкого давле­
ния в легочном сосудистом русле стенка правого же­
лудочка тоньше и эластичнее по сравнению с левым
желудочком [64]. Легочное сердце (так часто называют
изолированную легочную гипертоническую болезнь
сердца) возникает в результате перегрузки давлением
правого желудочка [65] и характеризуется его гипер­
трофией, расширением и потенциальной правожелу­
дочковой недостаточностью, вторичной по отношению
к легочной гипертензии. Наиболее частыми причина­
ми служат нарушения со стороны легких, особенно
хронические респираторные заболевания, например
эмфизема, или первичная легочная гипертензия (табл.
12.6). Следует помнить, что венозная легочная гипер­
тензия чаще встречается как осложнение заболеваний
левых отделов сердца различной этиологии.
Различают острое легочное сердце и хроническое
легочное сердце. Острое легочное сердце может быть
следствием массивной легочной эмболии. Хроническое
легочное сердце — это результат гипертрофии (и расши­
рения) правого желудочка, вторичной по отношению к
длительной перегрузке давлением, как это происходит
при хронических болезнях легких и ряде других забо­
леваний (см. главу 15).
М о р ф о л о ги я . П р и о с т р о м л е г о ч н о м се р д ц е н а б л ю д а ­
ется за м е тн о е р а с ш и р е н и е п р а в о го ж е л у д о ч к а без е го
ги п е р т р о ф и и . На п о п е р е ч н о м ср е зе п р а в ы й ж е л у д о ч е к
им еет р а с ш и р е н н у ю о в а л ь н у ю ф о р м у вм есто н о р м а л ь ­
ной п о л у л у н н о й . В случае х р о н и ч е ско го л егочного
с е р д ц а с те н ка п р а в о го ж е л у д о ч к а у то л щ а е тся , д о с ти га я
и н о гд а 1 см и л и д а ж е б о л е е (см . р и с . 12.21 Б). М енее
в ы р а ж е н н а я ги п е р т р о ф и я п р а в о го ж е л у д о ч к а м о ж е т
п р о я в и ть с я у то л щ е н и е м м ы ш е ч н ы х п у ч к о в в в ы в о д ­
н о м тр акте, н е п о с р е д с т в е н н о н и ж е кл а п а н а л е го ч н о й
а р те р и и , и л и у т о л щ е н и е м м о д е р а т о р н о го п у ч ка , с о е д и ­
н я ю щ е го м е ж ж е л у д о ч к о в у ю п е р е г о р о д к у с п е р е д н е й
ТАБЛИЦА 12.6 Заболевания, предрасполагающие
к развитию легочного сердца
Болезни легочной паренхимы
Хронические обструктивные заболевания легких
Диффузный интерстициальный фиброз легких
Пневмокониоз
Кистозный фиброз
Бронхоэктазы
Болезни легочных сосудов
Рецидивирующая тромбоэмболия легочной артерии
Первичная легочная гипертензия
Распространенный легочный артериит (например, гранулематоз
Вегенера)
Обструкция сосудов, индуцированная лекарственными средствами,
токсинами или облучением
Распространенная опухолевая легочная микроэмболия
Состояния, затрудняющие дыхательные движения грудной клетки
Кифосколиоз
Значительное ожирение (апноэ во сне, пиквикский синдром)
Нервно-мышечные болезни
Состояния, индуцирующие констрикцию легочной артерии
Метаболический ацидоз
Гипоксемия
Хроническая высотная болезнь
Обструкция главных дыхательных путей
Идиопатическая альвеолярная гиповентиляция
п а п и л л я р н о й м ы ш ц е й п р а в о го ж е л у д о ч к а . И н о гд а ги ­
п е р т р о ф и р о в а н н ы й п р а в ы й ж е л у д о ч е к сд а в л и в а е т л е ­
вы й ж е л у д о ч е к и л и п р о в о ц и р у е т р е гу р ги т а ц и ю и ф и б ­
р о з н о е у т о л щ е н и е т р и к у с п и д а л ь н о г о кл а п а н а . В н о р м е
к а р д и о м и о ц и т ы п р а в о го ж е л у д о ч к а р а с п о л о ж е н ы х а о ­
т и ч н о и с т е н ка с о д е р ж и т т р а н с м у р а л ь н ы й ж и р . П ри ги ­
п е р т р о ф и и п р а в о го ж е л у д о ч к а ж и р в с те н ке исчезает, а
к а р д и о м и о ц и т ы р а с п о л а га ю тс я к о л ь ц е о б р а з н о .
Болезни клапанов сердца
Болезни клапанов сердца проявляются клинически
их стенозом и/или недостаточностью (регургитацией,
или некомпетентностью клапана). Стеноз возникает в
случае неспособности клапана к полному открытию,
что затрудняет прямой кровоток. Недостаточность
вследствие неспособности клапана к полному закры­
тию создает условия для обратного кровотока. Эти
аномалии могут присутствовать как отдельно, так и
вместе и затрагивать либо один клапан (изолированное
поражение), либо несколько (сочетанное поражение).
Термин «функциональная недостаточность» использу­
ют для описания недостаточности клапана в результа­
те аномалии одной из поддерживающих его структур.
Например, расширение правого или левого желудочка
может сдвинуть вниз и кнаружи папиллярные мышцы
желудочка, тем самым препятствуя полному закры­
тию трикуспидального или митрального клапана. По­
добным образом расширение аорты или легочной ар­
Г Л А В А 12
терии способно воспрепятствовать полному закрытию
створок аортального клапана или клапана легочной
артерии. Функциональная недостаточность митраль­
ного клапана особенно часто встречается при ИБС
{ишемическая митральнаярегургитация) [66].
Клинические последствия дисфункции клапанов
варьируют в зависимости от типа клапана, быстроты
развития и степени поражения, а также качества и ско­
рости компенсаторных механизмов. Например, вне­
запное разрушение створок аортального клапана в
результате инфекционного эндокардита {см. далее)
может вызвать острую массивную регургитацию, спо­
собную привести к быстрой смерти пациента. Стеноз
митрального клапана ревматического происхождения,
наоборот, развивается незаметно, в течение несколь­
ких лет, и часто не имеет заметных клинических про­
явлений. Некоторые состояния способны осложнить
болезнь клапанов сердца. Например, беременность
может усугубить болезнь клапанов и привести к не­
благоприятным последствиям для матери и плода [67].
Стеноз и недостаточность клапана часто вызывают
вторичные изменения как проксимальнее, так и дис­
тальнее пораженного клапана. Стеноз клапана служит
причиной перегрузки давлением, тогда как недоста­
точность клапана — причиной перегрузки объемом.
Кроме того, выбрасываемая через стенозированный
клапан высокоскоростная струя крови может повре­
дить эндокард.
Пороки клапанов могут быть врожденными {см.
ранее) или приобретенными. Приобретенный сте­
ноз аортального и митрального клапанов составляет
-7 0 % всех пороков клапанов. Стеноз клапана почти
всегда обусловлен аномалией створок, проявляющей­
ся клинически спустя много лет. Нарушений, при­
ТАБЛИЦА 12.7
Сердце
водящих к стенозу клапана, сравнительно немного.
Недостаточность клапана может развиться в резуль­
тате заболевания собственно клапана, а также вслед­
ствие повреждения или деформации поддерживающих
его структур (аорты, фиброзного кольца митрального
клапана, сухожильных хорд, папиллярных мышц, сво­
бодной стенки желудочков). Причины недостаточно­
сти клапана многочисленны. Она может возникнуть
остро, например в случае разрыва сухожильных хорд,
или иметь хроническое течение при нарушениях, ас­
социированных с рубцеванием и ретракцией створок.
Причины приобретенных пороков клапанов серд­
ца представлены в табл. 12.7 и рассмотрены далее.
Функциональные нарушения клапанов и наиболее
частые причины этих нарушений:
О аортальный стеноз (кальцификация нормаль­
ного аортального клапана, состоящего из трех
створок, или врожденно двухстворчатого аор­
тального клапана);
о недостаточность аортального клапана (расши­
рение восходящего отдела аорты, связанное с
гипертензией и старением организма);
О митральный стеноз (ревматическая болезнь сер­
дца);
О недостаточность митрального клапана (миксоматозная дегенерация, или пролапс митрального
клапана).
ДЕГЕНЕРАТИВНЫЙ КАЛЬЦИНОЗ
КЛАПАНОВ СЕРДЦА
Клапаны сердца в течение жизни подвергаются повто­
ряющимся интенсивным механическим воздействиям
(особенно провисающая часть клапанов и их створок):
Основные причины приобретенных пороков клапанов сердца
Порок митрального клапана
Порок аортального клапана
Митральный стеноз
Аортальный стеноз
Поствоспалительное рубцевание (ревматическая болезнь сердца)
Поствоспалительное рубцевание (ревматическая болезнь сердца)
Сенильный кальцинированный аортальный стеноз
Кальцификация врожденно деформированного клапана
Митральная регургитация
Аортальная регургитация
Аномалии створок и комиссур
Аномалии створок и комиссур
Поствоспалительное рубцевание
Инфекционный эндокардит
Пролапс митрального клапана
Прием лекарственных средств (например, фен-фена)
Поствоспалительное рубцевание (ревматическая болезнь сердца)
Инфекционный эндокардит
Синдром Марфана
Аномалии подклапанного аппарата
Отрыв папиллярных мышц
Дисфункция папиллярных мышц (фиброз)
Разрыв сухожильных хорд
Аномалии левого желудочка и/или фиброзного кольца
митрального клапана
637
Патология стенки аорты
Дегенеративное расширение аорты
Сифилитический аортит
Анкилозирующий спондилит
Ревматоидный артрит
Синдром Марфана
Увеличение левого желудочка (миокардит, дилатационная
кардиомиопатия)
Кальциноз фиброзного кольца митрального клапана
[Schoen FJ: Surgical pathology of removed natural and prosthetic valves. Hum Pathol 18:558,1987.]
638
Г Л А В А 12
Сердце
(1) 40 млн или более сердечных сокращений в год;
(2) значительная деформация тканей клапана во вре­
мя каждого сокращения; (3) наличие чресклапанного
градиента давления в фазе закрытия при каждом со­
кращении — ~ 120 мм рт. ст. для митрального клапана
и 80 мм рт. ст. для аортального клапана. В результате
этих воздействий ткань клапана с годами становится
предрасположенной к дистрофической кальцифика­
ции (отложению солей фосфата кальция), вызываю­
щей клинически значимую дисфункцию клапана [68].
Кальцинированный аортальный стеноз
Приобретенный аортальный стеноз —наиболее частая
патология клапана, обычно являющаяся следствием
возрастного износа как анатомически нормального
клапана, так и врожденно двухстворчатого клапана
[69]. Распространенность аортального стеноза дости­
гает ~ 2% и повышается вместе с увеличением среднего
возраста популяции. Аортальный стеноз анатоми­
чески нормального клапана (называемый сенильным
кальцинированным аортальным стенозом) выявляют
у пациентов в возрасте 70-90 лет, тогда как стеноз
двухстворчатого клапана клинически проявляется у
пациентов в возрасте 50-70 лет.
Исследования обнаружили связь кальциноза аор­
тального клапана с дегенерацией и дистрофией вслед­
ствие его износа и с пассивным накоплением гидрок­
сиапатита (соли кальция, выявляемой в костях) [70].
Позднее было установлено, что поражение вследствие
гиперлипидемии, гипертензии, воспаления и воздей­
ствия других факторов, связанных с развитием атеро­
склероза, может играть определенную роль и, возмож­
но, даже предшествовать кальцинозу. Очевидно, что
поражение при кальцинированном аортальном сте­
нозе несколько отличается от поражения при атеро­
склерозе: вместо накопления гладкомышечных клеток
пораженный клапан содержит клетки, напоминающие
остеобласты, синтезирующие белки костного матрикса
и способствующие кальцификации. Двухстворчатый
клапан переносит более интенсивное механическое
воздействие, чем состоящий из трех створок, и это
объясняет, почему стеноз двухстворчатого клапана
развивается быстрее.
М орф ология. О тл ичи тельны м м о р ф о л о ги ч е с к и м п р и ­
з н а к о м к а л ь ц и н и р о в а н н о г о а о р т а л ь н о го сте н о за н е ­
р е в м а т и ч е с к о го ге н е за с л у ж а т о т л о ж е н и я ка л ь ц и я в
с т в о р к а х а о р т а л ь н о го кл а п а н а , в ы с т у п а ю щ и е в к о н е ч ­
н о м итоге на п о в е р х н о с т и , о б р а щ е н н о й к к р о в о т о к у (в
с и н у с ы В альсальвы ), п р е п я тс тв уя р а с кр ы т и ю с т в о р о к .
С в о б о д н ы е кр а я с т в о р о к в этот п р о ц е с с о б ы ч н о не
в о в л е ка ю т с я (р и с . 1 2 .2 2 А ). П р о ц е с с к а л ь ц и ф и к а ц и и
на чин а ется в ф и б р о з н о й т ка н и кл а п а н а , в обл асти
м а к с и м а л ь н о го с ги б а н и я с т в о р о к (п о б л и з о с т и от л и н и и
и х п р и к р е п л е н и я ). М и к р о с к о п и ч е с к о е и с с л е д о в а н и е
вы явл яет, что с л о иста я с т р у к т у р а кл а п а н а в о с н о в н о м
с о х р а н н а . Р анняя , не с о п р о в о ж д а ю щ а я с я ге м о д и н а ­
м и ч е с к и м и п о с л е д с т в и я м и стадия к а л ь ц и н о з а н о с и т
н а зв а н и е с к л е р о з а а о р т а л ь н о г о к л а п а н а . П ри а о р ­
та л ьн о м с те но зе из-за к р у п н ы х о т л о ж е н и й ка л ь ц и я
ф у н к ц и о н а л ь н а я обл асть кл а п а н а у м е н ь ш а е тся , что
п р е п я тств уе т о т т о ку к р о в и . В результате п р о гр е с с и в н о
возрастает п е р е гр у з к а д а в л е н и е м л е в о го ж е л у д о ч к а .
В о тл и чи е от р е в м а т и ч е с к о го (и в р о ж д е н н о го ) а о р ­
т а л ь н о го с те но за (см . р и с . 1 2 .2 4 Д ) с л и я н и я к о м и с с у р ,
к а к п р а в и л о , нет. М и тр а л ь н ы й кл а п а н в ц е л о м остается
н о р м а л ь н ы м , хотя у н е к о т о р ы х п а ц и е н т о в в о з м о ж н о
п р я м о е р а с п р о с т р а н е н и е о т л о ж е н и й ка л ь ц и я с а о р ­
т а л ь н о го к л а п а н а на п е р е д н ю ю с т в о р к у м и т р а л ь н о го
кл а п а н а . П р а кт и ч е с к и все п а ц и е н ты с р е в м а ти ч е с к и м
а о р та л ь н ы м сте н о зо м и м е ю т т а кж е х а р а кт е р н ы е с т р у к ­
т у р н ы е н а р у ш е н и я м и т р а л ь н о го кл а п а н а (см . дал ее).
Клинические признаки. При кальцинированном
аортальном стенозе (ранее нормального или двух­
створчатого аортального клапана) постепенное суже­
ние отверстия клапана до ~ 0,5-1 см2 (тяжелый аор­
тальный стеноз; в норме диаметр отверстия ~ 4 см2)
препятствует оттоку крови из левого желудочка и при­
водит к увеличению градиента давления, достигающе­
му в тяжелых случаях 75-100 мм рт. ст. При этом дав­
ление в левом желудочке возрастает до 200 мм рт. ст.
и выше, вызывая перегрузку давлением, приводящую
к концентрической гипертрофии левого желудочка.
Гипертрофированный миокард имеет склонность
РИС. 12.22 Дегенеративный кальциноз клапанов. (А) Кальцинированный стеноз нормального аортального клапана (вид со стороны аорты). Кальцинозные
узелки локализуются в синусах Вальсальвы (ст релка). Обратите внимание, что области комиссур не сливаются в отличие от ревматического аортального
стеноза (с м . рис. 12.24Д). (Б) Кальцинированный стеноз врожденно двухстворчатого аортального клапана. Одна створка имеет частичное сращение по
центру, называемое гребнем (ст релка). (В, Г) Кальциноз фиброзного кольца митрального клапана: отложение кальция (ст релки) у основания передней
створки митрального клапана (вид со стороны левого предсердия) (В); рассеченный миокард (Г).
Г Л А В А 12
к ишемии в результате сниженной микрососудистой
перфузии, часто осложненной коронарным атеро­
склерозом, поэтому возможно развитие стенокардии.
Могут оказаться нарушенными и систолическая, и
диастолическая функции миокарда; в конечном счете
развиваются сердечная декомпенсация и ХСН.
Для пациентов с аортальным стенозом в отсутствие
симптомов прогноз отличный. Однако появление на­
чальных симптомов (стенокардии, ХСН или обморо­
ков) при аортальном стенозе указывает на сердечную
декомпенсацию с плохим прогнозом: ~ 50% пациентов
со стенокардией умирают в течение 5 лет, а 50% с
ХСН — в течение 2 лет, если не проведена хирургиче­
ская замена клапана. При аортальном стенозе с тяже­
лыми симптомами терапевтические методы неэффек­
тивны.
Кальцинированный аортальный стеноз
врожденно двухстворчатого клапана
Двухстворчатый аортальный клапан является наибо­
лее частым пороком сердечно-сосудистой системы у
человека при частоте встречаемости в популяции ~ 1%
[71]. В раннем периоде жизни двухстворчатый аор­
тальный клапан обычно не сопровождается осложне­
ниями, но позднее развиваются такие осложнения, как
аортальный стеноз, регургитация, инфекционный эн­
докардит, расширение и/или расслоение стенки аорты.
Двухстворчатый аортальный клапан предрасположен
к прогрессирующему дегенеративному кальцинозу,
возникающему и в клапанах с нормальной анатомией
(см. рис. 12.22Б). Двухстворчатый аортальный кла­
пан ответствен за ~ 50% случаев аортального стеноза
у взрослых [72]. Двухстворчатый аортальный клапан
обычно сопровождают структурные аномалии стенки
аорты (даже если клапан обеспечивает нормальную
гемодинамику), которые могут потенцировать рас­
ширение или расслоение аорты (см. далее). Недавно
полученные данные подтверждают прежние сообще­
ния о семейных случаях двухстворчатого аортального
клапана и аномалий, препятствующих оттоку крови
из левого желудочка, и их связи с другими пороками
сердечно-сосудистой системы [73].
У врожденно двухстворчатого аортального клапана
есть только две функционирующие створки, обычно
разной величины, причем большая имеет срединный
гребень (или шов), возникший в результате неполного
комиссурального разделения створок в период разви­
тия. Реже створки имеют одинаковую величину, тогда
гребень отсутствует. Гребень часто служит основным
местом отложения солей кальция. В случае стеноза
клиническое течение поражения сходно с описанным
ранее для кальцинированного аортального стеноза.
Клапан, ставший двухстворчатым вследствие дефор­
мации (например, при ревматическом пороке клапа­
на), имеет слившуюся комиссуру и объединенную
створку, которая в 2 раза больше оставшейся створки.
Функция двухстворчатого аортального клапана может
быть нарушена из-за расширения аорты, пролапса кла­
пана или инфекционного эндокардита. У пациентов
с врожденно двухстворчатым аортальным клапаном
митральный клапан, как правило, не поражен.
Сердце
639
Кальциноз фиброзного кольца
митрального клапана
Кальций при дегенеративном кальцинозе может от­
кладываться в фиброзном кольце митрального клапа­
на. При макроскопическом исследовании обнаружива­
ют твердые депозиты неправильной формы, иногда с
изъязвленными узелками толщиной 2-5 мм, располо­
женными вне створок (см. рис. 12.22В, Г). В целом про­
цесс не нарушает функцию клапана и не проявляется
клинически. В редких случаях кальциноз фиброзного
кольца митрального клапана может вызывать регургитацию (препятствуя физиологическому сокращению
фиброзного кольца), стеноз (нарушая раскрытие ство­
рок клапана), аритмию, а иногда и внезапную смерть
в результате накопления отложений кальция в струк­
турах атриовентрикулярной проводящей системы.
Кальцинозные узелки могут служить местом образо­
вания тромбов, способных превращаться в эмболы,
поэтому пациенты с кальцинозом фиброзного кольца
митрального клапана имеют повышенный риск ин­
сульта. Кроме того, кальцинозные узелки могут стать
очагом инфекционного эндокардита. Крупные отло­
жения кальция иногда можно увидеть при ЭхоКГ или
на рентгенограмме грудной клетки в виде отдельных
кольцеобразных затемнений. Кальциноз фиброзного
кольца митрального клапана чаще встречается у жен­
щин старше 60 лет и индивидов с пролапсом митраль­
ного клапана (см. далее) или повышенным давлением
в левом желудочке (при артериальной гипертензии,
аортальном стенозе или гипертрофической кардиомио­
патии).
ПРОЛАПС МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА
При пролапсе митрального клапана одна или обе
створки клапана во время систолы «провисают», сме­
щаясь ретроградно в левое предсердие [74]. В этом
случае основное гистологическое изменение тканей
называют миксоматозной дегенерацией. В США про­
лапс митрального клапана имеют ~ 3% взрослого
населения. Наиболее часто этот порок обнаруживают
случайно при физикальном обследовании (особенно
у молодых женщин). В очень небольшом количестве
наблюдений пролапс митрального клапана вызывает
серьезные осложнения.
М о р ф о л о ги я . Х а р а кт е р н о е а н а т о м и ч е с ко е и з м е н е ­
н и е п р и п р о л а п с е м и т р а л ь н о го кл а п а н а за кл ю ч а е тся в
п р о л а б и р о в а н и и м е ж х о р д а л ь н ы х у ч а с т ко в и л и частей
с т в о р о к м и т р а л ь н о го кл а п а н а в л е в о е п р е д с е р д и е (р и с .
1 2 .2 3 А -В ). П о р а ж е н н ы е с т в о р к и часто у в е л и ч е н ы по
п л о щ а д и , уто л щ е н ы и с в е р х э л а с ти ч н ы . С вя за н н ы е с н и ­
м и с у х о ж и л ь н ы е х о р д ы м о гу т бы ть у д л и н е н н ы м и , и с ­
т о н ч е н н ы м и , и н о гд а п р о и с х о д и т и х р а зр ы в. Ф и б р о з н о е
к о л ь ц о м и т р а л ь н о го кл а п а н а м о ж е т бы ть р а с ш и р е н о .
В о з м о ж н о т а кж е п о р а ж е н и е т р и к у с п и д а л ь н о го , а о р ­
т а л ь н о го к л а п а н о в и кл а п а н а л е го ч н о й а р те р и и . П ри
ги с т о л о ги ч е с ко м и с с л е д о в а н и и о б н а р у ж и в а ю т и с то н ч е ­
н и е к о л л а ге н о в о го ф и б р о з н о го сл о я с т в о р о к , от ко то ­
р о го за в и с и т и х с т р у к т у р н а я це л о стн о сть , с о п р о в о ж д а ­
ю щ е е ся у т о л щ е н и е м гу б ч а то го сл о я с о т л о ж е н и е м м у ­
к о и д н о го (м и к с о м а т о з н о го ) вещ ества (см . р и с . 1 2 .2 3 Д ).
В то р ичн ы е и з м е н е н и я о т р а ж а ю т с т р е сс о в о е в о зд е й -
640
Г Л А В А 12
Сердце
Г
д
РИС. 12.23 Миксоматозная дегенерация митрального клапана. (А) Срез по длинной оси левого желудочка (на снимке он справа). Виден пролапс
задней створки митрального клапана в левое предсердие (ст релка). (Б) Открытый митральный клапан. На задней створке видны тромботические
бляшки на участках контакта створки с левым предсердием (ст релки). (В) Митральный клапан с выраженным изменением створки (ст релки) внезап­
но умершего пациента. Нормальный (Г) и миксоматозный (Д) митральный клапан (окрашивание по Мовату; коллаген окрашивается в желтый цвет,
эластин — в черный, протеогликаны — в синий). В миксоматозных клапанах коллаген фиброзной ткани рыхлый и неорганизованный, протеогликаны (* ) откладываются в губчатом слое, эластин в предсердии не организован [William D. Edwards, MD, Mayo Clinic, Rochester, MN — A; Rabkin E,
et al.: Activated interstitial myofibroblasts express catabolic enzymes and mediate matrix remodeling in myxomatous heart valves. Circulation 104:2525-2532,
2001 — Г, Д].
ствие, к о т о р о м у п о д в е р га ю т с я с т в о р к и , и в о з н и к ш и е в
результате этого п о в р е ж д е н и я : (1) ф и б р о з н о е у т о л щ е ­
н и е с т в о р о к кл а п а н а , о с о б е н н о в месте и х с м ы к а н и я ;
(2) л и н е й н о е ф и б р о з н о е у т о л щ е н и е п о в е р х н о с т и э н ­
д о к а р д а л е в о го ж е л у д о ч к а в м естах, п о д в е р га ю щ и х с я
ударам или тр е ни ю аном ал ьн о д л и н н ы х сух о ж и л ь н ы х
х о р д ; (3) у то л щ е н и е п р и с т е н о ч н о го э н д о к а р д а л е в о го
ж е л у д о ч к а и л и п р е д с е р д и я в результате тр е н и я п р о л а б и р у ю щ и х створок, о б л адаю щ и х чр е зм е р но й п о д в и ж ­
н о с тью ; (4) тр о м б ы на п р е д с е р д н о й п о в е р х н о с т и ство­
р о к и л и сте н ке п р е д с е р д и я ; (5) о ч а ги к а л ь ц и ф и к а ц и и
в о с н о в а н и и з а д н е й м и т р а л ь н о й с т в о р к и . У м ер е н н а я
м и кс о м а т о з н а я д е ге н е р а ц и я м и т р а л ь н о го кл а п а н а м о ­
ж е т в о з н и ка т ь в т о р и ч н о п о о т н о ш е н и ю к р е гу р ги т а ц и и
Г Л А В А 12
д р у г о й э т и о л о ги и (н а п р и м е р , п р и и ш е м и ч е с к о й д и с ­
ф у н к ц и и ).
Патогенез. Причина ослабления створок клапана
и связанных с ними структур в большинстве случаев
неизвестна. В редких наблюдениях пролапс митраль­
ного клапана ассоциируется с наследственными на­
рушениями соединительной ткани, включая синдром
Марфана, обычно возникающий в результате мутаций
фибриллина-1 (FBN-1) (см. главу 5). Дефекты FBN-1
изменяют взаимодействие клетка-матрикс, а так­
же нарушают регуляцию TGF-(3-сигнализации [75].
Следует отметить, что у генетически модифицирован­
ных мышей с мутантный FBN-1 развитие пролапса
митрального клапана удавалось предотвратить с помо­
щью ингибиторов TGF-(3 [76]. Этот факт подтвержда­
ет, что избыток TGF-(3 способен вызвать характерные
структурные нарушения и миксоматозные изменения.
Имеет ли спорадический пролапс митрального кла­
пана сходный механизм развития, неизвестно. В ре­
зультате генетического анализа сцепления также было
установлено, что гены, ответственные за аутосомнодоминантные формы пролапса митрального клапана,
картируются в нескольких других геномных локусах
и могут контролировать ремоделирование В КМ кла­
панов [77].
Клинические признаки. У большинства индивидов
с диагнозом «пролапс митрального клапана» симп­
томы отсутствуют и заболевание обнаруживают слу­
чайно при физикальном обследовании, выслушивая
щелчок в середине систолы. Диагноз подтверждают
с помощью ЭхоКГ. Митральная регургитация также
ассоциируется с систолическим шумом. Некоторые
пациенты жалуются на повышенную утомляемость,
диспноэ и боль в груди, имитирующую стенокардию.
У большинства пациентов с пролапсом митрального
клапана симптомы отсутствуют, но в ~ 3% случаев раз­
вивается, как правило, одно из серьезных осложнений:
(1) инфекционный эндокардит; (2) недостаточность
митрального клапана, иногда с разрывом сухожиль­
ных хорд; (3) инсульт или другой системный инфаркт
в результате тромбоэмболии; (4) аритмии (как желу­
дочковые, так и предсердные).
Риск развития осложнений очень низок у моло­
дых пациентов с отсутствием симптомов, у которых
пролапс митрального клапана обнаружен случайно,
и более высок у мужчин среднего возраста, пожилых
и лиц с аритмией или митральной регургитацией.
Пациентам, имеющим симптомы или относящимся
к группе высокого риска развития серьезных ослож­
нений, часто выполняют операцию на клапане. В на­
стоящее время пролапс митрального клапана служит
наиболее частой причиной хирургической коррекции
или замены митрального клапана.
РЕВМАТИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА
И РЕВМАТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА
Ревматическая лихорадка — острое мультисистемное
воспалительное заболевание, опосредованное иммуно­
логически и возникающее спустя несколько недель по­
сле фарингита, вызванного стрептококками группы А
Сердце
641
[78]. Острый ревматический кардит служит частым
проявлением активной фазы ревматической лихорад­
ки и со временем может перейти в хроническую рев­
матическую болезнь сердца, основным проявлением
которой является поражение клапанов.
Ревматическая болезнь сердца характеризуется де­
формирующим фиброзным поражением клапанов, в
частности митральным стенозом, практически един­
ственной причиной которого и служит ревматическая
болезнь сердца.
Заболеваемость и летальность при ревматической
лихорадке и ревматической болезни сердца за истек­
шее столетие заметно снизились во многих странах в
результате улучшения социально-экономического по­
ложения, а также быстрой диагностики и эффективной
терапии стрептококкового фарингита. Тем не менее
в развивающихся странах и многих перенаселенных,
экономически отсталых районах Запада ревматиче­
ская болезнь сердца остается существенной проблемой
общественного здравоохранения, она диагностирована
у ~ 15 млн людей. Лишь в редких случаях ревматиче­
ская лихорадка возникает вследствие стрептококковой
инфекции других органов, например кожи.
М о р ф о л о ги я . К л ю ч е в ы е п а т о л о го а н а т о м и ч е с к и е п р и ­
зн аки острой ревм атической л и хо р а д ки и х р о н и ч е ско й
р е в м а т и ч е с к о й б о л е з н и с е р д ц а п о ка з а н ы на р и с . 1 2 .2 4 .
Во в р е м я о с т р о й р е в м а т и ч е с к о й л и х о р а д к и о ч а го в ы е
в о сп а л и те л ь н ы е и з м е н е н и я о б н а р у ж и в а ю т во м н о г и х
ткан ях. В м и о ка р д е возни каю т узе л ки А ш оф ф а, со­
с то я щ и е из л и м ф о ц и т о в (в о с н о в н о м Т -кл е т о к), р е д к и х
пл азм атических кл е то к и кр у п н ы х а кти ви р о ва н н ы х
м а к р о ф а го в , н а зы в а е м ы х к л е т к а м и А н и ч к о в а (патог н о м о н и ч н ы х д л я р е в м а т и ч е с к о й л и х о р а д к и ). Эти м а к ­
р о ф а ги и м е ю т и зб ы т о ч н о е ко л и ч е с т в о ц и т о п л а зм ы и
ц е н тр а л ь н о р а с п о л о ж е н н о е я д р о к р у гл о й и л и о в а л ь н о й
ф о р м ы , в к о т о р о м х р о м а т и н в ы гл я д и т к а к ц е н тр а л ь ­
ная, т о н к а я , в о л н и с та я п о л о с а (« гусе н и ч н ы е » к л е т к и ).
К л е тки А н и ч к о в а м о гу т ста но в и ть ся м н о го я д е р н ы м и .
П р и о с тр о й р е в м а т и ч е с к о й л и х о р а д к е д и ф ф у з н о е в о с ­
п а л е н и е (п а н к а р д и т ) и у з е л к и А ш о ф ф а м о ж н о о б н а р у ­
ж и т ь в л ю б о й из тр е х о б о л о ч е к с е р д ц а — п е р и к а р д е ,
м и о к а р д е и л и э н д о ка р д е .
В о с п а л е н и е э н д о к а р д а и к л а п а н о в л е в ы х отд е л о в
сердца привод ит к ф и б р и н о и д н о м у некрозу, л о ка л и ­
зую щ ем уся в ство р ка х или по х о д у с у х о ж и л ь н ы х хорд.
Эти п о в е р х н о с т н ы е о ч а ги н е к р о з а п р и к р ы т ы н е б о л ь ­
ш и м и (1 -2 м м ) б о р о д а в ч а т ы м и в е ге т а ц и я м и , р а с п о ­
л а га ю щ и м и с я п о л и н и и с м ы к а н и я с т в о р о к кл а п а н а .
Н а л и ч и е в е ге та ц и й п о з в о л я е т отне сти р е в м а т и ч е с к у ю
б о л е з н ь с е р д ц а к н е б о л ь ш о й гр у п п е з а б о л е в а н и й , п р и
к о т о р ы х на к л а п а н е о б р а з у ю т с я в е ге та ц и и (р и с . 1 2 .2 5 ).
С уб эн д о ка р д и а л ьн ы е п о р а ж е н и я , в о зм о ж н о у су губ л я ­
е м ы е у д а р а м и с тр уи к р о в и п р и р е гу р ги т а ц и и , м о гу т и н ­
дуци р о ва ть н е р а вно м е р но е утолщ ение, обы чно наб лю ­
д а е м о е в л е в о м п р е д с е р д и и , — б л я ш к и М а к -К а л л у м а .
К а р д и н а л ь н ы е а н а т о м и ч е с ки е и з м е н е н и я м и т р а л ь н о го
кл а п а н а п р и х р о н и ч е с к о й р е в м а т и ч е с к о й б о л е зн и се р ­
д ц а — у т о л щ е н и е с т в о р о к кл а п а н а , с л и я н и е к о м и с с у р
и у т о л щ е н и е и с л и я н и е с у х о ж и л ь н ы х х о р д (см . р и с.
1 2 .2 4 Г ). П р и х р о н и ч е с к о й ф о р м е б о л е з н и м и тр а л ь н ы й
кл а п а н в о в л е ка е тс я в п а т о л о ги ч е с к и й п р о ц е с с п р а к т и ­
ч е с к и всегда. И з о л и р о в а н н о е п о р а ж е н и е м и т р а л ь н о го
кл а п а н а н а б л ю д а е тся в 6 5 -7 0 % с л уча е в , а в о с та л ьн ы х
е м у с о п утс тв уе т п о р а ж е н и е а о р т а л ь н о го кл а п а н а .
642
Г Л А В А 12
Сердце
РИС. 12.24 Острая и хроническая ревматическая болезнь сердца. (А) Острый ревматический митральный вальвулит, присоединившийся к хронической
ревматической болезни сердца. Небольшие бородавчатые вегетации видны по линии смыкания створок митрального клапана (ст релки). Предыдущие
эпизоды ревматического вальвулита вызвали фиброзное утолщение и слияние сухожильных хорд. (Б) Микроскопическая картина узелков Ашоффа
у пациента с острым ревматическим кардитом. В интерстиции миокарда присутствует ограниченный участок некроза кардиомиоцитов со скоплени­
ем мононуклеарных воспалительных клеток, включая некоторое количество крупных макрофагов с хорошо заметными ядрышками и двухъядерные
макрофаги. (В, Г) Митральный стеноз с диффузным фиброзным утолщением, деформацией створок клапана и слиянием комиссур (ст релки ) (В) и
утолщением сухожильных хорд (Г), обратите внимание на реваскуляризацию передней митральной створки (ст релка ) (Г). (Д) Ревматический аортальный
стеноз. Видны утолщение и деформация створок со слиянием комиссур [Schoen FJ, St. John-Sutton М: Contemporary issues in the pathology of valvular
heart disease. Hum Pathol 18:568,1967 — Д].
РИС. 12.25 Сравнение четырех основных форм бородавчатого эндокардита. (А) Ревматическая лихорадка при ревматической болезни сердца отли­
чается формированием небольших бородавчатых вегетаций по линии смыкания створок клапана. (Б) Для инфекционного эндокардита характерны
крупные, неправильной формы вегетации, которые могут распространяться на хорды (см . рис. 12.26). (В) При небактериальном тромботическом эндо­
кардите обычно образуются небольшие вегетации по линии смыкания створок. Вегетации могут быть единичными или множественными (см . рис. 12.27).
(Г) Вегетации при эндокардите Либмана-Сакса имеют разную величину, располагаясь на одной или обеих сторонах створок клапана.
Г Л А В А 12
П а то л о ги я т р и к у с п и д а л ь н о г о кл а п а н а встречается
нечасто, а кл а п а н а л е го ч н о й а р те р и и — л и ш ь в р е д к и х
с л у ча я х .
П о с к о л ь к у к а л ь ц и н и р о в а н н ы й а о р т а л ь н ы й с те н о з
ста но в и тся все б о л е е р а с п р о с т р а н е н н ы м з а б о л е в а н и е м
(см . р а нее), а частота р е в м а т и ч е с к о й б о л е з н и с е р д ц а
с н и ж а е тс я , р е в м а т и ч е с к и й а о р та л ь н ы й сте но з в на сто ­
ящ ее в р е м я со ста вля е т м е н е е 10% сл у ча е в п р и о б р е ­
те н н о го а о р та л ь н о го сте но за . К а л ь ц и ф и к а ц и я с т в о р о к
и ф и б р о з н ы е п е р е м ы ч к и м е ж д у к о м и с с у р а м и кл а п а н а
ф о р м и р у ю т сте но з в ф о р м е р ы б ь е го рта и л и п у го в и ч ­
н о й петли.
П р и в ы р а ж е н н о м м и т р а л ь н о м сте но зе л е в о е п р е д ­
с е р д и е р а с ш и р я е тс я и м о ж е т стать м естом о б р а з о в а н и я
в п р е д с е р д н о м у ш к е и л и в д о л ь с т е н ки п р е д с е р д и я
п р и с т е н о ч н ы х т р о м б о в , ко то р ы е м о гу т стать п р и ч и н о й
э м б о л и и . Д л и те л ь н ы й в е н о з н ы й застой в л е г к и х и н д у ­
ц и р у е т и з м е н е н и я с о с у д о в и т ка н и л е г к и х и со в р е м е ­
нем п р и в о д и т к ги п е р т р о ф и и п р а в о го ж е л у д о ч к а . П ри
и з о л и р о в а н н о м м и т р а л ь н о м сте но зе л е в ы й ж е л у д о ч е к
о б ы ч н о не п о р а ж а е т с я . Во в р е м я ги с т о л о ги ч е с к о го и с ­
с л е д о в а н и я с т в о р о к м и т р а л ь н о го кл а п а н а о б н а р у ж и в а ­
ют о строе в о с п а л е н и е , д и ф ф у з н ы й ф и б р о з и н е о в а с к у ­
л я р и з а ц и ю , ко то р ы е н а р у ш а ю т и з н а ч а л ь н о с л о и с т у ю и
б е с с о с у д и с ту ю с т р у к т у р у с т в о р о к .
У п а ц и е н то в с х р о н и ч е с к о й р е в м а т и ч е с к о й б о л е з н ь ю
с е р д ц а в о б р а з ц а х т к а н и , п о л у ч е н н ы х п р и х и р у р ги ч е ­
ско й о пе р а ц и и или аутопси и, узе л ки А ш оф ф а обна­
р у ж и в а ю т р е д к о , т .к. м е ж д у на ч а л о м п а т о л о ги ч е с ко го
п р о ц е с с а и р а зв и ти е м н а р у ш е н и й п р о х о д и т д л и те л ь н о е
время.
Патогенез. Острая ревматическая лихорадка — ре­
зультат иммунного ответа на стрептококки группы А,
перекрестно реагирующие с тканями организма-хозяина. Установлено, что антитела к М-белку стрептокок­
ков перекрестно реагируют с собственными антигена­
ми сердца. Кроме того, Т-клетки CD4+, специфичные
к пептидам стрептококка, также взаимодействуют с
белками сердца и продуцируют цитокины, активиру­
ющие макрофаги (последние обнаруживают в узелках
Ашоффа). Таким образом, ткани сердца повреждают­
ся в результате действия антител и опосредованных
Т-клетками реакций {см. главу 6).
Клинические признаки. Ревматическая лихорадка
имеет несколько признаков: (1) мигрирующий поли­
артрит с поражением крупных суставов; (2) панкардит;
(3) подкожные узелки; (4) кольцевидная эритема ко­
жи; (5) хорея Сиденгама (неврологическое расстрой­
ство, характеризующееся непроизвольно быстрыми,
бесцельными движениями). Диагноз «ревматическая
лихорадка» ставят на основе критериев Джонса — дан­
ных анамнеза о предшествующей инфекции, вызван­
ной стрептококками группы А, с присутствием 2 из 5
перечисленных основных признаков или 1 основного
и 2 неосновных признаков (лихорадка, артралгия и по­
вышенный уровень реагентов острой фазы воспаления
в крови) [80].
Острая ревматическая лихорадка обычно манифес­
тирует в период от 10 сут до 6 нед после фарингита,
вызванного стрептококками группы А, у ~ 3% инфи­
цированных пациентов. Наиболее часто заболевают
дети в возрасте 5-15 лет, иногда острая ревматическая
лихорадка наблюдается у взрослых и пожилых.
Сердце
643
В начале заболевания стрептококк из глотки выде­
лить не удается, но антитела к одному или нескольким
ферментам стрептококка, например стрептолизину О
или ДНКазе В, определяются в сыворотке крови боль­
шинства пациентов с ревматической лихорадкой.
Доминирующие клинические проявления — кардит
и артрит, причем артрит чаще возникает у взрослых,
чем у детей. К клиническим признакам острого карди­
та относят шум трения перикарда, ослабление тонов
сердца, тахикардию и аритмию. Миокардит индуци­
рует расширение сердца, которое может привести к
вторичной недостаточности митрального клапана или
даже сердечной недостаточности. Около 1% пациентов
умирают от молниеносной (фульминантной) ревмати­
ческой лихорадки.
Артрит в типичных случаях начинается с мигриру­
ющего полиартрита в сочетании с лихорадкой: круп­
ные суставы один за другим становятся болезненными
и опухают. Такое состояние сохраняется несколько
дней, а затем спонтанно проходит, не оставляя по­
следствий.
После первой атаки заболевания наблюдается по­
вышенная склонность к его реактивации при последу­
ющей фарингеальной инфекции, и при каждой повтор­
ной атаке наблюдаются те же проявления. Поражение
клапанов постепенно прогрессирует. Турбулентность
потока крови, индуцированная деформацией клапа­
нов, приводит к развитию фиброза. Клинические про­
явления отмечаются спустя годы и даже десятки лет
после начального эпизода ревматической лихорадки
и зависят от пораженного клапана. Кроме различных
сердечных шумов, гипертрофии, расширения сердца
и сердечной недостаточности, у лиц с хронической
ревматической болезнью сердца могут присутствовать
аритмии (особенно фибрилляция предсердий при мит­
ральном стенозе), тромбоэмболические осложнения и
инфекционный эндокардит {см. далее). Долгосрочный
прогноз существенно варьирует. Хирургическое вос­
становление или замена пораженного клапана проте­
зом значительно улучшили прогноз для пациентов с
ревматической болезнью сердца.
ИНФЕКЦИОННЫЙ ЭНДОКАРДИТ
Инфекционный эндокардит — тяжелая инфекция, ха­
рактеризующаяся колонизацией или инвазией клапа­
нов сердца либо пристеночного эндокарда различными
микроорганизмами [81]. Это приводит к образованию
вегетаций, состоящих из тромботического детрита
и колоний микроорганизмов. Вегетации часто ассо­
циируются с деструкцией подлежащей ткани сердца.
Инфицированными могут быть аорта, другие крове­
носные сосуды, а также аневризмы и протезный ма­
териал. Инфекцию могут вызвать грибы и различные
микроорганизмы, но в большинстве случаев возбуди­
телями являются бактерии {бактериальный эндокар­
дит). Существенное значение имеют своевременная
диагностика и эффективная терапия инфекционного
эндокардита.
Выделяют две клинические формы инфекционного
эндокардита —острую и подострую. Такое деление от­
644
Г Л А В А 12
Сердце
ражает степень тяжести и скорость развития заболева­
ния, определяемые вирулентностью инфицирующего
микроорганизма и наличием (или отсутствием) уже
существующей болезни сердца.
Острый инфекционный эндокардит возникает, как
правило, вследствие инфицирования высоковирулент­
ными микроорганизмами, приводящего к некротизи­
рующим, язвенным и деструктивным поражениям.
Эти инфекции с трудом поддаются лечению антиби­
отиками, поэтому необходимо хирургическое вмеша­
тельство. Многие пациенты с инфекционным эндокар­
дитом умирают в течение нескольких дней или недель,
несмотря на лечение.
При подостром инфекционном эндокардите возбу­
дители обладают меньшей вирулентностью и вызыва­
ют вначале бессимптомно развивающуюся инфекцию
с менее выраженными повреждениями ткани клапана,
чем при остром варианте патологии. Подострый ин­
фекционный эндокардит может длиться несколько не­
дель или месяцев, и антибиотикотерапия часто бывает
успешной.
Этиология и патогенез. Инфекционный эндокардит
может развиться и на здоровых клапанах, особенно
если возбудитель обладает высокой вирулентностью,
но к этой форме инфекции предрасполагают разно­
образные аномалии сердца или сосудов. В прежние
годы основным предшествующим заболеванием была
ревматическая болезнь сердца, но в настоящее время
инфекционный эндокардит чаще развивается на фоне
пролапса митрального клапана, дегенеративного сте­
ноза клапана, двухстворчатого аортального клапана
(с кальцинозом или без), после имплантации искус­
ственных клапанов, а также при врожденных пороках
сердца [82].
Возбудители заболевания довольно разнообразны.
Эндокардит нативных, но поврежденных или аномаль­
ных клапанов в 50-60% случаев вызывает S. viridans,
представитель нормальной микрофлоры полости рта.
Более вирулентный S. aureus, обычно присутствующий
на коже, способен инфицировать и изначально здоро­
вые, и аномальные клапаны (10-20%). S. aureus слу­
жит основной причиной инфекционного эндокардита
у инъекционных наркоманов.
В остальных случаях возбудителями являются эн­
терококки и бактерии группы НАСЕК (аббревиатура
из названий родов Haemophilus, Actinobacillus, Cardiohacterium, Eikenella, Kingella) — комменсалы полости
рта. Эндокардит, ассоциированный с искусственным
клапаном, чаще вызывают коагулазоотрицательные
стафилококки (например, S. epidermidis). Другими воз­
будителями эндокардита могут быть грамотрицательные бактерии и грибы. В 10-15% случаев эндокардита
выделить возбудитель из крови не удается (кулътуроиегативный эндокардит).
К факторам, предрасполагающим к развитию эн­
докардита, в первую очередь относят те, которые вы­
зывают бактериемию. Источником заражения могут
быть инфекции, локализующиеся в различных облас­
тях организма, стоматологические и хирургические
процедуры, загрязненные иглы, неоднократно исполь­
зуемые для внутривенных инъекций, или кажущиеся
безобидными повреждения эпителиальных барьеров
кишечника, полости рта или кожи. Риск инфици­
рования при наличии предрасполагающих факторов
(например, аномалий клапанов, условий, способству­
ющих возникновению бактериемии) может быть сни­
жен профилактическим применением антибиотиков.
М о р ф о л о ги я . О тл и чи те л ь н ы м п р и з н а к о м и н ф е к ц и о н ­
н о го э н д о к а р д и т а с л у ж и т п р и с у т с т в и е на кл а п а н а х
с е р д ц а р ы х л ы х , к р у п н ы х , п о т е н ц и а л ь н о д е с т р у кт и в н ы х
п а т о л о ги ч е с к и х в е г е т а ц и й , с о д е р ж а щ и х ф и б р и н , в о с ­
п а л и те л ь н ы е к л е т ки и б а кт е р и и и л и д р у ги е м и к р о о р г а ­
н и зм ы (р и с . 1 2 .2 6 ; см . р и с . 1 2 .2 5 Б ).
Н а и б о л е е часто и н ф е к ц и я л о к а л и з у е т с я на а о р та л ь­
н о м и м и т р а л ь н о м к л а п а н а х , хотя в п р о ц е с с м о гу т
бы ть в о в л е че н ы все кл а п а н ы п р а в ы х о тд е л о в с е р д ц а ,
особенно при внутривенном введении наркотически х
ср е д ств. В егетац ии м о гу т бы ть о д и н о ч н ы м и и л и м н о ­
ж е с т в е н н ы м и , р а с п о л а га тьс я на о д н о м и л и н е с к о л ь к и х
кл а п а н а х . И н о гд а в е ге та ц и и п р о н и к а ю т в п о д л е ж а щ и й
м и о к а р д , то гд а о б р а зуе тся а б с ц е с с ф и б р о з н о г о к о л ь ц а ,
и л и п а р а в а л ь в у л я р н ы й а б сц е сс. В л ю б о й м о м е н т от
в е ге та ц и й м о гу т о тд елиться э м б о л ы . П о с к о л ь к у в н и х
н е р е д к о с о д е р ж и т с я б о л ь ш о е ко л и ч е с т в о в и р у л е н тн ы х
м и к р о о р г а н и з м о в , а б сц е ссы часто р а зв и в а ю тс я в у ч а ­
с тка х , где э м б о л ы о се д а ю т, п р и в о д я к о с л о ж н е н и я м ,
н а п р и м е р с е п т и ч е с ки м и н ф а р кт а м и л и м и к о т и ч е с к и м
аневризм ам .
В егетации п р и п о д о с т р о м э н д о к а р д и т е в о з н и к а ю т
на ф о н е м е н е е в ы р а ж е н н о й д е с т р у к ц и и к л а п а н о в , чем
п р и о с тр о м э н д о ка р д и т е , хотя р а з л и ч и я м е ж д у д в у м я
ф о р м а м и м о гу т бы ть н е зн а ч и те л ь н ы . П р и м и к р о с к о ­
п и ч е с к о м и с с л е д о в а н и и в е ге та ц и й в случае п о д о с т р о ­
го э н д о к а р д и т а часто о б н а р у ж и в а ю т гр а н у л я ц и о н н у ю
т ка н ь — м а р к е р п р о ц е с с а з а ж и в л е н и я . Со в р е м е н е м
м о гу т ф о р м и р о в а т ь с я ф и б р о з , к а л ь ц и н о з и х р о н и ч е ­
с к и й в о с п а л и т е л ь н ы й и н ф и л ьтр а т.
Клинические признаки. Лихорадка — основной
клинический признак инфекционного эндокардита.
Острый эндокардит отличается бурным началом с ли­
хорадкой, ознобом, слабостью и повышенной утомляе­
мостью. Иногда лихорадка может быть слабой или от­
сутствовать, особенно у пожилых лиц. В таком случае
инфекционный эндокардит проявляется повышенной
утомляемостью, снижением массы тела и синдромом,
напоминающим грипп. Осложнения инфекционного
эндокардита обычно возникают в первые несколько
недель заболевания и могут быть иммуноопосредоваными. Примером служит гломерулонефрит, обуслов­
ленный отложением комплекса антиген-антитело (см.
главу 20). Сердечные шумы из-за нового дефекта кла­
панов или предсуществующей аномалии выслушива­
ются у 90% пациентов с инфекционным эндокардитом
левых отделов сердца.
Диагностические критерии инфекционного эндо­
кардита, называемые критериями Дьюка (табл. 12.8),
позволяют стандартизованно выявлять лиц с инфек­
ционным эндокардитом. При этом следует учитывать
предрасполагающие факторы, результаты физикального обследования, выделение культуры возбудителя
из крови, данные ЭхоКГ и лабораторных исследо­
ваний [83]. Ранняя диагностика и эффективная тера­
пия практически устраняют некоторые клинические
Г Л А В А 12
Сердце
645
РИС. 12.26 Инфекционный эндокардит. (А) Эндокардит митрального клапана (подострый, вызванный S tre p to c o c c u s v irid a n s ). Видны крупные, рыхлые
вегетации (ст релки). (Б) Острый эндокардит врожденно двухстворчатого аортального клапана (вызванный S ta p h y lo c o c c u s a u re u s ) со значительной де­
струкцией створок и перивальвулярным абсцессом (ст релка). (В) Гистологическая картина вегетаций при эндокардите с обилием воспалительных клеток
и фибрина. Бактерии выявлены с помощью окрашивания ткани по Граму. (Г) Неактивный эндокардит (заживление): деструкция митрального клапана без
наличия вегетаций [Schoen FJ: Surgical pathology of removed natural and prosthetic heart valves. Hum Pathol 18:558,1987 — В].
проявления длительного инфекционного эндокарди­
та, например микротромбоэмболию (проявляющу­
юся точечными кровоизлияниями в ногтевое ложе),
эритематозные либо геморрагические безболезненные
повреждения на ладонях или подошвах (высыпания
Джейнуэя), подкожные узелки в подушечках паль­
цев {узелки Ослера) и геморрагии в сетчатку {пятна
Рота).
НЕИНФЕКЦИОННЫЕ ВЕГЕТАЦИИ
Неинфекционные (асептические) вегетации образуют­
ся при небактериальном тромботическом эндокардите
и эндокардите, развивающемся при СКВ, названном
эндокардитом Либмана-Сакса {см. далее).
Небактериальный тромботический
эндокардит
Небактериальный тромботический эндокардит харак­
теризуется отложением мелких асептических тром­
бов на створках клапанов сердца (рис. 12.27; см. рис.
12.25В). Одиночный или множественные узелки
размером 1-5 мм располагаются по линии смыкания
створок. Гистологическое исследование показывает,
что они состоят из небольших тромбов, слабо при­
крепленных к клапану. Вегетации не обладают инва­
зивными свойствами и не вызывают воспалительной
реакции, однако могут стать источником системных
эмболов, вызывающих инфаркты головного мозга,
сердца и других органов.
Небактериальный тромботический эндокардит час­
то возникает у ослабленных, истощенных пациентов,
например со злокачественной опухолью или сепсисом,
поэтому раньше такой эндокардит называли марантическим эндокардитом (греч. marantikos — иссуша­
ющий, истощающий). Небактериальный тромботиче­
ский эндокардит нередко сопровождается тромбозом
глубоких вен, легочной эмболией или другими пораже­
ниями, обусловленными системной гиперкоагуляцией
{см. главу 4). Существует выраженная связь с муко­
идной аденокарциномой, что, вероятно, обусловлено
прокоагулянтными эффектами образуемого опухолью
муцина или тканевого фактора. Небактериальный
тромботический эндокардит может быть компонентом
мигрирующего тромбофлебита {синдрома Труссо) {см.
главы 4, 7). Травма эндокарда, например постоянным
катетером, является предрасполагающим фактором.
Тромботическое поражение клапанов и эндокарда пра­
вых отделов сердца часто наблюдается по ходу катете­
ра Свана-Ганца, введенного в легочную артерию.
646
Г Л А В А 12
Сердце
ТАБЛИЦА 12.8 Диагностические критерии
инфекционного эндокардита (критерии Дьюка)*
Патоморфологические критерии
Микроорганизмы, выращенные в культуре или обнаруженные
при гистологическом исследовании в вегетациях, эмболы
из вегетаций или внутрисердечный абсцесс
Гистологическое подтверждение активного эндокардита в вегетациях
или внутрисердечный абсцесс
Клинические критерии
Основные
Положительный посев из крови культуры характерных
микроорганизмов или неоднократный положительный посев
нехарактерных микроорганизмов
Идентификация при ЭхоКГ связанных с нативным клапаном
или протезом вегетаций либо абсцесса или частичного отрыва протеза
Дефект клапана (регургитация)
ядер, поврежденных антиядерными антителами), ко­
торые окрашиваются гематоксилином {см. главу 6).
Интенсивный вальвулит характеризуется фибрино­
идным некрозом тканей. Вегетации на створках час­
то трудно отличить от таковых при инфекционном
эндокардите (см. рис. 12.25Б). Фиброз и выраженные
деформации могут напоминать последствия хрони­
ческой ревматической болезни сердца, для коррекции
поражений клапана необходимо хирургическое вме­
шательство.
Тромботические поражения клапанов сердца с при­
сутствием асептических вегетаций или редкого фиб­
розного утолщения наблюдаются при антифосфолипидном синдроме (см. главу 4), который также может
привести к гиперкоагуляции [84]. Митральный клапан
поражается чаще аортального. Регургитация представ­
ляет собой типичное функциональное нарушение.
Дополнительные
Предрасполагающая патология сердца или внутривенное введение
лекарственных средств
Лихорадка
Сосудистые поражения, включая артериальные петехии, подногтевые
геморрагии, эмболы, септические инфаркты, микотическую
аневризму, внутричерепную геморрагию, высыпания Джейнуэя!
Иммунологические феномены, в т.ч. гломерулонефрит, узелки Ослера§,
пятна Рота£, ревматоидный фактор
Микробиологические данные, включая однократное выделение
в культуре нехарактерных микроорганизмов
Данные ЭхоКГ, совместимые с возможностью эндокардита, но не
доказывающие его присутствие, включая усиление или изменение
предсуществующих шумов в сердце
* Диагноз «эндокардит» ставят на основании патологических или клинических крите­
риев. Если используют клинические критерии, для диагноза «эндокардит» необхо­
димо наличие 2 основных, либо 1 основного и 3 дополнительных критериев, либо
5 дополнительных критериев.
t Высыпания Джейнуэя представляют собой эритематозные или геморрагические
безболезненные повреждения на ладонях и подошвах как следствие септической
эмболии.
§ Узелки Ослера — это мелкие, болезненные подкожные узелки в подушечках
пальцев, сохраняющиеся от нескольких часов до нескольких суток.
£ Пятна Рота представляют собой овальные геморрагии с бледным центром в сетчатке
глаза.
ЭхоКГ — эхокардиография.
[Durack DT et al.: Am J Med, 96:200, 1994 and Karchmer AW: In Braunwald E, Zipes DP,
Libby P (eds): Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine, 6th ed. Philadelphia,
WB Saunders, 2001, p 1723.]
Э ндокардит при системной
красной волчанке
Иногда при СКВ развивается вальвулит митрального
и трикуспидального клапанов с образованием асеп­
тических вегетаций (эндокардит Либмана-Сакса).
Они представляют собой мелкие (диаметром 1-4 мм)
одиночные или множественные разрастания розового
цвета, часто имеющие бородавчатый (веррукозный)
вид. Вегетации локализуются на нижней поверхности
АВ-клапанов, сухожильных хордах, эндокарде пред­
сердий или желудочков. Гистологическое исследова­
ние показывает, что вегетации состоят из тонкогранулированного фибринозно-эозинофильного материала,
который может содержать тельца (гомогенные остатки
КАРЦИНОИДНАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА
Карциноидная болезнь сердца — кардиальное прояв­
ление системного карциноидного синдрома (синдрома,
вызванного карциноидными опухолями). Как правило,
поражаются эндокард и клапаны правых отделов серд­
ца. Поражения сердца присутствуют у 50% пациентов
с карциноидным синдромом, для которого характерны
эпизоды гиперемии кожи, судороги, тошнота, рвота и
диарея (см. главу 17).
М о р ф о л о ги я . П о р а ж е н и е с е р д е ч н о -с о с у д и с то й с и с ­
тем ы , а с с о ц и и р о в а н н о е с к а р ц и н о и д н ы м с и н д р о м о м ,
за кл ю ча е тся в о б р а з о в а н и и х а р а кт е р н ы х п л о тн ы х, б л я ш ­
к о о б р а з н ы х ф и б р о з н ы х у т о л щ е н и й э н д о к а р д а на в н у т­
р е н н е й п о в е р х н о с т и ка м е р се р д ц а , т р и к у с п и д а л ь н о м
кл а п а н е и кл а п а н е л е го ч н о й а р т е р и и . И н о гд а в п р о ц е с с
в о в л е ка ю т ся к р у п н ы е со суд ы п р а в ы х о тд е л о в с е р д ц а :
н и ж н я я п о л а я в ена и л е го ч н а я а р те р и я (р и с . 1 2 .2 8 ).
Эти у т о л щ е н и я со сто ят п р е и м у щ е с т в е н н о из гл а д ко м ы ­
ш е ч н ы х кл е т о к и н е м н о го ч и с л е н н ы х ко л л а ге н о в ы х в о ­
л о к о н , з а к л ю ч е н н ы х в м а т р и кс , б о га ты й м у к о п о л и с а х а р и д а м и . Э л а сти ч е с ки е в о л о к н а в б л я ш к а х отсутствую т.
С т р у кт у р ы , р а с п о л о ж е н н ы е п о д б л я ш к а м и , остаю тся
и н т а кт н ы м и .
Хотя механизмы фиброза не изучены, предполагает­
ся, что клинические и патоморфологические признаки
связаны с образованием карциноидными опухолями
разнообразных биологически активных медиаторов,
например серотонина (5-гидрокситриптамина), калликреина, брадикинина, гистамина, простагландинов
и тахикининов. Уровень серотонина в плазме и экскре­
ция с мочой метаболита серотонина 5-гидроксииндолуксусной кислоты коррелируют с тяжестью пораже­
ния правых отделов сердца.
Ключевые биологически активные медиаторы, вы­
свобождаемые в портальный кровоток карциноидны­
ми опухолями кишечника, быстро метаболизируются
печенью и не поступают в сердце в значительной
концентрации. В связи с этим карциноидные опухо­
ли желудочно-кишечного тракта, дренируемые через
систему воротной вены, обычно не индуцируют карциноидную болезнь сердца, если только в печени не
присутствуют обширные метастазы, высвобождающие
Г Л А В А 12
Сердце
647
>
'■*4 x r f N t v i
■ Р'
РИС. 12.27 Небактериальный тромботический эндокардит. (А) Тромботические вегетации по линии смыкания створок митрального клапана (ст релки).
(Б) Микроскопическая картина небактериального тромботического эндокардита. Виден свежий тромб (Т). Воспаление в тромбе и на створке клапана
(СК) практически отсутствует. Тромб непрочно прикреплен к створке (ст релка).
РИС. 12.28 Карциноидная болезнь сердца. (А) Характерное фиброзное утолщение эндокарда правого желудочка и трикуспидального клапана.
(Б) Микроскопическая картина карциноидной болезни сердца с утолщением интимы. Окрашивание по Мовату выявляет эластическую ткань миокарда
(черный цвет) под тканью, богатой кислыми мукополисахаридами (сине-зеленый цвет).
соответствующие медиаторы непосредственно в ниж­
нюю полую вену. Тот факт, что патологические изме­
нения ограничены лишь правыми отделами сердца,
обусловлен инактивацией серотонина и брадикинина
во время их прохождения через легкие моноаминоксидазой, присутствующей в сосудистом эндотелии
легких. В отличие от этого первичные карциноидные
опухоли органов, венозное дренирование которых не
связано с системой воротной вены и венозный дренаж
которых осуществляется непосредственно в нижнюю
полую вену (например, опухоли яичников и легких),
индуцируют карциноидный синдром при отсутствии
метастазов в печени.
Наиболее частое проявление карциноидной болезни
сердца — недостаточность трикуспидального клапана,
вслед за которой возникает недостаточность клапана
легочной артерии. Может быстро развиться стеноз
клапанов правых отделов сердца, тогда как поражение
клапанов левых отделов сердца возможно лишь при
особых обстоятельствах, например в случае открытого
овального окна с веноартериальным шунтированием
или метастазирования опухоли в легкие.
Есть данные, что аномалии клапанов левых отделов
сердца, сходные с наблюдаемыми при карциноидном
синдроме, развиваются на фоне терапии лекарствен­
ными средствами, обладающими серотонинергической активностью, например фенфлурамином (на­
значаемым для снижения аппетита), метисергидом
и эрготамином (назначаемых для лечения приступов
мигрени), а также некоторыми препаратами для лече­
ния паркинсонизма [85].
ОСЛОЖНЕНИЯ, АССОЦИИРОВАННЫЕ
С ИСКУССТВЕННЫМИ КЛАПАНАМИ СЕРДЦА
Замена поврежденных клапанов сердца протезами —
распространенный метод лечения, часто спасающий
жизнь больного [86]. Применяют искусственные кла­
паны двух типов: (1) механические протезы различ­
ного вида (шаровые, поворотно-дисковые) — жесткие
648
Г Л А В А 12
Сердце
механические клапаны из искусственного материала,
нейтрального для организма человека; (2) биологи­
ческие протезы из химически обработанной ткани
животных. Чаще используют аортальный клапан сви­
ньи, сохраненный в разведенном растворе глутаральдегида, а затем помещенный на искусственную основу.
Биопротезы обладают гибкостью и функционируют
сходно с естественными полулунными клапанами.
У ~ 60% реципиентов искусственных клапанов в
течение 10 лет после операции развиваются серьезные
осложнения (табл. 12.9; рис. 12.29) [87]:
О
тромбоэмболические осложнения связаны либо
с локальным тромбозом самого протеза, либо с
периферической тромбоэмболией. Это основная
проблема механических протезов клапанов {см.
рис. 12.29А), в связи с которой всем пациентам
после протезирования необходимо длительное
применение антикоагулянтов. Однако это сопря­
жено с риском геморрагического инсульта или
кровотечений в других областях;
О
О
О
ТАБЛИЦА 12.9 Осложнения, ассоциированные
с искусственными клапанами сердца
инфекционный эндокардит является серьезным
осложнением после замены клапанов. Вегетации
при эндокардите, ассоциированном с искусст­
венными клапанами, обычно локализуются на
границе протез-ткань и часто вызывают форми­
рование фиброзного кольца, что со временем мо­
жет привести к образованию паравальвулярной
фистулы, если разрушается соединение протеза
с окружающей тканью. Кроме того, вегетации
могут располагаться непосредственно на створ­
ках биопротеза. Основными возбудителями ин­
фекций служат стафилококки, контаминирующие
кожу (например, S. epidermidis, S. aureus), стреп­
тококки и грибы;
структурные изменения редко нарушают функ­
ции современных механических протезов, но
биопротезы могут утратить свою функцию в ре­
зультате кальцификации и/или износа {см. рис.
12.29Б) [88];
другие осложнения: внутрисосудистый гемолиз,
связанный с высоким напряжением сдвига; па­
равальвулярная фистула, обусловленная проре­
зыванием фиксирующих швов; обструкция в
результате чрезмерного образования фиброзной
ткани во время процесса организации шва на
протезе.
Тромбоз, тромбоэмболия
Геморрагия, связанная с применением антикоагулянтов
Инфекционный эндокардит
Структурные нарушения, обусловленные типом клапана: износ,
перелом, деформация стоек протеза, отрыв створки, кальцификация
Другие дисфункции: неадекватная фиксация протеза (паравальвулярная
регургитация), избыточная репарация (обструкция), диспропорция,
гемолиз, сердечный шум
РИС. 12.29 Осложнения при искусственном клапане сердца. (А) Тромбоз
механического протеза клапана. (Б) Кальциноз с вторичным износом био­
протеза клапана сердца (клапан свиньи). Вид со стороны притока крови.
Кардиомиопатии
Термин «кардиомиопатия» (буквально: болезнь мио­
карда) используют для обозначения болезни сердца,
возникающей в результате патологических измене­
ний миокарда [89, 90]. Заболевание миокарда обычно
приводит к изменению толщины стенок и размеров
камер сердца, а также механической и/или электри­
ческой дисфункции. Кардиомиопатии ассоциируются
Б
Г Л А В А 12
со значительной заболеваемостью и смертностью.
Хроническая дисфункция миокарда, вторичная по
отношению к ишемии, различные аномалии клапанов
или гипертензия способны вызвать дисфункцию же­
лудочков (см. ранее), но эти состояния не причисляют
к кардиомиопатиям.
Клинические проявления этого заболевания либо
ограничены сердцем, либо представляют собой часть
генерализованного системного поражения. В обеих
ситуациях ключевым признаком является дисфунк­
ция миокарда. При первичных кардиомиопатиях по­
ражение ограничивается преимущественно миокардом,
при вторичных кардиомиопатиях вовлечение миокар­
да в патологический процесс является компонентом
системного или мультиорганного поражения. В боль­
шинстве случаев механизмы, посредством которых
некардиальные заболевания приводят к патологии
сердца, хорошо изучены, но при некоторых болезнях,
например сахарном диабете, патогенез дисфункции
миокарда менее ясен [91]. Все более очевидной ста­
новится роль генетических факторов [91, 92], о чем
речь пойдет далее при рассмотрении основных видов
кардиомиопатии.
Кардиомиопатии различной этиологии могут иметь
сходную морфологическую картину, поэтому в боль­
шинстве случаев установить причину заболевания
сложно. Клинический подход основан на выяснении,
какой вид кардиомиопатии присутствует в конкрет­
ном случае (рис. 12.30; табл. 12.10): (1) дилатационная
кардиомиопатия; (2) гипертрофическая кардиомиопа­
тия; (3) рестриктивная кардиомиопатия.
Редкий вид кардиомиопатии —некомпактиость ле­
вого желудочка, характеризующаяся так называемым
губчатым миокардом левого желудочка. Эта врожден­
ная аномалия часто ассоциируется с сердечной недо­
статочностью или аритмиями и другими клинически­
ми симптомами. Некомпактиость левого желудочка
диагностируют у детей и взрослых как изолированное
или связанное с другими врожденными пороками
сердца поражение, например с врожденным пороком
ТАБЛИЦА 12.10
Сердце
649
Дилатационная
кардиомиопатия
Гипертрофическая
кардиомиопатия
Рестриктивная
кардиомиопатия
РИС. 12.30 Схематическое изображение трех различных видов кардио­
миопатий. Ао — аорта; ЛЖ — левый желудочек; ЛП — левое предсердие.
сердца синего типа [93]. Нарушение функций ионных
каналов миокарда, обусловленное мутациями генов,
было включено в последнюю классификацию пер­
вичных кардиомиопатий (см. ранее). Аритмогенная
правожелудочковая кардиомиопатия (см. далее) рас-
Виды кардиомиопатии
Фракция выброса
левого желудочка*
Механизм сердечной
недостаточности
Дилатационная
кардиомиопатия
< 40%
Нарушение сократимости
(систолическая
дисфункция)
Генетические, миокардит, гемохроматоз,
хроническая анемия, саркоидоз,
злоупотребление алкоголем, прием
доксорубицина (адриамицина),
воздействие на плод, идиопатические
Ишемическая болезнь сердца,
гипертоническая болезнь,
поражение клапанов сердца,
врожденный порок сердца
Гипертрофическая
кардиомиопатия
50-80%
Нарушение эластичности
(диастолическая
дисфункция)
Генетические, атаксия Фридрейха,
болезни накопления; возможна
у ребенка, рожденного матерью,
больной сахарным диабетом
Гипертоническая болезнь,
аортальный стеноз
Рестриктивная
кардиомиопатия
45-90%
Нарушение эластичности
(диастолическая
дисфункция)
Амилоидоз, фиброз, индуцированный
облучением, идиопатические
Констрикция перикарда
Вид
13 норме составляет = 50-65%.
Причины
Состояния, имитирующие
кардиомиопатию
650
Г Л А В А 12
Сердце
сматривается как вариант дилатационной кардиомио­
патии.
Существует ряд гемодинамических вариантов дис­
функции миокарда, различающихся по степени тя­
жести. Часто их клинические признаки схожи между
собой. Кроме того, каждый вариант может быть либо
идиопатическим, либо обусловленным одной из мно­
гих специфических причин (табл. 12.11).
Для диагностики и определения тактики лечения
пациентов с болезнью миокарда, а также при обследо­
вании пациента после трансплантации сердца исполь-
ТАБЛИЦА 12.11 Состояния, ассоциированные
с болезнями миокарда
Инфекции сердца
Вирусы
Хламидии
Риккетсии
Бактерии
Грибы
Простейшие
Токсины
Алкоголь
Кобальт
Катехоламины
Монооксид углерода (угарный газ)
Литий
Углеводороды
Мышьяк
Циклофосфамид
Доксорубицин (адриамицин) и даунорубицин
Нарушения метаболизма
Гипертиреоз
Гипотиреоз
Гиперкалиемия
Гипокалиемия
Недостаточность питания (дефицит белков, тиамина и других витаминов)
Гемохроматоз
Нервно-мышечные болезни
Атаксия Фридрейха
Мышечная дистрофия
Врожденные атрофии
Болезни накопления и другие отложения
Синдром Гунтера-Гурлер
Болезнь накопления гликогена
Болезнь Фабри
Амилоидоз
Инфильтративные нарушения
Лейкемия
Карциноматоз
Саркоидоз
Фиброз, индуцированный облучением
Иммунные нарушения
Миокардит (различные формы)
Отторжение после трансплантации
зуют эндомиокардиальную биопсию [94, 95]. Для этой
цели специальное приспособление (биоптом) вводят
чрезвенозным доступом в правый желудочек и заби­
рают для морфологического исследования небольшой
кусочек миокарда межжелудочковой перегородки.
ДИЛАТАЦИОННАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ
Термином «дилатационная кардиомиопатия» (Д КМП)
обозначают вид кардиомиопатии, характеризующийся
прогрессирующей дилатацией сердца и систолической
дисфункцией, обычно вместе с сопутствующей гипер­
трофией. Иногда используют термин «застойная кар­
диомиопатия».
М о р ф о л о ги я . П р и Д К М П с е р д ц е , к а к п р а в и л о , у в е л и ­
че н о (м а сса часто п р е в ы ш а е т н о р м у в 2 -3 раза), д р я б ­
л о е всл е д ств и е р а с ш и р е н и я в се х о тд е л о в (р и с . 1 2 .3 1 ).
П р и с те н о ч н ы е тр о м б ы — о б ы ч н о е я в л е н и е и с л у ж а т
исто чн и ком тр о м б о эм б о л и и . П ервичны е изм енени я
кл а п а н о в отсутствую т, а м и т р а л ь н а я и л и т р и к у с п и ­
д а л ь н а я р е г у р г и т а ц и я в о з н и ка е т всл е д ств и е р а с ш и р е ­
ни я л е в о го и л и п р а в о го ж е л у д о ч к а (ф у н к ц и о н а л ь н а я
н е д о с т а т о ч н о с т ь ). К о р о н а р н ы е а р те р и и с у ж е н ы не­
зн а ч и те л ь н о , и о б с т р у к ц и е й не л ьзя о б ъ я с н и ть степень
д и с ф у н кц и и м и окарда.
Г и с т о л о ги ч е с ки е и з м е н е н и я п р и Д К М П н е с п е ц и ф и ч ­
ны и о б ы ч н о не у ка з ы в а ю т на п р и р о д у э т и о л о ги ч е с к о го
агента. К р о м е то го , тя ж е сть м о р ф о л о ги ч е с к и х и з м е н е ­
н и й не о тр а ж а е т с те п е н ь д и с ф у н к ц и и и, со о тве тств е н­
н о , п р о г н о з д л я п а ц и е н та . Б о л ь ш и н с тв о к а р д и о м и о ­
ц и то в ги п е р т р о ф и р о в а н ы , и м е ю т у в е л и ч е н н ы е яд ра.
Н е ко то р ы е кл е т ки и с то н ч е н ы , вы тянуты и р а с п о л о ж е н ы
б е с п о р я д о ч н о . В р а з н о й сте п е н и п р и с у тств у е т ф и б р о з
и н т е р с т и ц и а л ь н о й т ка н и и э н д о к а р д а . О тд ельны е участ­
к и м и о к а р д а за м е щ е н ы н е б о л ь ш и м и с у б э н д о к а р д и а л ь н ы м и р у б ц а м и , что сви д е те л ьствуе т о п е р е н е с е н н о м
и ш е м и ческо м н е кр о зе , вы званном д и сб алансом м е ж ­
д у пер ф узи е й и потребностью м и о ка р д а в ки сл о р о д е
всл е д ств и е ги п е р т р о ф и и .
Патогенез. У многих пациентов ДКМП является
семейным заболеванием, однако ДКМП также может
быть результатом внешних воздействий на миокард
или взаимовлияния генетических и внешних факторов
(в конечном итоге обусловливающих типичную кли­
нико-патологическую картину) [96]. Развитие ДКМП
может быть обусловлено (рис. 12.32): (1) миокарди­
том (воспалительным заболеванием, вызываемым, в
частности, вирусными инфекциями); (2) токсическим
влиянием (включая побочные эффекты химиотера­
певтических агентов и хронический алкоголизм, ко­
торым, по данным анамнеза, страдают от 10 до 20%
пациентов); (3) беременностью и родами.
Генетические факторы. В 20-50% случаев ДКМП
носит семейный характер и развивается из-за наслед­
ственных генетических аномалий [97]. ДКМП насле­
дуется преимущественно по аутосомно-доминантному
типу. Сцепленный с Х-хромосомой, аутосомно-рецессивный и митохондриальный типы наследования на­
блюдаются реже. Генетические аномалии как причина
семейной ДКМП у человека чаще обусловлены му­
тациями генов, кодирующих белки цитоскелета, экс­
прессируемые кардиомиоцитами (рис. 12.33) [98].
Г Л А В А 12
Сердце
651
РИС. 12.31 Дилатационная кардиомиопатия. (А) Дилатация и гипертрофия всех четырех камер сердца. Виден зернистый пристеночный тромб (ст релка) в
области верхушки левого желудочка. Коронарные артерии были проходимы. (Б) Гистологический срез, на котором видны различной степени гипертро­
фия кардиомиоцитов и интерстициальный фиброз (коллаген имеет синий цвет при окрашивании по Массону).
ДИЛАТАЦИОННАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ
ГИПЕРТРОФИЧЕСКАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ
Негенетические причины
•
•
•
•
Миокардит
Перинатальный период
Токсины (например, алкоголь)
Идиопатические
РИС. 12.32 Причины и последствия дилатационной и гипертрофической кардиомиопатии. Некоторые виды дилатационной кардиомиопатии и практи­
чески все виды гипертрофической кардиомиопатии детерминированы генетически. Генетические механизмы дилатационной кардиомиопатии пред­
ставляют собой мутации одного из многочисленных белков, преимущественно белков цитоскелета, но также саркомеров, митохондрий и оболочки
ядра. В отличие от этого мутантные гены, обусловливающие гипертрофическую кардиомиопатию, кодируют саркомерные белки. Хотя эти два вида
кардиомиопатии существенно различаются на субклеточном уровне и по морфологическому фенотипу, они имеют общие клинические признаки.
652
Г Л А В А 12
Сердце
Десмин
Легкие цепи
миозина
Митохондриальные
белки
Тропонин 1/Т
а-Тропомиозин
РИС. 12.33 Схематическое изображение кардиомиоцита. Показаны ключевые мутантные белки при дилатационной кардиомиопатии (красный цвет),
гипертрофической кардиомиопатии (синий цвет) или обоих видах (зеленый цвет).
В некоторых семейных случаях ДКМП наблюдают­
ся делеции митохондриальных генов, вызывающие
дефекты окислительного фосфорилирования; в дру­
гих семьях обнаружены мутации генов, которые ко­
дируют ферменты (3-окисления жирных кислот [99].
Митохондриальные дефекты наиболее часто приводят
к развитию ДКМП у детей. ДКМП, наследуемая по
сцепленному с Х-хромосомой типу, обычно проявля­
ется в подростковом возрасте или в возрасте немногим
старше 20 лет и, как правило, быстро прогрессирует.
Этот вид ДКМП ассоциируется с мутациями гена, ко­
дирующего дистрофии — мембраносвязанный белок
цитоскелета, играющий критическую роль в связыва­
нии внутреннего цитоскелета с ВКМ. Следует напом­
нить, что мутантный дистрофии обнаруживается при
большинстве распространенных миопатий скелетных
мышц (например, при миопатиях Дюшена и Беккера;
см. главу 27). У некоторых пациентов и в семьях с му­
тациями гена дистрофина ДКМП служит первичным
клиническим проявлением миопатии. Другие виды
ДКМП ассоциируются с мутациями генов, кодиру­
ющих сердечный а-актин (связывает саркомер с дистрофином), десмин и белки ядерной оболочки —ламин
А и ламин С. Вследствие возможного общего проис­
хождения сократительных кардиомиоцитов и эле­
ментов проводящей системы нарушения проведения
также могут ассоциироваться с ДКМП [100].
Миокардит. Клинические исследования с приме­
нением анализа последовательно полученных эндо­
миокардиальных биоптатов показали переход мио­
кардита в ДКМП. В других исследованиях в миокарде
пациентов с ДКМП были обнаружены вирусные нук­
леиновые кислоты, принадлежащие вирусу Коксаки В
и другим энтеровирусам. Это свидетельствует о том,
что по меньшей мере в некоторых случаях ДКМП яв­
ляется следствием вирусного миокардита (см. далее).
Алкоголь и другие токсины. Злоупотребление ал­
коголем напрямую связано с развитием ДКМП: при­
чиной поражения миокарда могут быть токсичность
этанола (см. главу 9) и вторичные нарушения пищева­
рения [101 ].
Алкоголь или его метаболиты (особенно ацеталь­
дегид) оказывают прямое токсическое действие на
миокард, однако по морфологическим признакам не­
возможно отличить алкогольную кардиомиопатию от
ДКМП другой этиологии. Кроме того, хронический
алкоголизм может ассоциироваться с дефицитом тиа­
мина, приводящим к болезни сердца, называемой бе­
ри-бери (также неотличимой от ДКМП) (см. главу 9).
В других случаях причиной дисфункции миокарда
служит неалкогольный токсический инсульт. Особое
значение имеет поражение миокарда, вызванное не­
которыми химиотерапевтическими препаратами, на­
пример доксорубицином (адриамицином) (см. далее).
Г Л А В А 12
В прошлом наблюдались случаи ДКМП, вызванные
отравлением солями кобальта.
Беременность и роды. В поздние сроки беремен­
ности либо через несколько недель или месяцев после
родов может развиться особый вид ДКМП — кардио­
миопатия беременности. Причины ее изучены еще
недостаточно; вероятно, заболевание является много­
факторным [102]. Предположительные причины —ги­
пертензия беременных, перегрузка объемом, дефицит
питательных веществ, другие метаболические нару­
шения или еще недостаточно изученные иммунные
реакции. Исследования выявили связь кардиомиопа­
тии беременности с повышенным уровнем антиангиогенного продукта расщепления гормона пролактина,
содержание которого возрастает в поздние сроки бере­
менности [103]. В экспериментах на мышах показано,
что блокирование секреции пролактина с помощью
бромокриптина предотвращает развитие кардиомио­
патии беременности, указывая на возможность новой
терапевтической стратегии.
Клинические признаки. ДКМП возможна в любом
возрасте, включая детский, однако чаще заболевают в
возрасте 20-50 лет. Медленно развиваются признаки и
симптомы ХСН: одышка, быстрая утомляемость, сни­
жение способности переносить физическую нагрузку.
На терминальной стадии фракция выброса часто со­
ставляет менее 25% (в норме ~ 65%). 50% пациентов
умирают в течение 2 лет от начала заболевания, и толь­
ко 25% живут более 5 лет. Состояние некоторых тяже­
лобольных пациентов неожиданно может улучшаться
в результате лечения. Нередко наблюдаются вторич­
ная митральная регургитация и нарушения сердечного
ритма. Смерть обычно обусловлена прогрессирующей
сердечной недостаточностью или аритмией и может
наступить внезапно. Не исключена возможность эм­
болии в результате отрыва внутрисердечного тромба.
Нередко методом выбора в лечении таких пациентов
является трансплантация сердца. Некоторым больным
Сердце
653
подключают аппарат для механической поддержки
функции сердца, причем иногда удается добиться дли­
тельной регрессии дисфункции миокарда [104].
Аритмогенная правож елудочковая
кардиомиопатия
Аритмогенная правожелудочковая кардиомиопатия,
или аритмогенная правожелудочковая дисплазия, —
это наследственное заболевание миокарда, приводя­
щее к правожелудочковой недостаточности и различ­
ным нарушениям ритма, особенно к желудочковой
тахикардии или фибрилляции. Такие аритмии могут
спровоцировать внезапную смерть, особенно у моло­
дых людей [105]. Также может произойти поражение
левых отделов сердца с развитием левожелудочковой
недостаточности. При морфологическом исследова­
нии обнаруживают значительное истончение стенки
правого желудочка в результате утраты кардиомио­
цитов на фоне обширной жировой инфильтрации и
фиброза (рис. 12.34).
Аритмогенная правожелудочковая кардиомиопа­
тия наследуется по аутосомно-доминантному типу с
вариабельной пенетрантностью. Заболевание, вероят­
но, обусловлено дефектом белков клеточной адгезии в
десмосомах, связывающих соседние кардиомиоциты.
Аритмогенная правожелудочковая кардиомиопатия
является частью синдром Наксоса и характеризуется
также гиперкератозом ладоней и подошв. Этот синд­
ром ассоциируется с мутациями гена, кодирующего
плакоглобин [106].
ГИПЕРТРОФИЧЕСКАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) ассо­
циируется с гипертрофией миокарда, недостаточной
эластичностью левого желудочка (что приводит к на­
рушению его диастолического наполнения) и в ~ 70%
случаев — с перемежающейся обструкцией выводного
РИС. 12.34 Аритмогенная правожелудочковая кардиомиопатия. (А) Макроскопическая картина расширенного правого желудочка. Видно почти полное
(трансмуральное) замещение стенки правого желудочка жировой и фиброзной тканью. Левый желудочек сохраняет практически нормальную конфигу­
рацию. (Б) Гистологический срез свободной стенки правого желудочка. Миокард (красного цвета) замещен фиброзной (синего цвета, ст релка) и жировой
тканью (окрашивание по Массону).
654
Г Л А В А 12
Сердце
тракта левого желудочка. К ГКМП относят любую
гипертрофию левого желудочка, которую невозможно
объяснить другими клиническими или патологиче­
скими факторами [107]. Частота необъяснимой гипер­
трофии сердца составляет ~ 1 : 500, поэтому ГКМП —
наиболее распространенное нарушение сердечно-со­
судистой системы. К ГКМП приводят одиночные
мутации генов, кодирующих саркомерные белки {см.
далее). Стенки сердца утолщены, оно тяжелое и гиперсократимое, что резко контрастирует с дряблым, гипосократимым сердцем при ДКМП. ГКМП вызывает в
основном диастолическую дисфункцию, а систоличе­
ская функция обычно сохранна. Клинически необходи­
мо дифференцировать ГКМП и два распространенных
заболевания: болезнь, обусловленную отложениями
в сердце (например, амилоидоз, или болезнь Фабри),
и гипертензию, связанную с возрастной подаорталь­
ной гипертрофией межжелудочковой перегородки {см.
ранее «Гипертоническая болезнь сердца»). Иногда
ГКМП имитирует клапанный или врожденный под­
клапанный аортальный стеноз.
М о р ф о л о ги я . О с н о в н о й п р и з н а к ГКМ П — м а с си в н а я
ги п е р тр о ф и я м и о ка р д а , о б ы ч н о не со четаю щ аяся с рас­
ш и р е н и е м ж е л у д о ч к о в (р и с . 1 2 .3 5 ). В кл а с с и ч е с к о м
в а рианте сущ е ств уе т н е п р о п о р ц и о н а л ь н о е у т о л щ е н и е
м е ж ж е л у д о ч к о в о й п е р е г о р о д к и п о с р а в н е н и ю со с в о ­
б о д н о й с те н ко й л е в о го ж е л у д о ч к а (бо л е е чем 1 : 3),
на зы в а е м о е а с и м м е т р и ч н о й г и п е р т р о ф и е й м е ж ж е л у ­
д о ч к о в о й п е р е г о р о д к и (в * 10% с л у ча е в н а б л ю д а ю т с и м ­
м е т р и ч н у ю ги п е р т р о ф и ю в се го с е р д ц а ). На п о п е р е ч н о м
р а зрезе в и д н о , что к а м е р а ж е л у д о ч к а п о с л е с д а в л е н и я
по те р я л а о б ы ч н у ю о в а л ь н у ю ф о р м у и всл е д ств и е вы ­
п я ч и в а н и я м е ж ж е л у д о ч к о в о й п е р е го р о д к и в п р о с в е т
п р и о б р е л а б а н а н о п о д о б н у ю к о н ф и г у р а ц и ю (см . р и с.
1 2 .3 5 А ). Г и п е р т р о ф и я м о ж е т р а с п р о с т р а н и т ь с я на в сю
м е ж ж е л у д о ч к о в у ю п е р е го р о д к у , н о н а и б о л е е в ы р а ж е ­
на в п о д а о р т а л ь н о й о б л а сти . Э н д о к а р д в месте ко н та кта
п е р е д н е й с т в о р к и м и т р а л ь н о го кл а п а н а с м е ж ж е л у д о ч ­
к о в о й п е р е го р о д к о й во в р е м я систо л ы часто у то л щ е н ,
ил и в в ы в о д н о м тр а кте л е в о го ж е л у д о ч к а о б р а зу ю тс я
п р и с т е н о ч н ы е б л я ш к и и уто лщ а е тся п е р е д н я я с тв о р к а
м и т р а л ь н о го кл а п а н а . Это к о р р е л и р у е т с ф у н к ц и о н а л ь ­
н о й о б с т р у к ц и е й в ы в о д н о го тр а кта л е в о го ж е л у д о ч к а ,
о п р е д е л я е м о й п р и Э хо К Г в с е р е д и н е си сто л ы .
Н а и б о л е е в а ж н ы е ги с т о л о ги ч е с к и е и з м е н е н и я м и о ­
ка р д а п р и ГКМ П : (1) в ы р а ж е н н а я ги п е р т р о ф и я к а р д и о ­
м и о ц и т о в , с те п е нь ко т о р о й не с в о й с т в е н н а д р у ги м с о ­
с то я н и я м ; п о п е р е ч н ы й р а зм е р к а р д и о м и о ц и т о в часто
п р е в ы ш а е т 4 0 м к м (в н о р м е ~ 1 5 м к м ); (2) б е с п о р я д о ч ­
но е р а с п о л о ж е н и е п у ч к о в к а р д и о м и о ц и т о в , о тд е л ьн ы х
к а р д и о м и о ц и т о в и с о кр а т и т е л ь н ы х э л е м е н то в в сарк о м е р а х в н у т р и кл е т о к ( м и о ф и б р и л л я р н а я н е у п о р я ­
д о ч е н н о с т ь )-, (3) и н т е р с т и ц и а л ь н ы й и за м е с ти те л ьн ы й
ф и б р о з (см . р и с . 1 2 .3 5 Б ).
Патогенез. Причиной ГКМП служит мутация од­
ного из генов, кодирующих саркомерные белки [108].
В большинстве случаев наследование идет по аутосомно-доминантному типу с различной пенетрантностью.
При ГКМП обнаружено более 400 видов мутаций
9 генов. Большинство мутаций —это миссенс-мутации.
Мутации, вызывающие ГКМП, возникают (в порядке
убывания частоты) в генах, кодирующих тяжелую цепь
(3-миозина, сердечный тропонин Т, а-тропомиозин и
миозинсвязывающий белок С. Мутации этих генов
найдены в 70-80% случаев ГКМП. У пациентов с
ГКМП из разных семей могут быть различные мута­
ции, следствием которых является изменение одного и
того же белка. Например, обнаружено ~ 50 различных
мутаций гена, кодирующего тяжелую цепь [3-миозина.
РИС. 12.35 Гипертрофическая кардиомиопатия с асимметричной гипертрофией межжелудочковой перегородки. (А) Миокард межжелудочковой пере­
городки выступает в выводной тракт левого желудочка, левое предсердие увеличено. Передняя створка митрального клапана оттянута от стенки, чтобы
можно было видеть фиброзную бляшку на эндокарде (ст релка) (см . текст). (Б) Гистологическая картина беспорядочного расположения, выраженной
гипертрофии и разветвленности кардиомиоцитов, а также характерного интерстициального фиброза (коллаген имеет синий цвет при окрашивании по
Массону).
Г Л А В А 12
Прогноз ГКМП широко варьирует и строго коррели­
рует со специфическими мутациями, играющими цент­
ральную роль в этиологии ГКМП. Последовательность
процессов — от мутаций до заболевания — все еще
недостаточно изучена. Ситуацию усложняет то обсто­
ятельство, что изменения некоторых генов и их про­
дуктов (см. рис. 12.33) способны вызвать и ГКМП, и
ДКМП.
Клинические признаки. Основным физиологиче­
ским проявлением ГКМП является снижение ударно­
го объема вследствие нарушения диастолического на­
полнения, вызванного уменьшением размеров камер
сердца и эластичности гипертрофированного левого
желудочка. Кроме того, у ~ 25% пациентов с ГКМП при­
сутствует динамическая обструкция выводного тракта
левого желудочка. Ограничение сердечного выброса и
вторичное повышение давления в венозном русле лег­
ких вызывают одышку при физическом напряжении.
При аускультации выслушивается грубый систоличе­
ский шум изгнания, обусловленный обструкцией, т.к.
передняя створка митрального клапана во время сис­
толы перемещается в направлении межжелудочковой
перегородки. Из-за массивной гипертрофии, высокого
давления в левом желудочке и частого поражения
внутристеночных артерий очаговая ишемия миокарда
возникает даже в отсутствие болезни коронарных ар­
терий, поэтому нередко появляется боль, похожая на
стенокардию.
Основные клинические проблемы при ГКМП —
фибрилляция предсердий, формирование пристеноч­
ного тромба, вызывающего эмболию и инсульт, сердеч­
ная недостаточность, с трудом поддающаяся лечению,
желудочковые аритмии и внезапная смерть. ГКМП —
одна из наиболее частых причин неожиданной, порой
необъяснимой смерти молодых спортсменов [109].
Течение ГКМП сильно варьирует. Большинству
пациентов помогает лекарственная терапия, направ­
ленная на снижение ЧСС и сократимости, например
(3-адреноблокаторы. Благоприятный эффект достига­
ется за счет уменьшения толщины межжелудочковой
перегородки, что снижает обструкцию выводного трак­
та левого желудочка. Для этой цели проводят хирурги­
ческое иссечение миокарда или индуцируют тщательно
контролируемый инфаркт с помощью инфузии этанола
через катетер.
Сравнивая ГКМП и ДКМП, можно отметить ряд
этиологических различий. ГКМП — заболевание, вы­
зываемое мутациями генов, кодирующих саркомерные белки, тогда как ДКМП ассоциируется главным
образом с аномалиями белков цитоскелета (см. рис.
12.33). ДКМП относится к заболеваниям, связанным
с аномальной генерацией и передачей сигналов кар­
диомиоцитам. ГКМП ранее рассматривали как анома­
лию саркомерных белков, нарушающую функцию сер­
дца и индуцирующую компенсаторную гипертрофию.
Дальнейшие исследования показали, что причиной
ГКМП также может быть нарушение переноса энер­
гии от ее источника (митохондрии) к эффекторным
структурам (саркомерам), приводящее к субклеточ­
ному дефициту энергии. Несмотря на существующие
различия, между ГКМП и генетическими или приоб­
Сердце
655
ретенными видами ДКМП есть определенные меха­
нистические и клинико-патологические параллели
(см. рис 12.32).
РЕСТРИКТИВНАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ
Рестриктивная кардиомиопатия —заболевание, харак­
теризующееся первичным снижением эластичности
желудочков, приводящим к нарушению их наполне­
ния во время диастолы. Поскольку сократительная
систолическая функция левого желудочка обычно не
страдает, функциональное нарушение можно ошибоч­
но принять за констриктивный перикардит или ГКМП
[110]. Рестриктивная кардиомиопатия может быть
идиопатической или ассоциированной с другими забо­
леваниями либо процессами, поражающими миокард:
радиационным фиброзом, амилоидозом, саркоидозом,
метастазирующими опухолями или отложениями ме­
таболитов, накапливающихся вследствие врожденных
дефектов метаболизма.
М о р ф о л о ги я . Ж е л у д о ч ки и м е ю т по чти н о р м а л ь н ы е
р а зм е р ы и л и с л е гк а у в е л и ч е н ы , и х п о л о сти не р а с ш и р е ­
ны , м и о к а р д п л о тн ы й и н е э л а ст и ч н ы й . О б ы ч н о н а б л ю ­
даю т р а сш и р е н ие о б о и х пр е д се р д и й . П ри м и кр о с ко ­
п и ч е с к о м и с с л е д о в а н и и в ы я в л я ю т л и ш ь о ч а го в ы й ил и
д и ф ф у з н ы й ф и б р о з , в а р ь и р у ю щ и й от м и н и м а л ь н о го
д о в ы р а ж е н н о го . И с с л е д о в а н и е э н д о м и о к а р д и а л ь н ы х
б и о п та то в часто п о зв о л я е т у с та н о в и ть с п е ц и ф и ч е с к у ю
э т и о л о ги ю . О с о б у ю п о д гр у п п у п р е д ста в л я е т а м и л о и д о з
(см . д ал ее).
Также могут наблюдаться другие рестриктивные
состояния: эндомиокардиальный фиброз; эндокардит
Леффлера; эндомиокардиальный фиброэластоз.
Эндомиокардиальный фиброз наблюдается главным
образом у детей и молодых взрослых, живущих в странах
Африки и других тропических регионах. Заболевание
характеризуется фиброзом эндокарда и субэндокарда
желудочков, который распространяется от верхуш­
ки сердца вверх, часто захватывая трикуспидальный
и митральный клапаны. Фиброзная ткань заметно
уменьшает объем и эластичность пораженных камер
сердца, тем самым индуцируя нарушение функции
сердца из-за рестрикции. В желудочках иногда образу­
ются пристеночные тромбы. Предположительно фиб­
розная ткань — результат организации этих тромбов.
Этиология заболевания неизвестна.
Эндокардит Леффлера по морфологии сходен с тро­
пической формой заболевания, но помимо кардиаль­
ных изменений часто присутствуют периферическая
эозинофилия (повышенное количество эозинофилов в
крови) и эозинофильные инфильтраты в других орга­
нах. Предполагают, что высвобождение эозинофилами
токсичных белковых продуктов индуцирует эндомио­
кардиальный некроз, за которым следуют рубцевание
некротической области с образованием тромба и, нако­
нец, его организация. Эндокардит Леффлера приводит
к эндомиокардиальному фиброзу, обычно с образова­
нием крупных пристеночных тромбов.
Некоторые пациенты с эндокардитом Леффлера
имеют миелопролиферативное расстройство, ассоци­
ированное с хромосомными перестройками, затраги­
656
Г Л А В А 12
Сердце
вающими гены а-рецептора тромбоцитарного факто­
ра роста (PDGFR-а ) или (3-рецептора тромбоцитар­
ного фактора роста {PDGFR-(3) {см. главу 13). Эти
перестройки приводят к слиянию генов, кодирующих
конститутивно активные тирозинкиназы PDGFR. В
таких случаях терапия ингибитором тирозинкиназ
иматинибом приводит к ремиссии, ассоциированной
с нормализацией показателей крови и обратным раз­
витием эндокардита. В отсутствие лечения эндокардит
Леффлера быстро приводит к летальному исходу.
Эндокардиалъный фиброэластоз — редкая болезнь
сердца неясной этиологии, характеризующаяся очаго­
вым или диффузным фиброэластическим утолщением,
захватывающим обычно пристеночный эндокард лево­
го желудочка. Наиболее часто болезнь развивается в
первые 2 года жизни и в ~ 70% случаев сопровождается
обструкцией аортального клапана или другими врож­
денными пороками сердца. Диффузное поражение мо­
жет быть ответственным за быстро прогрессирующую
сердечную декомпенсацию и смерть.
МИОКАРДИТ
Термином «миокардит» обозначают группу поражений
миокарда, вызванных микроорганизмами и/или вос­
палительным процессом [111]. Эти поражения следует
отличать от состояний, например ИБС, где механизмы
поражения другие, а воспаление является вторичным.
Этиология и патогенез. В США наиболее частой
причиной миокардита служат вирусные инфекции.
В большинстве случаев это инфекции, вызываемые
вирусами Коксаки А и В и другими энтеровирусами.
Более редкими этиологическими агентами являются
цитомегаловирус, ВИЧ и многие другие (табл. 12.12).
Иногда возбудителя удается идентифицировать с по-
ТАБЛИЦА 12.12
Основные причины миокардита
Инфекционные агенты
Вирусы (например, вирус Коксаки, ЕСНО-вирус, вирус гриппа, ВИЧ,
цитомегаловирус)
Хламидии (например, Chlamydia psittaci)
Риккетсии (например, Rickettsia typhi)
Бактерии (например, Corynebacterium diphtheriae, Neisseria
meningococcus, Borrelia spp.)
Грибы (например, Candida spp.)
Простейшие (например, Trypanosoma cruzi)
Гельминты
Иммуноопосредованные реакции
Поствирусные
Постстрептококковые на фоне ревматической лихорадки
Реакция на фоне СКВ
Гиперчувствительность к лекарственным средствам (например,
метилдопе, сульфаниламидам)
Отторжение трансплантата
Заболевания
Саркоидоз
Гигантоклеточный миокардит
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека; СКВ — системная красная волчанка.
мощью серологических методов, а в последнее время
научились определять вирусные нуклеиновые кисло­
ты (ДНК или РНК) в биоптатах миокарда. Неясно,
поражает ли вирус миокард непосредственно или ини­
циирует деструктивный иммунный ответ.
Причиной инфекционного миокардита являются
также инфекции другой этиологии, в частности про­
стейшее Т. cruzi (возбудитель болезни Чагаса [112], эн­
демичной для некоторых районов Южной Америки).
Около 10% больных умирают во время первого при­
ступа, у других развивается хронический иммуноопосредованный миокардит, способный привести к
сердечной недостаточности в последующие 10-20 лет.
Трихиноз — наиболее частое из вызываемых гель­
минтами заболеваний, ассоциированное с миокарди­
том. Паразитарные болезни, включая токсоплазмоз,
и бактериальные инфекции, в т.ч. болезнь Лайма и
дифтерия, также могут вызвать миокардит. В случае
дифтерийного миокардита ответственными за пораже­
ние миокарда являются, по-видимому, токсины, про­
дуцируемые С. diphtheriae. Миокардит наблюдается у
~ 5% пациентов с болезнью Лайма — системным забо­
леванием, вызываемым спирохетой В. burgdorferi {см.
главу 8). Миокардит при болезни Лайма проявляется
главным образом как системное, самоограничивающееся поражение, при котором необходима имплантация
временного водителя сердечного ритма. У многих па­
циентов со СПИДом разивается миокардит одного из
двух типов: (1) воспаление и повреждение кардиомио­
цитов происходит в отсутствие очевидного этиологи­
ческого агента; (2) вызываемый непосредственно ВИЧ
или оппортунистическими патогенами.
Существуют также неинфекционные причины мио­
кардита. Его могут вызвать реакции гиперчувстви­
тельности {миокардит гиперчувствительиости), часто
возникающие в ответ на прием лекарственных средств
(антибиотиков, диуретиков или антигипертензивных
препаратов). Миокардит также может ассоциировать­
ся с системными заболеваниями иммунного генеза, на­
пример ревматической лихорадкой, СКВ и полимио­
зитом. Саркоидоз сердца и отторжение трансплантата
сердца {см. рис. 12.40) также принято считать формами
миокардита.
М о р ф о л о ги я . Во в р е м я а к т и в н о й ф азы м и о к а р д и т а
с е р д ц е в ы гл я д и т н о р м а л ь н ы м и л и в о з м о ж н а н е ко то р а я
ги п е р т р о ф и я в з а в и с и м о с т и от д л и т е л ь н о сти з а б о л е в а ­
н и я . На б о л е е п о з д н и х ста д и я х з а б о л е в а н и я м и о к а р д
ж е л у д о ч к о в ста но вится д р я б л ы м и и с п е щ р е н н ы м л и б о
б л е д н ы м и п я тн а м и , л и б о м е л к и м и к р о в о и з л и я н и я м и .
В л ю б о й из ка м е р с е р д ц а м о гу т о б р а зо в а тьс я п р и с те ­
н о ч н ы е тр о м б ы .
В те че н и е а к т и в н о го п р о ц е с с а м и о к а р д и т чащ е х а ­
р а кте р и зуе тс я и н т е р с т и ц и а л ь н ы м в о с п а л и т е л ь н ы м и н ­
ф и л ьтр а то м , а с с о ц и и р о в а н н ы м с о ч а го в ы м н е к р о з о м
к а р д и о м и о ц и т о в (р и с . 1 2 .3 6 ). О б ы ч н о п р и с у т с т в у е т
д и ф ф узн ы й м о н о н укл е а р н ы й , преим ущ ественно л и м ­
ф о ц и т а р н ы й и н ф и л ь тр а т (см . р и с . 1 2 .3 6 А ). В н е к о т о р ы х
с л у ч а я х э н д о м и о к а р д и а л ь н а я б и о п с и я им е е т д и а гн о с ­
т и ч е с ко е з н а ч е н и е , н о в о з м о ж е н л о ж н о о т р и ц а т е л ь н ы й
результат, п о с к о л ь к у в о с п а л и те л ь н ы е и з м е н е н и я п р и
м и о ка р д и т е м о гу т бы ть о ч а го в ы м и и л и о с т р о в к о в ы м и .
Если п а ц и е н т в ы ж и в а е т п о с л е о с тр о й ф азы м и о ка р д и т а ,
Г Л А В А 12
Сердце
657
РИС. 12.36 Миокардит. (А) Лимфоцитарный миокардит, ассоциированный с повреждением кардиомиоцитов. (Б) Миокардит гиперчувствительности,
характеризующийся интерстициальным воспалительным инфильтратом, состоящим в основном из эозинофилов и мононуклеарных воспалительных
клеток, локализованных преимущественно в периваскулярных и расширенных интерстициальных пространствах. (В) Гигантоклеточный миокардит с
мононуклеарным воспалительным инфильтратом, содержащим лимфоциты и макрофаги, обширной утратой мышечной ткани и многоядерными гига­
нтскими клетками. (Г) Миокардит при болезни Чагаса. Видны мышечное волокно, деформированное трипаносомами (ст релка), а также воспаление и
некроз отдельных мышечных волокон.
в о сп а л и те л ь н ы е п о р а ж е н и я л и б о исче за ю т, не оставл яя
п о с л е д с тв и й , л и б о з а ж и в л е н и е идет п о п ути п р о г р е с с и ­
р у ю щ е го ф и б р о з а .
М ио ка р д и т гип е р чувст ви т е л ьн ост и ха р а кте р и зу­
ется и н те р с т и ц и а л ь н ы м и и н ф и л ь тр а та м и , гл а в н ы м о б ­
ра зо м п е р и в а с к у л я р н ы м и , с о с т о я щ и м и из л и м ф о ц и т о в ,
м а к р о ф а го в и зн а ч и т е л ь н о го ко л и ч е с тв а э о з и н о ф и л о в
(см . р и с . 1 2 .3 6 Б ). Г и г а н т о к л е т о ч н ы й м и о к а р д и т —
о с о б а я ф о р м а м и о к а р д и т а н е я с н о го п р о и с х о ж д е н и я .
Его м о р ф о л о ги ч е с к и е п р и з н а к и — р а с п р о с т р а н е н н ы й
воспа л и те л ьн о-кл е то чн ы й инф ильтрат, с о д е р ж а щ и й м н о ­
го я д е р н ы е ги га н т с к и е к л е т ки , и р а с се я н н ы е с к о п л е н и я
л и м ф о ц и т о в , э о з и н о ф и л о в , п л а з м а т и ч е с к и х кл е т о к и
м а к р о ф а го в . П р и сутств уе т о ч а го в ы й , а н е р е д к о и бо л е е
р а с п р о с т р а н е н н ы й н е к р о з (см . р и с . 1 2 .3 6 В ). Эта ф о р м а
м и о к а р д и т а им е е т п л о х о й п р о гн о з .
В случае м и о к а р д и т а п р и б о л е з н и Ч агаса т р и п а ­
н о с о м ы п а р а з и т и р у ю т в о тд е л ь н ы х м и о ф и б р и л л а х .
В ос п а л и те л ьн ы й и н ф и л ь тр а т со сто и т из н е й т р о ф и л о в ,
л и м ф о ц и т о в , м а к р о ф а го в и р е д к и х э о з и н о ф и л о в (см .
р и с . 12 .3 6 Г).
Клинические признаки. Клинический спектр мио­
кардита отличается значительной широтой: от бессим­
птомного заболевания, не имеющего последствий пос­
ле выздоровления, до быстрого развития сердечной не­
достаточности или аритмии, иногда завершающейся
внезапной смертью. Между этими крайностями нахо­
дятся различные варианты болезни, ассоциированные
с такими симптомами, как повышенная утомляемость,
диспноэ, тахикардия, прекардиальный дискомфорт и
лихорадка. Клинические признаки миокардита могут
имитировать ИМ. Иногда у пациентов развивается
ДКМП как позднее осложнение миокардита.
ДРУГИЕ ПРИЧИНЫ ЗАБОЛЕВАНИЙ
МИОКАРДА
Кардиотоксичные агенты. Серьезную клиническую
проблему представляют кардиальные осложнения, ко­
торые возникают на фоне химиотерапии злокачествен­
ных опухолей [113]. Кардиотоксичностью обладают
широко применяемые химиотерапевтические препа­
раты направленного действия, например ингибиторы
тирозинкиназы, и некоторые другие иммунотерапевтические средства [114,115]. Наиболее часто токсичное
воздействие на миокард, нередко приводящее к ДКМП
и сердечной недостаточности, оказывают антрацикли-
658
Г Л А В А 12
Сердце
ны доксорубицин и даунорубицин. Кардиотоксичность
антрациклинов является дозозависимой (возрастает
при общей дозе выше 500 м г/м 2) и связана в основном
с перекисным окислением липидов мембраны кардио­
миоцитов.
Многие фармакологические вещества, например ли­
тий, фенотиазины, хлорохин и кокаин, способны пора­
жать миокард, а иногда приводить к внезапной смерти.
Основные общие признаки кардиальных повреждений
этими агентами (включая дифтерийный токсин и док­
сорубицин) — набухание миофибрилл, вакуолизация
цитоплазмы и жировое перерождение. После отмены
токсичного агента эти изменения могут исчезнуть без
каких-либо последствий. Иногда значительные пора­
жения вызывают некроз кардиомиоцитов, что может
привести к ДКМП.
Катехоламины. Очаги некроза миокарда с полоса­
ми пересокращения, ассоциированные с незначитель­
ным мононуклеарным воспалительным инфильтратом
(состоящим главным образом из макрофагов), могут
появиться у пациентов с феохромоцитомой — опухо­
лью, продуцирующей катехоламины {см. главу 24).
Эффекты катехоламинов обусловлены интенсивной
автономной стимуляцией (вторичной по отношению
к внутричерепному поражению или стрессу) или эк­
зогенным введением больших доз вазопрессивных
препаратов типа допамина [116]. Внезапный силь­
ный эмоциональный или физический стресс может
индуцировать острую дисфункцию левого желудочка
вследствие «оглушения» миокарда —феномен, извест­
ный как кардиомиопатия Такоцубо [117]. Кокаин также
способен вызвать подобное повреждение. Механизм
кардиотоксичности катехоламинов неясен. Вероятно,
он обусловлен либо токсичностью катехоламинов
вследствие избытка кальция, либо очаговой вазоконстрикцией коронарных артерий микро- или макрососудистой системы в условиях увеличения ЧСС. По всей
видимости, мононуклеарный клеточный инфильтрат
представляет собой вторичную реакцию на гибель кар­
диомиоцитов. Сходные изменения отмечены у лиц, пе­
ренесших эпизоды гипертензии, или у пациентов пос­
ле реанимации при остановке сердца. В этих случаях
повреждение является результатом реперфузии после
ишемии {см. ранее) с последующим воспалением.
Амилоид. Амилоидоз — прототипическое патоло­
гическое состояние, обусловленное отложением ами­
лоида в миокарде. Амилоидоз {см. главу 6) вызывают
нерастворимые фибриллярные отложения белковых
фрагментов, склонных к формированию (3-складчатых
слоев [118]. Амилоидоз сердца может сопутствовать
системному амилоидозу или быть изолированным, осо­
бенно в возрасте старше 60 лет {сенильный амилоидоз
сердца) [119]. В последнем случае отложения амилои­
да обычно обнаруживают в желудочках и предсердиях.
Сенильный амилоидоз сердца обусловлен отложением
транстиретина —сывороточного белка, синтезируемо­
го в печени и ответственного за транспорт тироксина и
ретинолсвязывающего белка. Прогноз при сенильном
амилоидозе сердца [120] гораздо более благоприят­
ный, чем в случае системного амилоидоза. Мутантные
формы транстиретина способны ускорить развитие
как амилоидоза сердца, так и системного амилоидоза.
Риск развития изолированного сенильного амилоидо­
за сердца в 4 раза выше у представителей негроидной
расы по сравнению с представителями европеоидной
расы, т.к. 4% лиц с темным цветом кожи имеют му­
тации, приводящие к замене изолейцина валином в
позиции 122. Эта замена вызывает образование ами­
лоидогенной формы транстиретина (ответственной за
аутосомно-доминантный семейный транстиретиновый
амилоидоз). Изолированный амилоидоз предсердий
может развиваться также вторично по отношению к
отложению предсердного натрийуретического пеп­
тида, однако клиническое значение этого отложения
неясно. Амилоидоз сердца наиболее часто вызывает
рестриктивную кардиомиопатию, однако может быть
бессимптомным или проявляться дилатацией сердца,
аритмиями или симптомами, имитирующими ИБС
либо поражение клапанов. Такое разнообразие зависит
от локализации отложений, обнаруживаемых в интер­
стициальной ткани, проводящей системе, сосудах или
клапанах.
М о р ф о л о ги я . К о н с и с т е н ц и я с е р д ц а в а р ь и р у е т от н о р ­
м а л ь н о й д о п л о т н о й и р е з и н о п о д о б н о й . Ка м е р ы с е р д ц а
о б ы ч н о и м е ю т н о р м а л ь н ы е р а зм е р ы , о д н а к о в н е к о т о ­
р ы х с л у ч а я х о н и р а с ш и р е н ы , а и х с т е н ки у то л щ е н ы . На
п о в е р х н о с т и э н д о к а р д а п р е д с е р д и й , о с о б е н н о л е в о го ,
п р и с у т с т в у ю т м н о го ч и с л е н н ы е м е л к и е п о л у п р о з р а ч н ы е
узе л ки , н а п о м и на ю щ и е капл и воска. Э ози ноф ил ьны е
о тл ож ения а м и л о и д а о б н а руж и в а ю тся в интерстиции,
т ка н и п р о в о д я щ е й с и сте м ы , кл а п а н а х , э н д о к а р д е , пе ­
р и к а р д е и м е л к и х в н у т р и с т е н о ч н ы х к о р о н а р н ы х арте­
р и я х . О тл о ж е н и я а м и л о и д а м о ж н о о тл ичи ть от о тл о ж е ­
н и й ги а л и н а с п о м о щ ь ю с п е ц и а л ь н о го о к р а ш и в а н и я ,
н а п р и м е р к о н г о к р а с н ы м : в п о л я р и з о в а н н о м свете от­
л о ж е н и я а м и л о и д а п р е д ста в л я ю т с о б о й х а р а кте р н ы е
д в о я к о п р е л о м л я ю щ и е с т р у кт у р ы с в е тл о -з е л е н о го ц в е ­
та (р и с . 1 2 .3 7 ). О т л о ж е н и я а м и л о и д а часто о б р а зу ю т
ко л ь ц а в о к р у г к а р д и о м и о ц и т о в и к а п и л л я р о в м и о к а р ­
да. О т л о ж е н и я а м и л о и д а в сте н ке а р т е р и й и а р те р и о л
в н у т р и м и о к а р д а м о гу т бы ть столь з н а ч и т е л ь н ы м и , что
в ы зы в а ю т с у ж е н и е и о к к л ю з и ю с о с у д о в , п р о в о ц и р у я
иш е м и ю м и о ка р да .
Избыточное накопление железа. Избыточное на­
копление железа является результатом наследствен­
ного гемохроматоза {см. главу 18) либо множествен­
ных гемотрансфузий (гемосидероз). В обоих случаях
сердце обычно расширено. Отложения железа более
выражены в желудочках по сравнению с предсердия­
ми и более значительны в миокарде, чем в проводящей
системе. Предполагают, что железо вызывает систоли­
ческую дисфункцию, интерферируя с железозависи­
мыми ферментными системами или индуцируя по­
вреждение АФК.
М о р ф о л о ги я . М а к р о с к о п и ч е с к и м и о к а р д п е р е г р у ж е н ­
н о го ж е л е з о м с е р д ц а им е е т р ж а в о -к о р и ч н е в ы й цвет, но
в о с та л ьн о м не отличается от м и о к а р д а п р и и д и о п а т и ­
че ско й Д КМ П . П ри м и кр о с ко п и ч е с ко м и сслед овании
о б н а р у ж и в а е т с я в ы р а ж е н н о е н а к о п л е н и е ге м о с и д е рина в ка р д и о м и о ц и та х, осо б е нн о в п е р и н укл е а р н о й
о б л а сти , в ы я в л я е м о е с п о м о щ ь ю о к р а ш и в а н и я б е р л и н ­
с к о й л а з у р ь ю . Это сочетается с кл е т о ч н о й д е ге н е р а ц и е й
Г Л А В А 12
Сердце
659
РИС. 12.37 Амилоидоз сердца. (А) Аморфный материал розового цвета вокруг кардиомиоцитов (окрашивание гематоксилином и эозином).
(Б) Характерные двоякопреломляющие структуры светло-зеленого цвета, сравните с беловато-голубым коллагеном (окрашивание конго красным,
микроскопия в поляризованном свете).
и ф и б р о з о м р а з л и ч н о й с те п е н и . На у л ь т р а с т р у кт у р н о м
у р о в н е в к а р д и о м и о ц и т а х в и д н ы м н о го ч и с л е н н ы е пер и н у к л е а р н ы е с и д е р о с о м ы (ж е л е з о с о д е р ж а щ и е л и з о со м ы ).
Гипертиреоз и гипотиреоз. Кардиальные симптомы
являются наиболее ранним и постоянным признаком
гипертиреоза и гипотиреоза и отражают непосред­
ственное и опосредованное действие гормонов щито­
видной железы на кардиомиоциты [121]. Наиболее
частые проявления гипертиреоза (см. главу 24) —тахи­
кардия, сердцебиение и кардиомегалия; иногда возни­
кают наджелудочковые аритмии. Сердечная недоста­
точность развивается редко и обычно присоединяется
к другим болезням сердца. В случае гипотиреоза (см.
главу 24) сердечный выброс снижается вследствие
уменьшения ударного объема и ЧСС. Повышенное пе­
риферическое сосудистое сопротивление и сниженный
объем крови уменьшают пульсовое давление, скорость
кровотока и кровоснабжение периферических тканей.
М о р ф о л о ги я . П р и г и п е р т и р е о з е м а к р о - и м и к р о с к о ­
п и ч е с к и е п р и з н а к и с о о тве тств ую т ка р т и н е н е с п е ц и ф и ­
ч е с к о й ги п е р т р о ф и и , м о гу т п р и с у тств о в а ть о ч а ги и ш е ­
м и и . П ри г и п о т и р е о з е с е р д ц е д р я б л о е , у в е л и ч е н н о е и
р а с ш и р е н н о е . Г и с т о л о ги ч е с ко е и с с л е д о в а н и е п р и г и п о ­
ти р е о зе вы яв л я е т н а б у х а н и е м и о ф и б р и л л с п о те р е й п о ­
п е р е ч н о й и с ч е р ч е н н о с т и и б а з о ф и л ь н у ю д е ге н е р а ц и ю ,
с о п р о в о ж д а ю щ ую ся н а ко п л е н и е м интерстициал ьной
ж и д к о с т и , б о га то й м у к о п о л и с а х а р и д а м и (и н о гд а эта
ж и д к о с т ь с ка п л и в а е т с я в о к о л о с е р д е ч н о й с у м к е ). Т а ки е
и з м е н е н и я о б о з н а ч а ю т т е р м и н о м « м и кс е д е м а се р д ц а » .
Болезни перикарда
К самым существенным поражениям перикарда отно­
сятся накопление жидкости, воспаление, фиброз или
комбинация этих процессов, обычно в сочетании с
другими болезнями сердца или системными наруше­
ниями. Изолированное поражение перикарда встреча­
ется редко [122].
ВЫПОТ В ПОЛОСТЬ ПЕРИКАРДА
И ГЕМОПЕРИКАРД
В норме полость перикарда содержит 30-50 мл лег­
коподвижной и прозрачной жидкости соломенно­
го цвета. При различных состояниях париетальный
перикард может растягиваться за счет накопления в
нем серозной жидкости (перикардиальный выпот),
крови (гемоперикард) или гноя (гнойный перикардит).
Перикард также растягивается при длительной пере­
грузке сердца давлением или объемом. Способность
к растяжению позволяет перикарду накапливать до­
вольно большое количество выпота без нарушения
функции сердца. Так, в случае хронического выпота
объемом менее 500 мл единственным признаком слу­
жит характерное шаровидное увеличение тени сердца
на рентгенограмме грудной клетки. При быстром на­
коплении выпота даже в объеме 200-300 мл (напри­
мер, в случае гемоперикарда, вызванного разрывом
стенки сердца при ИМ или расслоением аорты) может
произойти сдавливание тонкостенных предсердий и
полой вены или даже желудочков. В результате на­
полнение сердца уменьшается, что опасно развитием
фатальной тампонады сердца.
ПЕРИКАРДИТ
Воспаление перикарда, как правило, вторично по от­
ношению к болезням сердца, органов грудной клетки
или системным нарушениям, метастазам опухолей или
хирургическим вмешательствам на сердце. Первичный
перикардит — редкое явление, которое обычно имеет
вирусное происхождение. Основные причины пери­
кардита перечислены в табл. 12.13. Большинство из
них вызывают острый перикардит, лишь некоторые
приводят к развитию хронического перикардита.
660
Г Л А В А 12
Сердце
ф и б р и н о зн ы м п е р и ка р д и то м воспалительны й процесс
и н д у ц и р у е т н а к о п л е н и е б о л ь ш е го ко л и ч е с тв а н е п р о ­
з р а ч н о й ж и д к о с т и от ж е л т о го д о к о р и ч н е в о г о цвета.
К о р и ч н е в о й и м у т н о й ж и д к о с т ь дел ает п р и с у тс тв и е
л е й к о ц и т о в и э р и т р о ц и т о в (п о с л е д н и е п р и д а ю т ж и д ­
ко с ти к р о в я н и с т ы й ви д ). Ж и д ко с т ь часто с о д е р ж и т ф и б ­
р и н . К а к и во в се х в о с п а л и т е л ь н ы х экс с уд а та х, ф и б р и н
м о ж е т л и з и р о в а т ь с я вм есте с р а с с а с ы в а н и е м экссуд а та
ил и п о д в е р га е тс я о р га н и з а ц и и (см . гл а в у В).
Иммунные заболевания и синдромы
Ревматическая лихорадка
Системная красная волчанка
Склеродерма
Посткардиотомный синдром
Постинфарктный синдром Дресслера
Реакция гиперчувствительности к лекарственным средствам
Другие причины
Инфаркт миокарда
Уремия
Хирургическая операция на сердце
Неоплазия
Травма
Облучение
Острый перикардит
Серозный перикардит. Эта форма перикардита на­
блюдается при неинфекционных воспалительных за­
болеваниях, например ревматической лихорадке, СКВ,
склеродермии, опухолях и уремии. Инфицированные
ткани, прилегающие к перикарду (например, при бак­
териальном плеврите), могут вызвать сильное раздра­
жение париетальной серозной оболочки перикарда и
индуцировать накопление асептического серозного
выпота, приводя к серозно-фибринозному перикарди­
ту, а в конечном итоге — к гнойному перикардиту.
В некоторых случаях перикардиту предшествует
вирусное заболевание. Первичным очагом инфекции
могут стать, например, инфекция верхних дыхатель­
ных путей, пневмония или паротит. Иногда, обычно у
молодых взрослых, вирусный перикардит развивается
как первичная инфекция, которая может сопровож­
даться миокардитом (миоперикардит). Гистологически
в эпиперикардиальной жировой ткани определяется
умеренный, преимущественно лимфоцитарный ин­
фильтрат. Адгезивный фиброз формируется редко.
Наиболее характерным аускультативным призна­
ком фибринозного перикардита служит громкий шум
трения перикарда. Могут присутствовать боль, сис­
темная фебрильная реакция и признаки сердечной не­
достаточности. Скопление серозной жидкости иногда
способно предотвратить трение вследствие разделения
двух листков перикарда.
Гнойный перикардит. Такой перикардит (называ­
емый также суппуративным) обусловлен инвазией в
полость перикарда микроорганизмов, которые попада­
ют в нее различными путями: (1) прямое распростра­
нение инфекции из близлежащих органов и тканей
(эмпиема плевральной полости, долевая пневмония,
гнойный медиастинит, распространение перивальвулярного абсцесса через миокард или корень аорты);
(2) через кровь; (3) по лимфатическим путям; (4) во
время перикардиотомии.
Во всех этих случаях фактором предрасположен­
ности служит иммуносупрессия. Объем выпота, со­
стоящего из водянистой мутной жидкости или гноя,
варьирует от 400 до 500 мл. Серозные поверхности
зернистые, покрыты экссудатом и имеют красный цвет
(рис. 12.38). При микроскопическом исследовании об­
наруживают острую воспалительную реакцию (иногда
распространяющуюся на окружающие структуры), ко-
Фибринозный перикардит и серозно-фибриноз­
ный перикардит. Это наиболее частые формы перикар­
дита с выпотом, состоящим из серозной жидкости, сме­
шанной с фибринозным выпотом. Распространенны­
ми причинами являются острый ИМ (см. рис. 12.19Г),
постинфарктный синдром Дресслера (аутоиммунное
состояние, возникающее через несколько недель после
ИМ), уремия, лучевая терапия грудной клетки, рев­
матическая лихорадка, СКВ, травма. Фибринозная
реакция наблюдается также после хирургических вме­
шательств на сердце.
М о р ф о л о ги я . П р и ф и б р и н о з н о м п е р и к а р д и т е п о ­
в е р х н о с ть п е р и к а р д а с уха я и ш е р о х о ва та я за счет п р и ­
сутствия м е л к и х у з е л к о в . В случае с е р о з н о -ф и б р и н о з ­
н о го п е р и к а р д и т а б о л е е и н т е н с и в н ы й п о с р а в н е н и ю с
РИС. 12.38 Острый гнойный перикардит в результате прямого распро­
странения инфекции при пневмонии. Виден обильный гнойный экссудат.
Г Л А В А 12
торая способна индуцировать медиастииоперикардит.
Полное рассасывание происходит нечасто, и обычным
исходом является рубцевание. Интенсивный воспа­
лительный ответ с последующим рубцеванием часто
вызывает серьезное осложнение — констриктивпый
перикардит (см. далее).
Клинические признаки во время острой фазы те же,
что и при фибринозном перикардите, однако более вы­
ражены явления, свойственные системной инфекции:
подъем температуры, озноб, лихорадка.
Геморрагический перикардит. При таком перикар­
дите экссудат состоит из крови, смешанной с фиб­
ринозным или гнойным выпотом. Наиболее частая
причина —распространение злокачественной опухоли
в полость перикарда. В подобных случаях при цитоло­
гическом исследовании жидкости, полученной с помо­
щью пункции перикарда, обнаруживают опухолевые
клетки. Геморрагический перикардит также может на­
блюдаться при бактериальных инфекциях, у лиц с
геморрагическими заболеваниями и при туберкулезе.
Геморрагический перикардит часто возникает после
операций на сердце, иногда вызывая значительную
кровопотерю и даже тампонаду и тем самым — необ­
ходимость дополнительного оперативного вмешатель­
ства. Клиническое значение сходно с таковым при
фибринозном или гнойном перикардите.
Казеозный перикардит. Это редкий тип перикар­
дита, одной из причин которого служит туберкулез.
Иногда сходную реакцию вызывают микозы. Пора­
жение перикарда происходит в результате прямого по­
падания возбудителя из очагов туберкулеза в трахео­
бронхиальные лимфатические узлы. Казеозный пери­
кардит часто предшествует тяжелому хроническому
констриктивному перикардиту.
Хронический перикардит
В некоторых случаях длительного перикардита начи­
нается организация экссудата с образованием бляш­
коподобных утолщений серозной оболочки перикарда
(«млечных пятен») или тонких волокнистых спаек не­
ясного происхождения, редко вызывающих нарушение
функции сердца, но довольно часто обнаруживаемых
при аутопсии. Такое состояние называют адгезивным
перикардитом. В некоторых случаях фиброз в виде
тонких спаек полностью облитерирует полость пери­
карда, но это не влияет на функции сердца.
Адгезивный медиастииоперикардит может развить­
ся после инфекционного перикардита, хирургического
вмешательства на сердце или облучения средостения.
Полость перикарда облитерируется, и адгезия на­
ружной поверхности париетального слоя перикарда
к окружающим структурам средостения подвергает
сердце тяжелой нагрузке. При каждом сокращении
сердцу приходится преодолевать силу притяжения не
только париетального перикарда, но также слипшихся
с ним окружающих структур. Можно наблюдать сис­
толическую ретракцию грудной клетки и диафрагмы,
парадоксальный пульс и другие характерные клини­
ческие проявления. Повышенная нагрузка приводит к
гипертрофии и дилатации сердца, что в тяжелых слу­
чаях может иметь серьезные последствия.
Сердце
661
При коистриктивиом перикардите сердце оказы­
вается заключенным в плотную фиброзную или фиброзно-кальцинозную рубцовую оболочку (толщиной
0,5-1 см), ограничивающую диастолическое расши­
рение и сердечный выброс — признаки, имитирующие
рестриктивную кардиомиопатию. В анамнезе может
быть перикардит, однако не всегда. Рубцовая оболочка
облитерирует полость перикарда и иногда подверга­
ется кальцинозу; в крайних случаях она напоминает
гипсовую форму. В силу плотности рубцовой оболоч­
ки гипертрофии и дилатации сердца не происходит. В
состоянии покоя сердечный выброс может быть сни­
жен. Клинически более значимо снижение способнос­
ти сердца (если она вообще сохраняется) увеличивать
выброс в ответ на повышение потребности перифери­
ческих тканей. Тоны сердца являются отдаленными
или приглушенными. Лечение заключается в хирур­
гическом удалении стягивающей фиброзной оболочки
(перикардэктомия).
БОЛЕЗНИ СЕРДЦА, АССОЦИИРОВАННЫЕ
С РЕВМАТИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
Как это ни парадоксально, распространение и значе­
ние сердечно-сосудистых проявлений при ревмати­
ческих заболеваниях (включая ревматоидный артрит,
СКВ, системный склероз, анкилозирующий спонди­
лит и псориатический артрит) возрастают вследствие
увеличения продолжительности жизни лиц с этими
заболеваниями и более эффективного выявления кли­
нически слабо выраженных случаев [123]. Механизмы
воспаления способны вызвать проявления со стороны
коронарных сосудов, миокарда, клапанов и перикарда.
Кроме того, у лиц с ревматическими заболеваниями,
по-видимому, быстрее развивается И Б С. При ревма­
тоидном артрите поражаются в основном суставы, но
также могут присутствовать признаки внесуставных
нарушений (например, подкожные ревматоидные узел­
ки, острый васкулит и синдром Фелти; см. главу 26). В
20-40% случаев тяжелого и продолжительного ревма­
тоидного артрита в патологический процесс вовлека­
ется сердце. Наиболее часто возникает фибринозный
перикардит, способный прогрессировать и вызывать
фиброзное утолщение висцерального и париетального
слоев перикарда и их плотную адгезию между собой.
Гранулематозные ревматоидные узелки, напомина­
ющие подкожные, можно обнаружить также в миокар­
де. Значительно реже они образуются в эндокарде, кла­
панах сердца и корне аорты. Ревматоидный вальвулит
может привести к заметному фиброзному утолщению
и вторичному кальцинозу створок аортального клапа­
на, вызывая изменения, напоминающие хроническую
ревматическую болезнь клапанов. Поражения клапа­
нов, ассоциированные с СКВ, описаны ранее в разделе
«Пороки клапанов сердца».
Опухоли сердца
Первичные опухоли сердца наблюдаются редко, одна­
ко метастазирование опухолей в сердце обнаружено
662
Г Л А В А 12
Сердце
у ~ 5% пациентов, умерших от злокачественной опухо­
ли. Наиболее часто встречаются (в порядке убывания
частоты) такие первичные опухоли сердца, как миксома, фиброма, липома, папиллярная фиброэластома,
рабдомиома, ангиосаркома и другие саркомы. Пять
первых опухолей относятся к доброкачественным и
составляют 80-90% первичных опухолей сердца.
ПЕРВИЧНЫЕ ОПУХОЛИ СЕРДЦА
Миксома
Миксомы — наиболее частые первичные опухоли сер­
дца у взрослых (рис. 12.39). Это доброкачественные
неоплазии, ассоциированные с клональными анома­
лиями 12-й и 17-й хромосом. Предположительно эти
опухоли образуются из примитивных мультипотентных мезенхимальных клеток. Миксомы могут образо­
ваться в любой камере сердца или на клапанах (ред­
ко), ~ 90% локализуются в предсердиях {предсердные
миксомы), причем в левом предсердии встречаются в
~ 4 раза чаще, чем в правом.
М о р ф о л о ги я . О п у х о л и о б ы ч н о о д и н о ч н ы е , в р е д к и х
с л у ч а я х р а зв и в а ю тс я о д н о в р е м е н н о н е с к о л ь к о о п у х о ­
л е й . Н а и б о л е е часто о н и о б р а зу ю тс я в о бл а сти о в а л ь н о й
я м к и на м е ж п р е д с е р д н о й п е р е го р о д к е . В е л и ч и н а м и к ­
со м в а р ь и р у е т от м а л о й (< 1 см ) д о б о л ь ш о й (> 10 см ).
О п у х о л и , к а к п р а в и л о , и м е ю т н о ж к у (см . р и с . 1 2 .3 9 А ).
С ущ е ств ую т р а зл и ч н ы е в а р иа нты о п у х о л е й — от о к р у г ­
л о го п л о т н о го о б р а з о в а н и я , и с п е щ р е н н о го г е м о р р а ги ­
я м и , д о м я г к о й , п о л у п р о з р а ч н о й б у гр и с т о й м ассы . О н и
м о гу т бы ть та кж е в о р с и н ч а т ы м и , ж е л а т и н о з н о го вид а .
И м е ю щ и е н о ж к у о п у х о л и д о в о л ь н о п о д в и ж н ы и м о гу т
п е р е м е щ а ть ся в о тв е р сти е а т р и о в е н т р и к у л я р н о го кл а ­
па н а и д а ж е п р о н и к а т ь че р е з н е го во в р е м я си сто л ы ,
вы зы вая п е р е м е ж а ю щ у ю с я о б с т р у к ц и ю , з а в и с и м у ю от
п о л о ж е н и я тела. И н о гд а п о д в и ж н ы е о п у х о л и , д е й с тв уя
к а к ш а р о в о й м о л о т, п о в р е ж д а ю т с т в о р к и кл а п а н а .
Г и с то л о ги ч е с ки м и к с о м ы со сто ят из зве зд ч а ты х и л и
ш а р о о б р а з н ы х кл е т о к, з а к л ю ч е н н ы х в о б и л ь н о е о с-
РИС. 12.39 Миксома левого предсердия. (А) Макроскопическая картина
большой опухоли на ножке, локализующейся в области овальной ямки и
выступающей в отверстие митрального клапана. (Б) Микроскопическая
картина, на которой виден обильный аморфный ВКМ с рассеянными, поразному сгруппированными скоплениями миксомных клеток, включая
аномальные, сосудоподобные структуры (стрелка).
н о в н о е в е щ е ство из к и с л ы х м у к о п о л и с а х а р и д о в (см .
р и с . 1 2 .3 9 Б ). Х а р а кте р н ы м является п р и с у т с т в и е с о с у ­
д о п о д о б н ы х и л и ж е л е з и с т о п о д о б н ы х с т р у к т у р . О б ы чн о
о б н а р у ж и в а ю т г е м о р р а ги и и м о н о н у к л е а р н о е в о с п а л е ­
ние.
Основные клинические проявления обусловлены
клапанной обструкцией, эмболией или синдромом, со­
четающим такие конституциональные симптомы, как
лихорадка и недомогание. Иногда миксома манифести­
рует фрагментацией и эмболией. Конституциональные
симптомы, вероятно, связаны с продукцией некоторы­
ми миксомами цитокина IL-6, основного медиатора
острой фазы воспаления. ЭхоКГ дает возможность
идентифицировать эти новообразования, не прибе­
гая к инвазивным методам. Хирургическое удаление
обычно приводит к окончательному излечению. В ред­
ких случаях неоплазия рецидивирует спустя несколь­
ко месяцев или лет.
У ~ 10% больных присутствует синдром Кариея —
семейный синдром, имеющий аутосомно-доминантный тип наследования и характеризующийся мно­
жественными миксомами сердца и нередко других
органов (например, кожи), пигментными поражени­
ями кожи и повышенной активностью эндокринной
системы. Тщательно собранный анамнез и физикальное обследование лиц с миксомой сердца важны для
идентификации внесердечных признаков синдрома
Карнея, т.к. этот диагноз имеет существенное значение
для членов семьи больного. Многие его родственни­
ки имеют мутантный ген PRKAR1 на 17-й хромосоме
(кодирующий регуляторную субъединицу зависимой
от циклического аденозинмонофосфата протеинкиназы А), предположительно ген-супрессор опухолей.
У некоторых родственников определяют аномалии в
локусе хромосомы 2р16 [124].
Липома
Липомы — это хорошо отграниченные доброкачест­
венные опухоли, состоящие из зрелых жировых кле­
ток, которые могут присутствовать в субэндокарде,
субэпикарде или миокарде. Липомы бывают бессимп­
томными либо проявляются клинически обструкцией
клапанов сердца или аритмией. Наиболее часто липо­
мы локализуются в левом желудочке, правом предсер­
дии и межпредсердной перегородке. Однако скопление
жировой ткани в миокарде не всегда является нео­
плазией. Например, такие жировые отложения иногда
обнаруживают в межпредсердной перегородке. В этом
случае их называют липоматозной гипертрофией.
Папиллярная фиброэластома
Папиллярная фиброэластома — редкое необычное но­
вообразование, внешне похожее на морскую анемону1,
чаще идентифицируемое при аутопсии. Клиническое
значение этой доброкачественной неоплазии опреде­
ляется возможностью эмболизации ее фрагментами.
Существуют данные о клональных цитогенетических
Анемоны морские, или актинии (A ctiniaria), представляют со­
бой отряд класса шестилучевых кораллов. —П рим , перев.
Г Л А В А 12
аномалиях, свидетельствующих о своеобразии этих
доброкачественных опухолей. В типичном случае это
лямблевские экскресценции, часто присутствующие
на аортальных клапанах у пожилых пациентов.
М о р ф о л о ги я . П а п и л л я р н а я ф и б р о э л а с т о м а о б ы ч н о
л о к а л и зу е тс я на кл а п а н а х , о с о б е н н о на ж е л у д о ч к о в о й
поверхности п о л ул ун ны х кл а па но в и п ред серд ной по ­
в е р х н о с ти А В -кл а п а н о в . П а п и л л я р н а я ф и б р о э л а с т о м а
со сто и т из н и т е в и д н ы х р а зр а с та н и й д л и н о й д о 1 см ,
р а с п о л а га ю щ и х с я на п л о щ а д и д о н е с к о л ь к и х кв а д р а т­
н ы х с а н ти м е тр о в. Г и с то л о ги че с ко е и с с л е д о в а н и е п о к а ­
зы вает, что эти р а зр а с та н и я со сто ят из м и к с о и д н о й с о ­
е д и н и т е л ь н о й т ка н и , с о д е р ж а щ е й р а зв и ты й м у к о п о л и ­
с а х а р и д н ы й м а т р и кс и э л а с ти ч е с ки е в о л о к н а , с н а р у ж и
п о кр ы ты е э н д о те л и е м .
Сердце
663
ТАБЛИЦА 12.14 Влияние внесердечных опухолей
на сердечно-сосудистую систему
Непосредственное
Метастазы в перикард и миокард
Обструкция крупных сосудов
Опухолевая эмболия в легкие
Опосредованное
Небактериальный тромботический эндокардит
Карциноидная болезнь сердца
Болезнь сердца, ассоциированная с феохромоцитомой
Амилоидоз, ассоциированный с миеломой
Осложнения химиотерапии и лучевой терапии
[Schoen FJ, et al.: Cardiac effects of non-cardiac neoplasms. Cardiol Clin 2:657,1984.]
Рабдомиома
Рабдомиома — наиболее частая первичная опухоль
сердца у детей, которая обычно проявляется в первые
годы жизни ребенка обструкцией клапана или какойлибо камеры сердца. Рабдомиомы ассоциируются с
туберозным склерозом {см. главу 28), возникающим
при дефекте генов-супрессоров опухолей TSC1 и TSC2.
Белки TSC1 и TSC2 ингибируют активность мишени
для рапамицина у млекопитающих (mTOR) — кина­
зы, которая стимулирует рост клеток и регулирует их
размеры. При туберозном склерозе утрачивается спо­
собность экспрессировать TSC1 и TSC2, что обуслов­
ливает чрезмерный рост кардиомиоцитов. Поскольку
рабдомиомы часто спонтанно регрессируют, некото­
рые специалисты считают их гамартомами, а не истин­
ными неоплазиями.
М о р ф о л о ги я . Р а б д о м и о м ы , к а к п р а в и л о , н е б о л ь ш и е
(д о н е с к о л ь к и х с а н ти м е тр о в ) се р о в а то -б е л ы е о б р а з о в а ­
ния, л о ка л и зую щ ие ся в м и о ка р д е , преим ущ ественно в
ж е л у д о ч к а х , часто в ы ступа я в и х п о л о сть . В б о л ь ш и н с т в е
сл у ча е в о б р а з о в а н и я м н о ж е с т в е н н ы е . Г и с то л о ги ч е с ко е
и с с л е д о в а н и е п о ка зы в а е т, что о п у х о л ь со сто и т из а н о ­
м а л ь н ы х , зн а ч и те л ь н о у в е л и ч е н н ы х к а р д и о м и о ц и т о в .
На с р е за х в и д н о , что объ ем о б ы ч н о х о р о ш о р а зв и то й
ц и то п л а зм ы к а р д и о м и о ц и т о в у м е н ь ш е н , о н а с о д е р ж и т
т о н к и е н и ти , и д у щ и е к кл е т о ч н о й м е м б р а н е (так н а зы ­
в аем ы е « к л е т к и -п а у к и » ).
Саркома
Ангиосаркомы и другие саркомы сердца клинически
или морфологически не отличаются от их аналогов
иной локализации {см. рис. 11.33 и главу 26), поэтому
они не будут рассмотрены в данной главе.
ВЛИЯНИЕ НА СЕРДЦЕ ОПУХОЛЕЙ
ДРУГОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ
В настоящее время, несмотря на увеличение выжи­
ваемости пациентов в связи с успехами диагностики
и терапии при болезни сердца, все большее значение
приобретают внесердечные опухоли (табл. 12.14).
Наиболее часто метастатическое поражение сердца
наблюдается при раке легкого и молочной железы,
меланоме, лейкемиях и лимфомах. Метастазы попа­
дают в сердце и перикард различными путями: ретро-
градно через лимфатическую систему (большинство
карцином), гематогенным путем (многие опухоли), в
результате прямого контакта (первичный рак легкого,
молочной железы и пищевода) или через венозную
систему (опухоли почек и печени).
Клинические симптомы в основном ассоциируются
с поражением перикарда, приводящим к симптомати­
ческому перикардиальному выпоту или ограничению
наполнения сердца вследствие увеличения опухоли.
Метастазы в миокарде обычно клинически не прояв­
ляются или вызывают неспецифические явления, на­
пример генерализованный дефект сократимости или
эластичности желудочков. Бронхогенная карцинома
и злокачественная лимфома интенсивно инфильтри­
руют и сдавливают средостение или инвазируют верх­
нюю полую вену, препятствуя оттоку крови от головы
и верхних конечностей {синдром верхней полой вены).
Почечно-клеточная карцинома часто инвазирует по­
чечную вену и через нижнюю полую вену прорастает
в правое предсердие, блокируя системный венозный
возврат.
Внесердечные опухоли могут влиять на его фун­
кции опосредованно, иногда за счет продуцируемых
опухолью веществ, например при небактериальном
тромботическом эндокардите, карциноидной болезни
сердца, перикардиальном выпоте, фиброзе миокарда,
повреждении миокарда, ассоциированном с феохро­
моцитомой, амилоидозе AL-типа, ассоциированном с
множественной миеломой {см. ранее).
Осложнения, связанные с химиотерапией, рассмот­
рены в этой главе ранее. Облучение, используемое для
лечения рака молочной железы, легкого или опухо­
лей средостения, может вызвать перикардит, выпот в
полость перикарда, фиброз миокарда и хроническое
повреждение перикарда. Лучевая терапия также уско­
ряет развитие болезни коронарных артерий и фиброз
эндокарда стенок сердца и клапанов.
Трансплантация сердца
Аллотрансплантация сердца в настоящее время явля­
ется достаточно распространенной операцией (в мире
664
Г Л А В А 12
Сердце
РИС. 12.40 Осложнения трансплантации сердца. (А) Отторжение трансплантата сердца, характеризующееся лимфоцитарным инфильтратом и по­
вреждением кардиомиоцитов. (Б) Артериосклероз коронарных сосудов трансплантата с тяжелым диффузным концентрическим утолщением интимы,
приводящим к опасному стенозу. Внутренняя эластическая мембрана (ст релка ) имеет черный цвет (окрашивание по Мовату) [Salomon RN et al.: Human
coronary transplantation-associated arteriosclerosis. Evidence for chronic immune reaction to activated graft endothelial cells. Am J Pathol 138:791,1991 — Б].
проводят ~ 3000 трансплантаций в год). Показанием
к ее выполнению служит тяжелая, неизлечимая сер­
дечная недостаточность, чаще обусловленная ДКМП
и ИБС. Со времени первой трансплантации сердца от
человека человеку в 1967 г. установлены три основных
фактора, определяющих благоприятный исход опера­
ции: (1) эффективная иммуносупрессивная терапия
(включая применение циклоспорина А, глюкокорти­
костероидов и других агентов); (2) тщательный под­
бор донора и реципиента; (3) ранняя гистологическая
диагностика острого отторжения аллотрансплантата с
помощью эндомиокардиальной биопсии [125].
Наибольшую опасность представляет острое оттор­
жение трансплантата. Для предупреждения этого нуж­
но постоянное наблюдение пациента. Периодически
выполняемая биопсия эндомиокарда служит един­
ственным надежным средством диагностики острого
отторжения, т.е. на той стадии, когда в большинстве
случаев поражение миокарда еще обратимо.
Отторжение характеризуется интерстициальным
лимфоцитарным воспалением, которое на поздней
стадии повреждает и соседние кардиомиоциты; гис­
тологическая картина напоминает миокардит (рис.
12.40А). Если повреждение миокарда незначительно,
эпизод отторжения обычно купируется самостоятель­
но или с помощью более интенсивной иммуносупрессивной терапии. Далеко зашедшее отторжение стано­
вится необратимым и приводит к смерти реципиента,
если своевременно не начать лечение.
Основным фактором, ограничивающим долговре­
менный успех трансплантации сердца, является диф­
фузная стенозирующая пролиферация интимы коро­
нарных артерий, способная распространиться на интра­
муральные сосуды (артериопатия трансплантата)
{см. рис. 12.40Б). После трансплантации сердца воз­
можно развитие ИМ без болевого симптома, посколь­
ку трансплантированное сердце часто денервировано.
При тяжелой артериопатии трансплантата распростра­
ненным исходом являются ХСН или внезапная смерть.
Патогенез поражения коронарных артерий неясен.
Реакция хронического отторжения может инду­
цировать секрецию факторов роста воспалительными
клетками и клетками сосудистой стенки, увеличива­
ющую пул и пролиферацию гладкомышечных клеток
интимы и синтез ВКМ, что приводит к утолщению
стенки сосудов {см. главу 6).
Другими посттрансплантационными осложнениями
могут быть инфекции и злокачественные новообразо­
вания, особенно В-клеточные лимфомы, ассоцииро­
ванные с EBV, на фоне Т-клеточной иммуносупрессии.
Несмотря на эти проблемы, результаты транспланта­
ции сердца хорошие: 1-летняя выживаемость состав­
ляет 70-80%, а 5-летняя —более 60%.
ЛИТЕРАТУРА
1. Gaziano ТА: Cardiovascular disease in the developing world and
its cost-effective management. Circulation 112:3547, 2005.
2. Beaglehole R et al.: Poverty and human development. The global
implications of cardiovascular disease. Circulation 116:1871,
2007.
3. Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics
Subcommittee; Heart Disease and Stroke Statistics — 2007
Update: a report from the American Heart Association Statistics
Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation
106:69, 2007.
4. Lee CY, Burnett JC Jr: Natriuretic peptides and therapeutic ap­
plications. Heart Fail Rev 12:131, 2007.
5. Saffitz JE: Adhesion molecules: why they are important to the elec­
trophysiologist. J Cardiovasc Electrophysiol 17:225, 2006.
6. Liu AC et al.: The emerging role of valve interstitial cell phenotypes
in regulating heart valve pathobiology. Am J Pathol 171:1407,
2007.
7. Aikawa E et al.: Human semilunar cardiac valve remodeling by
activated cells from fetus to adult: implications for postnatal ad­
aptation, pathology, and tissue engineering. Circulation 113:1344,
2006.
8. Braunwald E et al. (eds): Braunwald’s Heart Disease: A Textbook
of Cardiovascular Medicine. Philadelphia, WB Saunders, 2008.
Г Л А В А 12
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
Silver MD et al. (eds): Cardiovascular Pathologj', 3rd ed. New
York, Churchill Livingstone, 2001, p 808.
Chien KR, Karsenty G: Longevity and lineages: toward the inte­
grative biology of degenerative diseases in heart, muscle, and bone.
Cell 120:533, 2005.
Opie LH et al.: Controversies in ventricular remodeling. Lancet
367:356, 2006.
Chinnaiyan KM et al: Integrated diagnosis and management of
diastolic heart failure. Am Heart J 153:189, 2007.
Oka T et al.: Re-employment of developmental transcription fac­
tors in adult heart disease. Semin Cell Develop Biol 18:117, 2007.
Diwan A, Dorn GW: Decompensation of cardiac hypertrophy: cel­
lular mechanisms and novel therapeutic targets. Physiology 22:56,
2007.
Neubauer S: The failing heart —an engine out of fuel. N Engl I Med
356:1140,2007.
Ashrafi an H et al.: Metabolic mechanisms in heart failure.
Circulation 16:434, 2007.
Thurn T et al.: MicroRNAs in the human heart. A clue to fetal gene
reprogramming in heart failure. Circulation 116:258, 2007.
Van Rooij E: MicroRNAs: powerful new regulators of heart disease
and provocative therapeutic targets. J Clin Invest 117:2369, 2007.
Rosanio S et al.: Sudden death prophylaxis in heart failure. Int J
Cardiol 119:291,2007.
Lip GY, Tse HF: Management of atrial fibrillation. Lancet 370:604,
2007.
deGoma EM et al.: Emerging therapies for the management of dec­
ompensated heart failure. J Am Coll Cardiol 48:2397, 2006.
Anversa P et al.: Cardiac regeneration. J Am Coll Cardiol 47:1769,
2006.
Angelini P: Coronary artery anomalies. An entity in search of an
identity. Circulation 115:1296, 2007.
Hoffman JIE, Kaplan S: The incidence of congenital heart disease.
J Am Coll Cardiol 39:1890, 2002.
Williams RG et al.: Report of the National Heart, Lung, and Blood
Institute Working Group on Research in Adult Congenital Disease.
J Am Coll Cardiol 47:701, 2006.
Warnes CA: The adult with congenital heart disease: born to be
bad? J Am Coll Cardiol 46:1, 2005.
Schoen FJ, Edwards WD: Pathology of cardiovascular interven­
tions, including endovascular therapies, revascularization, vascu­
lar replacement, cardiac assist/replacement, arrhythmia control
and repaired congenital heart disease. In Silva MD et al. (eds):
Cardiovascular Pathology, 3rd ed. Philadelphia, WB Saunders,
2001, p 678.
Drenthen W et al.: Outcome of pregnancy in women with congeni­
tal heart disease: a literature review. J Am Coll Cardiol 49:2303,
2007.
Srivastava D: Making or breaking the heart: from lineage determi­
nation to morphogenesis. Cell 126:1037, 2006.
Bruneau BG: The developmental genetics of congenital heart dis­
ease. Nature 451:943, 2008.
Pierpont ME et al.: Genetic basis for congenital heart defects: cur­
rent knowledge. A scientifi c statement from the American Heart
Association Council on Cardiovascular Disease in the Young.
Circulation 115:3015, 2007.
Marino B: Congenital heart disease in patients with Down’s
syndrome: anatomic and genetic aspects. Biomed Pharmacother
47:197,1993.
Jenkins KJ et al.: Noninherited risk factors and congenital car­
diovascular defects: current knowledge. A scientifi c statement
from the American Heart Association Council on Cardiovascular
Disease in the Young. Circulation 115:2995, 2007.
Huhta JC, Hernandez-Robles JA: Homocysteine, folate, and con­
genital heart defects. Fetal Pediatr Pathol 24:71, 2005.
Webb G, Gatzoulis MA: Atrial septal defects in the adult. Recent
progress and overview. Circulation 114:1645, 2006.
Hein R et al.: Atrial and ventricular septal defects can safely be
closed by percutaneous intervention. J Interv Cardiol 18:515,
2005.
Сердце
665
37. Нага H et al.: Patent foramen ovale: current pathology, pathophy­
siology, and clinical status. J Am Coll Cardiol 46:1768, 2005.
38. Homma S, Sacco RL: Patent foramen ovale and stroke. Circulation
112:1063,2005.
39. Minette MS, Sahn DJ: Ventricular septal defects. Circulation
114:2190,2006.
40. Schneider DJ, Moore JW: Patent ductus arteriosus. Circulation
114:1873,2006.
41. Warnes CA: Transposition of the great arteries. Circulation
114:2699,2006.
42. Aboulhosn J, Child JS: Left ventricular outfl ow obstruction.
Subaortic stenosis, bicuspid aortic valve, supravalvar aortic steno­
sis, and coarctation of the aorta. Circulation 114:2412, 2006.
43. Lashkari A et al.: Williams-Beuren syndrome: an update and re­
view for the primary physician. Clin Pediatr 38:189,1999.
44. Topol EJ et al.: Genetic susceptibility to myocardial infarction and
coronary artery disease. Hum Mol Gen 15:R117, 2006.
45. Regieli JJ et al.: Coronary collaterals —insights in molecular deter­
minants and prognostic relevance. Int J Cardiol 116:139, 2007.
46. Fuster V et al.: Atherothrombosis and high-risk plaque: Part I:
evolving concepts. J Am Coll Cardiol 46:937, 2005.
47. Falk E et al.: Coronary plaque disruption. Circulation 92:657,
1995.
48. Cohn PF: Silent myocardial ischemia: recent developments. Curr
Atheroscler Rep 7:155, 2005.
49. Mendelsohn ME, Karas RH: Molecular and cellular basis of car­
diovascular gender differences. Science 308:1583, 2005.
50. Wenger NK: Menopausal hormone therapy: is there evidence for
cardiac protection? Int Urol Nephrol 36:617, 2004.
51. Boden W E et al.: Reperfusion strategies in acute ST-segment el­
evation myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 50:917, 2007.
52. Yellon DM, Hausenloy DJ: Myocardial reperfusion injury. N Engl J
Med 357:1121,2007.
53. Kloner RA, Jennings RB: Consequences of brief ischemia: stun­
ning, preconditioning, and their clinical implications: Part 1 and
Part 2. Circulation 104:2981; 3158, 2001.
54. Heusch G et al.: Myocardial hibernation: a delicate balance. Am J
Physiol Heart Circ Physiol 288:H984, 2005.
55. Eisen A et al.: Ischemic preconditioning: nearly two decades of
research. A comprehensive review. Atherosclerosis 172:201, 2004.
56. Jaffe AS et al.: Biomarkers in acute cardiac disease: the present and
the future. J Am Coll Cardiol 48:1, 2006.
57. Huikuri HV et al.: Sudden death due to cardiac arrhythmias.
N Engl J Med 345:1473,2001.
58. Farb A et al.: Sudden cardiac death. Frequency of active coronary
lesions, inactive coronary lesions, and myocardial infarction.
Circulation 92:1701,1995.
59. Liberthson RR et al.: Prehospital ventricular defi brillation.
Prognosis and followup course. N Engl J Med 291:317,1974.
60. Roberts R: Genomics and cardiac arrhythmias. J Am Coll Cardiol
47:9, 2006.
61. Sarkozy A, Brugada P: Sudden cardiac death and inherited ar­
rhythmia syndromes. J Cardiovasc Electrophysiol 16:S8, 2005.
62. Lehnart SE et al.: Inherited arrhythmias. A National Heart, Lung,
and Blood Institute and Offi ce of Rare Diseases Workshop con­
sensus report about the diagnosis, phenotyping, molecular mecha­
nisms, and therapeutic approaches for primary cardiomyopathies
of gene mutations affecting ion channel function. Circulation
116:2325,2007.
63. Passman R, Kadish A: Sudden death prevention with implantable
devices. Circulation 16:561, 2007.
64. Voelkel NF et al.: Right ventricular function and failure. Report
of a National Heart, Lung, and Blood Institute Working Group
on Cellular and Molecular Mechanisms of Right Heart Failure.
Circulation 114:1883, 2006.
65. Weitzenblum E: Chronic cor pulmonale. Heart 89:225, 2003.
66. Levine RA, Schwammenthal E: Ischemic mitral regurgitation on
the threshold of a solution. From paradoxes to unifying concepts.
Circulation 112:745, 2005.
67. Elkayam U, Bitar F: Valvular heart disease and pregnancy. Part I:
Native valves. J Am Coll Cardiol 46:223,2005.
666
Г Л А В А 12
Сердце
68. Goldbarg SH et al.: Insights into degenerative aortic valve disease.
J Am Coll Cardiol 50:1205, 2007.
69. Freeman RV, O tto CM: Spectrum of calcifi c aortic disease.
Pathogenesis, disease progression, and treatm ent strategies.
Circulation 111:3316, 2005.
70. Schoen FJ: Cardiac valves and valvular pathology. Update on func­
tion, disease, repair, and replacement. Cardiovasc Pathol 14:189,
2005.
71. Braverman AC et al.: The bicuspid aortic valve. Curr Probl Cardiol
30:470, 2005.
72. Roberts WC, Ко JM: Frequency by decades of unicuspid, bicuspid,
and tricuspid aortic valves in adults having isolated aortic valve
replacement for aortic stenosis, with or without associated aortic
regurgitation. Circulation 111:920, 2005.
73. Cripe L et al.: Bicuspid aortic valve is heritable. J Am Coll Cardiol
44:138, 2004.
74. Hayek E et al.: Mitral valve prolapse. Lancet 365:507, 2005.
75. Robinson PN et al.: The molecular genetics of Marfan syndrome
and related disorders. J Med Genet 43:769, 2006.
76. Ng CM et al.: TGF-p-dependent pathogenesis of mitral valve pro­
lapse in a mouse model of Marfan syndrome. J Clin Invest 114:1586,
2004.
77. Roberts R: Another chromosomal locus for mitral valve prolapse.
Close but no cigar. Circulation 112:1924, 2005.
78. Guilherme L, Kalil J: Rheumatic fever: from innate to acquired im­
mune response. Ann NY Acad Sci 1107:426, 2007.
79. Carapetis JR et al.: Acute rheumatic fever. Lancet 366:155, 2005.
80. Ferrieri P: Proceedings of the Jones Criteria Workshop. Circulation
106:2521,2002.
81. Beynon RP et al.: Infective endocarditis. BMJ 333:334, 2006.
82. Mylonakis E, Calderwood SB: Infective endocarditis in adults.
N Engl J Med 345:1318, 2001.
83. Haidar SM, O’Gara PT: Infective endocarditis: diagnosis and man­
agement. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 3:310; 2006.
84. Cervera R: Coronary and valvular syndromes and antiphospho­
lipid antibodies. Thromb Res 114:501, 2004.
85. Roth BL: Drugs and valvular heart diseae. N Engl J Med 356:6,
2007.
86. Lifton RP: Lasker Award to heart valve pioneers. Cell 130:971,
2007.
87. Schoen FJ: Pathology of heart valve substitution with mechanical
and tissue bioprostheses. In Silver MD et al. (eds): Cardiovascular
Pathology, 3rd ed. Philadelphia, WB Saunders, 2001, p 629.
88. Schoen FJ, Levy RJ: Calcification of tissue heart valve substitutes:
progress toward understanding and prevention. Ann Thorac Surg
79:1072,2005.
89. Richardson P et al.: Report ofthe 1995 World Health Organization/
International Society and Federation of Cardiology Task Force on
the Definition and Classification of Cardiomyopathies. Circulation
93:841,1996.
90. Maron BJ et al.: Contemporary definitions and classification of the
cardiomyopathies. Circulation 113:1807, 2006.
91. Boudina S, Abel ED: Diabetic cardiomyopathy revisited. Circu­
lation 115:3213,2007.
92. Ahmad F et al.: The genetic basis for cardiac remodeling. Annu Rev
Genomics Hum Genet 6:185, 2005.
93. Burke A et al.: Left ventricular noncompaction: a pathological
study of 14 cases. Hum Pathol 36:403, 2005.
94. Cooper LT et al.: The role of endomyocardial biopsy in the manage­
ment of cardiovascular disease. Circulation 116:2216, 2007.
95. Stewart S et al.: Revision of the 1990 working formulation for the
standardization of nomenclature in the diagnosis of heart rejection.
J Heart Lung Transplant 24:1710, 2005.
96. Poller W et al.: Genome-environment interactions in the molecular
pathogenesis of dilated cardiomyopathy. J Mol Med 83:579, 2005.
97. Burkett EL, Hershberger RE: Clinical and genetic issues in familial
dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 45:969, 2005.
98. Towbin JA, Bowles NE: Dilated cardiomyopathy: a tale of cytoskeletal proteins and beyond. J Cardiovasc Electrophysiol 17:919,
2006.
99. Gilbert-Arness E: Metabolic cardiomyopathy and conduction sys­
tem defects in children. Ann Clin Lab Sci 34:15, 2004.
100. Benson DW: Genetics of atrioventricular conduction disease in
humans. Anat Rec 280:934, 2004.
101. Kloner RA, Rezkalla SH: To drink or not to drink: that is the ques­
tion. Circulation 116:1306, 2007.
102. Sliwa К et al.: Peripartum cardiomyopathy. Lancet 368:687, 2006.
103. Hilfiker-Kleiner D et al.: A cathepsin D-cleaved 16 kDa form of
prolactin mediates postpartum cardiomyopathy. Cell 128:589,
2007.
104. Birks EJ et al.: Left ventricular assist device and drug therapy for
reversal of heart failure. N Engl J Med 355:1873, 2006.
105. Frances RJ: Arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. A review and update. Int J Cardiol 110:279, 2006.
106. Corrado D, Thiene G: Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia. Clinical impact of molecular genetic studies.
Circulation 113:1634, 2006.
107. Ho CY, Seidman CE: A contemporary approach to hypertrophic
cardiomyopathy. Circulation 113:e858, 2006.
108. Seidman JG, Seidman C: The genetic basis for cardiomyopathy:
from mutation identifi- cation to mechanistic paradigms. Cell
104:557, 2001.
109. Maron BJ: Sudden death in young athletes. N Engl J Med 349:1064,
2003.
110. Hancock EW: Differential diagnosis of restrictive cardiomyopathy
and constrictive pericarditis. Heart 86:343, 2001.
111. Magnani JW, Dec GW: Myocarditis. Current trends in diagnosis
and treatment. Circulation 113:876, 2006.
112. Marin-Neto JA et al.: Pathogenesis of chronic Chagas heart disease.
Circulation 115:1109, 2007.
113. Yeh ETH et al.: Cardiovascular complications of cancer therapy.
Diagnosis, pathogenesis and management. Circulation 109:3122,
2004.
114. Floyd JD et al.: Cardiotoxicity of cancer therapy. J Clin Oncol
23:7685, 2005.
115. Force T et al.: Molecular mechanisms of cardiotoxicity of tyrosine
kinase inhibition. Nature 7:332, 2007.
116. Samuels MA: The brain-heart connection. Circulation 116:77,
2007.
117. Lyon AR et al.: Stress (Takotsubo) cardiomyopathy — a novel
pathophysiological hypothesis to explain catecholamine-induced
myocardial stunning. Nat Rev Clin Pract Cardiovasc Med 5:2,
2008.
118. Merlini G, Bellotti V: Molecular mechanisms of amyloidosis.
N Engl J Med 349:583,2003.
119. Hassan W et al.: Amyloid heart disease. New frontiers and insights
in pathophysiology, diagnosis and management. Tex Heart Inst J
32:178, 2005.
120. Shah KB et al.: Amyloidosis and the heart. Arch Intern Med
166:1805,2006.
121. Klein I, Danzi S: Thyroid disease and the heart. Circulation
116:1725,2007.
122. Little WC, Freeman GL: Pericardial disease. Circulation 113:1622,
2006.
123. Roman MJ, Salmon JE: Cardiovascular manifestations of rheumatologic diseases. Circulation 116:2346, 2007.
124. Wilkes D et al.: Inherited disposition to cardiac myxoma develop­
ment. Nat Rev Cancer 6:157, 2006.
125. Tan CD et al.: Update on cardiac transplantation pathology. Arch
Pathol Lab Med 131:1169, 2007.
Болезни лейкоцитов,
лимфатических узлов,
селезенки и тимуса
Развитие и сохранение гемопоэтических тканей 668
БОЛЕЗНИ ЛЕЙКОЦИТОВ 671
Лейкопения 671
Нейтропения и агранулоцитоз 671
Реактивная пролиферация лейкоцитов
и лимфатических узлов 672
Лейкоцитоз 672
Лимфаденит 673
Неопластическая пролиферация лейкоцитов 675
Этиология и патогенез 675
Лимфоидные неоплазии 677
Миелоидные неоплазии 703
Гистиоцитоз клеток Лангерганса 715
СЕЛЕЗЕНКА 716
Спленомегалия 717
Неспецифический острый спленит 717
Застойная спленомегалия 717
Инфаркт селезенки 718
Неоплазии селезенки 718
Врожденные аномалии 719
Разрыв селезенки 719
ТИМУС 719
Нарушения развития тимуса 720
Гиперплазия тимуса 720
Тимомы 720
668
Г Л А В А 13
Болезни лейкоцитов, лимфатических узлов, селезенки и тимуса
Компоненты гемопоэтической системы по традиции
делят на миелоидпые ткани, включающие костный
мозг и происходящие из него клетки (в частности,
эритроциты, тромбоциты, гранулоциты и моноциты),
и лимфоидные ткани, состоящие из лимфатических
узлов, селезенки и тимуса. Однако важно учитывать,
что такое разделение искусственно, если иметь в виду
нормальную физиологию гемопоэтических клеток и
поражающие их болезни. Хотя костный мозг содержит
сравнительно немного лимфоцитов, он служит источ­
ником всех лимфоидных клеток-предшественников. В
костном мозге также происходят неопластические из­
менения миелоидных клеток-предшественников (миелоидные лейкемии), поражающие селезенку и лим­
фоузлы (в меньшей степени).
Некоторые эритроцитарные расстройства, в част­
ности иммуногемолитическая анемия (см. главу 14),
развиваются в результате образования аутоантител,
что свидетельствует о первичной роли нарушений со
стороны лимфоцитов. Таким образом, невозможно чет­
кое разграничение между заболеваниями миелоидной
и лимфоидной тканей. С учетом этого мы произвольно
разделили болезни гемопоэтических тканей на две
главы. В данной главе предметом обсуждения стали
болезни лейкоцитов, лимфатических узлов, селезенки
и тимуса, а в главе 14 рассмотрены болезни эритроци­
тов и расстройства гемостаза.
Прежде чем излагать материал о специфических
заболеваниях, кратко остановимся на происхождении
кроветворных стволовых клеток (КСК), т.к. многие
расстройства лейкоцитарной и эритроцитарной сис­
тем сопровождаются нарушениями развития и созре­
вания клеток.
Развитие и сохранение
гемопоэтических тканей
Предшественники клеток крови впервые появляются
в желточном мешке в течение 3-й недели эмбриональ­
ного развития, однако считается, что сформировавши­
еся КСК образуются на несколько недель позднее в
мезодерме аортально-гонадно-мезонефральной област и [1].
На протяжении 3-го месяца эмбриогенеза КСК миг­
рируют в печень, которая становится главным местом
образования клеток крови вплоть до ранних сроков
после рождения. На 4-м месяце эмбриогенеза КСК
вновь меняют свою локализацию, на этот раз переме­
щаясь в костный мозг.
Ко времени рождения костный мозг всех костей
плода гемопоэтически активен, а гемопоэз в печени
сохраняется лишь на незначительном уровне в отде­
льных очагах и прекращается вскоре после рождения
ребенка. До полового созревания гемопоэтически ак­
тивный костный мозг обнаруживается во всех костях
скелета, но вскоре после этого его локализация огра­
ничивается лишь осевым скелетом.
Таким образом, у здорового взрослого человека
только ~ 50% костномозгового пространства гемопоэ­
тически активно.
Форменные элементы крови (эритроциты, тромбо­
циты и лейкоциты) берут начало от общих клетокпредшественников — КСК, представляющих собой
плюрипотентные клетки, которые находятся на вер­
шине иерархической лестницы костномозговых кле­
ток-предшественников (рис. 13.1). Большинство дан­
ных, подтверждающих эту схему, получено в исследо­
ваниях на мышах, однако считают, что гемопоэз у
человека происходит сходным образом. КСК дают на­
чало плюрипотентным клеткам двух типов — общим
лимфоидным клеткам-предшественникам и общим миелоидиым клеткам-предшественникам. Общие лимфо­
идные клетки-предшественники служат источником
образования предшественников Т-клеток, В-клеток и
естественных клеток-киллеров (NK-клеток). Мы вер­
немся к вопросу о происхождении лимфоидных кле­
ток, когда будем рассматривать опухоли, образующи­
еся из этих клеток.
Из общих миелоидных клеток-предшественников
образуются различные типы коммитированных кле­
ток-предшественников, ограниченных в своем разви­
тии определенными линиями дифференцировки. Эти
клетки получили наименование колониеобразующих
единиц (КОЕ) (см. рис. 13.1), т.к. при выращивании в
культуре они образуют колонии зрелых клеток специ­
фических типов. Из различных коммитированных
клеток-предшественников образуются морфологиче­
ски распознаваемые клетки-предшественники, такие
как миелобласты, проэритробласты и мегакариобласты, которые, в свою очередь, превращаются в зрелые
нейтрофилы, эритроциты и тромбоциты.
КСК обладают двумя существенными свойствами,
необходимыми для поддержания гемопоэза: плюрипотентностью и способностью к самообновлению.
Благодаря плюрипотентности одиночная КСК в со­
стоянии генерировать все зрелые кроветворные ство­
ловые клетки. Когда КСК делится, по меньшей мере
одна дочерняя клетка должна самообновляться, чтобы
избежать истощения популяции стволовых клеток.
Считается, что деление с самообновлением происхо­
дит в специализированной костномозговой нише, где
клетки стромы и секретируемые факторы обеспечива­
ют питание КСК и каким-то образом способствуют их
сохранению [2]. Как уже упоминалось, КСК мигриру­
ют во время эмбрионального развития, т.е. являются
подвижными. При определенных условиях, особенно
в случае выраженного стресса (например, тяжелой
анемии), КСК костного мозга мобилизуются и появ­
ляются в периферической крови. В этих ситуациях
иногда происходит индукция, или раскрытие, допол­
нительных ниш для КСК в других тканях, в частности
в селезенке и печени, которые затем становятся места­
ми экстрамедуллярного гемопоэза.
Ответ костного мозга на кратковременные физио­
логические изменения регулируют гемопоэтические
факторы роста, действуя на коммитированные клеткипредшественники. Поскольку зрелые элементы крови
представляют собой терминально дифференцирован­
ные клетки с конечной продолжительностью жизни,
их количество должно постоянно возобновляться. При
некоторых делениях КСК одиночная дочерняя клетка
Г Л А В А 13
Болезни лейкоцитов, лимфатических узлов, селезенки и тимуса
669
РИС. 13.1 Дифференцировка клеток крови. FLT3L — лиганд FLT3; IL — интерлейкин; LIN------ отрицательный по линейно-специфическим маркерам;
БОЕ-Э — бурстообразующая единица эритроцитов; Г-КСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; ГМ-КСФ — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор; КОЕ-Б — колониеобразующая единица базофилов; КОЕ-Г — колониеобразующая единица гранулоцитов;
КОЕ-ГМ — колониеобразующая единица гранулоцитов и моноцитов; КОЕ-М — колониеобразующая единица моноцитов; КОЕ-Мгц — колониеобразу­
ющая единица мегакариоцитов; КОЕ-Э — колониеобразующая единица эритроцитов; КОЕ-Эо — колониеобразующая единица эозинофилов; М-КСФ —
макрофагальный колониестимулирующий фактор; ФСК — фактор стволовых клеток.
670
Г Л А В А 13
Болезни лейкоцитов, лимфатических узлов, селезенки и тимуса
начинает дифференцироваться. Переступив этот по­
рог, новые коммитированные клетки утрачивают спо­
собность к самообновлению и вступают на уже необ­
ратимый путь, ведущий к терминальной дифференцировке и гибели. Однако по мере дифференцировки
они начинают экспрессировать рецепторы для фак­
торов роста, стимулирующих кратковременный рост
и выживаемость этих дифференцирующихся клеток.
Некоторые факторы роста, например фактор стволо­
вых клеток (называемый также лигандом c-KIT) и ли­
ганд FLT3, действуют на очень ранние коммитирован­
ные клетки-предшественники. Другие факторы, такие
как эритропоэтин, гранулоцитарно-макрофагальный
колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор и тромбопоэтин, действуют на коммитированные клеткипредшественники с более ограниченным потенциалом.
Обратная связь, опосредуемая факторами роста, ре­
гулирует ответ костного мозга, сохраняя количество
форменных элементов крови в определенных грани­
цах (табл. 13.1).
При многих заболеваниях продукция клеток крови
изменяется. Костный мозг является основным источ­
ником всех клеток врожденной и адаптивной иммун­
ной системы и реагирует на инфекции или воспали­
тельные стимулы увеличением продукции гранулоцитов под влиянием специфических факторов роста
и цитокинов. Другие расстройства ассоциируются с
нарушениями гемопоэза, ведущими к дефициту одно­
го или нескольких типов клеток крови. Первичные
опухоли гемопоэтической ткани относят к наиболее
значимым заболеваниям, нарушающим функции кост­
ного мозга. Специфические генетические болезни,
инфекции, токсины и дефицит питания, а также хро­
ническое воспаление, вызванное любыми причинами,
способны уменьшать образование клеток крови кост­
ным мозгом.
Опухоли гемопоэтического происхождения часто
ассоциируются с мутациями, блокирующими созрева­
ние клеток или устраняющими их зависимость от
факторов роста. Конечный эффект такого нарушения
состоит в нерегулируемой клональной экспансии ге-
ТАБЛИЦА 13.1 Референсные значения
для форменных элементов крови у взрослых*
Тип клеток
Значения
Лейкоциты (х 103/мкл)
Гранулоциты (%)
Нейтрофилы (х 103/мкл)
Лимфоциты (х 103/мкл)
Моноциты (х 103/мкл)
Эозинофилы (х 103/мкл)
Базофилы (х 103/мкл)
4,8-10,8
40-70
1,4-6,5
1,2-3,4
0,1-0,6
0-0,5
0-0,2
Эритроциты (х 103/мкл)
4,3-5,0 (мужчины); 3,5-5,0 (женщины)
Тромбоциты (х 103/мкл)
150-450
* Референсные значения варьируют в разных лабораториях. При оценке результатов
следует пользоваться величинами, установленными в конкретной лаборатории.
мопоэтических элементов, которые замещают нор­
мальные клетки-предшественники в костном мозге и
часто распространяются на другие гемопоэтические
ткани. В некоторых случаях эти опухоли возникают из
трансформированных КС К (с ограниченной способ­
ностью к дифференцировке в клетки многих линий),
в иных ситуациях трансформированные КСК превра­
щаются в более дифференцированные клетки-пред­
шественники, имеющие аномальную способность к
самообновлению. Отражает ли такая ситуация просто
блокаду дифференцировки или является следствием
реактивации программы экспрессии генов, поддержи­
вающих самообновление нормальных КСК, — вопрос
для исследователей.
М о р ф о л о ги я . К о с тн ы й м о з г является у н и к а л ь н о й м и к ­
р о с р е д о й , где п р о и с х о д я т п р о л и ф е р а ц и я , д и ф ф е р е н ц и р о в к а и в ы с в о б о ж д е н и е кл е т о к к р о в и . О н з а п о л н е н
сетью т о н к о с т е н н ы х с и н у с о и д о в , в ы с тл а н н ы х о д н и м
с л о е м э н д о т е л и а л ь н ы х кл е т о к, о с н о в у к о т о р о го со ста в ­
л я ю т п р е р ы в и ста я ба за л ьна я м е м б р а н а и а д в е н т и ц и ­
альны е кл е тки . В и н те р сти ц и и находятся с ко п л е н и я к р о ­
в е т в о р н ы х и ж и р о в ы х кл е т о к. Д и ф ф е р е н ц и р о в а н н ы е
кл е т ки к р о в и п е р е х о д я т в к р о в о т о к че р е з э н д о те л и а л ь ­
ны е к л е т ки .
О р га н и з а ц и я н о р м а л ь н о го к о с т н о го м о зга отл ичает­
ся ц е л е с о о б р а з н о с т ь ю . Т а к, н о р м а л ь н ы е м е га к а р и о ц и ты, р а с п о л а га ю щ и е с я в б л и з и с и н у с о и д о в , и м е ю т ц и то ­
п л а зм а тиче ские вы росты , о т п о ч ко в ы в а ю щ и е о б р а зу ю щ и ­
еся тр о м б о ц и т ы в к р о в о т о к . К л е т к и -п р е д ш е с т в е н н и к и
э р и т р о ц и т о в часто о к р у ж е н ы м а к р о ф а га м и (та к н а зы в а ­
е м ы м и к л е т к а м и -н я н я м и ), п е р е д а ю щ и м и э р и т р о ц и та м
н е к о т о р о е ко л и ч е с т в о ж е л е за , н е о б х о д и м о го дл я с и н ­
теза ге м о гл о б и н а . З а б о л е в а н и я , н а р у ш а ю щ и е с тр о е н и е
к о с т н о го м о зга , н а п р и м е р гр а н у л е м а то зн ы е б о л е зн и
и л и метастазы з л о ка ч е с т в е н н ы х о п у х о л е й , м о гу т вы ­
звать а н о м а л ь н о е в ы с в о б о ж д е н и е н е з р е л ы х кл е т о кпредш ественников в п ериф ери ческий кр о в о то к — пр о ­
цесс, на зы в а е м ы й л е й к о э р и т р о б л а с т о з о м .
Л у ч ш и й с п о с о б и з у ч е н и я м о р ф о л о ги и кр о в е т в о р н ы х
кл е т о к — и с с л е д о в а н и е м а з к о в , п р и го т о в л е н н ы х из
а с п и р а т о в к о с т н о го м о зга . Н а и б о л е е зр е л ы е к о с т н о м о з ­
го в ы е к л е т к и -п р е д ш е с т в е н н и к и м о ж н о и д е н т и ф и ц и ­
ровать т о л ь ко на о с н о в е и х м о р ф о л о ги и . Н езрелы е
к л е т к и -п р е д ш е с т в е н н и к и (бластны е ф о р м ы ) р а зл и ч н ы х
т и п о в м о р ф о л о ги ч е с к и с х о д н ы , п о э т о м у дл я и х и д е н ­
т и ф и к а ц и и и с п о л ь з у ю т л и н е й н о -с п е ц и ф и ч е с к и е а н ти ­
тела и ги с т о х и м и ч е с к и е м а р ке р ы (см . да л е е о п и с а н и е
л е й к о ц и т а р н ы х н е о п л а з и й ).
Б и о п с и я — х о р о ш и й м етод о п р е д е л е н и я а кти в н о с т и
к о с т н о го м о зга . У з д о р о в ы х в з р о с л ы х л ю д е й с о о т н о ш е ­
н и е м е ж д у ж и р о в ы м и кл е т ка м и и ге м о п о э т и ч е с к и м и
э л е м е н та м и п р и б л и з и т е л ь н о 1 : 1 . П р и ги п о п л а с т и ч е с к и х с о с т о я н и я х (н а п р и м е р , п р и а п л а с т и ч е с ко й а н е ­
м и и ) д о л я ж и р о в ы х кл е т о к с у щ е с т в е н н о возрастает. И
н а о б о р о т , ж и р о в ы е к л е т к и по чти исче за ю т, ко гд а ко с т­
ны й м о з г п о р а ж е н ге м о п о э т и ч е с к и м и о п у х о л я м и , а
т а кж е п р и з а б о л е в а н и я х , х а р а к т е р и з у ю щ и х с я к о м п е н ­
с а т о р н о й ги п е р п л а з и е й (н а п р и м е р , п р и ге м о л и ти ч е ­
с к и х а н е м и я х ) и н е о п л а с т и ч е с ко й п р о л и ф е р а ц и е й (в
ча стно сти, п р и л е й к е м и и ). Д р у ги е б о л е з н и (н а п р и м е р ,
м е та с та зи р у ю щ и е о п у х о л и и гр а н у л е м а то зн ы е за б о л е ­
в а н и я ) и н д у ц и р у ю т м е стны й ф и б р о з ко с т н о го м о зга .
М атериал п о р а ж е н н ы х у ч а с т ко в о б ы ч н о не удается асп и р и р о в а т ь , и д л я и х и с с л е д о в а н и я л у ч ш е п р и б е гн у т ь
к биопсии.
Г Л А В А 13
Болезни лейкоцитов, лимфатических узлов, селезенки и тимуса
671
БОЛЕЗНИ ЛЕЙКОЦИТОВ
Болезни лейкоцитов можно классифицировать на две
группы: пролиферативные болезни, при которых про­
исходит экспансия лейкоцитов, и лейкопению, опре­
деляемую как дефицит лейкоцитов. Пролиферация
лейкоцитов может быть реактивной или неопласти­
ческой. Поскольку главная функция лейкоцитов со­
стоит в защите организма, реактивная пролиферация
в ответ на первичное заболевание, часто вызванное
каким-либо микроорганизмом, — обычное явление.
Неопластические расстройства наблюдаются реже, но
клинически они более важны. Далее будут описаны
лейкопенические состояния и кратко подытожены
данные об общих реактивных расстройствах, затем
детально будет рассмотрена злокачественная проли­
ферация лейкоцитов.
эффективном гранулопоэзе или ускоренном удалении
нейтрофилов из крови либо их разрушении.
Неадекватный или неэффективный гранулопоэз
наблюдается при:
О
О
О
Лейкопения
Количество циркулирующих в крови лейкоцитов мо­
жет заметно снижаться при разнообразных нарушени­
ях. Аномально низкое содержание лейкоцитов обыч­
но обусловлено снижением количества нейтрофилов
(нейтропенией). Лимфопеиия (снижение количества
лимфоцитов) встречается реже; помимо врожденных
иммунодефицитных заболеваний (см. главу 6) ее часто
наблюдают на поздних стадиях инфекции, вызванной
ВИЧ, после лечения глюкокортикостероидами или
цитотоксическими препаратами, при аутоиммунных
расстройствах, дефиците питания и некоторых острых
вирусных инфекциях. В последнем случае причиной
лимфопении является активация лимфоцитов, а не
истинное снижение их количества. Острые вирусные
инфекции индуцируют продукцию интерферонов ти­
па I, активирующих Т-лимфоциты и изменяющих
экспрессию ряда поверхностных белков, которые регу­
лируют миграцию (хоуминг) Т-клеток. Эти изменения
приводят к секвестрации активированных Т-клеток в
лимфоузлах и повышенной адгезии этих клеток к эн­
дотелию. И то и другое способствует развитию лимфо­
пении. Гранулоцитопения нередко ассоциируется со
значительным снижением функции гранулоцитов —
обстоятельство, заслуживающее дальнейшего обсуж­
дения.
НЕЙТРОПЕНИЯ И АГРАНУЛОЦИТОЗ
Нейтропения встречается в самых разнообразных си­
туациях. Агранулоцитоз (клинически значимое сни­
жение количества циркулирующих гранулоцитов)
приводит к серьезным последствиям, делая человека
чрезвычайно восприимчивым к бактериальным ин­
фекциям и микозам.
Патогенез. Снижение количества циркулирующих
гранулоцитов происходит при неадекватном или не­
О
супрессии КСК, например при апластической
анемии (см. главу 14) и разнообразных инфиль­
тративных нарушениях костного мозга (опухо­
лях, гранулематозных заболеваниях и т.д.). В
этих случаях гранулоцитопения сопровождается
анемией и тромбоцитопенией;
супрессии коммитированных клеток-предшественников гранулоцитов в результате воздействия
некоторых лекарственных средств (см. далее);
заболеваниях, ассоциированных с неэффектив­
ным гемопоэзом, например мегалобластных ане­
миях (см. главу 14) и миелодиспластических син­
дромах, когда дефектные клетки-предшественни­
ки погибают в костном мозге;
редких врожденных дефектах специфических ге­
нов, когда нарушается дифференцировка грану­
лоцитов (например, при синдроме Костмана).
Ускоренное удаление или разрушение нейтрофилов
происходит при:
о иммуноопосредованном повреждении нейтро­
О
О
филов, которое может быть идиопатическим,
связанным с иммунным расстройством (напри­
мер, СКВ) или быть следствием влияния лекар­
ственных средств;
спленомегалии, когда секвестрация нейтрофи­
лов в селезенке приводит к их избыточному раз­
рушению, обычно ассоциированному с повы­
шенным разрушением эритроцитов и тромбоци­
тов;
повышенной утилизации нейтрофилов на пери­
ферии, например при распространенных бакте­
риальных, риккетсиозных инфекциях и мико­
зах.
Наиболее частой причиной агранулоцитоза служит
лекарственная токсичность. Некоторые лекарствен­
ные средства, например алкилирующие агенты и ан­
тиметаболиты, используемые для лечения опухолей,
вызывают дозозависимый агранулоцитоз. Такие ле­
карственные средства угнетают функцию костного
мозга, поэтому нарушается образование эритроцитов
и тромбоцитов. Агранулоцитоз может быть результа­
том реакции идиосинкразии в ответ на разнообразные
лекарственные средства, например аминопирин, хлорамфеникол, сульфонамиды, хлорпромазин, тиоурацил и фенилбутазон. Нейтропения, индуцированная
хлорпромазином и родственными фенотиазинами,
развивается вследствие токсического воздействия на
клетки-предшественники гранулоцитов в костном
мозге. В отличие от этого агранулоцитоз после введе­
672
Г Л А В А 13
Болезни лейкоцитов, лимфатических узлов, селезенки и тимуса
ния аминопирина, тиоурацила и некоторых сульфонамидов возникает, вероятно, вследствие опосредован­
ной антителами деструкции зрелых нейтрофилов,
механизм которой сходен с таковым при иммуногемолитических анемиях (см. главу 14).
У некоторых пациентов с приобретенной идиопати­
ческой нейтропенией обнаруживают аутоантитела к
антигенам, специфичным для нейтрофилов. Тяжелая
нейтропения может сопутствовать моноклональной
пролиферации больших гранулярных лимфоцитов
(лейкемия из больших гранулярных лимфоцитов) [3].
Механизм этой нейтропении неясен. Наиболее веро­
ятной причиной может быть супрессия костномозго­
вых клеток-предшественников гранулоцитов продук­
тами неопластических клеток (обычно цитотоксиче­
ских Т-лимфоцитов CD8+).
М о р ф о л о ги я . И з м е н е н и я в ко с т н о м м о зге за в и с я т от
в ы зв а в ш е й и х п р и ч и н ы . П ри и зб ы то ч н о м р а з р у ш е н и и
н е й т р о ф и л о в на п е р и ф е р и и ко с тн ы й м о з г о б ы ч н о о б о ­
гащ ен к л е т ка м и в результате к о м п е н с а т о р н о го п о в ы ш е ­
ни я ко л и ч е с тв а к л е т о к -п р е д ш е с т в е н н и к о в гр а н у л о ц и ­
тов. П о в ы ш е н н о е с о д е р ж а н и е кл е т о к (г и п е р к л е т о ч н о с т ь ) наб л ю д а е тся , к а к п р а в и л о , п р и н е э ф ф е к т и в н о м
гр а н у л о п о э з е , н а п р и м е р п р и м е га л о б л а с тн о й а н е м и и и
м и е л о д и с п л а с т и ч е с ко м с и н д р о м е . А гр а н у л о ц и т о з , вы ­
зв а н н ы й а ге н та м и , с у п р е с с и р у ю щ и м и и л и р а з р у ш а ­
ю щ и м и к л е т к и -п р е д ш е с т в е н н и к и гр а н у л о ц и т о в , а с со ­
ц и и р у е т с я со с н и ж е н и е м ко л и ч е с тв а к л е т о к в ко с т н о м
м о зге .
С л е д ств и е м а гр а н у л о ц и т о з а я в л я ю тся р а з н о о б р а з ­
ны е и н ф е к ц и и . Х а р а к т е р н о п о я в л е н и е я з в е н н ы х н е к р о ­
т и з и р у ю щ и х п о р а ж е н и й д е с е н , д н а п о л о с ти рта, с л и ­
зи с то й о б о л о ч к и щ е к, гл о тки и л и д р у г и х с т р у к т у р п о ­
л ости рта (а г р а н у л о ц и т а р н а я а н г и н а ). О б