Диагностика дисплазии и раннего рака желудка Тыртычный АC лекция

06.10.2018
Конференция «Опухоли ЖКТ» - 2018
Диагностика дисплазии и раннего рака желудка
Тертычный Александр Семенович
д.м.н., профессор
кафедра патологической анатомии
им. акад. А.И. Струкова
Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
г. Москва
5 октября 2018 г.
Предрак желудка
В 1978 г. комитет экспертов ВОЗ по изучению предрака
желудка рекомендовал выделять предраковые состояния
(факультативный предрак) и предраковые изменения дисплазия (облигатный предрак).
• Облигатный предрак — стадия ранней онкологической
патологии, которая рано или поздно трансформируется
в рак. Эти изменения требуют радикального лечения.
• Факультативный предрак вовсе не обязательно
перейдет в злокачественную опухоль, он требует
внимательного наблюдения за собой, но не лечения.
1
06.10.2018
Предраковые заболевания и предраковые
изменения слизистой желудка
Предраковые заболевания (факультативный предрак)
• инфекция H.pylori
• хронический атрофический гастрит
• перницинозная анемия/аутоиммунный гастрит
• полипы и полипоз
• болезнь Менетрие
• язвенная болезнь желудка
• культя желудка/оперированный желудок
Предраковые изменения (облигатный предрак)
• Кишечная метаплазия
• Аденома/Дисплазия
Дисплазия
Для обозначения предраковой эпителиальной
пролиферации
слизистой
оболочки
желудка,
предраковых поражений, промежуточных между
гиперплазией
и
раком,
было
предложено
использовать термин «дисплазия». По определению
экспертов комитета ВОЗ «Предраковые изменения
желудка», дисплазия эпителия слизистой оболочки
желудка характеризуется 3 основными признаками:
• клеточной атипией;
• нарушением дифференцировки клеток;
• дезорганизацией структуры слизистой оболочки.
2
06.10.2018
Аденома/дисплазия
• Если очаг поражения возвышается над
поверхностью (образует полиповидное
образование), его обозначают как аденома
• Если западает или обнаруживается дефект
слизистой, то говорят о дисплазии
Аденомы желудка
Иногда могут быть «плоскими»
(flat) и «западающими»
(depressed)
Borchard, Verh Dtsch Ges Path 2000
3
06.10.2018
Морфологическая характеристика
дисплазии
4
06.10.2018
Трудности диагностики дисплазии
• Классификация
• Дифференциальный
диагноз
между
регенераторными и диспластическими
изменениями
• Значение и критерии обнаружения слабой
дисплазии
• Тяжелая дисплазия и аденокарцинома
5
06.10.2018
Дисплазия / Интраэпителиальная
неоплазия
пересмотр Венской классификации 2001 года
Категория 1. Отсутствие интраэпителиальной неоплазии
Категория 2. Подозрение на наличие интраэпителиальной
неоплазии
Категория 3. Интраэпителиальная неоплазия низкой степени.
– Аденома/дисплазия низкой степени (слабая дисплазия).
Категория 4. Интраэпителиальная неоплазия высокой степени
(внутрислизистая).
–
–
–
–
4.1 Аденома/дисплазия высокой степени (тяжелая дисплазия)
4.2 Неинвазивная карцинома (carcinoma in situ)
4.3 Подозрение на инвазию
4.4 Внутрислизистая карцинома (инвазия в собственную пластинку
слизистой)
Категория 5. Карцинома с подслизистой инвазией
Dixon M.F. Gut 2002;51:130–131
Японская классификация дисплазии
• Норма или доброкачественные изменения
слизистой без признаков атипии.
• Атипия в результате регенераторных изменений.
• Пограничные изменения, которые нельзя
однозначно классифицировать как аденоматозные,
регенераторные или неопластические.
• Патологические очаги, напоминающие карциному.
• Патологические очаги несомненно являющиеся
карциномой, вне зависимости от глубины инвазии.
6
06.10.2018
Kim JM et al . WJG 2011: 2602-2610
7
06.10.2018
Проблемы российских
патологоанатомов
• Использование 4-х уровневой градации дисплазии
(дисплазия 1, 2, 3 степени и carcinoma in situ)
• Частое использование в заключениях дисплазии 1
степени
• Технические/субъективные трудности, включая
отсутствие данных об эндоскопической картине – не
всегда удачно взятый материал – отсутствие
достоверных
признаков
инвазии
при
макроскопической картине рака желудка
• Крайняя
редкость
исследования
материала
эндоскопических резекции
Консенсус как способ оценки воспроизводимости
диагноза интраэпителиальной неоплазии /
дисплазии слизистой оболочки желудка
•
•
•
Оценка согласия патологоанатомов, которые были названы
экспертами, показала низкую согласованность заключений:
коэффициент согласия (каппа Коэна) был не более 0,2
Применение других вариантов каппа-статистики позволило выяснить,
что умеренное согласие (каппа = 0,47) эксперты демонстрируют в
воспроизведении диагнозов ≪интраэпителиальная неоплазия
высокой степени≫, ≪неинвазивная карцинома≫, ≪инвазивный
рак≫
Низкое согласие экспертов при оценке коллекции препаратов в целом
обусловлено отсутствием согласованности в воспроизведении
заключений по ранним (неопределенная неоплазия) предраковым
изменениям, а также при оценке интраэпителиальной неоплазии
низкой степени.
Мозговой С.И. с соавт. Уральский мед журнал. 2018;2(157):84–90
8
06.10.2018
Частота обнаружения слабой дисплазии/
интраэпителиальной неоплазии
Автор
Schnell
Sharma
Egger
O`Connor
Fisher
Csendes
Gopal
Conio
Bayreuth
год
2002
2003
2003
1999
2003
2003
2003
2003
2003
LGIEN
67,2%
25,0%
20,2%
17,6%
13,5%
11,9%
9,7%
9,6%
2,2%
9
06.10.2018
Дисплазия желудка – результаты
наблюдения
Первоначальный
диагноз
Число
больных
Регресс
Сохраняю Переход
щиеся
в рак
изменения
Период
наблюде
ния
Неопределенный
диагноз в отношении
дисплазии
9
89%
11%
0%
Дисплазия слабой
степени
90
53%
38%
9%
48 мес
Тяжелая дисплазия
16
6%
25%
69%
30 мес
Подозрение на
инвазивный рак
3
0%
67%
33%
30 мес
Rugge et al Gut 52:1111 (2003)
Ki-67
p53
10
06.10.2018
Очаг тяжелой дисплазии с потерей
окрашивания р53
р53 в очагах дисплазии
Два основных варианта окрашивания p53 („все или ничего“)
Эти два варианта отражают различные типы мутаций, которые приводят
либо к накоплению мутантного белка, который может обнаруживаются
при проведении ИГХ (70-80% мутаций) или не выявляться (20-30%) в
результате изменения его пространственных характеристик
11
06.10.2018
Dinis-Ribeiro et al. Endoscopy. 2012 January ; 44(1): 74–94.
http://endoscopy.com.ua/assets/images/post/1.jpg
12
06.10.2018
Сравнение классификаций
Классификация ВОЗ (2010)
Классификация
дисплазии
Венская классификация
Отсутствие интраэпителиальной
неоплазии
Отсутствие дисплазии
Категория
1.
Отсутствие
интраэпителиальной неоплазии
Подозрение на интраэпителиальную
неоплазию
Подозрение на
дисплазию
Indefinite for dysplasia
Категория 2. Подозрение на наличие
интраэпителиальной неоплазии
Интраэпителиальная неоплазия
слабой степени
Слабая дисплазия
Low grade dysplasia
Тяжелая интраэпителиальная
неоплазия
(syn. high grade dysplasia, noninvasive intramucosal carcinoma)
Тяжелая дисплазия
High grade dysplasia
Внутрислизистая инвазивная
неоплазия
(syn. intramucosal carcinoma)
Тяжелая дисплазия
High grade dysplasia
Инвазивная карцинома
Карцинома
Категория 3. Интраэпителиальная
неоплазия
низкой
степени.
Аденома/дисплазия низкой степени
(слабая дисплазия)
Категория 4. Интраэпителиальная
неоплазия
высокой
степени
(внутрислизистая)
4.1 Аденома/дисплазия высокой
степени (тяжелая дисплазия)
4.2
Неинвазивная
карцинома
(carcinoma in situ)
Категория 4. Интраэпителиальная
неоплазия
высокой
степени
(внутрислизистая)
4.3 Подозрение на инвазию
4.4 Внутрислизистая карцинома
(инвазия в собственную пластинку
слизистой)
Категория
5.
Карцинома
подслизистой инвазией
с
Что определяет инвазию?
budding
collagen IV
E-cadherin
vimentin
• почкование (budding)?
• реакция стромы?
• разрушение базальной мембраны?
• потеря молекул адгезии?
• признаки эпителиально-мезенхимальной
трансформации?
13
06.10.2018
ИГХ реакция с МСК АЕ1/АЕ3
Гистологические критерии тяжелой дисплазии в
аденомах желудка включают криброзные железистые
структуры (A) и цитологическую атипию (B)
«Западные патологоанатомы склонны
диагностировать
высокодифференцированную
аденокарциному
как тяжелую дисплазию»
A.Meining et al., 2001
S. C. ABRAHAM ET AL. Am J Surg Pathol, Vol. 26, No. 10, 2002
14
06.10.2018
Когда мы назовем обнаруженные
изменения карциномой?
• Как можно дольше не называем, пока это возможно
(американский подход – причина заключается в
особенностях страхования и связана с исковыми
заявлениями пациентов)
• Пока не будет доказательств нарушения целостности
базальной мембраны (классический западный подход)
• Обнаружение десмопластической реакции стромы
(более новый западный подход)
• Когда имеется выраженная клеточная и структурная
атипия (японский подход)
• Когда обнаруживается эпителиально-мезенхимальная
трансформация опухолевых клеток (современный
подход с позиций современной биологии опухолевой
прогрессии)
Аргументы в пользу «западного» подхода:
• Социально-юридические аспекты (страховка, иски пациентов)
• Психологическое состояние пациента
• Исключается неоправданное хирургическое вмешательство и
проводится эндоскопическая резекция
Аргументы в пользу «восточного подхода:
• Часть случаев оказываются инвазивной аденокарциномой
• Исключается неправильный выбор лечебной тактики и смерть
больного от рака
• Не страдает авторитет патологоанатома
15
06.10.2018
Рак желудка
Рак толстой кишки
Эндоскопическая субмукозная диссекция
Преимущественно
недифференцированный
тип
Преимущественно
дифференцированный
тип
pT1a, Язва/Рубец (-), ≤2 cm,
горизонтальный и вертикальный
край (-), лимфоваскулярная
инвазия (-)
Вертикальный край (-), лимфоваскулярная инвазия (-),
(1) pT1a, язва/рубец (-) или
(2) pT1a, язва/рубец (+), ≤3 cm or
(3) pT1b (подслизистая инвазия ≤500 μm), ≤3 cm
Да
Горизонтальный край
(+) или
неопределенный
Да
Повторная эндоскопическая
диссекция
Хирургическая резекция
Коагуляция
Наблюдение
Нет Нет
Да
Хирургическая
резекция
Наблюдение
Нет
Наблюдение
Японский алгоритм при
раке желудка
16
06.10.2018
Основные морфологические
параметры, которые определяют
принятие клинического решения
1. Гистологический вариант и степень
дифференцировки
2. Размер опухоли
3. Края резекции
4. Глубина инвазии
5. Лимфо-сосудистая инвазия
6. Наличие/отсутствие язвенного рубца
• 121 случай эндоскопических резекций по поводу опухолей
желудка
• 7 пациентов со слабой дисплазией (low-grade dysplasia)
• 77 пациентов с тяжелой дисплазией (pure high-grade dysplasia)
• 4 пациента с тяжелой дисплазией и аденокарциномой (HGD with
tubular adenocarcinoma)
• 33 пациентов с аденокарциномой (pure tubular adenocarcinoma)
• Инвазия в подслизистую основу была обнаружена:
- в 3.8% случаев тяжелой дисплазии
- в 75.0% тяжелой дисплазии в сочетании с аденокарциномой
Sakurai U et al. Am J Surg Pathol 2014
17
06.10.2018
LGD !
The glands are slightly crowded and maintain a
regular overall shape and size. Nuclei are
elongated and palisading and mildly
hyperchromatic.
Sakurai U et al. Am J Surg Pathol 2014
HGD ?
The glands are tortuous with branching
varying in shape and size. Nuclei irregular in
shape and size and have prominent nucleoli.
Sakurai U et al. Am J Surg Pathol 2014
18
06.10.2018
Carcinoma !
The glands show irregular anastomosis and
complex branching. No desmoplasia. Nuclei
are irregular in shape and size with prominent
nucleoli.
Sakurai U et al. Am J Surg Pathol 2014
HGD ?
The glands are tortuous with branching
varying in shape and size. Nuclei irregular in
shape and size and have prominent nucleoli.
Sakurai U et al. Am J Surg Pathol 2014
19
06.10.2018
20
06.10.2018
Внутрислизистая карцинома
WHO Classification
The term intramucosal carcinoma defines carcinomas that invade the
lamina propria and are distinguished from intraepithelial neoplasia
(dysplasia) by distinct structural anomalies, such as marked glandular
crowding, excessive branching, and budding. Single infiltrating cells can
also be seen in the lamina propria in the absence of desmoplasia.
21
06.10.2018
Трудности диагностики дисплазии
• Классификация: Слабая дисплазия (Low grade
dysplasia) и Тяжелая дисплазия (High grade
dysplasia)
• Дифференциальный
диагноз
между
регенераторными
и
диспластическими
изменениями должен быть подтвержден
дополнительными молекулярно-генетическими/
ИГХ методами/экспертное мнение
• Значение и критерии обнаружения слабой
дисплазии согласно эндоскопическому алгоритму
• Тяжелая дисплазия и аденокарцинома – создаем
3D модель и проявляем крайнюю осторожность!
22
06.10.2018
Спасибо за внимание!
23