Подготовил: Общие сведения. Систематика • Относится к семейству Hepadnaviridae ,род Orthohepadnavirus • Основные характеристики семейства: - палочковидные формы HВsAg - наличие двуцепочечной ДНК (наименьшей из всех ДНК-содержащих вирусов) - преимущественный гепатотропизм - возникновение персистирующей инфекции - размер частицы 40-45 нм - наличие нуклеокапсида вируса, покрытого оболочечными белками - наличие в структуре вируса ДНК-полимеразы; - система репликации, включающая этап обратной транскрипции; - вызывают вирус-ассоциированный первичный рак печени. Морфологически вирус гепатита В представляет собой сложную сферическую частицу с диаметром 40-48 нм (в среднем – 42 нм). Частица Дейна состоит из капсида, образованного молекулами антигена HBcAg, и внешней оболочки( суперкапсида ) толщиной 7 нм, которая представлена поверхностным антигеном – HВsAg. Капсид имеет форму икосаэдра диаметром 28 нм, внутри которого находится двуцепочечная кольцевая ДНК, концевой белок и фермент ДНК-полимераза. Идентифицированы три морфологические формы HBsAg: • мелкие сферические частицы диаметром 16— 25 нм (средний диаметр 22 нм); • филаментозные формы — длиной до 200 нм и диаметром порядка 18—20 нм и • HBsAg, образующий оболочку частицы Дейна. В сыворотке крови преобладают 22 нм частицы, концентрация которых может достигать 1012—1013 частиц в мл. HBsAg имеет несколько антигенных детерминант: • детерминанта а (идентифицировано три ее варианта — а1, а2, и а3), общая для всех серотипов) • взаимоисключающие субтиповые детерминанты d или у и w или r • дополнительные детерминанты (х, f, t, n, g, k , q.) Антигенные детерминанты определяют существование генотипов (A-G), серотипов и подтипов НВs которые распространены в различных географических зонах. Сочетание антигенных детерминант HBsAg определяет его субтипы. Выявлено восемь основных субтипов антигена: ауw1, ayw2, ayw3, ayw4, ayr, adr, adw2, adw4 и пять более редких: awr, adrw, adyr и adywr. Вся территория земного шара может быть разделена на четыре зоны обозначенные как: • зона “Y” (HBsAg/ay) - Средний Восток, Иран, Пакистан Восточное Средиземноморье, ЮжноЕвропейские страны, Африка. Частота выявления HBsAg субтипа ay в России, Украине, Узбекистане составляет 95— 98 %; в Литве, Латвии, Молдове 72—84 %; • зона “D” (HBsAg/adw) - Северные и Центральные районы Европы, Америки и Африки, Таиланд, Индонезия, Новая Гвинея; • зона “R” (HBsAg/adr) - Юго-Восточная Азия (Китай, Япония, Корея), Дальний Восток; • смешанная зона — центральные зоны в Океании. Геном вируса и его репликация Нуклеиновая кислота ВГВ представлена двуцепочечной кольцевой молекулой ДНК, протяжённостью около 3200 нуклеотидов, с колебаниями от 3020 до 3320.. Геном вируса включает в себя четыре гена: • Ген Р охватывает обширную зону протяженностью приблизительно в 840— 850 нуклеотидов, кодируя белок с молекулярной массой 25000, обладающий ферментативной активностью (РНК-зависимая ДНКполимераза) • Ген S содержит информацию о главном белке оболочки вируса — HBsAg. Этому гену предшествуют две зоны: pre-Sl и рге-S2. Ген S и указанные две зоны кодируют три белка: основной белок (ген S), средний (ген S и pre-S2), большой (ген S, pre-S2, pre-Sl) белок. Область pre-Sl кодирует белок, прикрепляющийся к рецептору IgA на поверхности гепатоцита, тем самым способствуя проникновению вируса в клетку. Область гена pre-S2 несет информацию об участке связывания с полимеризованным альбуминовым рецептором, локализованным также на гепатоците. • Ген С, состоящий из 183-185 аминокислот, кодирует белок нуклеокапсида HBcAg. Перед геном С расположена зона рrе-Соге; синтезированный на ее основе белок является регуляторным или сигнальным в синтезе ядерного антигена. • Ген Х кодирует белок, состоящий из 154 аминокислот с молекулярной массой около 16000, который активирует экспрессию всех генов вируса гепатита В. . Патогенез и клиника Определение: Гепатит B (ВГВ, HВV) – острое системное вирусное заболевание. Характеризуется поражением печени и различными внепеченочными проявлениями. Протекает остро или хронически, в желтушной (35%) или безжелтушной (65%) формах; кроме того, одним из уникальных свойств вируса гепатита В является его взаимосвязь с развитием первичного рака печени. В настоящее время можно считать доказанной роль этого вируса в развитии опухоли. • Острый гепатит продолжается 6-8 недель и заканчивается, как правило, выздоровлением с формированием естественного иммунитета (anti-HBs – положительный). Если выздоровление не произошло, и маркеры выздоровления anti-HBs, показывающие наличие иммунитета, не выявляются, то происходит переход гепатита в хроническую форму. При этом возможно два варианта развития заболевания: 1) переход в хроническую неактивную форму – без размножения вируса; 2) переход в активную форму. Диагностика Материал для исследования-сыворотка крови,биоптаты органов • Электронная микроскопия. • Биохимическая: Аланинаминотрансфераза (АЛТ, АлАТ, ALT), аспартатаминотрансфераза (АСТ, АсАТ, AST). При диагностике ХВГ особое внимание нужно обращать на соотношение АСТ/АЛТ, называемое коэффициентом де Ритиса. Превышение АСТ над АЛТ у больных ХВГ может говорить о выраженном фиброзе печени или токсическом (лекарственном или алкогольном) поражении печени. Значительное повышение АсАТ свидетельствует о некрозе гепатоцитов, сопровождающемся распадом клеточных органелл. • Молекулярно-генетическая диагностика: ПЦР • Серологическая диагностика HBsAg + + + HBeAg + - - антиНВc IgM + + + /- антиНВc + + + сумм антиНВе - - + антиНВs - - - HBV ДНК Трактовка результата + Острый гепатит В. Дикий штамм + Острый гепатит В. Мутантный штамм - /+ Разрешивши йся острый гепатит В. Сероконверс ия. HBsAg HBeAg антиНВc IgM антиНВc сумм антиНВе антиНВs HBV ДНК Трактовка результата + + + /- + - /+ - + Хронический активный гепатит В + /- - /+ - /+ + + /- - - /+ Хронический интегративный гепатит В + - - + - - /+ - "Здоровое" носительство - - - + - /+ + - Перенесенный вирусный гепатит В - - - + -/+ - - Интерпретация неясна, имеется четыре варианта: 1.Перенесенный вирусный гепатит В с отсутствием имунного ответа 2.Ложноположительный результат антиHBc 3.Латентная хроническая инфекция 4.Разрешение острой инфекции - - - - - + - Состояние после иммунизации Интерпретация маркеров хронического гепатита В Интерпретация маркеров хронического гепатита В Эпидемиология Гепатит В — антропонозная вирусная инфекция Механизм заражения— парентеральный гемоконтактный, который реализуется естественными и искусственными путями. Основным фактором передачи инфекции при ГВ является HBV-содержащая кровь, причем для заражения достаточна минимальная инфицирующая доза вируса (107 мл крови). HBV может быть обнаружен и в других биологических жидкостях и тканях. Восприимчивость заражения относят высокая. К группам высокого риска •реципиентов донорской крови — больных гемофилией и других гематологических больных; •пациентов центров хронического гемодиализа, трансплантации органов и тканей; • хронических больных, получающих разнообразную медицинскую помощь (больные ВИЧ/СПИД, туберкулезом, онкологическими заболеваниями и др.). • Наркоманов •Гомосексуалистов •Детей первого года жизни •Работников мед. учреждений имеющих прямой контакт с кровью хирургов, акушеров, стоматологов, лаборантов, персонал центров гемодиализа и службы крови, медицинские сестёр и др , среди которых риск профессионального заражения HBV составляет 10-20 %.) Результаты основных исследований терапии HBeAg-позитивного хронического гепатита В через 6 месяцев после окончания 12-месячного (48 или 52 недели) лечения пегилированным интерфероном-a (ПЭГ-ИФН) и через 12 месяцев (48 или 52 недели) лечения аналогами нуклеозидов/нуклеотидов ПЭГ-ИФН Аналоги нуклеозидов ПЭГ-ИФН-2a ПЭГ-ИФН-2b Аналоги нуклеотидов Ламивудин Телбивудин Энтекавир Адефовир Тенофовир Анти-HBeсероконверс ия, % 32 29 16–18 22 21 12–18 21 Уровень ДНК HBV < 60–80 МЕ/мл, % 14 7 36–44 60 67 13–21 76 Нормализац ия активности АЛТ, % 41 32 41–72 77 68 48–54 68 Исчезновени е HBsAg, % 3 7 0–1 0,5 2 0 3 Результаты основных исследований терапии HBeAg-негативного хронического гепатита В через 6 месяцев после окончания 12месячного (48 или 52 недели) лечения пегилированным интерфероном-a (ПЭГ-ИФН) и через 12 месяцев (48 или 52 недели) лечения аналогами нуклеозидов/нуклеотидов ПЭГ-ИФН Аналоги нуклеозидов Аналоги нуклеотидов ПЭГ-ИФН-2a Ламивудин Телбивудин Энтекавир Адефовир Тенофовир Уровень ДНК HBV < 60–80 МЕ/мл, % 19 72–73 88 90 51–63 93 Нормализация активности АЛТ, % 59 71–79 74 78 72–77 76 Исчезновение HBsAg, % 4 0 0–1 0 0 0 Прививка от гепатита В показана: всем новорожденным; всем в возрасте до 18 лет; медицинским работникам; лицам, находящимся в закрытых учреждениях (тюрьмы, колонии); пациентам на гемодиализе; реципиентам донорской крови (например, больные гемофилией); членам семьи и половым партнерам лиц, инфицированных HBV; лицам, выезжающим в эндемичные по гепатиту В регионы на срок >6 мес.; лицам, имеющим более одного сексуального партнера в течение 6 мес.; гомосексуалистам; наркоманам. Стандартная схема вакцинации предусматривает введение трех доз препарата, при этом вторую и третью дозы вводят через 1 и 6 мес. после первой инъекции соответственно (0-1-6). Существует ускоренная схема (0-1-2), которую применяют при
