Методические рекомендации Ингибиторы АПФ в лечении больных сахарным диабетом
advertisement
В. И. Новиков, К. Ю. Новиков Ингибиторы АПФ в терапии больных сахарным диабетом Москва 2019 Ингибиторы АПФ в терапии больных сахарным диабетом В. И. Новиков, К. Ю. Новиков Сахарный диабет (СД) и ассоциированные с ним заболевания являются одной из важнейших проблем здравоохранения. Это связано прежде всего с постоянно увеличивающимся, опережающим все прогнозы темпом роста числа больных. По данным Международной федерации диабета (Internatoinal Diabetes Federation, IDF), в мире на сегодня 1 из 11 живущих страдает СД, что в абсолютных значениях составляет 425 млн человек, а к 2045 году этот показатель увеличится до 629 млн [1]. В Российской Федерации на 2017 год число взрослых больных СД составило 9 млн (IDF, 2017), а число недиагностированных случаев, по прогнозам, превышает 4,5 млн [1]. Эта ситуация требует значительных социальных, интеллектуальных и экономических ресурсов. На 2017 год финансовые расходы здравоохранения в мире на помощь больным СД превысили 650 млрд долларов США (20 из них — вклад Российской Федерации) [1]. Поражения сердечно-сосудистой системы (ССС), головного мозга, почек остаются важнейшими нерешенными проблемами здравоохранения всего мира, в особенности стран с низким и средним уровнем развития, поскольку более 80% смертельных случаев, ассоциированных с СД, зафиксировано именно в них (информационный бюллетень ВОЗ № 312). Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти больных СД во всем мире, обусловливая 65–80% летальных исходов [2–5]. К такой ситуации приводит ассоциированная с СД комбинация многочисленных и хорошо известных специалистам заболеваний и состояний, таких как ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия (АГ), альбуминурия/хроническая болезнь почек (ХБП), дислипидемия, ожирение и т. д. Одной из наиболее часто встречаемых при СД нозологий является АГ. Более 60% больных диабетом имеют повышенные уровни артериального давления (АД) [6]. Распространенность нарушений липидного обмена при гипергликемии также крайне высока и составляет 60–70%, ухудшая кардиоваскулярный прогноз [7]. Еще одним независимым фактором сердечно-сосудистого риска является диабетическая нефропатия, которая в начальной стадии проявляется микроальбуминурией (МАУ) и выявляется у 19% больных СД [8]. –3– В масштабном проспективном исследовании с участием почти 10 тыс. испытуемых был проанализирован вклад основных факторов риска в развитие ССЗ [9]. 5189 человек (47,2%) составили нормотензивную нормогликемическую группу: 628 (5,7%) имели только СД, а 4022 (36,4%) – только гипертонию; наконец, 1211 (11,0%) имели и диабет, и гипертонию. Больные СД и/или АГ чаще были старше, страдали ожирением и имели историю ССЗ по сравнению с нормогликемическими субъектами без АГ. Группа СД + АГ имела самый высокий уровень систолического АД, средний уровень глюкозы в крови натощак и самую высокую распространенность ССЗ. Процент нынешних курильщиков был самым высоким среди участников без АГ и СД, а уровни общего холестерина существенно не различались во всех четырех группах. За средний период наблюдения 11,7 года было зарегистрировано 2758 случаев ССЗ (1672 случая ИБС, 558 случаев инсульта и 1375 случаев сердечной недостаточности). Частота развития кардиоваскулярных заболеваний была наибольшей в группе СД и АГ, проспективно снижаясь в группе нормотензивных больных СД, далее следовали те, у кого была только АГ. Наконец, реже всего регистрируемая патология встречалась в группе испытуемых, не имевших ни одного из этих двух состояний [9]. Таким образом, СД в комбинации с АГ являются наиболее мощными факторами риска ССЗ, увеличивая его в 2–4 раза по сравнению с лицами без диабета [10–12]. Показано, что повышение систолического АД на каждые 20 мм рт. ст. связано с удвоением риска ССЗ [13]. Среди лиц без диабета распространенность АГ выше у мужчин по сравнению с женщинами до возраста 64 лет, когда разрыв сокращается и влияние гендерной принадлежности нивелируется [14]. Интересно, что женщины с нарушенной толерантностью к глюкозе и СД имеют более высокую частоту развития АГ, чем мужчины с эквивалентным нарушением гомеостаза глюкозы [15]. К сожалению, женщины с диабетом также имеют более высокий относительный риск смерти от ССЗ, чем диабетики мужского пола [16]. Развитие ХБП, являющейся независимым фактором риска ССЗ, связано с еще бо́льшим ухудшением кардиоваскулярного прогноза при СД [17–20]. бенности висцеральная форма является ключевым патогенным фактором, лежащим в основе сосуществования СД и АГ [22]. Хроническое воспаление и ОС в жировой ткани приводят к увеличению продукции ангиотензиногена (AGT) и ангиотензина II (АTII), что ведет к активации РАAС [23, 24]. Кроме того, избыточная экспрессия AGT в белой жировой ткани приводит к повышению АД [20]. Следовательно, AGT и АTII оказывают как локальное, так и системное влияние на регуляцию АД [23, 24]). АTII оказывает эффекты посредством активации рецептора АTII 1 типа (AT1R) [25]. Активация AT1R вне ткани надпочечников приводит к целому шлейфу внутриклеточных изменений, включая увеличение продукции ROS, снижение метаболической активности инсулина, а также пролиферативные и воспалительные сосудистые реакции, приводящие к эндотелиальной дисфункции, инсулинорезистентности (ИР) и АГ [25]. Следовательно, активация РААС играет огромную роль в патогенезе СД и АГ. Кроме этого, повышенная продукция альдостерона и усиленная передача сигналов через рецепторы минералокортикоидов (РМ) также являются ключевыми факторами в патогенезе АГ [26]. Кортикостероиды в какой-то степени могут также способствовать развитию ССЗ у пациентов с СД посредством активации РМ [22]. Известно, что жировая ткань продуцирует жирорастворимый фактор, который стимулирует выработку альдостерона надпочечниками [27, 28]. Комплемент-C1q TNF‑связанный белок 1 (CTRP1) представляет собой новый адипокин, который усиливает продукцию альдостерона при ожирении и ИР [29]. Активация РМ альдостероном в почечных дистальных канальцах и собирающих протоках увеличивает задержку натрия, что приводит к увеличению объема плазмы и повышению АД. Кроме того, альдостерон, вероятно, также благодаря активации РМ способствует АГ путем изменения окислительно-восстановительного состояния клеток и нарушения эндотелиальной вазодилатации [26, 28]. Таким образом, жировая ткань способствует системному повышению АД, в частности благодаря локальному производству компонентов РААС. СД и АГ имеют несколько общих патофизиологических механизмов, в том числе: неадекватную активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС); окислительный стресс (ОС), вызванный усиленной продукцией активных форм кислорода (АФК); воспаление; нарушение опосредованной инсулином вазодилатации; активацию симпатической нервной системы (СНС) и нарушение экскреции натрия [21, 22]. Ожирение в целом и в осо- Резистентность к инсулину играет важную роль в развитии не только СД, но и АГ, о чем свидетельствует тот факт, что примерно 50% пациентов с гипертонической болезнью имеют ИР [22, 30, 31]. Связывание инсулина с его рецепторами активирует транспорт глюкозы в чувствительные к инсулину ткани, вызывая активацию эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) и, следовательно, продукцию оксида азота (NO), что способствует эндотелийзависимой вазодилатации [32, 33]. Инсулин также влияет на сосудистый –4– –5– тонус, опосредуемый митоген-активируемой протеинкиназой (MAPK) [32, 34]. Активируя MAPK‑зависимые сигнальные пути, инсулин стимулирует секрецию вазоконстрикторных медиаторов, таких как эндотелин‑1 [35, 36], а также повышенную экспрессию ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI‑1), молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1 [37]. В условиях нормальной чувствительности к инсулину баланс между этими вазоконстрикторными и вазодилатирующими действиями благоприятствует вазодилатации. При ИР равновесие вазоактивных механизмов смещается в сторону констрикторных влияний [21, 22, 38]. Гиперинсулинемия и ИР приводят к нарушениям сосудистой функции, жесткости сосудов, гипертрофии, фиброзу и ремоделированию сосудистой стенки [39]. Гиперинсулинемия также приводит к усилению симпатического тонуса через вентромедиальные ядра гипоталамуса [40, 41]. Кроме того, лептин, который представляет собой адипокин, избыточно вырабатываемый в жировой ткани у лиц с ожирением, также увеличивает активацию СНС, вероятно, активируя рецепторы лептина в центральной нервной системе (ЦНС) [42]. По всей вероятности, этот механизм опосредуется также через нефрогенную индукцию АГ, связанную с ожирением и ИР [22]. Важно отметить, что инсулин усиливает реабсорбцию натрия, что приводит к снижению его экскреции [43]. Задержка натрия, вызванная гиперинсулинемией, может потенциально способствовать возникновению АГ. В эксперименте снижение активности инсулина приводило к нарушению натрий‑ уретического ответа и АГ, вероятно, вследствие снижения продукции NO [44]. Наряду с этим ухудшается и экскреция мочевой кислоты, тем самым способствуя характерной для ИР гиперурикемии, которая часто наблюдается у пациентов с гипертонической болезнью [45]. Взаимосвязь мультифакторной ассоциации механизмов патогенеза СД, АГ, ССЗ и ХБП представлена на рис. 1. Рисунок 1. Системные и метаболические факторы, способствующие сосуществованию сахарного диабета, гипертонии, сердечно-сосудистых заболеваний и хронических заболеваний почек [22] Чувство «сытости» Активность РААС Симпатическая активность Парасимпатическая активность Экологические факторы («западная диета» и гиподинамия). Генетические и эпигенетические факторы Активность СНС Барорефлекс Активность СНС Т-супрессоры IL-10 Т-хелперов IL-6 IL-17 TNF-β Макрофагальная инфильтрация IL-10 Гипертрофия ЛЖ Нарушение коронарного кровотока Диастолическая дисфункция Нарушение ишемического прекондиционирования Активность СНС СНС СНС Макрофагальная инфильтрация IL-10 Лептин Адипонектин Чемерин Макрофагальная инфильтрация IL-10 Инсулинорезистентность Воспаление Окислительный стресс Депонирование жира Активность СНС Дисфункция эндотелия Макрофагальная инфильтрация IL-10 Альдостерон Ангиотензин II Окислительный стресс Гиперфильтрация Микроальбуминурия Задержка Na+ Гломерулярный склероз Тубулоинтерстициальный фиброз Протеинурия ROS NO NOO Макрофагальная инфильтрация IL-10 Окислительный стресс Воспаление PAI-1 (нарушение фибринолиза) Ведение больных СД с сопутствующей патологией невозможно без взвешенного анализа этих нозологических взаимоотношений, который позволяет клиницистам осуществлять разработку рационального комплексного подхода к терапии. Например, результаты лечения ИБС зависят от результатов гипогликемизирующей терапии и терапии АГ, которая в, свою очередь, определяет развитие нефропатии и ХБП, являющейся соответственно важным фактором риска ИБС. Коррекция АД является важнейшим направлением терапии как больных ХБП, так и больных АГ с нормальной функцией почек, а определение целевых значений этой терапии имеет огромное значение. –6– –7– Как показали результаты исследования сердечно-сосудистого риска при СД (ACCORD), у больных с целевым уровнем систолического АД <120 мм рт. ст. не снижается частота сердечно-сосудистых событий (нефатальный и фатальный инфаркт миокарда (ИМ)) по сравнению с субъектами, у которых этот показатель составлял <140 мм рт. ст. (исключение составили фатальные и нефатальные инсульты) [46]. Как и ожидалось, побочные эффекты, связанные со снижением АД, были более частыми в группе более интенсивной терапии [46]. Аналогичным образом, анализ другого исследования (INVEST) показал, что снижение систолического АД до <130 мм рт. ст. у пациентов с СД и ИБС не было связано с улучшением прогноза ССЗ по сравнению с традиционным контролем АД (систолическое АД 130–139 мм рт. ст.) [47]. Еще в одной работе (ONTARGET) также изучалась взаимосвязь целевых значений АД с общим сердечно-сосудистым риском как у пациентов с СД, так и у нормогликемических гипертоников. За исключением инсульта, снижение систолического АД ниже 130 мм рт. ст. не привело к улучшению ни смертельных, ни нефатальных сердечно-сосудистых событий [48]. Кроме того, метаанализ 13 исследований, включающих больных СД и лиц с нарушенной гликемией натощак, показал, что при целевом систолическом АД <130 мм рт. ст. наблюдалось только значительное снижение частоты инсультов без дальнейшего улучшения прогноза коронарных событий, а также развития нефропатии и ангиоретинопатии. Наряду с этим возросла частота серьезных побочных эффектов, таких как гиперкалиемия, симптоматическая гипотензия, брадикардия и нарушения ритма сердца [49]. Еще одна возможная проблема жесткого контроля АД — это возможный дефицит перфузии крови в центральную нервную систему у пациентов с СД, имеющих микрососудистые осложнения и нарушение цереброваскулярной ауторегуляции [50]. Конечно, оптимальные целевые показатели АД для пациентов с диабетом должны быть индивидуальны. Тем не менее описанные исследования показывают, что максимальное преимущество контроля АД у больных СД достигается при систолическом АД 130–135 мм рт. ст. и диастолическом АД 80–85 мм рт. ст. Исключение составляет профилактика развития инсульта, когда анамнез и данные дополнительных исследований свидетельствуют о том, что дальнейшее снижение АД может быть полезным. Отечественные диабетологические рекомендации определяют целевые значения уровня АД для большинства больных ≤140/≤85 мм рт. ст. [51] (табл. 1). –8– Таблица 1. Целевое значение АД при CД на фоне антигипертензивной терапии [51] Возраст Систолическое АД, мм рт. ст. Диастолическое АД, мм рт. ст. ≤70 лет >120 и ≤140 >70 и ≤85 >70 лет >120 и ≤150 >70 и ≤90 Любой при наличии ХБП А3 >120 и ≤130 >70 и ≤85 Достижение этих показателей обеспечивается комбинацией немедикаментозных и медикаментозных методов терапии. Нефармакологические вмешательства базируются на модификации рациона питания (диеты с низким содержанием соли), снижении массы, повышении регулярной физической активности и ограничении алкоголя. Изменения образа жизни, включая индивидуальное консультирование, направленное на снижение общего потребления жиров, потребления насыщенных жиров и увеличение потребления клетчатки и повышение физической активности, приводят не только к значительному улучшению АД, но и снижению частоты СД [52]. Стратегия питания, разработанная национальным институтом NHLBI (США), рекомендует обогащение рациона фруктами, овощами, цельнозерновыми культурами, молочными продуктами с низким содержанием общего жира и насыщенных жиров, холестерина, а также сладостей. Было показано, что соблюдение этих рекомендаций приводит к снижению систолического, а также диастолического АД, массы тела, окружности талии, уровней глюкозы в крови и гликированного гемоглобина. Кроме того, получено положительное влияние на липидный профиль — соблюдение рекомендаций улучшило уровень холестерина ЛПВП и снизило уровень холестерина ЛПНП [53, 54]. Благоприятные эффекты этой диеты, вероятнее всего, связаны с ее влиянием на некоторые факторы риска ССЗ. После соблюдения диеты в течение 8 недель ферменты АЛТ и АСТ печени, уровни фибриногена в плазме и высокочувствительный C‑реактивный белок (hs-CRP) снижались, что позволяет говорить об улучшении кардиоваскулярного прогноза [55]. В другом исследовании диетическое консультирование и контроль калорий пищи признаны эффективными для снижения массы тела, АД и гликированного гемоглобина у пациентов с АГ и/или СД [56]. В национальных рекомендациях определены методы нефармакологической коррекции уровня АД у больных СД (табл. 2). –9– Таблица 2. Немедикаментозные методы коррекции АД [51] • Ограничение употребления поваренной соли до 3 г/сут (пищу не солить!) • Снижение массы тела (при ИМТ >25 кг/м2) Таблица 3. Антигипертензивная эффективность немедикаментозных методов коррекции АД [51] Немедикаментозный метод Содержание метода Снижение САД (мм рт. ст.) Снижение массы тела Поддержание нормальной массы тела (ИМТ = 18,5–24,9 кг/м2) на 5–20/10 кг снижения веса Здоровая диета Ограничение употребления жиров (особенно насыщенных), увеличение употребления овощей и фруктов на 8–14 Ограничение соли До 6 г на 2–8 Употребление алкоголя не более 30 г/сут для мужчин • и 15 г/сут для женщин (в пересчете на 96% этиловый спирт) • Отказ от курения • Аэробные физические нагрузки по 30–40 мин 3–4 раза в неделю Содержание соли в рационе само по себе связано с ССЗ. Результаты многочисленных испытаний показали, что уменьшение ежедневного потребления натрия в рационе с 4600 мг до 2300 мг в день снижает АД и может также снизить долгосрочный риск сердечно-сосудистых событий [57, 58]. Однако результаты метаанализа 7 рандомизированных контролируемых исследований не смогли дать убедительных доказательств того, что снижение содержания соли снижает смертность от всех причин или заболеваемость ССЗ у нормо- и гипертоников [59]. Снижение экскреции натрия с мочой в этом анализе ассоциировалось со снижением систолического и диастолического АД в среднем на 1 мм рт. ст. у нормотоников и на 2–4 мм рт. ст. у лиц с АГ и с сердечной недостаточностью [59]. В другом эксперименте исключение натрия из богатой фруктозой диеты лабораторных животных подтвердило протекцию ССЗ, снизив маркеры окислительного стресса [60]. Таким образом, доступная информация подтверждает, что снижение содержания пищевой соли снижает АД, а также может снизить долгосрочный риск развития ССЗ у пациентов с АГ. Увеличение физической активности Снижение употребления алкоголя Регулярные аэробные физические нагрузки (минимум по 30 мин/день) на 4–9 Мужчинам — не более 30 мл 96% этилового спирта в день, женщинам — не более 15 мл в день на 2–6 Наконец, отсутствие физической активности является важнейшим фактором риска ССЗ. В дополнение к изменению рациона питания больным СД и АГ важно регулярно увеличивать аэробную физическую активность (например, ходьба). 30–45 минут быстрой ходьбы 3–5 дней в неделю продемонстрировали улучшение липидного профиля, показателей АД, а также снижение ИР [61] и в настоящее время рекомендуются в большинстве руководств по лечению [51, 52]. Предполагаемая эффективность немедикаментозных методов коррекции АД приводится в национальных российских рекомендациях (табл. 3). В некоторых случаях интенсивная модификация образа жизни может быть достаточной для снижения АД у пациентов с умеренной АГ [62–64]. Однако для большинства пациентов требуется дополнительное фармакологическое вмешательство. Было показано, что широкий спектр агентов, снижающих АД, включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), β-блокаторы, диуретики и блокаторы кальциевых каналов, оказался эффективным в снижении риска сердечно-сосудистых событий. Современные отечественные алгоритмы определяют методы фармакологической коррекции гипертонии у больных СД (табл. 4). – 10 – – 11 – Таблица 4. Фармакотерапия АГ при СД [51] Группы антигипертензивных препаратов ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ (применение в составе комбинированной терапии) ОСНОВНЫЕ (возможно применение в качестве монотерапии) Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) Диуретики: • Тиазидные и тиазидоподобные • Петлевые • Калийсберегающие (антагонисты альдостерона) α-блокаторы (АБ) Диуретики Препараты центрального действия • Агонисты α2-рецепторов • Агонисты I2-имидазолиновых рецепторов Блокаторы кальциевых каналов (БКК) • Дигидропиридиновые (БКК-ДГП) • Недигидропиридиновые (БКК-НДГП) Прямые ингибиторы ренина β-блокаторы (ББ) • Неселективные (β1, β2) • Кардиоселективные (β1) • Сочетанные (β1, β2 и α1) номасштабное исследование не показало различий между этими группами препаратов [68]. В исследованиях (VALUE и CASE-J) не было выявлено существенных различий в развитии ССЗ между БРА и БКК [69, 70]. Что касается нефропротекции, в исследовании БКК и БРА (исследование IDNT) последний показал лучшие результаты, не подтвердив преимуществ в снижении ССЗ [71]. В другой работе (ASCOT) с участием 5137 пациентов БКК (амлодипин) продемонстрировал значительное снижение общих сердечно-сосудистых событий по сравнению с β-блокатором [72]. Основным направлением терапии АГ у больных СД, безусловно, является назначение препаратов, реализующих свою гипотензивную активность через влияние на РААС. Однако в клинике достаточно часто используются и другие группы фармакологических агентов, которые мы не могли обойти своим вниманием. До широкого использования ингибиторов АПФ тиазидные диуретики долгое время были одной из основных составляющих антигипертензивной терапии. Как отмечалось выше, диуретик хлорталидон оказался так же эффективен, как БКК и иАПФ, в снижении ССЗ и смертности [65]. В исследовании (HYVET) тиазидоподобный диуретик индапамид достоверно снижал частоту инсультов, ИБС, сердечной недостаточности (СН) и смертности от всех причин у очень пожилых пациентов с АГ [73]. К сожалению, тиазидные диуретики обладают некоторыми значительными негативными метаболическими эффектами, в частности нарушают гликемический контроль вследствие нарушения секреции инсулина и чувствительности к нему [74, 75]. В высоких дозах диуретики могут приводить к гипокалиемии, гипомагниемии и/или гиперурикемии, которые, как было показано, ухудшают контроль гликемии [74, 75]. Большинство побочных эффектов тиазидов зависят от дозы; следовательно, использование их в низких дозах в сочетании с другими группами поможет избежать метаболических побочных эффектов. β-блокаторы По результатам многочисленных исследований БКК являются эффективной и хорошо переносимой антигипертензивной терапией. В исследовании ALLHAT лечение амлодипином было связано с такими же показателями коронарной смертности и нефатального ИМ, что и лечение иАПФ (лизиноприлом) и диуретиком хлорталидоном [65]. Тем не менее частота сердечной недостаточности была выше у пациентов, получавших БКК, по сравнению с диуретиком. У больных СД с АГ исследователи показали, что иАПФ значительно снижали риск ССЗ по сравнению с БКК [66, 67]. В то же время другое круп- Использование β-блокаторов в терапии больных СД с АГ остается спорным. Существуют доказательства того, что прием β-адреноблокаторов может быть связан с увеличением массы тела, что может еще больше ухудшить толерантность к глюкозе [74, 76]. Однако в отличие от обычных β-адреноблокаторов селективный блокатор β1-адренергических рецепторов с NO‑потенцирующим сосудорасширяющим действием (небиволол) не вызывал ни увеличения массы, ни ухудшения толерантности к глюкозе [76]. β-блокаторы, как правило, не используются в качестве препаратов первой линии у пациентов с СД, однако они, безусловно, применимы в схемах комбинированной терапии у пациентов с ИБС и СН [51]. – 12 – – 13 – Блокаторы кальциевых каналов (БКК) Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) Не вызывающим сомнения на сегодняшний день является факт, что предпочтение при выборе группы гипотензивных препаратов следует отдавать средствам, обладающим не только патогенетическим действием, но и подтвержденным протективным влиянием на ССС, почки и ИР. Этим требованиям в наибольшей степени отвечают препараты, блокирующие РААС. В этом качестве традиционно чаще всего используются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Использование ингибиторов конвертирующего фермента АTII (иАПФ) снижает активность АТII, что приводит к вазодилатации, снижению АД и улучшению микроциркуляции в органах и тканях [65, 77]. В исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study) сравнивалось влияние ингибитора АПФ рамиприла по сравнению с плацебо на сердечно-сосудистые осложнения, и было показано снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти на 25% после медианного периода наблюдения в 4,5 года [77]. При субанализе MICRO-HOPE подгруппа из 3577 пациентов с диабетом продемонстрировала аналогичные положительные эффекты иАПФ на сердечно-сосудистую и общую смертность у пациентов с СД [78]. В отличие от иАПФ блокаторы рецепторов АTII (БРА) не повышают уровни брадикинина, что способствует уменьшению частоты индукции кашля. В мощном исследовании LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study), включавшем 1195 пациентов с СД 2 типа, сообщалось о значительном снижении ССЗ и смертности у пациентов, получавших лозартан, по сравнению с лицами, принимающими β-блокатор (атенолол). Важно отметить, что относительное снижение риска ССЗ и смертности (сердечно-сосудистая смерть, инсульт или инфаркт миокарда) на 24% наблюдалось у пациентов, получавших лозартан, по сравнению с атенололом, несмотря на почти аналогичное снижение АД [79]. Справедливости ради следует отметить, что некоторые проспективные исследования долгосрочного прогноза ССЗ показали, что заболеваемость и смертность у пациентов, получавших БРА, не отличались от показателей больных, которых лечили длительно действующим БКК амлодипином, хотя БРА значительно снизили частоту возникновения СД [70, 80, 81]. Аналогичным образом, анализ в другой работе с участием 6391 пациента с СД, ле– 14 – ченного телмисартаном (БРА) и рамиприлом (иАПФ), показывал их сходное протективное влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность [82]. Тем не менее в этом исследовании пациенты, которые получали комбинированную терапию иАПФ и БРА, имели бо́льшую частоту развития побочных эффектов, включая гипотензию, обмороки и гиперкалиемию. Важно отметить, что в группе комбинированной терапии наблюдалось значительное увеличение относительного риска нарушения функции почек (ОР = 1,33, р <0,001). Также риск гипотонии был выше в комбинированной группе с относительным риском 2,75 (р <0,001). Число пациентов, у которых отмечалось повышение уровня калия более чем на 5,5 ммоль/л, было одинаковым в группах рамиприла (283 пациента) и телмисартана (287 пациентов), но это число было значительно выше в группе комбинированной терапии (480 пациентов, р <0,001). Таким образом, на основании этих данных не рекомендуется комбинированное лечение БРА и иАПФ. Диабетическая нефропатия и ХБП Исследования подтверждают, что в популяции сами по себе СД и АГ являются ведущими факторами риска развития ХБП [83–85]. На диабет приходится 40% случаев терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН), в то время как примерно 30% случаев ТПН обусловлены артериальной гипертензией [86]. Вклад диабета и гипертонии в заболевание почек реализовался в клинических рекомендациях по скринингу ХБП у больных с этими заболеваниями [87–89]. По статистике СД 2 типа является основной причиной ТПН в европейских странах — Нидерландах [90], Германии [91], а также в Соединенных Штатах [92]. Диабетическая нефропатия, первоначально проявляющаяся микро-, а затем и макроальбуминурией, приводит к постепенному снижению почечной функции. Диабетическая нефропатия прогрессирует до ТПН, которая определяет необходимость длительного диализа или трансплантации почки [93]. Например, в Нидерландах за последние 15 лет распространенность применения заместительной почечной терапии удвоилась [94]. Только в отдельно взятой европейской стране в 2010 году около 15 000 пациентов имели потребность в диализе. За последние 5 лет доля пациентов с трансплантацией почек постоянно увеличивалась и составляет около 57% от всех больных, нуждающихся в заместительной почечной терапии [94]. На ранней стадии диабетическая нефропатия представляет собой спектр характерных структурных и функциональных изменений, включая клубочковую гиперфильтрацию, которая проявляется умеренной альбуминурией (рис. 2). – 15 – Рисунок 2. Механизм развития диабетической нефропатии МАУ (протеинурия) экскреция белка Рисунок 3. Патофизиология диабетической нефропатии (по Eric Wong [107]) Гипергликемия дилатация афферентной артериолы Мезангиальное повреждение КПГ/ROS молекулы протеина попадают в мочу из-за повреждения капилярной стенки констрикация эфферентной артериолы (клубочковая гипертензия) ДН. Микроальбуминурия определяется как экскреция альбумина с мочой между 30 и 300 мг/сут или соотношение альбумина к креатинину между 2 и 28 мг альбумина на ммоль креатинина (мг/ммоль) в случайной пробе мочи [95, 96]. Количественная оценка альбуминурии является важнейшим критерием оценки стадии ХБП (табл. 5). Таблица 5. Классификация ХБП по уровню альбуминурии [51] Категория Дилатация афферентной артериолы Т СКФ А/Кр мочи мг/ мг/г ммоль СЭА (мг/сут) А1 <3 <30 <30 А2 А3 3–30 >30 30–300 >300 30–300 >300 Метаболические эффекты Стимуляция ростовых факторов Транспорта Na+ в проксимальной тубуле потока в дистальной тубуле тубулогломерулярной обратной связи Гемодинамические эффекты Повышение гломерулярной проницаемости Гломерулярная гиперфильтрация Ранняя стадия ДН «Растяжение» мезангия и повышение давления «Разъединение» подоцитов Протеинурия Гломерулярная гипертрофия Активация РААС Описание Норма или незначительно повышена Умеренно повышена Значительно повышена* Примечание: СЭА — скорость экскреции альбумина, А/Кр — отношение альбумин/креатинин, *включая нефротический синдром (экскреция альбумина >2200 мг/сут [А/Кр>2200 мг/г; >220 мг/ммоль]) Тубулярное отложение протеина и инициация воспаления Констрикция эфферентной артериолы Повышение гломерулярного капиллярного давления Стимуляция рецепторов АТ-1, ростовых факторов СКФ Сниженная экскреция КПГ Конверсия тубулярных клеток в фибробласты Почечная ренин-ангиотензин-альдостероновая система На сегодняшний момент не вызывают сомнения данные, свидетельствующие о важности локальной РААС в головном мозге [97], сердце [98], надпочечниках [99], сосудах [100, 101] и почках [102–105]. При этом почечная РААС уникальна тем, что все компоненты, необходимые для генерации внутрипочечного АТ II, присутствуют в нефроне как в интерстициальных, так и во внутритубулярных структурах [103, 106], и ее активация играет важную роль в развитии диабетической нефропатии (рис. 3). – 16 – через ТФР-3, VEGF и т. д. Фиброз – 17 – Снижение СКФ, уремия Почечный AGT локализуется в проксимальных канальцах. Это подтверждается сообщениями о дивергентной локализации мРНК и белка AGT [108, 109]. Проксимальные извитые канальцы и проксимальные прямые канальцы демонстрируют положительное иммуноокрашивание для AGT. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что AGT секретируется в проксимальных прямых канальцах, как и в печени [110]. РНК‑рениновая и рениноподобная активность были продемонстрированы в культивируемых клетках проксимальных канальцев, а низкие концентрации ренина были обнаружены в жидкости проксимальных канальцев у экспериментальных животных [111–114]. Имеется высокая экспрессия мРНК АПФ на щеточных пограничных мембранах проксимальных канальцев почки человека [115]. Наконец, АПФ также присутствует в проксимальной и дистальной канальцевой жидкости, но в проксимальной жидкости канальцев его концентрация больше [116]. Белок ангиотензинпревращающего фермента 2 обнаружен в клетках проксимальных канальцев, клубочковых подоцитах и tunica media почечных артериол [117, 118]. Кроме того, экспериментальные исследования показали, что внутрипочечные АПФ‑независимые, серин-протеазозависимые пути играют повышенную роль в превращении АТI в АТII, таким образом влияя на почечную гемодинамику [119]. Существуют данные о том, что внутрипочечные уровни AGT повышены у пациентов с СД [120]. В кортикальных собирательных протоках почек при экспериментальном СД было зафиксировано выраженное повышение экспрессии рецепторов АТII обоих типов (АT1R и AT2R) по сравнению с контролем [121]. В эксперименте на животных было показано, что экспрессия проренина повышена в кортикальных собирательных протоках при СД 1 типа [122]. Кроме того, исследования на моделях СД 2 типа свидетельствуют об увеличении внутрипочечных уровней АТII и мРНК AGT, которые снижаются под действием блокаторов РААС [123]. Диагностика диабетической нефропатии Таблица 6. Диагностика диабетической нефропатии [51] Обязательные методы исследования • Измерение отношения альбумин/ креатинин (А/Кр) в утренней порции мочи • Протеинурия в общем клиническом анализе мочи и в моче, собранной за сутки • Осадок мочи • Креатинин, мочевина, калий сыворотки • Расчет СКФ Дополнительные методы исследования • Дуплексное ультразвуковое исследование почек и почечных сосудов • Ангиография почечных сосудов для диагностики стенозирующего процесса, эмболии сосудов и др. Очень важным представляется анализ СКФ, требующий от специалиста дополнительных расчетов. Методы расчета СКФ В настоящее время предложено несколько методик и формул для расчета СКФ, таких как формулы MDRD и CKD-EPI, однако наиболее часто используется формула Кокрофта–Голта: СКФ (мл/мин) = [140 – возраст (лет)] х масса тела (кг) х 1,23 (для мужчин) креатинин плазмы (мкмоль/л) СКФ (мл/мин) = [140 – возраст (лет)] х масса тела (кг) х 1,05 (для женщин) креатинин плазмы (мкмоль/л) Учитывая «скудную» на ранних этапах клиническую картину поражения почек при СД, необычайно важным становится вопрос своевременной диагностики осложнений, особенно на стадиях, предшествующих выраженному снижению СКФ. Экспертами определены объем и виды диагностических процедур (табл. 6). Важно: величину СКФ, рассчитанную по формулам Кокрофта–Голта, необходимо приводить к стандартной площади поверхности тела 1,73 м2 (рис. 4). – 18 – – 19 – Рисунок 4. Номограмма для вычисления площади поверхности тела по росту и массе тела (для расчета истинной СКФ) [51] 3,00 220 2,90 215 210 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 1,80 1,60 1,50 1,40 1,30 1,20 1,10 1,00 0,95 0,90 0,85 0,80 0,75 0,70 0,65 0,60 0,55 Масса, кг Масса, кг 1,70 Соединить линейкой шкалы с ростом и массой тела конкретного человека. На пересечении со шкалой площади поверхности тела получаем величину, соответствующую площади поверхности тела данного человека. Истинная СКФ = СКФ, рассчитанная по формуле Кокрофта–Голта, умноженная на 1,73 м2 и деленная на полученную по номограмме площадь поверхности тела конкретного человека. Следует отметить, что именно правильный расчет СКФ позволяет объективно оценить истинную функцию почек, поставить стадию ХБП (табл. 7) и сформулировать диагноз диабетической нефропатии (табл. 8). Таблица 7. Стадии хронической болезни почек у больных СД [51] СКФ (мл/мин/1,73 м2) Определение Стадия 100 ≥90 Высокая и оптимальная С1 95 60–89 Незначительно сниженная С2 90 45–59 Умеренно сниженная С3а 85 30–44 Существенно сниженная С3б 80 15–29 Резко сниженная С4 <15 Терминальная почечная недостаточность С5 110 1,90 Площадь поверхности тела, м2 130 120 2,00 Площадь поверхности тела, м2 Рост, см Рост, см 135 130 2,10 175 140 140 2,20 180 145 150 2,30 185 150 160 2,40 190 155 170 2,50 195 160 180 2,60 200 165 190 2,70 205 170 200 2,80 Инструкция по применению 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 Таблица 8. Диагноз ДН в соответствии с классификацией ХБП [51] • ДН, ХБП С1 (2, 3 или 4) А2 • ДН, ХБП С1 (2, 3 или 4) А3 • ДН, ХБП С5 (лечение заместительной почечной терапией) • ДН, ХБП С3 или С4 (при СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 даже при отсутствии признаков поражения почек) независимо от уровня альбуминурии Как было отмечено выше, ХБП, СД и АГ имеют общие патофизиологические механизмы (неадекватную активацию РААС, ОС, воспаление и т.д.), и это приводит к модификации риска сердечно-сосудистых событий у больных ХБП в зависимости от уровня СКФ и степени выраженности альбуминурии (табл. 9). 0,50 – 20 – – 21 – Таблица 9. Комбинированный риск сердечно-сосудистых событий и терминальной почечной недостаточности у больных ХБП в зависимости от категории СКФ и альбуминурии [51] Альбуминурия Категории СКФ (мл/мин/1,73 м2) С1 С2 Высокая или оптимальная ≥90 Незначительно 60–89 снижена А1 А2 А3 Норма или незначительно повышена Умеренно повышена Значительно повышена <30 мг/г <3 мг/ммоль <30 мг/г <3 мг/ммоль <30 мг/г <3 мг/ммоль Низкий* Умеренный Умеренный Низкий* Умеренный Умеренный Таблица 10. Лечение диабетической нефропатии [51] Стадия ДН С3а Умеренно снижена 45–59 Умеренный Умеренный Очень высокий С3б Существенно снижена 30–44 Умеренный Очень высокий Очень высокий С4 Резко снижена 15–29 Очень высокий Очень высокий Очень высокий С5 Терминальная почечная недостаточность <15 Очень высокий Очень высокий Очень высокий Примечание: *низкий риск — как в общей популяции; в отсутствие признаков повреждения почек категории СКФ С1 или С2 не удовлетворяют критериям ХБП – 22 – Терапия ХБП больных СД зависит от тяжести почечной патологии и является комплексной. Ее обязательными и важнейшими компонентами на всех стадиях являются коррекция углеводного обмена, гипотензивная терапия и нефропротекция (снижение скорости прогрессирования ХБП). На всех этапах развития, предшествующих ТПН, широко используется группа препаратов — блокаторов РААС (табл. 10). ХБП С1–3 А2 ХБП С1–3 А3 Принципы лечения • Достижение индивидуальных целевых значений HbA1c • Умеренное ограничение животного белка (не более 1,0 г/кг идеальной массы тела в сутки) • Ингибиторы АПФ или БРА как препараты выбора; противопоказаны при беременности • Комбинированная АГ‑терапия для достижения целевого АД (>120/70 мм рт. ст. и <130/85 мм рт. ст.) • Гликозаминогликаны (сулодексид) при отсутствии противопоказаний • Коррекция дислипидемии • Коррекция анемии (средства, стимулирующие эритропоэз, препараты железа) • Избегать применения нефротоксических средств (аминогликозиды, нестероидные противовоспалительные препараты) • Осторожность при проведении рентгеноконтрастных процедур • Достижение индивидуальных целевых значений HbA1c • Ограничение животного белка (не более 0,8 г/кг идеальной массы тела в сутки) • Ингибиторы АПФ или БРА как препараты выбора; противопоказаны при беременности • Комбинированная АГ‑терапия для достижения целевого АД (>120/70 мм рт. ст. и <130/85 мм рт. ст.) • Коррекция дислипидемии • Коррекция анемии (средства, стимулирующие эритропоэз, препараты железа) • Избегать применения нефротоксических средств (аминогликозиды, нестероидные противовоспалительные препараты) • Осторожность при проведении рентгеноконтрастных процедур • Контроль статуса питания – 23 – Таблица 10 (продолжение) ХБП С4 ХБП С5 • Достижение индивидуальных целевых значений HbA1c • Ограничение животного белка (не более 0,8 г/кг идеальной массы тела в сутки) • Ингибиторы АПФ или БРА как препараты выбора; уменьшение дозы при СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 • Комбинированная АГ‑терапия для достижения целевого АД (>120/70 мм рт. ст. и <130/85 мм рт. ст) • Коррекция гиперкалиемии • Коррекция дислипидемии • Коррекция нарушений фосфорно-кальциевого обмена • Коррекция анемии (средства, стимулирующие эритропоэз, препараты железа) • Избегать применения нефротоксических средств (аминогликозиды, нестероидные противовоспалительные препараты) • Осторожность при проведении рентгеноконтрастных процедур • Контроль статуса питания • Гемодиализ • Перитонеальный диализ • Трансплантация почки или сочетанная трансплантация почки и поджелудочной железы Это связано с многочисленными свидетельствами того, что помимо протективного влияния на ССС блокада РААС оказывает защитное действие на почки. Исследование результатов терапии иАПФ — BENEDICT (Bergamo Nephrologic Diabetic Сomplications Trial) и БРА — ROADMAP (Randomized Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) показали, что у пациентов с СД, АГ и нормоальбуминурией (<30 мг/г креатинина) блокада РААС сдерживает развитие микроальбуминурии (30–300 мг/г) [124, 125]. Однако, этот эффект БРА не был подтвержден у больных СД с ретинопатией, у нормотензивных больных СД 1 или 2 типа [126]. Эти данные являются основанием для рекомендаций по медикаментозной блокаде РААС в качестве первой линии терапии АГ при СД для предотвращения или задержки развития микроальбуминурии. Помимо гипотензивного эффекта блокада РААС также имеет потенциальные преимущества в виде улучшения ИР, показателей воспаления, влияния на окислительный стресс и эндотелиальную функцию [127, 128]. – 24 – Следует отметить, что иАПФ замедляют прогрессирование диабетической нефропатии независимо от повышения артериального давления [129, 130]. БРА оказывают аналогичное влияние на почечный прогноз у пациентов с диабетом [131], но являются более дорогостоящими. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что единственным серьезным клиническим отличием между этими группами препаратов является более высокий риск сухого кашля, связанного с ингибиторами АПФ [132]. По данным рандомизированных исследований (сравнительный анализ различных методов блокады РААС) было показано одинаковое влияние иАПФ и БРА на основные сердечно-сосудистые и почечные исходы у взрослых с сахарным диабетом [133]. Не было выявлено существенных различий между иАПФ и БРА в отношении смертности от всех причин, сердечно-сосудистой смертности, ИМ, инсульта, стенокардии, госпитализаций по поводу СН, ТПН или повышенного креатинина в сыворотке крови. Не следует забывать и о фармакоэкономическом эффекте этой терапии. Например, стоимость лечения ХБП в европейских странах занимает в среднем от 1% до 2% национальных бюджетов здравоохранения, а стоимость лечения ТПН в Нидерландах составляет 42 000 евро на 1 пациента в год [134–136]. Следовательно, профилактика ТПН с помощью иАПФ важна не только с медицинской, но и с экономической точки зрения. Большинство национальных и международных руководств по клинической практике рекомендуют начинать терапию ингибиторами АПФ у больных СД на этапе выявления альбуминурии или микроальбуминурии [137–139]. Однако в реальной жизни эти рекомендации даже в странах с высокими бюджетами здравоохранения не выполняются [84]. Модели экономической эффективности, построенные в Соединенных Штатах (Golan L и соавт.,1999) [141], Rosen AB и соавт., 2005 [142]) и в Германии (Adarkwah CC и соавт., 2010) [143] показывают, что наилучшие результаты терапии иАПФ могут быть получены при их назначении сразу при выявлении СД. Таким образом, исследователями сделан вывод, что лечение всех пациентов с СД 2 типа ингибиторами АПФ (и БРА в случае кашля) сразу после постановки диагноза является не только клинически обоснованным, но и экономически эффективным, снижая расходы на здравоохранение [143]. – 25 – Фозиноприл Одним из наиболее хорошо изученных иАПФ является фозиноприл, показавший высокую гипотензивную эффективность у больных СД. В исследовании TRAIN (Trial of Аngiotensin Converting Enzyme Inhibition and Novel Cardiovascular Risk Factors) с участием 290 больных, большинство участников (89,8%) получали максимальную дозу исследуемого препарата (фозиноприл 40 мг) [144]. Среднее значение АД при стартовом посещении составило 137,4/80,8 мм рт. ст. Назначение препарата снизило показатели по сравнению с плацебо как систолического (128,5 мм рт. ст. против 133,4 мм рт. ст.; p <0,001), так и диастолического (77,6 мм рт. ст. против 80,6 мм рт. ст.; р <0,001) АД. Значительно более низкие уровни АTII (n = 192) были зарегистрированы после лечения фозиноприлом по сравнению с плацебо (11,10 пг/мл против 12,50 пг/мл, соответственно; р <0,001) [144]. Крайне интересными являются данные о динамике уровня маркера активации коагуляции D‑димера. Было обнаружено статистически значимое (около 10%) увеличение концентрации D‑димера после лечения фозиноприлом среди большинства участников, получавших максимальную дозу препарата. Повышенные уровни D‑димера у больных с атеросклерозом свидетельствуют об активизации фибринолиза [145, 146, 147]. Ингибирование АПФ способствует профибринолитическому механизму, который восстанавливает баланс между механизмами фибринолиза и коагуляции, возможно, за счет повышения уровня брадикинина [148]. Таким образом, повышенные уровни D‑димера могут свидетельствовать о деградации ранее существовавшего фибрина [145]. Также вызывает интерес, что субмаксимальные физические нагрузки также могут приводить к значительному увеличению уровней D‑димера у пациентов с атеросклерозом периферических сосудов [145]. Кроме того, под действием иАПФ происходит повышение сывороточных концентраций инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF‑1) [149] и связывающего IGF белка‑3 (IGFBP‑3) [150]. Исследование показало, что инфузия АTII способна снижать циркулирующие концентрации IGF‑1 независимо от изменений артериального давления [151]. Сам по себе IGF‑1 обладает вазопротективным эффектом, а его снижение может быть связано с началом и прогрессированием атеросклероза [152, 153]. Фактически было показано, что циркулирующие уровни IGF‑1 обратно пропорционально связаны с атерогенностью липидного профиля [152] и повышенной стабильностью артериальных бляшек у пожилых [153]. – 26 – В организме IGF‑1 преимущественно синтезируется печенью в ответ на гормон роста. В кровотоке 90–95% IGF‑1 связывается со специфическими высокоаффинными связывающими белками, причем IGFBP‑3 является наиболее активным в сыворотке крови. IGFBP‑3 не только модулирует биологическую активность IGF‑1, но также может оказывать дополнительные IGF‑независимые эффекты (например, ингибирование роста клеток [154] и индукция апоптоза [155]). Проспективные исследования показали, что повышение концентрации IGF‑1 связано с уменьшением риска возникновения ИБС [156]. Кроме того, сывороточные концентрации как IGF‑1, так и IGFBP‑3 находились в обратной корреляции с повышенным риском ишемического инсульта [157]. Другие клинические исследования подтвердили влияние иАПФ на IGF‑1 [158, 159]. Было изучено влияние 6-месячного лечения фозиноприлом на сывороточную концентрацию IGF‑1 и IGFBP‑3 у пожилых людей с высоким профилем сердечно-сосудистого риска [160]. Выявлено значительное увеличение сывороточных концентраций IGF‑1 и IGFBP‑3 после терапии, что может являться одним из механизмов протективного действия иАПФ на ССС [160]. Были показаны и другие возможные механизмы влияния фозиноприла на состояние эндотелия. VEGF, или эндотелиальный сосудистый фактор роста, стимулирует пролиферацию васкулярных эндотелиальных клеток и участвует в ангиогенезе. Еще одним маркером эндотелиальной дисфункции является чемерин — новый адипоцитокин, который стимулирует скорость и интенсивность ангиогенеза эндотелиальных клеток. Он коррелирует с показателями ИР и принимает важное участие в развитии нефропатии. Исследования показали повышенную экспрессию чемерина и VEGF как в сыворотке, так и в почечной ткани больных СД [161, 162]. Более того, существуют положительные корреляции между чемерином, VEGF и уровнем альбуминурии. Эти результаты указывают на важную роль чемерина и VEGF в патогенезе ДН. После терапии фозиноприлом концентрации этих двух белков достоверно снижались как в сыворотке, так и в почечных тканях, что может объяснить один из механизмов его нефропротективного действия [163]. При этом продемонстрированные механизмы нефропротекции не ассоциируются со способностью иАПФ уменьшать уровень гликемии и снижать ИР [164]. Кстати, метаанализ, не показавший сколь-либо существенной разницы в контроле АД между иАПФ и БРА, выявил более выраженное положительное влияние иАПФ на ИР у пациентов с АГ без СД [165]. – 27 – Еще один механизм влияния фозиноприла в комбинации с гидрохлортиазидом на эндотелиальную функцию и провоспалительные цитокины был выявлен у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением. В ходе комбинированной антигипертензивной терапии наблюдалось значительное снижение активности индуцированной синтазы оксида азота (iNOS), снижение TNF‑α I типа и его растворимого рецептора (sTNF‑αRI), а также 8-изопростана (маркер окислительного стресса) по сравнению с контролем. На основании этого учеными был сделан вывод об улучшении функции эндотелия, уменьшении воспаления и окислительного стресса [166]. Как было отмечено выше, реализация нефропротективной функции иАПФ, в частности фозиноприла, происходит независимо от уровня АД, даже у нормотензивных пациентов. В последнем случае рекомендованные суточные дозы должны составлять 10–20 мг [167]. Таким образом, нарушение регуляторных систем, связанных с развитием СД, АГ и ХБП, имеет общие точки, важнейшей из которых является неадекватное функционирование (активация) ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Назначение иАПФ снижает негативное влияние активированной РААС на органы и ткани, включая сердце, сосуды и почки, тем самым обеспечивают кардио- и нефропротективное действие. Фозиноприл, являясь эффективным гипотензивным иАПФ, обладает подтвержденными метаболическими эффектами, которые обуславливают снижение ИР, улучшение показателей гликемии и уменьшение воспаления. Раннее назначение фозиноприла — возможно, с момента выявления СД — является клинически и фармакоэкономически обоснованным. Литература 1. International Diabetes Federation Diabetes Atlas. 7th ed. 2. U.K. prospective diabetes study 16. Overview of 6 years’ therapy of type II diabetes: a progressive disease. U. K. Prospective Diabetes Study Group. Diabetes 1995; 44: 1249–1258 3. Gerstein HC: Reduction of cardiovascular events and microvascular complications in diabetes with ACE inhibitor treatment: HOPE and MICRO-HOPE. Diabetes Med Res Rev 2002, 18(suppl 3): S82-S85. 4. Gress TW, Nieto FJ, Shahar E, Wofford MR, Brancati FL: Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. Athero– sclerosis Risk in Communities Study. N Engl J Med 2000,342(13):905–912. 5. Bulugahapitiya U, Siyambalapitiya S, Sithole J, Idris I. Is diabetes a coronary risk equivalent? Systematic review and meta-analysis. Diabet Med 2009,26(2):142–148. 6. Nilsson PM, Cederholm J, Zethelius BR, Eliasson BR, Eeg-Olofsson K, Gudbj Rnsdottir S. Trends in blood pressure control in patients with type 2 diabetes: data from the Swedish National Diabetes Register (NDR). Blood Press 2011; 20: 348–354. 7. Parhofer KG. Interaction between Glucose and Lipid Metabolism: More than Diabetic Dyslipidemia. Diabetes Metab J. 2015; 39:353–362. [PubMed: 26566492]. 8. Udenze IC, Azinge EC, Ebuehi OA, Awolola NA, Adekola OO, Menkiti I, Irurhe NK. The relationship between microalbuminuria, cardiovascular risk factors and disease management in type 2 diabetes. Nig Q J Hosp Med 2012; 22: 34–38. 9. Nadine Alexander, Kunihiro Matsushita, Yingying Sang, Shoshana Ballew, Bakhtawar K. Mahmoodi, Brad C. Astor, Josef Coresh. Kidney Measures with Diabetes and Hypertension on Cardiovascular Disease: the Atherosclerosis Risk in Communities Study Am J Nephrol. 2015; 41(0): 409–417. 10. Fox CS, Coady S, Sorlie PD, Levy D, Meigs JB, D’Agostino RB Sr, Wilson PW, Savage PJ. Trends in cardiovascular complications of diabetes. JAMA. 2004 Nov 24;292(20):2495–9. – 28 – – 29 – 11. Emerging Risk Factors Collaboration. Sarwar N, Gao P, Seshasai SR, Gobin R, Kaptoge S, Di Angelantonio E, Ingelsson E, Lawlor DA, Selvin E, Stampfer M, Stehouwer CD, Lewington S, Pennells L, Thompson A, Sattar N, White IR, Ray KK, Danesh J. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet. 2010 Jun 26;375(9733):2215–22 12. Fox CS, Sullivan L, D’Agostino RB Sr, Wilson PW. The significant effect of diabetes duration on coronary heart disease mortality: the Framingham Heart Study. Diabetes Care. 2004 Mar;27(3):704–8. 13. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R. Prospective Studies C: Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: A meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. 2002;360:1903–1913. 14. Chen G, McAlister FA, Walker RL, et al. Cardiovascular outcomes in Framingham participants with diabetes: the importance of blood pressure. Hypertension. 2011;57:891–897. 15. Haffner SM, Valdez R, Morales PA, et al. Greater effect of glycemia on incidence of hypertension in women than in men. Diabetes Care. 1992;15:1277– 1284. 16. Hu G, DECODE Study Group Gender difference in all-cause and cardiovascular mortality related to hyperglycaemia and newly-diagnosed diabetes. Diabetologia. 2003;46:608–617. 17. Matsushita K, Selvin E, Bash LD, Franceschini N, Astor BC, Coresh J. Change in estimated gfr associates with coronary heart disease and mortality. J Am Soc Nephrol. 2009;20:2617–2624. 18. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, Coresh J, Culleton B, Hamm LL, McCullough PA, Kasiske BL, Kelepouris E, Klag MJ, Parfrey P, Pfeffer M, Raij L, Spinosa DJ, Wilson PW. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: A statement from the american heart association councils on kidney in cardiovascular disease, high blood pressure research, clinical cardiology, and epidemiology and prevention. Circulation. 2003;108:2154–2169. 19. Kottgen A, Russell SD, Loehr LR, Crainiceanu CM, Rosamond WD, Chang PP, Chambless LE, Coresh J. Reduced kidney function as a risk factor for incident heart failure: The atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. J Am Soc Nephrol. 2007;18:1307–1315. 20. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: Evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002;39: S1–S266. 21. Sowers JR, Whaley-Connell A, Hayden M. The role of overweight and obesity in the cardiorenal syndrome. Cardiorenal Med. 2011;1:5–12. 22. Sowers JR. Diabetes mellitus and vascular disease. Hypertension. 2013;61(5):943–7. 23. Ogden CL, Carroll MD, Kit BK, et al. Prevalence of obesity and trends in body mass index among US children and adolescents, 1999–2010. JAMA. 2012;307:483–490. 24. TODAY study group Rapid rise in hypertension and nephropathy in youth with type 2 diabetes: the TODAY clinical trial. Diabetes Care. 2013;36:1735– 1741. 25. Massiera F, Bloch-Faure M, Ceiler D, et al. Adipose angiotensinogen is involved in adipose tissue growth and blood pressure regulation. FASEB J. 2001;15:2727–2729. 26. Williams JS, Williams GH. 50th anniversary of aldosterone. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:2364–2372. 27. Whaley-Connell A, Johnson MS, Sowers JR. Aldosterone: role in the cardio­ metabolic syndrome and resistant hypertension. Prog Cardiovasc Dis. 2010;52:401–409. 28. Caprio M, Feve B, Claes A, et al. Pivotal role of the mineralocorticoid receptor in corticosteroid-induced adipogenesis. FASEB J. 2007;21:2185–94. 29. Jeon JH, Kim KY, Kim JH, Baek A, Cho H, Lee YH, Kim JW, Kim D, Han SH, Lim JS, Kim KI, Yoon Do Y, Kim SH, Oh GT, Kim E, Yang Y. A novel adipokine CTRP1 stimulates aldosterone production. FASEB J. 2008;22:1502–1511. 30. Ferrannini E, Buzzigoli G, Bonadonna R, et al. Insulin resistance in essential hypertension. N Engl J Med. 1987;317:350–357. – 30 – – 31 – 31. Bonora E, Capaldo B, Perin PC, et al. Hyperinsulinemia and insulin resistance are independently associated with plasma lipids, uric acid and blood pressure in non-diabetic subjects. The GISIR database. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2008;18:624–631. 32. Muniyappa R, Quon MJ. Insulin action and insulin resistance in vascular endothelium. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2007;10:523–530. 33. Vincent MA, Montagnani M, Quon MJ. Molecular and physiologic actions of insulin related to production of nitric oxide in vascular endothelium. Curr Diab Rep. 2003;3:279–288. 34. Taniguchi CM, Emanuelli B, Kahn CR. Critical nodes in signalling pathways: insights into insulin action. Nat Rev Mol Cell Biol. 2006;7:85–96. 35. Potenza MA, Marasciulo FL, Chieppa DM, et al. Insulin resistance in spontaneously hypertensive rats is associated with endothelial dysfunction characterized by imbalance between NO and ET‑1 production. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;289: H813–H822. 36. Formoso G, Chen H, Kim JA, et al. Dehydroepiandrosterone mimics acute actions of insulin to stimulate production of both nitric oxide and endothelin 1 via distinct phosphatidylinositol 3-kinase- and mitogen-activated protein kinase-dependent pathways in vascular endothelium. Mol Endocrinol. 2006;20:1153–1163. 41. Heagerty AM, Heerkens EH, Izzard AS. Small artery structure and function in hypertension. J Cell Mol Med. 2010;14:1037–1043. 42. Landsberg L. Insulin-mediated sympathetic stimulation: role in the pathogenesis of obesity-related hypertension (or, how insulin affects blood pressure, and why). J Hypertens. 2001;19:523–528. 43. Song J, Hu X, Riazi S, et al. Regulation of blood pressure, the epithelial sodium channel (ENaC), andother key renal sodium transporters by chronic insulin infusion in rats. Am J Physiol Renal Physiol. 2006;290: F1055–F1064. 44. Tiwari S, Sharma N, Gill PS, et al. Impaired sodium excretion and increased blood pressure in mice with targeted deletion of renal epithelial insulin receptor. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105:6469–6774. 45. Muscelli E, Natali A, Bianchi S, et al. Effect of insulin on renal sodium and uric acid handling in essential hypertension. Am J Hypertens. 1996;9:746–752. 46. ACCORD Study Group. Cushman WC, Evans GW, et al. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010; 362:1575–1585. 47. Cooper-DeHoff RM, Gong Y, Handberg EM, et al. Tight blood pressure control and cardiovascular outcomes among hypertensive patients with diabetes and coronary artery disease.JAMA. 2010; 304:61–68. 37. Mukai Y, Wang CY, Rikitake Y, et al. Phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase Akt negatively regulates plasminogen activator inhibitor type‑1 expression in vascular endothelial cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006;292: H1937–H1942. 48. Redon J, Mancia G, Sleight P, et al. ONTARGET Investigators. Safety and efficacy of low blood pressures among patients with diabetes: subgroup ana– lyses from the ONTARGET (ONgoingTelmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial). J Am Coll Cardiol. 2012; 59:74–83. 38. Sowers JR, Epstein M, Frohlich ED. Diabetes, hypertension, and cardiovascular disease: an update. Hypertension. 2001;37:1053–1059. 49. Bangalore S, Kumar S, Lobach I, et al. Blood pressure targets in subjects with type 2 diabetes mellitus/impaired fasting glucose: observations from traditional and Bayesian random-effects meta-analyses of randomized trials. Circulation. 2011; 123:2799–2810. 39. Kim J, Montagnani M, Kwaug KK, et al. Reciprocal relationship between insulin resitance and endothelial dysfunction. Circulation. 2006:113;1888–1904. 40. Anderson EA, Hoffman RP, Balon TW, et al. Hyperinsulinemia produces both sympathetic neural activation and vasodilation in normal humans. J Clin Invest. 1991;87:2246–52. – 32 – 50. Kim YS, Davis SC, Truijen J, et al. Intensive blood pressure control affects cerebral blood flow intype 2 diabetes mellitus patients. Hypertension. 2011; 57:738–745. – 33 – 51. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом/Под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой, А. Ю. Майорова. Вып. 8. Сахарный диабет. 2017;20 с 1–120 61. Whelton SP, Chin A, Xin X, et al. Effect of aerobic exercise on blood pressure: a metaanalysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med. 2002; 136:493–503. 52. Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG, et al. Finnish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2001; 344:1343–1350. 62. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes‑2019. Diabetes Care. 2013;36: S11–S66. 53. Sacks FM, Svetky LP, Vollmer WM, et al. Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet. DASH-Sodium Collaborative Research Group. N Engl J Med. 2001; 344:3–10. 54. Azadbakht L, Fard NR, Karimi M, et al. Effects of the dietary approaches to stop hypertension (DASH) eating plan on cardiovascular risks among type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2011; 34:55–57. 55. Azadbakht L, Surkan PJ, Esmaillzadeh A, et al. The dietary approaches to stop hypertension eating plan affects C‑reactive protein, coagulation abnormalities, and hepatic function tests among type 2 diabetic patients. J Nutr. 2011; 141:1083–1088. 56. Noda K, Zhang B, Iwata A, et al. STYLIST Study Investigators. Lifestyle changes through the use of delivered meals and dietary counseling in a single-blind study. The STYLIST study. Circ J. 2012; 76:1335–1344. 57. Cook NR, Cutler JA, Obarzanek E, et al. Long term effects of dietary sodium reduction on cardiovascular disease outcomes: observational follow-up of the trials of hypertension prevention (TOHP). BMJ. 2007; 334:885–888. 58. Cook NR, Kumanyika SK, Cutler JA. Effect of change in sodium excretion on change in blood pressure corrected for measurement error. The Trials of Hypertension Prevention, Phase I. Am J Epidemiol. 1998; 148:431–444. 59. Taylor RS, Ashton KE, Moxham T, et al. Reduced dietary salt for the prevention of cardiovascular disease: a meta-analysis of randomized controlled trials (Cochrane review). Am J Hypertens. 2011; 24:843–53. 60. Rugale C, Oudot C, Desmetz C, et al. Sodium restriction prevents cardiovascular remodeling associated with insulin-resistance in the rat. Ann Cardiol Angeiol (Paris). 2013; 62:139–143. – 34 – 63. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. American Association of Clinical Endocrinologists’ comprehensive diabetes management algorithm 2013 consensus statement — executive summary. Endocr Pract. 2013;19(3):536– 557. 64. Rydén L, Grant PJ, Anker SD, et al. ESC guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J. 2013;34(39):3035–3087. 65. ALLHAT Collaborative Research Group Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981– 2997. 66. Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt WR, et al. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med. 1998;338:645–652. 67. Tatti P, Pahor M, Byington RP, et al. Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care. 1998;21:597–603. 68. Leenen FH, Nwachuku CE, Black HR, et al. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial Collaborative Research Group. Clinical events in high-risk hypertensive patients randomly assigned to calcium channel blocker versus angiotensin-converting enzyme inhibitor in the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial. Hypertension. 2006;48:374–384. – 35 – 69. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet. 2004;363:2022–2031. 79. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlöf B, et al. LIFE Study Group Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002;359:1004–1010. 70. Ogihara T. A megatrial of ARB in Japan — CASE-J. Nihon Rinsho. 2002 Oct;60(10):2045–9. 80. Ogihara T, Nakao K, Fukui T, et al. Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan Trial Group Effects of candesartan compared with amlodipine in hypertensive patients with high cardiovascular risks: candesartan antihypertensive survival evaluation in Japan trial. Hypertension. 2008;51:393–398. 71. Berl T, Hunsicker LG, Lewis JB, et al. Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial. Collaborative Study Group Cardiovascular outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial of patients with type 2 diabetes and overt nephro– pathy. Ann Intern Med. 2003;138:542–549. 81. Fretheim A. VALUE: analysis of results. Lancet. 2004;364:934–935. 72. Ostergren J, Poulter NR, Sever PS, et al. ASCOT investigators The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial: blood pressure-lowering limb: effects in patients with Type II diabetes. J Hypertens. 2008;26:2103–2111. 82. Yusuf S, Teo KK, Pogue J, et al. ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008;358:1547–1559. 73. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. HYVET Study Group Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 58:1887–1898. 32008. 83. Levey AS, Coresh J. Chronic kidney disease. Lancet. 2012;379:165–180. 74. 97. Manrique C, Johnson M, Sowers JR. Thiazide diuretics alone or with beta-blockers impair glucose metabolism in hypertensive patients with abdominal obesity. Hypertension. 2010;55:15–17. 75. Cooper-DeHoff RM, Wen S, Beitelshees AL, et al. Impact of abdominal obesity on incidence of adverse metabolic effects associated with antihypertensive medications. Hypertension. 2010;55:61–68. 76. Zhou X, Ma L, Habibi J, et al. Nebivolol improves diastolic dysfunction and myocardial remodeling through reductions in oxidative stress in the Zucker obese rat. Hypertension. 2010;55:880–888. 77. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high risk patients. N Engl J Med. 2000;342:145–153. 84. Fox CS, Coady S, Sorlie PD, D’Agostino RB Sr, Pencina MJ, Vasan RS, Meigs JB, Levy D, Savage PJ. Increasing cardiovascular disease burden due to diabetes mellitus: The framingham heart study. Circulation. 2007;115:1544–1550. 85. Emerging Risk Factors Collaboration. Seshasai SR, Kaptoge S, Thompson A, Di Angelantonio E, Gao P, Sarwar N, Whincup PH, Mukamal KJ, Gillum RF, Holme I, Njolstad I, Fletcher A, Nilsson P, Lewington S, Collins R, Gudnason V, Thompson SG, Sattar N, Selvin E, Hu FB, Danesh J. Diabetes mellitus, fasting glucose, and risk of cause-specific death. N Engl J Med. 2011;364:829–841. 86. US Renal Data System: USRDS 2011 annual data report: Atlas of chronic kidney disease and end-stage renal disease in the united states. Bethesda, MD: National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2011. 87. Hallan SI, Stevens P. Screening for chronic kidney disease: Which strategy? J Nephrol. 2010;23:147–155. 78. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet. 2000;355:253–259. 88. Crowe E, Halpin D, Stevens P. Guidelines: Early identification and management of chronic kidney disease: Summary of nice guidance. BMJ. 2008;337:812–815. – 36 – – 37 – 89. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, Grassi G, Heagerty AM, Kjeldsen SE, Laurent S, Narkiewicz K, Ruilope L, Rynkiewicz A, Schmieder RE, Boudier HA, Zanchetti A. 2007 esh-esc practice guidelines for the management of arterial hypertension: Esh-esc task force on the management of arterial hypertension. J Hypertens. 2007;25:1751–1762. 90. Renine Statistic Report. Dutch End-Stage Renal Disease Registry (Registratie Nierfunktievervanging Nederland); 2007. The development of the renal replacement program in the Netherlands in the period 1990–2006. [Article in Dutch] Registry renal replacement Netherland. 91. Frei U, Schober-Halstenberg HJ. Bericht über Dialysebehandlung und Nierentransplantation in Deutschland 2005/2006. Berlin: Quasi-Niere; 2006. 92. U. S. Rena Data System. USRDS2001 annual data report: atlas of ESRD in the United States. Bethesda. MD: National Institutes of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. 2001. 93. Hou FF, Zhang XX, Zhang GH, Xie D, Chen PY, et al. Efficacy and safety of benazepril for advanced chronic renal insufficiency. N Engl J Med 12; 2006;354(2):131–40. 94. Dutch End-Stage Renal Disease Registry (Registratie Nierfunktievervanging Nederland) 2011. Available: https://www.renine.nl/ page?id=home&lang=en. Accessed 13 April 2011. 95. Haneda M, Utsunomiya K, Koya D, Babazono T, Moriya T, Makino H, Kimura K, Suzuki Y, Wada T, Ogawa S. et al. A new Classification of Diabetic Nephro– pathy 2014: a report from Joint Committee on Diabetic Nephropathy. J Diabetes Investig. 2015;6(2):242–246. 96. Molitch ME, Adler AI, Flyvbjerg A, Nelson RG, So WY, Wanner C, Kasiske BL, Wheeler DC, de Zeeuw D, Mogensen CE. Diabetic kidney disease: a clinical update from Kidney Disease: Improving Global Outcomes. Kidney Int. 2015;87(1):20–30. 97. Baltatu O, Silva JA Jr, Ganten D, et al. The brain renin-angiotensin system modulates angiotensin IIYinduced hypertension and cardiac hypertrophy. Hypertension. 2000;35:409Y412. – 38 – 98. Dell’Italia LJ, Meng QC, Balcells E, et al. Compartmentalization of angiotensin II generation in the dog heart evidence for independent mechanisms in intravascular and interstitial spaces. J Clin Invest. 1997;100:253Y258 99. Mazzocchi G, Malendowicz LK, Markowska A, et al. Role of adrenal renin-angiotensin system in the control of aldosterone secretion in sodium-restricted rats. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2000; 278: E1027YE1030. 100. Danser AH, Admiraal PJ, Derkx FH, et al. Angiotensin I‑to-II conversion in the human renal vascular bed. J Hypertens. 1998;16:2051Y2056. 101. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, et al. Angiotensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells. Circ Res. 1994;74:1141Y1148. 102. Mitchell KD, Navar LG. Intrarenal actions of angiotensin II in the pathogenesis of experimental hypertension. In: Laragh JH, Brenner BM, eds. Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis and Management. New York, NY: Raven Press; 1995:1437Y1450. 103. Kobori H, Nangaku M, Navar LG, et al. The intrarenal renin-angiotensin system: from physiology to the pathobiology of hypertension and kidney disease. Pharmacol Rev. 2007;59:251Y287. 104. Carey RM, Siragy HM. The intrarenal renin-angiotensin system and diabetic nephropathy. Trends Endocrinol Metab. 2003;14:274Y281. 105. Navar LG, Harrison-Bernard LM, Nishiyama A, et al. Regulation of intrarenal angiotensin II in hypertension. Hypertension. 2002; 39:316Y322. 106. Navar LG, Prieto-Carrasquero MC, Kobori H. Chapter 1: molecular aspects of the renal renin-angiotensin system. In: Re RN, DiPette DJ, Schiffrin EL, et al, eds. Molecular Mechanisms in Hypertension. Oxfordshire, UK: Taylor & Francis Medical; 2006:3Y14. 107. Sultan Chaudhry. Chronic kidney disease. Editor: Eric Wong Available: www.pathophys.org/ckd 108. Kamiyama M, Garner MK, Farragut KM, et al. The establishment of a primary culture system of proximal tubule segments using specific markers from normal mouse kidneys. Int J Mol Sci. 2012;13:5098Y5111. – 39 – 109. Kamiyama M, Farragut KM, Garner MK, et al. Divergent localizations of angiotensinogen mRNA and protein in proximal tubular segments of normal rat kidney. J Hypertens. 2012;30:2365Y2372. 120. Kamiyama M, Urusihara M, Morikawa T, et al. Augmented intrarenal angio– tensinogen mRNA expression parallels renal dysfunction in patients with type 2 diabetes [abstract]. Hypertension. 2010;56: e135. 110. Pohl M, Kaminski H, Castrop H, et al. Intrarenal renin angiotensin system revisited: role of megalin-dependent endocytosis along the proximal nephron. J Biol Chem. 2010;285:41935Y41946. 121. Harrison-Bernard LM, Imig JD, Carmines PK. Renal AT1 receptor protein expression during the early stage of diabetes mellitus. Int J Exp Diabetes Res. 2002;3:97Y108. 111. Leyssac PP. Changes in single nephron renin release are mediated by tubular fluid flow rate. Kidney Int. 1986;30:332Y339. 122. Kang JJ, Toma I, Sipos A, et al. The collecting duct is the major source of prorenin in diabetes. Hypertension. 2008;51:1597Y1604. 112. Yanagawa N, Capparelli AW, Jo OD, et al. Production of angiotensinogen and renin-like activity by rabbit proximal tubular cells in culture. Kidney Int. 1991;39:938Y941. 123. Nagai Y, Yao L, Kobori H, et al. Temporary angiotensin II blockade at the prediabetic stage attenuates the development of renal injury in type 2 diabetic rats. J Am Soc Nephrol. 2005;16:703Y711. 113. Henrich WL, McAllister EA, Eskue A, et al. Renin regulation in cultured proximal tubular cells. Hypertension. 1996;27:1337Y1340. 124. Ruggenenti P, Perna A, Ganeva M, et al. Impact of blood pressure control and angiotensinconverting enzyme inhibitor therapy on new-onset mic– roalbuminuria in type 2 diabetes: a post hoc analysis of the BENEDICT trial. J Am Soc Nephrol. 2006;17:3472–3481. 114. Moe OW, Ujiie K, Star RA, et al. Renin expression in renal proximal tubule. J Clin Invest. 1993;91:774Y779. 115. Sibony M, Gasc JM, Soubrier F, et al. Gene expression and tissue localization of the two isoforms of angiotensin I converting enzyme. Hypertension. 1993;21:827Y835. 116. Casarini DE, Boim MA, Stella RC, et al. Angiotensin IYconverting enzyme activity in tubular fluid along the rat nephron. Am J Physiol. 1997;272: F405YF409. 117. Ye M, Wysocki J, William J, et al. Glomerular localization and expression of angiotensin-converting enzyme 2 and angiotensin-converting enzyme: implications for albuminuria in diabetes. J Am Soc Nephrol. 2006;17:3067Y3075. 118. Soler MJ, Ye M, Wysocki J, et al. Localization of ACE2 in the renal vasculature: amplification by angiotensin II type 1 receptor blockade using telmisartan. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;296: F398YF405. 119. Park S, Bivona BJ, Kobori H, et al. Major role for ACE‑independent intrarenal ANG II formation in type II diabetes. Am J Physiol Renal Physiol. 2010;298: F37YF48. – 40 – 125. Haller H, Ito S, Izzo J, et al. Olmesartan for delay or prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2011;364:907–917. 126. Bilous R, Chatuverdi N, Sjolie AK, et al. Effect of candesartan on microalbuminuria and albumin excretion rate in diabetes: three randomized trials. Ann Intern Med. 2009;5:11–20. 127. Lastra G, Whaley-Connell A, Manrique C, et al. Low-dose spironolactone reduces reactive oxygen species generation and improves insulin-stimulated glucose transport in skeletal muscle in the TG(mRen2)27 rat. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008;295: E110–116. 128. Lastra-Lastra G, Sowers JR, Restrepo-Erazo K, et al. Role of aldosterone and angiotensin II in insulin resistance: an update. Clin Endocrinol. 2009;71:1–6. 129. Ahmad J, Siddiqui MA, Ahmad H. Effective postponement of diabetic nephropathy with enalapril in normotensive type 2 diabetic patients with microalbuminuria. Diabetes Care. 1997;20:1576–81 130. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med. 1993;329:1456–62. – 41 – 131. Barnett AH, Bain SC, Bouter P, Karlberg B, Madsbad S, et al. for the Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril Study Group. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2004;351:1952–61. 140. Gandjour A, Kleinschmit F, Lauterbach KW. INTERCARE International Investigators. European comparison of costs and quality in the prevention of secondary complications in Type 2 diabetes mellitus (2000–2001). Diabet Med. 2002;19:594–601. 132. Matchar DB, McCrory DC, Orlando LA, Patel MR, Patel UD, et al. Systematic review: comparative effectiveness of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers for treating essential hypertension. Ann Intern Med. 2008;148:16–29. 141. Golan L, Birkmeyer JD, Welch HG. The cost-effectiveness of treating all patients with type 2 diabetes with angiotensin-converting enzyme inhibitors. Ann Intern Med. 1999;131:660–7. 133. Ferrán Catalá-López, Diego Macías Saint-Gerons, Diana González-Bermejo, Giuseppe M. Rosano, Barry R. Davis, Manuel Ridao, Abel Zaragoza, Dolores Montero-Corominas, Aurelio Tobías, César de la Fuente-Honrubia, Rafael Tabarés-Seisdedos, Brian Hutton. Cardiovascular and Renal Outcomes of Renin–Angiotensin System Blockade in Adult Patients with Diabetes Mellitus: A Systematic Review with Network Meta-Analyses. PLoS Med. 2016 Mar; 13(3). 142. Rosen AB, Hamel BH, Weinstein MC, Cutler DM, Fendrick AM, et al. Cost-effectiveness of full Medicare coverage of angiotensin-converting enzyme inhibitors for beneficiaries with diabetes. Ann Intern Med. 2005;143:89–99. 143. Adarkwah CC, Gandjour A. Cost-effectiveness of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers in newly diagnosed type 2 diabetes in Germany. Int J Technol Assess Health Care. 2010;26(1):62– 70. 134. Vegter S, Perna A, Hiddema W, Ruggenenti P, Remuzzi G, et al. Cost effectiveness of ACE inhibitor therapy to prevent dialysis in nondiabetic nephropathy: influence of the ACE insertion/deletion polymorphism. Pharmacogenet Genomics. 2009;19(9):695–703. 144. Matteo Cesari, Stephen B. Kritchevsky, Hal H. Atkinson, Brenda W. Penninx, Mauro Di Bari, Russell P. Tracy, Marco Pahor. Аngiotensin converting enzyme inhibition and novel cardiovascular risk biomarkers: Results from the TRAIN study. Am Heart J. 2009; 157(2): 334–334. 135. Мan Os N, Niessen LW, Bilo HJ, Casparie AF, van Hout BA. Diabetes nephropathy in the Netherlands: a cost effectiveness analysis of national clinical guidelines. Health Policy. 2000;51(3):135–47. 145. Mustonen P, Lepantalo M, Lassila R. Physical exertion induces thrombin formation and fibrin degradation in patients with peripheral atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998; 18:244–249. 136. de Wit GA, Ramsteijn PG, de Charro FT. Economic evaluation of end stage renal disease treatment. Health Policy. 1998;44(3):215–32. 146. van der Bom JG, Bots ML, Haverkate F, Meyer P, Hofman A, Grobbee DE, et al. Fibrinolytic activity in peripheral atherosclerosis in the elderly. Thromb Haemost. 1999; 81(2):275–280. 137. Nederlandse internisten vereniging (NIV), Richtlijn diabetische nefropathie, Samenvatting en adviezen, 2006, p. 3. 138. Hasslacher C, Gandjour A, Redaelli M, Bretzel RG, Danne D, et al. Diagnostik, Therapie und Verlaufskontrolle der Diabetischen Nephropathie. In: Scherbaum WA, Lauterbach KW, Renner R, eds. Evidenzbasierte Diabetes-Leitlinien DDG. Deutsche Diabetes Gesellschaft; 2000. 139. Molitch ME, DeFronzo RA, Franz MJ, Keane WF, Mogensen CE, et al. Guideline of the American Diabetes Association (ADA) Nephropathy in Diabetes. Diabetes Care. 2004;27(1 Suppl.):79S‑83S. – 42 – 147. Fogari R, Zoppi A. Antihypertensive drugs and fibrinolytic function. Am J Hypertens. 2006; 19(12):1293–1299. 148. Cruden NL, Newby DE. Clots, kinins and coronaries. Atherosclerosis. 2005; 183(2):189–198. 149. Maggio M, Ceda GP, Lauretani F, et al. Relation of angiotensin-converting enzyme inhibitor treatment to insulin-like growth factor‑1 serum levels in subjects >65 years of age (the InCHIANTI study) Am J Cardiol. 2006;97(10):1525– 1529. – 43 – 150. Onder G, Liperoti R, Russo A, et al. Use of ACE inhibitors is associated with elevated levels of IGFBP‑3 among hypertensive older adults: results from the IlSIRENTE study. Eur J Clin Pharmacol. 2007;63(4):389–395. 151. Brink M, Wellen J, Delafontaine P. Angiotensin II causes weight loss and decreases circulating insulin-like growth factor I in rats through a pressor-independent mechanism. J Clin Invest. 1996;97(11):2509–2516. 152. Colao A, Spiezia S, Di SC, et al. Circulating insulin-like growth factor-I levels are correlated with the atherosclerotic profile in healthy subjects independently of age. J Endocrinol Invest. 2005;28(5):440–448. 153. Martin RM, Gunnell D, Whitley E, et al. Associations of insulin-like growth factor (IGF)-I, IGF-II, IGF binding protein (IGFBP)-2 and IGFBP‑3 with ultrasound measures of atherosclerosis and plaque stability in an older adult population. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(4):1331–1338. 154. Valentinis B, Bhala A, DeAngelis T, Baserga R, Cohen P. The human insulin-like growth factor (IGF) binding protein‑3 inhibits the growth of fibroblasts with a targeted disruption of the IGF-I receptor gene. Mol Endocrinol. 1995;9(3):361–367. 155. Rajah R, Valentinis B, Cohen P. Insulin-like growth factor (IGF)-binding protein‑3 induces apoptosis and mediates the effects of transforming growth factor-beta1 on programmed cell death through a p53- and IGF‑independent mechanism. J Biol Chem. 1997;272(18):12181–12188. 156. Juul A, Scheike T, Davidsen M, Gyllenborg J, Jorgensen T. Low serum insulin-like growth factor I is associated with increased risk of ischemic heart disease: a population-based case-control study. Circulation. 2002;106(8):939– 944. 157. Johnsen SP, Hundborg HH, Sorensen HT, et al. Insulin-like growth factor (IGF) I, -II, and IGF binding protein‑3 and risk of ischemic stroke. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(11):5937–5941. 160. Silvia Giovannini, Matteo Cesari, Emanuele Marzetti, Christiaan Leeuwenburgh, Marcello Maggio, Marco Pahor. Effects of ace-inhibition on igf‑1 and igfbp‑3 concentrations in older adults with high cardiovascular risk profile. J Nutr Health Aging. 2010 June; 14(6): 457–460. 161. Hu W, Feng P. Elevated serum chemerin concentrations are associated with renal dysfunction in type 2 diabetic patients. Diabetes Res Clin Pract. 2011;91:159–63. 162. Perlman AS, Chevalier JM, Wilkinson P, Liu H, Parker T, Levine DM, Sloan BJ, Gong A, Sherman R, Farrell FX. Serum Inflammatory and Immune Mediators Are Elevated in Early Stage Diabetic Nephropathy. Ann Clin Lab Sci. 2015;45:256–63. 163. Haifeng Huang, Liping Hu, Jiancong Lin, Xiaoxiao Zhu, Weiling Cui, Wenming Xu. Effect of fosinopril on chemerin and VEGF expression in diabetic nephropathy rats. Int J Clin Exp Pathol. 2015; 8(9). 164. Tian ML, Shen Y, Sun ZL, Zha Y. Efficacy and safety of combining pentoxifylline with angiotensin-converting enzyme inhibitor or angiotensin II receptor blocker in diabetic nephropathy: a meta-analysis. Int Urol Nephrol. 2015;47:815–22. 165. Yang Y, Wei RB, Wang ZC, Wang N, Gao YW, Li MX, Qiu Q. A meta-analysis of the effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers on insulin sensitivity in hypertensive patients without diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2015;107:415–23. 166. Ashcheulova T, Gerasimchuk N, Rezunenko Y, Demydenko G, Kochubiei O. Pathogenetic advances of fosinopril sodium with hydrochlorothiazide in obese hypertensive patients. Georgian Med News. 2017 Oct;(271):55–61. 167. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ/Под ред. Дедова И. И., Мельниченко Г. А. М.; Литтерра, 2013, с. 34. 158. Corbalan R, Acevedo M, Godoy I, Jalil J, Campusano C, Klassen J. Enalapril restores depressed circulating insulin-like growth factor 1 in patients with chronic heart failure. J Card Fail. 1998;4(2):115–119. 159. Diez J, Laviades C. Insulin-like growth factor‑1 and cardiac mass in essential hypertension: comparative effects of captopril, lisinopril and quinapril. J Hypertens Suppl. 1994;12(4): S31–S36. – 44 – – 45 – СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ АБ – α-блокаторы AGT – ангиотензиноген, angiotensinogene АГ – артериальная гипертензия AT1R – рецептор ангиотензина II 1 типа, angiotensin II receptor type 1 АД – артериальное давление АЛТ – аланинаминотрансфераза AT2R – рецептор ангиотензина II 2 типа, angiotensin II receptor type 2 АПФ – ангиотензинпревращающий фермент ATII – ангиотензин II АСТ – аспартатаминотрансфераза CTRP1 – циркулирующий компонент-C1q связанный с TNF белок 1, circulating C1q complement/TNF-related protein АФК – активные формы кислорода ББ – β-блокаторы БКК – блокаторы кальциевых каналов БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина II ДН – диабетическая нефропатия иАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИБС – ишемическая болезнь сердца eNOS – эндотелиальная синт(ет)аза оксида азота hs-CPR – высокочувствительный С-реактивный белок, high-sensitivity C-reactive protein IGF-1 – инсулиноподобный фактор роста, insulin-like growth factor 1 ИМ – инфаркт миокарда IGFBP-3 – белок 3, связывающий инсулиноподобный фактор роста, insulin-like ИМТ – индекс массы тела growth factor-binding protein 3 ИР – инсулинорезистентность iNOS – индуцируемая синт(ет)аза оксида азота КПГ – конечные продукты гликирования ЛПВП – липопротеины высокой плотности ЛПНП – липопротеины низкой плотности МАУ – микроальбуминурия ОС – окислительный (оксидативный) стресс РМ – рецепторы минералокортикоидов СД – сахарный диабет СКФ – скорость клубочковой фильтрации СНС – симпатическая нервная система ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания ССС – сердечно-сосудистая система СЭА – скорость экскреции альбумина ТПН – терминальная почечная недостаточность ХБП – хроническая болезнь почек ЦНС – центральная нервная система IDF – Международная федерация диабета, International Diabetes Federation MAPK – митоген-активируемая протеинкиназа, mitogen-activated protein kinase NO – оксид азота NOO- – нитроксильный радикал PAI-1 – ингибитор активатора плазминогена 1 типа, plasminogen activator inhibitor-1 ROS – активные формы кислорода, reactive oxygen species TNF – фактор некроза опухоли, tumor necrosis factor VCAM1 – молекула адгезии сосудистого эндотелия 1, vascular cell adhesion molecule VEGF – фактор роста эндотелия сосудов, vascular endothelial growth factor Рег. уд.: П N012700/01 от 18.08.2010 г. Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) ФОЗИНОПРИЛ НАТРИЯ 20 мг, ТАБ. №28 •Двойной компенсаторный путь выведения коррекции доз пациентам с нарушением функции почек или печени обычно не требуется1,2 • Органопротективный эффект высокий индекс липофильности фозиноприлата способствует снижению активности тканевой РААС2 • Ингибитор АПФ для лечения артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности1 а т н е и ц а п у ц д р е с к юч Кл реклама ИНФОРМАЦИЯ ПРЕДНАЗНАЧЕНА ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СПЕЦИАЛИСТОВ РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система 1. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Моноприл. 2. Бернс С.А., Стрюк Р.И. Место фозиноприла в лечении пациентов с артериальной гипертензией с позиций доказательной медицины // Медицинский совет, 2017. №7. С. 17-19. RUS-CRD-MON-NON-03-2019-1619 «Ай Си Эн Польфа Жешув А.О.», Польша Держатель рег. уд.: ООО «ВАЛЕАНТ», Россия, 115162, г. Москва, ул. Шаболовка, д. 31, стр. 5