M. LEPESOVA, N. KURMANBEKOVA, E. VAYSOVA, P. AITBAYEVA, B. ABDYGALYK Kazakh Medical University of Continuing Education CLINICAL CASEOF LEIGH SYNDROME Resume: Mitochondrial disease is a complex heterogeneous group of multi-system diseases of interest to the study, which grows steadily. In connection with multiple organ damage, the participation of nervous and muscular tissues, the difficulty of diagnosis and specific features of treatment you can distinguish it as one of the most important parts neuropediatrics. This article discusses clinical observation of patient with Leigh syndrome. Marked the initial manifestations of the disease, which is of special importance for the practitioner. Keywords: mitochondrial disease, Leigh syndrome. М.М. ЛЕПЕСОВА, Б.Д. МЫРЗАЛИЕВА, Д.Е. АХМЕТОВА, Ю.А. ФЕДЯНИНА Кафедра детской неврологии с курсом медицинской генетики. Казахский медицинский университет непрерывного образования г. Алматы, Казахстан НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ФОРМА ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ МЫШЕЧНОЙ ДИСТРОФИИ (КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ) УДК 616-009.53 Прогрессирующие мышечные дистрофии (ПМД) – сборная группа заболеваний с прогрессирующим нарушением функции скелетных мышц невоспалительного характера, отличающиеся различными типами наследования, вариабельностью сроков начала и темпа нарастания симптомов, разными формами поражения мышц, а также другими признаками. В статье приведены: патогенез заболеваний, краткая общая клиническая и лабораторноинструментальная характеристика ПМД. Подробно освещены вопросы дифференциальной диагностики различных форм ПМД. В качестве примера недифференцированной формы приведен случай пациента Е., мальчика 10 лет с характерной клинической картиной ПМД Дюшенна, но с отрицательным результатом генетического исследования. Отображены данные анамнеза и неврологического статуса пациента, рассмотрены механизмы патогенеза и генных мутаций, основные клинические и лабораторно-инструментальные признаки псевдогипертрофической миодистрофии Дюшенна, изучены и представлены возможные причины отрицательных результатов молекулерногенетических исследований. Приведена таблица клинической дифференциальной диагностики ПМД Дюшенна и других форм мышечных дистрофий. В статье дано сравнительное описание результатов молекулярно-генетического исследования 2-х детей с подозрением на ПМД Дюшенна и проанализирована родословная пробанда. В заключении для уточнения диагноза рекомендовано проведение углубленного генетического исследования и дополнительных методов диагностики. Ключевые слова: псевдогипертрофическая миодистрофия Дюшена, молекулярно-генетическое исследование, прогрессирующие мышечные дистрофии. Прогрессирующие мышечные дистрофии (ПМД) – сборная группа заболеваний с прогрессирующим нарушением функции скелетных мышц невоспалительного характера, отличающиеся различными типами наследования, вариабельностью сроков начала и темпа нарастания симптомов, разными формами (первичной топографией) поражения мышц, а также другими признаками. Клиническая картина ПМД складывается из нарастающих атрофий скелетных мышц и парезов [1,2]. В связи с медленным прогрессированием и неравномерностью поражения (страдают отдельные мышечные группы и участки мышц) создаются условия для относительной компенсации двигательных расстройств: больные длительное время сохраняют трудоспособность и возможность к самообслуживанию, прибегая к ряду характерных вспомогательных движений: встают «лесенкой», при подъеме по лестнице пытаются поднять ногу руками [3]. Постепенно угасают сухожильные рефлексы. Чувствительность и координация движений при этом не нарушены. Функции тазовых органов всегда сохранены [2,3]. Нередко наблюдается поражение внутренних органов, чаще сердца. При электоронейромиографии (ЭНМГ) выявляются снижение амплитуды потенциалов при достаточной их частоте, а также укорочение и полифазный характер потенциалов действия двигательных единиц [1,2,3]. Биохимические методы исследования позволяют обнаружить повышение активности мышечных ферментов в сыворотке, наиболее специфичного – креатинфосфокиназы (КФК). Для некоторых мышечных дистрофий характерны псевдогипертрофии икроножных мышц [4]. Ниже приводится дифференциальная диагностика прогрессирующих мышечных дистрофий, для которых данный симптом является патогномоничным. Псевдогипертрофическая миодистрофия Дюшенна. По данным литературных источников псевдогипертрофическая миодистрофия Дюшенна -128- считается наиболее распространенной и злокачественной формой группы прогрессирующий мышечных дистрофий [4,5]. Мышечная дистрофия Дюшенна – нервно-мышечная патология с рецессивным типом наследования, сцепленным с Ххромосомой. Характеризуется: дебютом в возрасте 3 5 лет, прогредиентным течением с последующей инвалидизацией и средней продолжительностью жизни в пределах 15-18 лет [5]. Мышечная дистрофия Дюшенна широко распространена в мире. Встречается с частотой 1 случай на 3500 рожденных живых мальчиков в различных этнических популяциях и географических регионах [6]. Причиной заболевания служит мутация на коротком плече Ххромосомы – делеция, дупликация или точечная мутация гена (DMD) белка дистрофина, входящего в состав сарколеммы мышечных волокон, обеспечивающего связь между сократительным аппаратом мышечного волокна и сарколеммой [6,7]. Картированию гена DMD в области Хр21.2, а затем и его идентификации способствовало описание единичных случаев миодистрофии Дюшенна у девочек [7]. Девочки оказались носителями редких транслокаций между Х-хромосомой и одной из аутосом, причем таких, которые разрушали ген миодистрофии Дюшенна [7]. Ген, кодирующий белок дистрофин, является самым большим по размеру из известных на сегодняшний день. Существуют данным литературы, что обнаружение нарушений в гене дистрофина при миодистрофии Дюшенна-Беккера возможно только у 65-70% пациентов с помощью блот-гибридизации (по Саузерну) или полимеразной цепной реакции [8]. Предполагается, что данное обстоятельство связано с феноменом гонадного мозаицизма у матери (мутации возникающие только в первичных половых клетках, при этом у родителей менделевское наследование нарушается, а сами мутации локализуются в тканях, происходящих из одного зародышевого листка, или в отдельных клонах клеток всех тканей организма) [8]. Развитие миопатии Дюшенна связывают с теорией «рамки считывания». «Рамка считывания» последовательность нуклеотидов, которая задает положение первого основания (кодон инициации). Если мутации ведут к нарушению «рамки считывания», то белок дистрофин не синтезируется. При мутациях, при которых не нарушается «рамка считывания», то соответственно, синтезируется анормальный укороченный, либо удлиненный белок дистрофин, с клинической картиной миопатии Беккера [8,9]. Характеристика клинических и метаболических нарушений при данном заболевании представлена в таблице 1. Таблица 1 - Характеристика мышечной дистрофии Дюшенна Клинические проявления Лабораторно-инструментальные данные Дебют в возрасте 2-5 лет Высокая активность КФК крови Проксимальный тип мышечных атрофий и парезов ЭНМГ: короткие остроконечные многочисленные потенциалы Симптом Говерса Биопсия мышц: дистрофические изменения и лимфоцитарная инфильтрация и патологическая регенерация мышц Псевдогипертрофии икроножных мышц Молекулярно-генетические исследование для выявления мутаций гена DMD Слабость мышц тазового и плечевого пояса Отягощенный наследственный анамнез: наличие в семье женщин носительниц патологического гена и больных мужчин Выпадение сухожильных рефлексов Костно – суставные нарушения (контрактуры крупных суставов, поясничный лордоз, сколиоз, деформация грудной клетки и стоп) Кардиомиопатия Умственная отсталость Миодистрофия Беккера-Кинера. Второй по частоте Х-сцепленной формой является доброкачественная форма псевдогипертрофической миодистрофии Беккера – Кинера [9]. В связи с одинаковым типом наследования и схожей клинической картиной долгое время данную форму считали одним из вариантов псевдогипертрофической миодистрофии Дюшенна. В настоящее время ее выделяют как отдельную нозологию. Заболевание отличается более «мягким» течением, медленным прогрессированием, пациенты многие годы сохраняют трудоспособность [10]. Дифференциальная диагностика между миодистрофией Дюшенна и миодистрофией Беккера – Кинера представлена в таблице 2. Таблица 2 - Дифференциальная диагностика между миодистрофией Дюшенна и миодистрофией Беккера Миодистрофия Дюшенна Миодистрофия Беккера – Кинера Дебют в возрасте 2-5 лет Дебют в возрасте 10-15 лет Проксимальные атрофии и парезы мышц Проксимальные атрофии и парезы мышц Псевдогипертрофии икроножных мышц Псевдогипертрофии икроножных мышц Слабость мышц тазового и плечевого пояса Слабость мышц тазового и плечевого пояса менее выражены Летальный исход к 14-15 лет Медленное прогрессирование в течение 10-15 лет Кардиомиопатия Патологии со стороны сердца нет Умственная отсталость Интеллект всегда сохранен -129- Мышечная дистрофия, тип Мабри. Заболевание представляет собой редкую форму Х-сцепленной псевдогипертрофической миодистрофии [11]. Начало заболевания в пубертатном периоде, в 11-13 лет с благоприятным течением до зрелого возраста [12]. Клиническая картина включает в себя парезы мышц таза и бедер, выпадение сухожильных рефлексов, выраженные псевдогипертрофии икроножных мышц, кардиомиопатию [13]. Сухожильные контрактуры и интеллектуальные нарушения не характерны [13]. Конечностно-поясная миодистрофия Эрба. Заболевание встречается с частотой 1,5:100000 [14]. Дебют в юношеском возрасте с 11-20 лет, относительно благоприятное течение, проксимальный вялый тетрапарез с изменениями походки, крыловидными лопатками и исчезновением сухожильных рефлексов, незначительные псевдогиперторофии мышц, незначительная гиперферментемия (КФК) – позволяют поставить диагноз конечностно-поясной (ювенильной) мышечной дистрофии [13,14]. Наследование аутосомно-рецессивное. Ген локализован на 15q15.1 – q21.1 [15]. В завершении приводим клинический случай недифференцированного варианта ПМД. Больной Е., мальчик 10 лет, с жалобами на нарушение походки, слабость в ногах, быструю утомляемость, трудности при подъеме по лестнице. Анамнез заболевания: первые симптомы появились в 3 года, когда у ребенка заметили слабость в ногах, быструю утомляемость, ребенок стал часто падать. С 8 лет состоит на диспансерном учете у невролога с диагнозом: Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна. Анамнез жизни: ребенок от I доношенной беременности на фоне гестоза. Вес при рождении 2200 грамм, рост – 52 см. Закричал не сразу, 6-7 баллов по шкале Апгар. Выписан из роддома на 14 день. Формула раннего развития – голову держит в 9 месяцев, сидит с 12 месяцев, начал ходить в 2,5 года. Неврологический статус. В контакт вступает не охотно. Эмоциональная лабильность. На вопросы отвечает правильно, инструкции выполняет. Черепно-мозговая иннервация без особенностей. Чувствительных нарушений нет. Двигательная сфера: сила мышц в верхних конечностях снижена до 3,0 баллов; в нижних конечностях – до 2,5 баллов. Сухожильные рефлексы на руках сохранены, на ногах - коленный не вызывается, ахиллов вызывается, D=S. «Крыловидные лопатки» (рисунок 1), атрофия мышц бедра, псевдогипертрофия икроножных мышц (рисунок 2). Рисунок 1 – «Крыловидные» лопатки -130- Рисунок 2 - Псевдогипертрофия икроножных мышц Гиперлордоз поясничного отдела позвоночника, кифосколиоз грудного отдела позвоночника (рисунок 3). Рисунок 3 - Кифосколиоз грудного отдела позвоночника Рисунок 4 - Молекулярно-генетические исследования детей с подозрением на миодистрофию Дюшенна-Беккера -131- Биохимическое исследование сыворотки крови на КФК – выраженная гиперферментемия 24516 U/l (норма менее 247). Электрокардиография - легкая синусовая тахиаритмия 97-81 уд/мин. Вертикальное положение ЭОС. Нарушение проведения возбудимости по левому желудочку. Признаки гипертрофии левого желудочка. Нарушение процессов реполяризации в миокарде. Рентгенография грудной клетки – миокардиодистрофия. Консультации специалистов. Консультация генетика: диагноз Миодистрофия Дюшенна. Кардиолог: диагноз Малые аномалии развития сердца. Пролапс митрального, трикуспидального клапанов. Вторичная кардиомиопатия. Медико-генетическое консультирование: составлена родословная семьи (рисунок 5). Мать пробанда является носителем патологического гена. В семье матери пробанда имеется случай смерти ребенка мужского пола - сына сестры. В семье бабушки пробанда по материнской линии отмечаются четыре случая смерти лиц мужского пола. Таким образом, анализ родословной показал доминантный Х-сцепленный тип наследования, характерный для миодистрофии Дюшенна. У пробанда имеется сибс – родной младший брат в возрасте 1 года. На момент консультации психо-моторное развитие ребенка соответствует возрасту. Походка «утиная». Положительный симптом Говерса. Результаты проведенных лабораторноинструментальных исследований. ЭНМГ: на произвольной ЭНМГ спонтанной активности не выявлено. При произвольном сокращении 1 тип ЭНМГ со сниженной амплитудой со всех отделов. Молекулярно-генетическое исследование на миодистрофию Дюшенна-Беккера. Для сравнения на рисунке 4 представлены результаты молекулярногенетического исследования 2-х детей с подозрением на миодистрофию Дюшшена-Беккера. На рисунке 4а – заключение обсуждаемого в статье пациента: при проведении молекулярно-генетического исследования ДНК пациента Е. мутации во фрагментах 19 различных экзонов и промоторной области гена дистрофина (МПА1 и МПА2), вызывающих миодистрофию Дюшенна-Беккера не обнаружены. На рисунке 4б – заключение другого пациента такого же возраста со схожей клинической картиной: при проведении молекулярногенетического исследования ДНК пациента Т. мутации во фрагментах 19 различных экзонов и промоторной области гена дистрофина (МПА1 и МПА2), вызывающих миодистрофию ДюшеннаБеккера обнаружены делеции МПА1 4 экзон (196 п.н.) и МПА2- 8 экзон (360 п. н.), 13 экзон (238 п.н.),17 экзон (416 п.н.)и 19 экзон (459 п.н.). Рисунок 5 – Родословная пациента Е., мальчика 10 лет Представленный случай характерен для миодистрофии Дюшенна, а именно: манифестация симптомов в возрасте 3-х лет, периферические парапарезы нижних конечностей с псевдогипертрофией икроножных мышц, «крыловидные лопатки», походка «утиная», положительный симптом Говерса, миокардиодистрофия, гиперферментемия. Данные ЭНМГ и заключения специалистов подтверждают диагноз «мидистрофия». В таблице 3 приводится дифференциальная диагностика ПМД Дюшенна с другими миодистрофиями. Таблица 3 - Дифференциальный диагноз клинической картины пациента Е., 10 лет с другими миодистрофиями Пациент Дюшенна Беккера Мабри Эрба Дебют 3 года 2-5 лет 10-15 лет 11-13 лет 11-20 лет Х-сцепленХ-сцепленХ-сцепленХ-сцепленАутосомноНаследование ное ное ное ное рецессивное Проксимальные парезы + + + + + Псевдогипертрофия + + + + + «Крыловидные» + + + лопатки Костная патология + + + Кардиомиопатия + + + +/Интеллект сохранен нарушен сохранен сохранен сохранен -132- Заключение. Приведенный клинический случай демонстрирует характерную клиническую картину и течение ПМД, наиболее вероятно Дюшенна. Отрицательный генетический анализ, согласно литературным данным, возможен у пациентов с 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 данной формой ПМД. Для уточнения диагноза необходимо проведение генетического исследования матери и сибса пробанда, биопсия мышц пациента с последующим гистохимическим анализом. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ В.И. Гузевой Руководство по детской неврологии. – М.: Издательство «Медицинское информационное агенство», 2009. – 640 с. Гехт Б.М., Ильина Н.А. Нервно-мышечные болезни. – М.: Медицина, 2014. – 352 с. Aicardi J. Diseases of the Nerveus System in Childhood. 2ed ed. - London: Mac Keith Press, 2010. – 751 р. Бадалян Л.О. Клинико-генеалогический анализ и вопросы классификации прогрессирующих мышечных дистрофий // Вопросы клинической нейрогенетики. - М.: 2010. - С. 68-79. Суслина З.А., Максимова М.Ю. Частная неврология. Учебное пособие. – М.: Практика, 2012. – 272 с. Джон Брильман, Скотт Коэн Неврология. – М.: МЕДпресс-информ, 2009. – 224 с. Бондаренко Е.С. Наследственные мышечные дистрофии. – М.: «Медицина», 2013. – 179 с. Гаджиев С.А., Догель Л.В. Мышечные заболевания. – М.: «Медицина», 2014. – 324 с. В.П. Зыкова Диагностика и лечение наследственных заболеваний нервной системы у детей. Руководство для врачей. - М.: «Триада-Х», 2013. – 224 с. Евтушенко С.К. Синдром мышечной гипотонии у новорожденных и детей раннего возраста. — Донецк: 2008. — 240 с. С.К. Евтушенко, М.Р. Шаймурзин Модифицированные стандарты диагностики нервно-мышечных заболеваний // Мат. межд. конф. «Детский церебральный паралич и другие нарушения движения у детей». — М.: 2011. — С. 5455. Шатилло А.В. Гистохимическая диагностика в клинике редких нервномышечных заболеваний // Межд. невр. журн. — 2013. — № 1(55). — С. 21-24. Дронин М.С. Основы медицинской генетики. – Минск: Выш. шк., 2012. – 267 с. Цукер М.Б. Клиническая неврология детского возраста. – М.: Медицина. 2011. – 462 с. Франк Леманн-Хорн, Альберт Лудольф Лечение заболеваний нервной системы. – М.: МЕДпресс-информ, 2009. – 528 с. М.М. ЛЕПЕСОВА, Б.Д. МЫРЗАЛИЕВА, Д.Е. АХМЕТОВА, Ю.А. ФЕДЯНИНА Балалар неврологиясы және медициналық генетика кафедрасы. Қазақ медициналық үздіксіз білім беру университеті Алматы қ., Қазақстан ҮДЕМЕЛІ БҰЛШЫҚЕТ ДИСТРОФИЯСЫНЫҢ САРАЛАНБАҒАН ТҮРІ (КЛИНИКАЛЫҚ ЖАҒДАЙ) Түйін: Үдемелі бұлшықет дистрофиялары – ісіксіз сипаттағы қаңқалық бұлшықет қызметтерінің үдемелі бұзылуы байқалатын, мұралану түрлерімен, басталу мерзімінің түрленгіштігімен және белгілердің көбеюімен, бұлшықеттерді зақымдаудың түрлі (алғашқы топография) қалыптарымен, сонымен қатар басқа да белгілерімен ажыратылатын аурулардың құрама тобы. Мақалада дәлелденген: үдемелі бұлшықет дистрофиясының жалпы нақты клиникалық және лабораторлы-инструменталды сипаттамасы, аурудың патогенезі. ҮБД-нің әртүрлі формаларының дифференциалды диагностикасындағы сұрақтары нақты анықталған. Мақалада емделүші Е Дюшенның ҮБД-на клиникалық көрінісі тән, бірақ генетикалық зерттеулердің қорытындысы теріс он жасар ұл балада дииференцияланбаған түріндегі жағдай көрсетілген. Науқастардың неврологиялық статусы мен анамнезі, гендік мутация және патогенез механизмдері негізгі клиникалық және Дюшеннің жалған гипертрофикалық миодистрофиясының лабораторлы-инструменталды көріністері, молекулярлы-генетикалық зерттеулердің теріс нәтижелерінің мүмкін себептері зерттеліп, ұсынылды. Дюшеннің ҮБД-нің және бұлшықеттік дистрофияның басқа да түрлерінің клиникалық дифференциалды диагностикасы кестеде көрсетілген. Дюшен ҮБД- сына және пробандтың шежірелік талдануына күдікті екі баланың молекулярлы-генетикалық зерттеулердің қорытындысының салыстырмалы сипаттамасы мақалада берілген. Қорыта келе, диагнозды анықтауға қатысты тереңдетілген генетикалық зерттеулер және қосымша диагностикалық әдістер жүргізүге кеңестер берілген. Түйінді сөздер: Дюшеннің жалған гипертрофиялық миодистрафиясы, молекулярлық-генетикалық зерттеулер, үдемелі бұлшықет дистрофиясы. -133- M.M. LEPESSOVA, B.D. MYRZALIYEVA, D.A. AKHMETOVA, Y.A. FEDYANINA Pediatric neurology and Medical genetics department. Kazakh medical university of continuing education. Almaty, Kazakhstan THE UNDIFFERENTIATED FORM IS PROGRESSIVE MUSCULAR DYSTROPHY (CLINICAL CASE) Resume: Progressive muscular dystrophy (PMD) is a group of non-inflammatory nature diseases with progressive dysfunction of skeletal muscle, characterized by various types of inheritance, variability in the time of onset and tempo of increasing symptoms, different forms of muscle damage, and other signs. The article presents the pathogenesis of the disease, a brief general clinical, laboratory and instrumental characteristics of PMD. The questions of differential diagnostics of different forms of PMD are presented in detail. Undifferentiated form of PMD of 10-year boy with the characteristic clinical picture of Duchenne PMD, but with a negative result of genetic testing, is given as an example. Represented data of the anamnesis and neurological status of the patient, the mechanisms of pathogenesis and gene mutations, the main clinical and laboratory-instrumental signs pseudohypertrophic Duchenne muscular dystrophy, possible reasons for the negative results of molekulare genetic studies were studied and presented. There is a table of the clinical differential diagnosis of PMD Duchenne and other forms of muscular dystrophy in the article. The article provides a comparative description of the results of molecular genetic studies of 2 children with suspected Duchenne PMD and analyzed the pedigree of proband. In conclusion, to confirm the diagnosis, recommended carrying out in-depth genetic studies and additional diagnostic methods. Keywords: pseudohypertrophic Duchenne type muscular dystrophy, a molecular-genetic research, progressive muscular dystrophy. -134-