Sindromul Klinefelter (SK) Definiţie clinică Sindromul Klinefelter este o boală genetică determinată de trisomia XXY, caracterizată prin prezenţa suplimentară a unuia (mai rar mai multor) cromozomi X la o persoană de sex masculin. Existenţa acestei anomalii cromozomice determină disgenezie testiculară (formare anormală a gonadelor masculine) ceea ce induce un deficit de secreţie al hormonilor sexuali masculini cu hipogonadism, respectiv absenţa producerii de spermatozoizi (azoospermie) cu sterilitate masculină primară şi definitivă. Deoarece boala nu are semne clinice particulare în timpul copilăriei, ea este diagnosticată de obicei postpubertar datorită întârzierii dezvoltării caracterelor sexuale secundare masculine.(1) Cauze Nimeni nu stie ce determina riscul unui cuplu de a concepe un copil cu XXY. Varsta relativ inaintata a mamei (peste 35 de ani) creste riscul pentru nasterea unui copil cu aceasta malformatie, insa nu foarte mult. Mai mult, studii recente conduse de Dr. Terry Hassold, un medic genetician de la Case Western Reserve University din Cleveland, OH, arata ca in mai mult de jumatate din cazuri cromozomul X in plus provine de la tata. Dr. Hassold explica faptul ca celulele destinate pentru a deveni spermatozoizi sau ovule sufera un proces numit meioza. In acest proces, o celula cu 46 de cromozomi da nastere la doua celule cu 23 cromozomi(comform exemplului de mai jos). Sindrom Klinefelter 47 XXY 46XX―›23X sau 46XY ―›23X ―›23X ―›23Y Daca are loc o nedisjunctie cromosomiala, iar un X sau un Y nu se separa si merg in aceeasi celula, va rezulta fie un spermatozoid cu un X si un Y fie un ovul cu 2 de X. In momentul in care un spermatozoid care are un X si un Y fecundeaza un ovul normal sau in cazul in care un spermatozoid normal fecundeaza un ovul care are 2 de X, consecinta va fi aceeasi, si anume, formarea unui zigot cu XXY. (2) Formarea zigotilor cu 47 XXY Frecvenţa bolii Boala este cea mai frecventă anomalie gonozomală la sexul masculin, afectând aproximativ 1/1000 din nou-născuţii de sex masculin. Maladia prezintă o incidenţă egală la indivizii de rase diferite.(3) Aspecte genetice Sindromul Klinefelter este o boală cromozomică determinată de prezenţa suplimentară a unui gonozom X, în condiţiile în sunt prezenţi alţi doi gonozomi normali: unul X şi unul Y. ~1~ Prezenţa trisomiei XXY este confirmată de analiza cromozomică. Principalele anomalii identificate sunt: trisomie XXY omogenă – 47,XXY (75% din cazuri) trisomie XXY în mozaic – 46,XY/47,XXY (~20% din cazuri) mozaicuri complexe de tipul 46,XY/47,XXY/48,XXXY sau 47,XXY/48,XXXY, respectiv polisomii XY omogene sau în mozaic de tipul: 48,XXXY sau 49,XXXXY. În cazul trisomiilor XXY omogene, a fost observat faptul că în majoritatea cazurilor cromozomul X suplimentar are origine maternă, existând o corelaţie statistică între riscul de sindrom Klinefelter la copil şi vârsta maternă avansată în momentul concepţiei. Particularităţile clinice ale SK sunt Sindrom Klinefelter 49 XXXXY determinate de prezenţa suplimentară a cel puţin un cromozom X. Astfel, prezenţa în exces a unora din genele de pe cromozomul X determină anomalii în formarea testiculilor (disgenezie testiculară) cu lipsa secreţiei de hormoni androgeni (hormoni sexuali masculini) şi absenţa producerii de spermatozoizi (azoospermie). (1) Semne clinice În copilărie sindromul Klinefelter poate fi suspectat în prezenţa unei staturi înalte, aspectului gracil, a micropenisului. De regulă, mama indică că pacientul a prezentat o întârziere de 6-12 luni a apariţiei vorbirii, iar la şcoală a prezentat dificultăţi de adaptare şi de învăţare. Principalele semne clinice evidente postpubertar sunt: • statura înaltă, • asocierea între microorhidie (testiculi mici) şi penis normal (disociaţie peno-orhitică), • sterilitate masculină • inadaptabilitate socială. Majoritatea pacienţilor cu trisomie XXY prezintă o sexualizare masculină deficitară, determinată de disgenezia gonadică. Înlocuirea celulelor testiculare cu ţesut fibros, determină: • absenţa secreţiei de testosteron, • azoospermie • hipoplazie testiculară. În absenţa testosteronului, caracterele sexuale secundare sunt slab dezvoltate: • pilozitatea facială, axilară şi tronculară sunt absente sau slab reprezentate, • pilozitatea pubiană este redusă şi are aspect ginoid (triunghi cu vârful în jos), • corpul are conformaţie de tip feminine (uneori şolduri mai late decât umerii), • vocea este înaltă, Semne clinice ~2~ • adipozitatea are o dispoziţie de tip ginoid. O altă particularitate fenotipică este prezenţa ginecomastiei (dezvoltarea glandelor mamare la un individ de sex masculin). Dezvoltarea intelectuală este aproape normală, dar pacienţii cu sindrom Klinefelter prezintă tulburări de învăţare, determinate de dislexie. În schimb, la pacienţii cu polisomii XY, prezenţa unui număr crescut de cromozomi X se asociază cu retard intelectual. Personalitatea pacienţilor cu sindrom Klinefelter este caracterizată prin sfioşenie, pasivitate, imaturitate şi dependenţa de aparţinători. Sindromul poate fi descoperit in perioada de adult tanar cand se cauta cauza infertilitatii la un tanar aflat la varsta procrearii. Aproape 3% dintre tinerii infertili au sindrom Klinefelter. La aceasta varsta se face un examen fizic complet si o anamneza riguroasa. Ca si teste de laborator se face cariotipul, o analiza a spermei si dozarile hormonale. (1) Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic Confirmarea diagnosticului este realizată pe baza analizelor citogenetice şi a testărilor hormonale. Investigaţiile citogenetice necesare sunt: testul cromatinei sexuale şi analiza cromozomică. Testul cromatinei sexuale X poate fi utilizat ca metodă de screening în sindromul Klinefelter, în condiţiile în care metoda este ieftină, rapidă şi facil de aplicat. Această metodă este sugestivă pentru diagnosticul de SK când valorile sunt pozitive (prezenţa corpusculului Barr – echivalentul unui cromozom X inactivat genetic). În cazul polisomiilor XY pot fi identificaţi 2 sau chiar 3 corpusculi Barr. Examenul cromozomic este esenţial pentru stabilirea diagnosticului de certitudine. Cariotipul poate releva: trisomie XXY omogenă, trisomie XXY în mozaic, mozaicuri complexe cu linii poli XY sau polisomii XY omogene. Testul cromatinei sexuale Analizele hormonale utile în diagnosticul sindromului Klinefelter sunt: - testosteron – nivel scăzut, - gonadotrofine hipofizare (FSH şi LH) - nivel crescut. (1) Sfat genetic În condiţiile în care sindromul Klinefelter determină sterilitate, boala nu se poate transmite la descendenţi, astfel încât riscul de recurenţă la un pacient cu SK este zero. La cuplurile care au un copil cu sindromul Klinefelter , riscul de a avea un alt copil afectat este de obicei nesemnificativ (mai mic de 1%) dar este indicată consultarea unui medic genetician înainte de a planifica o nouă sarcină, mai ales că există posibilităţi de diagnostic prenatal. (1) Evoluţie şi prognostic În majoritatea cazurilor, evoluţia pacienţilor cu sindrom Klinefelter este favorabilă. Astfel, la pacienţii cu trisomii XXY (omogene sau în mozaic) speranţa de viaţă este cvasinormală. În schimb, la indivizii cu polisomii XY (48,XXXY sau 49,XXXXY) speranţa de viaţă este limitată în condiţiile în care aceştia prezintă frecvent anomalii congenitale viscerale grave care pot determina deces în perioada copilăriei. ~3~ Inteligenţa este normală, astfel încât integrarea socială a pacienţilor poate fi bună sau cel puţin acceptabilă. Totuşi, pacienţii cu SK prezintă tulburări de vorbire care pot genera dificultăţi de adaptare socială. În plus, a fost remarcată o incidenţă crescută a tulburărilor psihiatrice de tip reactiv la factorii de stress. Singurul aspect clinic care nu poate fi corijat este sterilitatea, în cazul bărbaţilor cu sindrom Klinefelter fiind imposibilă procreerea. În schimb, libidoul sexual nu este marcat sever, astfel încât activitatea sexuală este cvasinormală, mai ales dacă se aplică terapie substitutivă cu hormoni sexuali masculini. (1) Diagnostic prenatal Depistarea bolii înainte de naştere necesită puncţie amniotică (recoltare de lichid din sacul amniotic în care se dezvoltă embrionul) urmată de efectuarea analizei cromozomice prin tehnici clasice sau prin metode de citogenetică moleculară (FISH). Aceste teste sunt in special recomandate de catre medic, atunci cand exista un istoric familial ai unor afenctiuni genetice (cum este sindrom Klinefelter) sau in cazul in care mama are o varsta mai mare de 35 de ani. (1) Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire Tratamentul se aplică numai postpubertar şi constă în administrare de hormoni sexuali masculini, cu scopul de inducere a dezvoltării caracterelor sexuale secundare masculine. În general, ginecomastia nu răspunde la tratament hormonal, ci FISH -Sindrom Klinefelter 47 XXY necesită tratament chirurgical, întrucât se însoţeste de creşterea riscului de cancer mamar. Tratamentul cu testosteron trebuie început de la vârsta normală de debut a pubertăţii (12-13 ani la băieţi) şi continuat, sub îndrumare endocrinologică pe tot parcursul vieţii active. În general terapia cu androgeni creşte masa musculară, determină îngroşarea vocii şi apariţia pilozităţii masculine, dar nu modifică aspectul şi funcţia testiculilor. O altă componentă a terapiei în SK vizează tratamentul tulburărilor psihiatrice, care trebuie asigurat prin conlucrarea unui psihiatru şi a unui psiholog. Totuşi, de mare importanţă rămâne sprijinul familiei care permite ameliorarea integrării sociale şi creşte confortul psihic al pacientului. La bărbaţii cu sindrom Klinefelter căsătoriţi care doresc să aibă copii este indicată fie adopţia, fie inseminarea artificială a partenerei cu spermă de la un donor anonim.(1 si 3) ~4~ Bibliografie: 1. Compendiu de Genetica Umana si Medicala – Eusebiu Vlad Gorduza 2. http://www.nichd.nih.gov/ 3. Genetica Umana Manual de lucrari practice - Eusebiu Vlad Gorduza, Cristina Rusu, Mona Corina Buhus ~5~