Загрузил Нина Татарова

Семейство Джес

Реклама
Семейство Джес
///////////
Какие бывают виды конрацепции?
Комбинированные
гормональные
контрацептивы (КГК)
Барьерные методы
контрацепции (БМК)
Внутриматочные
средства контрацепции
(ВМК)
Таблетки для
экстренной
контрацепции (ТЭК)
Чисто прогестиновые
контрацептивы (ЧПОК)
Прерванный
половой акт (ППА)
Вагинальное кольцо, содержащее
прогестерон (ПВК), для женщин,
кормящих грудью
Медь-содержащие ВМК
для экстренной
контрацепции (Cu-ЭВМК)
Хирургическая
стерилизация (СТЕР)
Метод лактационной
аменореи (МЛА)
Биологические методы
контрацепции (Био-МК)
Факторы, которые следует учитывать при выборе конкретного метода контрацепции, включают:
характеристики потенциального потребителя, базовый риск заболеваний, побочные эффекты
различных продуктов, стоимость, доступность и предпочтения пациента.
Medical eligibility criteria for contraceptive use – 5th ed. Geneva: World Health Organization; 2015
Эволюция контрацепции
2010 годы
2000 годы
1960 годы
Достигнута
эффективность
КОК, близкая к
100%.
КОК с
дополнительными
лечебными
преимуществами за
счет ДРСП и ДНГ
КОК с
натуральным
эстрогеном
КОК с
фолатами
«В настоящее время КОК широко применяются не только с
контрацептивной целью, но и для профилактики и лечения различных
гинекологических заболеваний»
проф. Прилепская В.Н
Контрацепция и фолаты: новые возможности профилактики и лечения В.Н.Прилепская, Е.Г.Назаренко, Гинекология №1, 2018 г
ЭСТРОГЕНЫ
Метаболизм и клиническое применение эстрогенов
Эстрогены (женские половые гормоны) – стероидные гормоны, которые
способствуют развитию половых органов и пролиферации эндометрия.
К 3-м наиболее важным представителям эстрогенов относятся эстрон (Е1), эстрадиол (Е2) и эстриол (Е3)
Е1
Е2
синтезируются
в яичниках
Е3
превращение
в периферических
тканях
У женщин до наступления менопаузы преобладает образование Е2 (отношение Е2/Е1 > 1)
У женщин в постменопаузе, наоборот, образуется больше эстрона (Е2/Е1 < 1)
Практическое применение нашли следующие эстрогены:
• Микронизированный эстрадиол (Е2)
• Эстрадиола валерат (Е2V)
• Эстриол (Е3)
• Коньюгированный лощадиный эстроген (КЛЭ)
• Этинилэстрадиол (ЭЭ)
Вольфф М. фон., Гинекологическая эндокринология и репродуктивная медицина/Михель фон Вольфф, Петра Штуте; пер. с нем. под общ. ред. д.м.н, про. Е.Н. Андреевой. – 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2018.
– 512 с.
Этинилэстрадиол (ЭЭ)
СН
этинильная
группа (ЭГ)
1. ЭЭ является синтетическим эстрадиолом;
2. ЭГ блокирует его окисление до эстрона, что
существенно замедляет его распад;
Этинилэстрадиол
3. Тем не менее назначение ЭЭ в качестве ГК обоснованно, учитывая, что он вызывает снижение секреции
гонадотропных гормонов гипофизом (гонадотропинов, ГТГ) и тем самым дополняет эффект блокирования
овуляции, оказываемой гестагенами;
4. ЭЭ идеально подходит для регуляции МЦ. Связано с тем, что ЭЭ не подвергается метаболизации 17β-ГСД
и поэтому адекватно стимулирует эндометрий, в то время как гестагенные компоненты ГК в той или иной
степени повышают активность этого фермента.
В результате такой активации повышается переход эстрадиола (Е2) в эстрон (Е1), и стимуляция
эндометрия оказывается недостаточной, что может вызвать межменструальные кровотечения.
17β-ГСД – 17β-гидроксистероид-дегидрогеназа, ГК – гормональный контрацептив, МЦ – менструальный цикл.
Вольфф М. фон., Гинекологическая эндокринология и репродуктивная медицина/Михель фон Вольфф, Петра Штуте; пер. с нем. под общ. ред. д.м.н, про. Е.Н. Андреевой. – 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2018.
– 512 с.
Метаболические эффекты этинилэстрадиола
 Этинилэстрадиол, будучи по своей структуре сходным с эндогенным эстрадиолом, свои метаболические эффекты реализует через печень.
Улучшение
липидного
профиля крови
ЭЭ
Увеличение риска
тромбозов
Увеличение
синтеза апобелков
липопротеинов
Увеличение кол-ва
транспортных белков
Увеличение
синтеза ГСПГ
Увеличение синтеза
белков свертывания крови
Стимуляция
синтеза белков
в печени
Увеличение синтеза
в печени ангиотензиногена
→ стимуляция РААС
Задержка жидкости
↑ АД
Метаболические эффекты гормональных контрацептивов. Проф. И. В. Кузнецова ММА им. И. М. Сеченова
ГЕСТАГЕНЫ
Метаболизм и клиническое применение гестагенов
Гестагенные гормоны, или гестагены (в англоязычной литературе – прогестины): собирательное
наименование стероидных гормонов, которые по своему действию близки к прогестерону, вызывают
секреторную трансформацию эндометрия и способствуют сохранению беременности.
Помимо натурального прогестерона существуют многочисленные синтетические гестагены. В
соответствии с хронологией разработки и применения в составе КОК их делят на 4 поколения:
•
•
•
•
1-е поколение: КОК содержащие норэтистерона ацетат (НА);
2-е поколение: КОК содержащие левоноргестрел (ЛНГ);
3-е поколение: КОК содержащие дезогестрел (ДЗГ), гестоден или норгестимат;
4-е поколение: КОК содержащие дроспиренон (ДРСП).
Гестагенные препараты, относящиеся к разным поколениям, отличаются и по профилю риска. Так, у гестагенов 3-го
поколения по сравнению со 2-м поколением риск венозного тромбоза и эмболических осложнений вдвое выше*.
Превосходит ли ДРСП по риску тромбоэмболии гестагены 3-го поколения – является предметом бурной дискуссии.
КОК – комбинированный оральный контрацептив.
* Manzoli et al., 2012.
Вольфф М. фон., Гинекологическая эндокринология и репродуктивная медицина/Михель фон Вольфф, Петра Штуте; пер. с нем. под общ. ред. д.м.н, про. Е.Н. Андреевой. – 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2018.
– 512 с.
Метаболизм и клиническое применение гестагенов
Гестагены связываются не только с прогестероновыми рецепторами, но и с различными другими
рецепторами стероидных гормонов и поэтому могут оказывать так называемые парциальные эффекты:
Андрогенный или Анти- эффект
Глюкокортикоидный или Анти- эффект
Минералокортикоидный или Анти- эффект
Парциальный эффект(-ы), который распознаётся в эксперименте на животных или устанавливается
в КИ зависит от того, из какого исходного вещества синтезированы гестагены…
КОК – комбинированный оральный контрацептив.
* Manzoli et al., 2012.
Вольфф М. фон., Гинекологическая эндокринология и репродуктивная медицина/Михель фон Вольфф, Петра Штуте; пер. с нем. под общ. ред. д.м.н, про. Е.Н. Андреевой. – 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2018.
– 512 с.
Гестагены
Производные
17α – гидроксипрогестерона
•
•
•
•
•
Хлормадинона ацетат;
Ципротерона ацетат;
Дидрогестерон;
Номегэстрола ацетат;
Медроксипрогестерона
ацетат.
Производные
19 – нортестостерона
•
•
•
•
•
•
•
•
Дезогестрел;
Диеногест;
Гестоден;
Левоноргестрел;
Норгестимат;
Тиболон;
Норэтистерон;
Норэтистерона
ацетат.
Производные
спиронолактона
•
Дроспиренон.
Особенно важен с практической точки зрения антиандрогенный парциальный эффект гестагена,
так как его можно использовать для лечения пациенток с признаками андрогенизации.
КИ – клинические исследования.
Вольфф М. фон., Гинекологическая эндокринология и репродуктивная медицина/Михель фон Вольфф, Петра Штуте; пер. с нем. под общ. ред. д.м.н, про. Е.Н. Андреевой. – 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2018.
– 512 с.
Свойства гестагенов
Свойства гестагенов: Андрогенный эффект
 В кровяном русле гормоны циркулируют в связанном с белками виде
Производные 19-нортестостерона
(ЛНГ, ДЗГ, Гестоден) способны
взаимодействовать с ГСПГ, чем
обусловнена андрогенная
активность этих гестагенов.
Кровяное русло
1. ГСПГ
Т
Т
ЛНГ
Т
ГСПГ
2-4%
Т
2. ↓ГСПГ
98-99%
↑Т
ДРСП связывается с альбумином
и не связывается с ГСПГ –
Антиандрогенная активность.
↓ ГСПГ
Т
Е.Н. Андреева, Е.Н. Григорян, Е.В. Шереметьева. Влияние фолатсодержащих комбинированных оральных контрацептивов на уровень
гомоцистеина у женщин с синдромом поликистозных яичников. Проблемы репродукции. 2014;(2): 27-31.
В кровяном русле гормоны циркулируют в связанном
с белками виде
96-98% T
(тестостерон)
ГСПГ
(глобулин,
+связывающий
половые гормоны)
Норма: 2 – 4% Т
является
свободным
(активным).
↓ ур-ня ГСПГ:
↓ связанный Т
↑ свободный Т
Важно измерять в
сыворотке крови не
только уровень общего
Т,
но и содержание ГСПГ и
ИСТ (индекс свободного
тестостерона).
Производные 19-нортестостерона (ЛНГ, ДЗГ, Гестоден) способны взаимодействовать
с ГСПС, чем обусловнена андрогенная активность этих гестагенов.
Е.Н. Андреева, Е.Н. Григорян, Е.В. Шереметьева. Влияние фолатсодержащих комбинированных оральных контрацептивов
на уровень гомоцистеина у женщин с синдромом поликистозных яичников. Проблемы репродукции. 2014;(2): 27-31.
Свойства гестагенов: Андрогенный эффект
Висцеральный жир более
чувствителен к катехоламинам,
менее чувствителен к инсулину*
Висцеральное
перераспределение жира
ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ
КОМПЕНСАТОРНАЯ
ГИПЕРИНСУЛИНЕМИЯ (ГИ)
Избыток андрогенов
ГИ ведет к
снижению
синтеза ГСПГ
ПРОГЕСТИНЫ
*Висцеральное ожирение ассоциировано с
повышением резистентности к инсулину.
В КОК ЭЭ компенсирует
зависимое от инсулина
снижение ГСПГ, но
противостоять
перераспределению
жировой ткани он не может.
Снижение ГСПГ
Метаболические эффекты гормональных контрацептивов.
Проф. И. В. Кузнецова ММА им. И. М. Сеченова
Свойства гестагенов: Глюкокортикоидный эффект

Глюкокортикоидный эффект у прогестагенов выражен слабо, он связан с воздействием на углеводный и водно-солевой обмен
Глюкокортикоидный эффект свойственен:
• Ципротерона ацетату (ЦПА),
• Медроксипрогестерона ацетату (МПА),
• Хлормадинона ацетату (ХМА).
Инсулинорезистентность
При длительном введении этих препаратов в больших
дозах может возникнуть инсулинорезистентность.
Возможны тенденция к увеличению артериального
давления, задержка жидкости и прибавка массы тела.
В случае применения таких прогестинов без эстрогенного прикрытия снижается минеральная
плотность костной ткани.
ГК – глюкокортикоиды, ГК-Р – цитозольный рецептор глюкокортикоидов, ГК-ОГ – глюкокортикоид-отвечающий ген, ММ – молекулярная масса
Метаболические эффекты гормональных контрацептивов. Проф. И. В. Кузнецова ММА им. И. М. Сеченова
Свойства гестагенов: Альдостероновый
(Минералокортикоидный) эффект
Этинилэстрадиол
Активация
РААС
Стимуляция
выработки
альдостерона
Избыток альдостерона →
органоповреждающее действие
надпочечники
Стимулирование выработки:
Ангиотензиногена → Ренина,
и Ангиотензина II

Ведет к формированию
АГ центрального генеза;

Приводит к формированию
фиброза и гипертрофии
левого желудочка;

Ведет к потере калия, магния
и задержке жидкости.
Антиальдостероновый (антиминералокортикоидный) эффект гестагена является клинически благоприятным, так как
противодействует активации РААС, которая происходит под влиянием этинилэстрадиола.
Метаболические эффекты гормональных контрацептивов. Проф. И. В. Кузнецова ММА им. И. М. Сеченова
Свойства гестагенов: Гонадотропный эффект
 Созревание фолликула;
 Овуляция;
 Развитие желтого тела.
Гонадотропины:
ФСГ и ЛГ
Стимулирование функции
половых желёз
Передняя
доля
гипофиза
ФСГ - фолликулостимулирующий гормон,
ЛГ – лютеинизирующий гормон.
Свойства гестагенов: АНТИГонадотропный эффект
 Созревание фолликула;
 Овуляция;
 Развитие желтого тела.
Гонадотропины:
ФСГ и ЛГ
Передняя
доля
гипофиза
Гестаген с АГТ
эффектом
ФСГ - фолликулостимулирующий гормон,
ЛГ – лютеинизирующий гормон.
Блокирует
ФСГ и ЛГ
Стимулирование функции
половых желёз
↓ сывороточного
эстрадиола (Е2)
1. Блокирует рост
фолликула и овуляцию;
2. ↓ синтеза эстрадиола
(Е2) и прогестерона (Р4).
Возможное проявление
гипоэстрогенных эффектов:
• Приливы;
• Психонервологические
нарушения;
ДРСП имеет выраженный дозозависимый эффект на
подавление роста клеток жировой ткани
ДРСП вызвал сильное дозозависимое снижение накопления клеточных липидов, что
иллюстрируется резким уменьшением количества и размера липидных капель после
окрашивания красным маслом, а также содержания триглицеридов в клетках.
*Антиадипогенный эффект
Caprio M. et al. Antiadipogenic Effects of the Mineralocorticoid Receptor Antagonist Drospirenone: Potential Implications for the Treatment of
Metabolic Syndrome. Endocrinology. 2011 Jan;152(1):113-25. doi: 10.1210/en.2010-0674.
Механизм действия антиадипогенного эффекта
дроспиренона (ДРСП)
Механизм действия антиадипогенного эффекта
дроспиренона (ДРСП)
Кому могут подойти Джес® Плюс и Ярина® Плюс
Девушки
с симптомами
ПМС
Девушки
с акне
ПМС – предменструальный синдром; ЭЭ – этинилэстрадиол;
КОК – комбинированный оральный контрацептив.
Девушки,
только
начинающие
использовать
КОК
Девушки,
планирующие
беременность
через 1-2 года
Женщины,
кому нужен
КОК с 30 мкг.
ЭЭ
Женщины
любого возраста,
не удовлетворенные
текущим КОК
С чего рекомендуют начинать?
≪Старт≫ контрацепции в юном и раннем репродуктивном возрасте идеально проводить с
помощью микродозированных препаратов (15–20 мкг этинилэстрадиола), переходя на
низкодозированный КОК (30 мкг) с аналогичным гестагеном при необходимости повышения дозы
этинилэстрадиола либо напротив, принципиально меняя состав используемого средства, переходя
на КОК с другим гестагеном.
1. Клиническая гинекология: Избранные лекции / Под ред. проф. В. Н. Прилепской. — М.: МЕДпресс-информ, 2007. — С. 212–218.
2. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / Под ред. В. И. Кулакова, В. Н. Прилепской, В. Е. Радзинского.
— М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — С. 683–714.
АКНЕ
Формирование акне
Механизм действия Джес® Плюс
Развитие
воспаления
Бактериальное
инфицирование
↑ продукции
кожного сала
Тестосетрон (Т)
превращается в
дигидротестостерон (ДГТ)
Тестосетрон (Т)
взаимодействует с
рецептором
волосяного
фолликула
Угнетение фермента
5-альфа-редуктазы
Блокада
андрогенных
рецепторов
Уменьшение
количества
циркулирующих
андрогенов
Активация тестостерона
(Т) благодаря ферменту
5-альфа-редуктазе
Джес® Плюс может быть препаратом выбора для лечения акне
благодаря антиандрогенным и антиминералокортикоидным
свойствам дроспиренона
ДРСП – дроспиренон, МПА – медроксипрогестерона ацетат,
Krattenmacher R. Contraception. 2000; 62:29-38; Schindler AE, et al. Maturitas. 2003; (Suppl 1):S7-16.
Джес®: Исследования лечения акне


2 рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследования
III фазы в параллельных группах, проводившиеся в США1,2
Объединённый анализ двух исследований с одинаковым дизайном3
Первичная конечная точка:
Изменение исходного колическтва
воспалительных и невоспалительных очагов
акне, а также количество участниц, отнесенных к
разряду участниц с «чистой» кожей или с
«практически чистой» кожей по оценке
исследователей (шкала ISGA*) в ходе 1, 3 и 6
циклов, выраженное в процентах.
*шкала ISGA – шкала оценки изменений состояния кожи исследователями,
1. Maloney JM, Dietze P Jr, Watson D, et al. Treatment of acne using a 3-milligram drospirenone/20-microgram ethinyl estradiol oral contraceptive administered in a 24/4 regimen: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2008 Oct;112(4):773-81.
2. Koltun W, Lucky AW, Thiboutot D, et al. Efficacy and safety of 3 mg drospirenone/20 mcg ethinylestradiol oral contraceptive administered in 24/4 regimen in the treatment of acne vulgaris: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. Contraception. 2008 Apr;77(4):249-56.
3. Koltun W, Maloney JM, Marr J. Treatment of moderate acne vulgaris using a combined oral contraceptive containing ethinylestradiol 20 μg plus drospirenone 3mg administered in a 24/4 regimen: a pooled analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011 Apr;155(2):171-5.
Джес® Плюс продемонстрировал высокую эффективность в
лечении акне
Динамика ↓ элементов акне и секреции кожного
сала в процессе терапии Джес® и Джес® Плюс
Спустя 6 мес. терапии у 85% женщин
отмечалась регрессия как воспалительных, так
и невоспалительных элементов акне
Снижение секреции кожного сала на 31% (через
3 мес. терапии) и на 56% (через 6 мес. терапии).
Монахов С.А., ГИНЕКОЛОГИЯ 28 2016 , ТОМ 18 , №4
Джес® Плюс продемонстрировал высокую эффективность в
снижении воспалительных элементов кожи
Состояние кожи женщины до лечения и спустя 3 мес.
применения КОК Джес® Плюс
100%
Невоспалительные
элементы
Воспалительные
элементы
54%
45%
15%
11%
До лечения
Исходно
3 месяца
6 месяцев
После 3 месяцев приема
Джес® Плюс
*Адаптировано из статьи Монахов С.А., ГИНЕКОЛОГИЯ 28 2016 , ТОМ 18 , №4
Через 6 мес. применения Джес®Плюс количество воспалительных и невоспалительных элементов уменьшилось на 89% и 85%
соответственно, а секреция кожного сала снизилась на 56%.
Монахов С.А., ГИНЕКОЛОГИЯ 28 2016 , ТОМ 18 , №4
Фолаты могут способствовать быстрому заживлению акне
Фолаты
Клетки кожи обновляются каждые две недели;
Фолаты помогают полноценной регенерации клеток
кожи, участвуя в метилировании ДНК и РНК 1-3
Фолаты
1. Glier M.B., Green T.J., Devlin A.M. Methyl nutrients, DNA methylation, and cardiovascular disease. Mol Nutr Food Res. 2014
2. Stanger O. Physiology of folic acid in health and disease. Curr Drug Metab. 2002 Apr;3(2):211-23.
3. Simpson JL, Bailey LB, Pietrzik K, et al. Micronutrients and women of reproductive potential: required dietary intake and consequences of dietary deficiency or excess. Part I - Folate, Vitamin B12, Vitamin B6. J Matern Fetal Neonatal Med 2010; 23(12): 1323–43
Способствуют лучшей регенерации кожи,
что важно для профилактики
поствоспалительных осложнений
Девушки
с акне
Обладают фотопротективными
свойствами и защищают кожу от УФизлучений
Улучшают психоэмоциональное
состояние женщины
Фолаты способствуют лучшей регенерации кожи, что важно для
профилактики поствоспалительных осложнений
Пурин
Цитозин
Урацил
Тимин
Фолаты нужны для синтеза
нуклеиновых кислот: дупликации
ДНК и транскрипции РНК
Без фолатов клетка неспособна эффективно и
гармонично делиться, поскольку для этого нужно удвоить
ДНК, что затруднительно в условиях нехватки материала…
Раздражающие факторы
Кожа испытывает агрессивное воздействие факторов внешней среды –
это приводит к повреждению клеток и развитию воспаления
Декоративная
косметика
Нерациональный
уход
Солнечное
излучение
воспаление
Механическое
травмирование
Фолаты способствуют защите кожи от действия свободных радикалов
Глутатион
Фолаты участвуют в синтезе
ГЛУТАТИОНА, который
нейтрализует
свободные радикалы, предотвращая
поражение клеток и развитие воспаления
Mosharov E, Cranford MR, Banerjee R. The quantitatively important relationship between homocysteine metabolism and glutathione synthesis by the transsulfuration pathway and its regulation by redox changes. Biochemistry. 2000 Oct 24;39(42):13005-11.
Исследование INAS-OC
(Международное наблюдательное исследование с
активным контролем женщин, принимающих ОК)
Данные рандомизированных исследований могут
отличаться от реальной клинической практики
Клинические
исследования III фазы
Реальная клиническая
практика
Высокая контрацептивная эффективность Джес® Плюс
подтверждена крупным исследованием реальной
клинической практики (РКП)
Исследование INAS-OC (Международное
наблюдательное исследование с активным
контролем женщин, принимающих ОК)
Данные, полученные в условия РКП, важны для подтверждения воспроизводимости
результатов рандомизированнных клинических исследований в условиях реальной
жизни, а также подтверждения безопасности и эффективности препарата в
реальных условиях.
Результаты исследования INAS-OC
Индекс Перля (95% ДИ)
3
2,6
2,5
2
2,2
Оценивался у 52 218 женщин
из США с 1634 случаями
незапланированной
беременности в течение 73 269
женщин-лет применения ОК.
1,6
1,5
1
0,5
0
Джес®
Ярина®
ОК, не содержащие
ДРСП
ДЖЕС® продемонстрировал бóльшую контрацептивную эффективность по сравнению с
ОК, не содержащими дроспиренон.
Результаты исследования INAS-OC
Риск ВТЭ и АТЭ на фоне приема препарата ДЖЕС® сопоставим с риском ВТЭ и АТЭ на
фоне приема других гормональных контрацептивов.
ВТЭ – венозная тромбоэмболия,
АТЭ – артериальная тромбоэмболия.
Джес® Плюс обладает высокой контрацептивной
надёжностью, даже при пропуске таблетки



Рандомизированное, двойное слепое,
сравнительное исследование в
параллельных группах;
104 женщины получали препарат Джес
(24/4, n=52) или препарат Yasminelle
(21/7, n=52) в течение 3-х циклов.
В каждом из режимов первые 3
таблетки 3-го цикла были заменены на
плацебо.
МЦ – менструальный цикл
***Yasminelle® – 20 мкг ЭЭ +3 мг ДРСП, 21/7, препарат не зарегистрирован в РФ
Klipping C, Duijkers I, Trummer D, et al. Suppression of ovarian activity with a drospirenone-containing oral contraceptive in a 24/4
regimen. Contraception. 2008 Jul;78(1):16-25. Plus erratum Contraception 2008, 78: 350.
Джес® Плюс обладает высокой контрацептивной
надёжностью, даже при пропуске таблетки
Препарат Джес® продемонстрировал большее подавление активности яичников по сравнению с
препаратом Yasminelle®***. На фоне приёма препарата Джес® было отмечено менее выраженное
колебание эстрадиола и уровня гормонов по сравнению с препаратом Yasminelle®***, что повышает
эффективность контрацепции даже в случае пропуска приёма таблетки.
МЦ – менструальный цикл
***Yasminelle® – 20 мкг ЭЭ +3 мг ДРСП, 21/7, препарат не зарегистрирован в РФ
Klipping C, Duijkers I, Trummer D, et al. Suppression of ovarian activity with a drospirenone-containing oral contraceptive in a 24/4
regimen. Contraception. 2008 Jul;78(1):16-25. Plus erratum Contraception 2008, 78: 350.
Фолаты участвуют в целом ряде важнейших функций
организма, в том числе способствуют здоровому росту и
внутриутробному развитию плода
Синтез аминокислот
и белков
Синтез
нейромедиаторов
Восстановление
поврежденных ДНК
Деление
клеток
Образование
эритроцитов
Brown J. Nutrition during pregnancy, in Nutrition through the life cycle (Third edition). 2008, Thomson Wadsworth. 109–10.
ФОЛАТЫ
(Прегравидарная подготовка)
Чем опасен дефицит фолатов?
У 92% женщин
репродуктивного
возраста уровень
фолатов
недостаточный1
В настоящее время
проблема остаётся
весьма актуальной
ДНТ формируется тогда, когда нервная трубка не закрывается полностью в течение
первых 28 дней после зачатия, зачастую когда женщина ещё не знает, что беременна2
ДНТ – дефект нервной трубки;
1. Daly LE, et al. JAMA.1995;274:1698‒702;
2. European Surveillance of Congenital Anomalies (EUROCAT) Special Report: Prevention of Neural Tube Defects by Periconceptional Folic Acid Supplementation
in Europe. Part IIa - Country Specific Chapters (Austria to Ireland) and IIb - Country Specific Chapters (Italy to UK) – December 2009. [cited 2010 06 October];
Беременность – период с наиболее высокой потребностью в фолатах.
Целевой уровень фолатов в эритроцитах — 906 нмоль/л. Такой уровень
наблюдается только у 13% женщин репродуктивного возраста
Количество беременных женщин в
России, испытывающих дефицит
фолиевой кислоты
77%
Bailey RL et al. Ann. Nutr. Metab. 66, 22–33 (2015)
Борисова Е. О. Лечебное дело (2010)
Количество женщин, принимающих
фолиевую кислоту в период подготовки к
беременности
30%
Врожденные пороки развития – актуальная проблема
современной России
По данным Росстата, до 2014 года наблюдался рост числа детей с аномалиями развития.
На данный момент число таких детей значительно не снижается
Зарегистрировано детей в возрасте 0–14 лет с впервые установленным диагнозом ВПР
300
278
271
275
2014
2015
2016
250
200
199
172
150
100
50
0
2000
2005
2010
ВПР – врожденные пороки развития
Российский статистический ежегодник — 2017: статистический сборник. Федеральная служба государственной статистики (Росстат).
L.RU.MKT.CC.10.2016.1510
Тыс. человек
256
Приём фолиевой кислоты в период предгравидарной подготовки значительно
снижает риск развития ВПР у детей, в первую очередь, связанных с нервной
системой
Врожденные пороки развития (ВПР)
МВК с 800 мкг ФК
Минеральный комплекс
47
ДИЗАЙН:
4753 женщин, планирующих беременность
МВК с 800 мкг ФК
Минеральный комплекс
N = 2104
N = 2052
28
Женщины
принимали
терапию
ежедневно
на
протяжении 1-ого месяца до зачатия и далее до даты 2ой пропущенной менструации
Количество рожденных детей с ВПР
Из 47 случаев рождения детей с пороками развития, 6 детей
родились с ДНТ. В группе женщин, ежедневно принимающих
МВК, в составе которого присутствовала ФК, ни один ребенок
не был рожден с ДНТ
ФК – фолиевая кислота; МВК – мульти-витаминный комплекс ; ДНТ – дефекты нервной трубки
Czeizel and Duda´s, 1992
Приём фолиевой кислоты
различных ВПР у детей
значительно
снижает
риск
развития
Снижение риска ВПР на фоне приёма добавок ФК
0
Результаты
проведенных
исследований
послужили основанием для закрепления в
международных клинических рекомендациях
по подготовке к беременности и ведению
беременности тезисе о важности приёма
фолиевой
кислоты
женщиной
в
преконцепционный период и на протяжении
всей беременности
-20
-40
-46%
-60
-58%
-80
-79%
-76%
-92%
-100
Общее
ДНТ
ССС
Мочеполова
я система
ЖКТ
ФК – фолиевая кислота
ВПР – врожденные пороки развития
ДНТ – дефекты нервной трубки
Czeizel AE, Dudas I. N Engl J Med, 1994
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
Czeizel AE. Paediatr Drugs. 2000 Nov-Dec;2(6):437-49
Czeizel AE, Dobo M, Vargha P. Birth Defects Research (Part A) 70:853-861 (2004) ССС – сердечно-сосудистая система
Дети, родившиеся от матерей с дефицитом фолатов, имеют более
высокий риск эмоциональных расстройств и аутизма
Более высокий риск эмоциональных нарушений был
также выявлен у детей, чьи матери начали использовать
фолатные добавки поздно или не использовали вообще
(ОР 1.45; 95% ДИ: 1.14-1.84), по сравнению с детьми,
чьи матери принимали фолаты до зачатия
Дети, страдающие аутизмом (%)
0,25%
0,20%
0,15%
0,10%
0,05%
0,00%
Женщина принимала ФК
до и во время
беременности
SureÂn P, Roth C, Bresnahan M, Haugen M, Hornig M, Hirtz D,et al. Association between maternal use
of folic acid supplements and risk of autism spectrum disorders in children. JAMA. 2013;
Am J Clin Nutr. 2012 Jun;95(6):1413-21. Epub 2012 May 9
Am J Clin Nutr. 2012 Jun;95(6):1413-21. Epub 2012 May 9.
Женщина не принимала
ФК до и во время
беременности
Необходимо начинать прием фолатов за 1-2 месяца до
наступления беременности
(согласно Национальным рекомендациям многих стран)
Страна
Рекомендации
Португалия
за 2 мес. до зачатия
Германия
за 1 мес. до зачатия
Италия
за 1 мес. до зачатия
Норвегия
за 1 мес. до зачатия
Финляндия
за 4 нед. до зачатия
Швейцария
за 4 нед. до зачатия
European Surveillance of Congenital Anomalies (EUROCAT) Special Report: Prevention of Neural Tube Defects by Periconceptional Folic Acid Supplementation in Europe. Part
IIa - Country Specific Chapters (Austria to Ireland) and IIb - Country Specific Chapters (Italy to UK) - December 2009. [cited 2010 06 October];
ФОЛАТЫ
(Стратегии восполнения)
Основные стратегии по борьбе с дефицитом фолатов:
Стратегия №1
Проблема №1
Естественные фолаты
содержаться в субпродуктах,
овощах, зелени, но при
тепловой обработке до 90%
вещества разрушается.
Потребление
пищи, богатой
естественными
фолатами
Основные стратегии по борьбе с дефицитом фолатов:
Стратегия №2
Проблема №2
Многие женщины следят за
своей фигурой и часто
ограничивают себя от
потребления данных продуктов.
Потребление
пищи, богатой
естественными
фолатами
Обогащение
продуктов
синтетической
фолиевой
кислотой
Основные стратегии по борьбе с дефицитом фолатов:
Стратегия №3
Проблема №3
ФК – синтетическая форма
фолатов, которая становится
биологически активной только
после превращения с помощью
ферментов в организме.
Фолиевая кислота
(ФК) в виде
витаминных
добавок
+
Потребление
пищи, богатой
естественными
фолатами
Обогащение
продуктов
синтетической
фолиевой
кислотой
Женщины не пьют витаминные
добавки на ежедневной основе
Pietrzik K, Bailey L and Shane B. Folic acid and L-5-methyltetrahydrofolate: comparison of clinical
pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet 2010; 49(8): 535–48
Основные стратегии по борьбе с дефицитом фолатов:
Стратегия №4
Фолиевая кислота
(ФК) в виде
витаминных
добавок
?
«КОК могут служить
разумным средством
доставки фолатов у женщин
детородного возраста по
ряду причин»
Организация по управлению за качеством
пищевых продуктов и медикаментов
США (FDA), 2003 г.
Потребление
пищи, богатой
естественными
фолатами
Обогащение
продуктов
синтетической
фолиевой
кислотой
Основные стратегии по борьбе с дефицитом фолатов:
Стратегия №4
Фолиевая кислота
(ФК) в виде
витаминных
добавок
Потребление
пищи, богатой
естественными
фолатами
Джес®Плюс
и
Ярина®Плюс
Джес® Плюс и Ярина®
Плюс – единственные*
контрацептивные
препараты, содержащие
фолаты в виде
Метафолина®
Обогащение
продуктов
синтетической
фолиевой
кислотой
*Данные приведены согласно данным Минздрава России и описывает состояние фармацевтического рынка Российской Федерации
Метафолин® - зарегистрированная торговая марка Merck KGaA, Германия.
Фолаты = Метафолин®
и Фолиевая кислота
Фолаты – родовое название множества различных форм
водорастворимого витамина, который необходим для
синтеза ДНК и, следовательно, для деления клеток.
Фолиевая кислота – синтетическая форма фолатов,
которая присутствует только в обогащенных продуктах
питания, добавках и лекарственных препаратах. Она
становится биологически активной только после
превращения с помощью ферментов в организме.
Метафолин® – стабильная форма естественных
фолатов, обнаруживаемых в пище (например, фрукты и
овощи). После приема Метафолин® диссоциирует на L-5
метил-ТГФ и кальций.
Pietrzik K, Bailey L and Shane B. Folic acid and L-5-methyltetrahydrofolate: comparison of clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet
2010; 49(8): 535–48.
Фолаты = Метафолин® и Фолиевая кислота
Pietrzik K, Bailey L and Shane B. Folic acid and L-5-methyltetrahydrofolate: comparison of clinical
pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet 2010; 49(8): 535–48.
Не любая доза фолатов способна покрыть все ежедневные
потребности организма
200 мкг
300 – 400
мкг
450 мкг
Может предупреждать развитие фолиеводефицитной анемии1
Предотвращение истощения запасов фолатов. Такой концентрации не
достаточно для предотвращения врожденных пороков развития2,3
Необходимая ежедневная доза фолатов для достижения оптимальной
концентрации в эритроцитах. Такая доза может способствовать улучшению
качества жизни женщины репродуктивного возраста вне беременности, а в
случае её наступления, может предотвращать развитие ДНТ плода4
ДНТ – дефекты нервной трубки
59
1. Sauberlich et al. 1987; 2. Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes 1998; 3. Krawinkel et al. 2014; Bailey et al. 2015; 4. Marchetta et al. 2015
Большинство
женщин
репродуктивного
испытывают дефицит фолатов
Согласно проведенному в Германии исследованию,
только у 9,6% женщин репродуктивного возраста
концентрация фолатов в эритроцитах выше или равна
оптимальной (906 нмоль/л)1
возраста
Концентрация фолатов в
эритроцитах женщин
репродуктивного возраста
9,6%
Только у
женщин
концентрация фолатов в эритроцитах
≥ 906 нмоль/литр
Концентрация фолатов в эритроцитах женщин ≥ 906 нмоль/л названа
оптимальной, так как в исследовании именно такая концентрация была
ассоциирована с очень низким риском развития ДНТ плода (0,8 на 1000
новорожденных)2
ДНТ – дефекты нервной трубки
1. Obeid R., Schön C., Wilhelm M., Pietrzik K., Pilz S. Dietary and lifestyle predictors of folate insufficiency in non-supplemented German women. Int J Food Sci Nutr. 2018;
2. Daly LE, Kirke PN, Molloy A, et al. Folate levels and neural tube defects. Implications for prevention. JAMA 1995; 274(21): 1698–702
Джес® Плюс обеспечивает достижение средних равновесных
концентрации фолатов к 24-й неделе приема



Средние равновесные концентрации фолатов достигались к 24-й неделе приема Джес® Плюс
После создания равновесной концентрации уровень в дальнейшем не увеличивается
После отмены препарата уровень фолатов постепенно снижается, и к 20 неделе остается достаточным только у 9% женщин
*ДИ 95%
Bart Sr. S, et al. Contraception 2012; 85: 42-50
Исследования доказывают положительное влияние
фолатов на регуляцию менструального цикла
Результаты исследования:
 Снижение концентрации гомоцистеина коррелировало со
снижением риска спорадической ановуляции на 33%;
 Более высокое соотношение фолатов к гомоцистеину
снижало риск ановуляции на 10%.
Michels KA. Folate, homocysteine and the ovarian cycle among healthy regularly
menstruating women. Hum Reprod. 2017 Aug 1;32(8):1743-1750.
ФОЛАТЫ
(Нейропротективное действие)
Фолаты улучшают психоэмоциональное состояние женщины
Эксперимент - влияние фолатов на функцию нервной системы
В 1961 году Американский гематолог Виктор Герберт произвел
эксперимент, во время которого, в течении нескольких
месяцев использовал диету, обедненную фолатами, что
привело к развитию следующих состояний:





депрессивного настроения,
бессонницы,
раздражительности,
утомляемости
невнимательности.
В конечном итоге все симптомы исчезли
спустя 48 часов после применения
препаратов фолиевой кислоты
Виктор Герберт
(1927 – 2002)
Молодость – период повышенных нервных нагрузок
Стресс на работе
Учёба
Истощение нервной системы ведет
к снижению концентрации
нейромедиаторов, что может
усугубляться в условиях дефицита
фолатов…
Отношения с
родителями
Недопонимание
любимого человека
Дофамин
Норадреналин Мелатонин
Серотонин
Фолаты участвуют в синтезе нейромедиаторов
ГЛИЦИН
Серин-оксаметил
трансфераза
5,10 – метилен ТГФ
Метилен-ТГФредуктаза
СЕРИН
ТГФК
Метафолин
Фолатредуктаза
Фолиевая
кислота
5 – метил ТГФ
Са2+
МЕТИОНИН
Метионинсинтаза
• Серотонин,
• Адреналин,
• Мелатонин…
SAM – S-аденозин – метионин,
SAG – S-аденозин – гомоцистеин.
SAM
Донор
метильной
группы
SAG
ГОМОЦИСТЕИН
…
Фолаты играют ключевую роль в синтезе нейромедиаторов1 и могут
способствовать улучшению психоэмоционального состояния женщин
Метафолин
Фолиевая кислота
Дигидрофолат
Тетрагидрофолат
*Биологически активная форма фолатов
5,10-метиленТГФ
5-метил ТГФ*
5-метил ТГФ*
КРОВЬ
←Гемато-энцефалический барьер→
МОЗГ
Н Е Й Р О М Е Д И А Т О Р Ы
Дофамин2
•
•
•
Радость движения
Жажда знаний
Удовольствие и мотивация
Адреналин3
•
•
•
Прилив энергии
Способность принимать быстрые
решения
Поведение в экстремальных ситуациях
Мелатонин4
•
•
•
Качество сна
Иммунная система
Снижение оксидативного стресса и
хронического воспаления
Серотонин5
•
•
Управление эмоциями
Концентрация внимания
Фолаты улучшают психоэмоциональное состояние женщины
Фолаты необходимы для полноценной работы нервной системы
Симптомы дефицита фолатов2,3,4:
•
Астения, симптомы депрессии,
•
Дисфорические нарушения,
•
Беспричинная тревожность,
•
Ухудшение памяти,
•
Снижение когнитивных функций,
•
Угнетение секреторного звена иммунной
системы.
Синтез
нейромедиаторов*
Настроение,
Память,
Внимание,
Мышление
Обновление
нейронов
(синтез мембран)*
Синтез молекулпереносчиков
нервных сигналов*
1. Daly LE, et al. JAMA.1995;274:1698‒702;
2.Биохимия: Учеб. для вузов, Под ред. Е.С. Северина., 2003. С. 494 – 496. http://www.xumuk.ru/encyklopedia/2/4300.html на основании немецкого опроса по питанию
Thamm M, et al. Gesundheitswesen.1999;61:S207–S212.
3. Dietary reference intake for thiamine, riboflavin, niacin, vitamin B6, folate, vitamin B12, pantothenic acid, biotin and chol ine. Washington DC; National Academy Press; 1998
4. USPSTF // Ann Intern Med. 2009. Vol. 150. №9.P. 626–631
5. Troen AM. Folate and vitamin B12: function and importance in cognitive development. Nestl Nutr. Inst. Work. Ser., 2012, 70: 161–171.
Фолаты улучшают психоэмоциональное состояние женщины
Фолаты, входящие в состав
Джес® Плюс, оказывают
положительное действие на
нейромедиаторы и
настроение
1.Pankaj B., Nirmal S.Homocysteine excess: delineating the possible mechanism of neurotoxicity and depression. Fundamental & Clinical Pharmacology 29 (2015); 522-528.
Первичная дисменорея – часто встречающаяся жалоба на
приеме гинеколога и возможный симптом ПМС 380
302
244
197
169
18
Боли внизу Болезненность Вздутие
живота
и напряжение
живота,
накануне
молочных
метеоризм
менструации
желез
Головные
Психоболи, отеки эмоциональные
расстройства
Какие симптомы ПМС наблюдаются у ваших женщины
<blank>
Болезненные менструации являются одной из основных
причин для использования КОК у молодых девушек
Jones RK, Guttmacher Institute, 2011.
ПМС
Боль внизу живота перед началом менструации – не всегда ПМС
ПМС
– циклическое изменение настроения и
физического состояния женщины, наступающее за
2-3 и более дней до менструации, нарушающее
привычный образ жизни и работоспособность.
Симптомы ПМС проходят с наступлением
менструации.
Первичная дисменорея – болезненные
менструации без признаков органической
патологии полового тракта. Боль внизу живота
возникает незадолго до или в начале
менструации, проходит через 12-72 часа.
ПМС – предменструальный синдром
Вольфф М. фон. Гинекологическая эндокринология и репродуктивная медицина / Михель фон Вольфф, Петра Штуте; пер. с нем. под общ. ред.докт.мед.наук, проф. Е. Н. Андреевой. – 2-е издание. – М. : МЕДпресс – информ, 2018.
Время и причины возникновения боли внизу живота при ПМС
и при первичной дисменорее различны
1. В после овуляции наблюдается повышение
уровня Прогестерона и относительное
снижение ур-ня Эстрадиола;
ПМС
Фолликулярная фаза
Лютеиновая фаза
Первичная
дисменорея
2. Колебание половых гормонов влияет на
ЦНС (возникновение боли и других
симптомов ПМС);
3. Относительно низкий ур-нь эстрадиола в ЛФ
приводит к снижению порога болевой
чувствительности и повышает вероятность
развитие боли.
Овуляция
ПМС – предменструальный синдром; ЦНС – центральная нервная система; ГАМК – гаммааминомасляная кислота
Вольфф М. фон. Гинекологическая эндокринология и репродуктивная медицина / Михель фон Вольфф, Петра Штуте; пер. с нем. под общ. ред.докт.мед.наук, проф. Е. Н. Андреевой. – 2-е издание. – М. : МЕДпресс – информ, 2018.
Диагностика ПМС
Американская Коллегия Акушерства и Гинекологии (ACOG) отмечает, что для
установления диагноза ПМС должен наблюдаться хотя бы один из следующих
соматических и аффективных симптомов:
Аффективные
симптомы:
Депрессия
Вспышки гнева
Беспокойство
Замешательство
Раздражительность
 Социальная
самоизоляция




Соматические
симптомы:
 Нагрубание
молочных желез
 Вздутие живота
 Головная боль
 Отечность
конечностей
ПМС может быть диагностирован, если пациент сообщает хотя бы один из данных симптомов, в
течение пяти дней до начала менструации в каждом из трех предыдущих менструальных циклов.
75
ACOG Practice Bulletin 15. Premenstrual Syndrome: Clinical Management Guidelines for Obstetricians-Gynecologists, 2000
Диагностика ПМДР
Согласно Диагностическому справочнику психических расстройств (DSM-IV), для
диагностики тяжелой формы ПМС (ПМДР) необходимо наличие 5 из перечисленных
ниже симптомов в предменструальном периоде (один из них должен быть основным
симптомом):
 Угнетенное состояние
 Беспокойство / напряженность
 Выраженная эмоциональная
лабильность
 Гнев / раздражительность
 Пониженный интерес к
привычной деятельности
 Сложности в концентрации
 Апатия / усталость
 Изменения аппетита и пищевых
предпочтений (пищевая перверзия)
 Нарушения сна
 Чувство подавленности
 Физические симптомы (отёчность,
нагрубание молочной железы, вздутие
живота)
Симптомы возникают за несколько дней до менструации и прекращаются в
течение 4-х дней после её начала.
Premenstrual dysphoric disorder. In: Diagnostic and statistical and manual of mental disorders, 4th edn. Tex rev. DSM0IV-TR. Washington, DC: American Psychiatric Association 2000:771–4
Джес® Плюс продемонстрировал значимое улучшение всех
симптомов ПМС по шкале DRSP*
ПМС – предменструальный синдром, *DRSP – Daily Record of Severity of Problems. Дневник регистрации симптомов ПМС, разработан специально для оценки и диагностики ПМС.
Yonkers K.A., Et al. Obstet Gynecol. 2005; 106: 492-501.
Blonde H., et al. Contraception, 2012 Feb.; 85(2):177-84.
ПЕРВИЧНАЯ ДИСМЕНОРЕЯ
Причина возникновения первичной дисменореи
↓ уровня
прогестерона*
↑выработки
простагландинов
* Прогестерон
контролирует
выработку
простагландинов
Dawood MY. Primary dysmenorrhea: advances in pathogenesis and management. Obstet Gynecol. 2006 Aug;108(2):428-41
.
Механизм действия КОК при первичной дисменорее
Ингибирование
овуляции
↓ уровня
прогестерона*
↑выработки
простагландинов
↓выработки
простагландинов
↓ ЭНДОМЕТРИЯ
КОК
* Прогестерон
контролирует
выработку
простагландинов
↓ объёма
менструальной
жидкости
Dawood MY. Primary dysmenorrhea: advances in pathogenesis and management. Obstet Gynecol. 2006 Aug;108(2):428-41
.
Время и причины возникновения боли внизу живота при ПМС
и при первичной дисменорее различны
ПМС
Фолликулярная фаза
Первичная
дисменорея
В патогенезе первичной дисменореи
решающую роль играют простагландины, которые
высвобождаются во время менструации в ответ на
резкое падение уровня прогестерона
Лютеиновая фаза
Овуляция
ПМС – предменструальный синдром; ЦНС – центральная нервная система; ГАМК – гаммааминомасляная кислота
Вольфф М. фон. Гинекологическая эндокринология и репродуктивная медицина / Михель фон Вольфф, Петра Штуте; пер. с нем. под общ. ред.докт.мед.наук, проф. Е. Н. Андреевой. – 2-е издание. – М. : МЕДпресс – информ, 2018.
Джес® Плюс* может способствовать уменьшению проявления
дисменореи
7
Снижение проявления дисменореи при
приёме ЭЭ 20+ДРСП
6
5
4
3
2
1
0
p<0,001
Исходные
данные
После 1-го
цикла
После 3-го
цикла
После 6-го
цикла
Было установлено, что комбинация ЭЭ 20+ДРСП значительно снижает проявление дисменореи,
что может служить подходящей стратегией лечения женщин с таким заболеванием.
ЭЭ – Этинилэстрадиол, ДРСП – Дроспиренон, ВАШ – Визуально – Аналоговая Шкала.
*Показания зарегистрированы на основании исследования биоэквивалентности Джес® и Джес® Плюс.
Takeda T. et al. Effectiveness of ethinylestradiol/drospirenone for premenstrual symptoms in Japanese patients with dysmenorrhea:
Open-label pilot study. J Obstet Gynaecol Res. 2015 Oct;41(10):1584-90. doi: 10.1111/jog.12774. Epub 2015 Aug 26.
Джес® Плюс* значительно снижает выраженность
болевого синдрома при дисменорее
Терапия ЭЭ 20 мкг./ДРСП 3 мг. значительно снизила оценку выраженности болевого синдрома при дисменорее
по ВАШ, на протяжении 13 циклов лечения для всех групп пациентов независимо от сопутствующих органических
заболеваний (например, эндометриоз, миома матки и аденомиоз)2.
ЭЭ – Этинилэстрадиол, ДРСП – Дроспиренон, ВАШ – Визуально – Аналоговая Шкала.
*Показания зарегистрированы на основании исследования биоэквивалентности Джес® и Джес® Плюс.
1. Momoeda M, Mizunuma H, Taketani Y. [Long term efficacy and safety of drospirenone/ethinylestradiol combination (YAZ) tablets for patients with dysmenorrhea: Shinryo to Shinyaku]. Med Consult and New Remedies. 2010;47:1003–1015. Japanese.
2. Momoeda M. et al. Does the presence of coexisting diseases modulate the effectiveness of a low-dose estrogen/progestin, ethinylestradiol/drospirenone combination tablet in dysmenorrhea? Reanalysis of two randomized studies in Japanese women. Int J
Womens Health. 2014 Dec 2;6:989-98.
Улучшают психоэмоциональное
состояние женщины
Девушки
с первичной
дисменореей
Дают энергию
клеткам
Фолаты участвуют в синтезе глицина
ГЛИЦИН
Серин-оксаметил
трансфераза
5,10 – метилен ТГФ
Метилен-ТГФредуктаза
СЕРИН
ТГФК
Метафолин
Фолатредуктаза
5 – метил ТГФ
Са2+
МЕТИОНИН
Метионинсинтаза
Фолиевая
кислота
Фолаты участвуют в синтезе глицина
Метилирование
гуанидинацетата
и образование
креатина
Креатин с током крови
транспортируется в
мышцы и клетки мозга
Из аргинина и глицина
образуется
гуанидинацетат
Креатинфосфат
накапливается в
мышечной и нервной
тканях и служит
резервной формой АТФ
Фолаты дают энергию клеткам
АТФ – это
универсальный
источник энергии
в клетке
В работающей мышце первые
секунды работы происходит
реакция расщепления АТФ с
высвобождением энергии
для клетки
В каких ситуациях врачи назначают КОК с 30 мкг ЭЭ?
Результаты ответов в iPad детейлере
553
250
192
153
42
При нарушении
менструального
цикла
Когда
недостаточно
20 мкг ЭЭ
Когда необходим
выраженный
антиандрогенный
эффект
После аборта
Другое
Порой нужно больше!
Иногда возникает потребность назначить контрацептив с более высокой дозой ЭЭ (например, с 30
мкг ЭЭ): если контрацептив с 20 мкг «не держит цикл», при нарушениях менструального цикла, при
склонности к возникновению функциональных кист яичников, после прерывания беременности и др.
Ярина® Плюс – препарат выбора для женщин, которым необходимо 30 мкг ЭЭ, так как обеспечивает:
Высокую контрацептивную надежность;
Стабильный менструальный цикл за счет оптимальной дозы ЭЭ и действия Метафолина;
Если у женщины имеется гиперандрогения, Ярина® Плюс способствует снижению уровня
тестостерона, уменьшению клинических проявлений гиперандрогении и снижению
гипергомоцистениемии, что защищает женщину от кардио-метаболических рисков;
Отличную переносимость и сохранение стабильного веса;
Принимая Ярину Плюс, женщина получает гарантированно два в одном: и контрацептив, и
Метафолин в одной таблетке каждый день.ъ
30 мкг ЭЭ
Ярина® Плюс способствует снижению массы тела, по
сравнению с другими КОК
0,8
+0,70кг
0,6
0,4
0,2
30 мкг ЭЭ /
3 мг ДРСП
0
-0,2
30 мкг ЭЭ /
150 мкг ЛНГ
-0,4
-0,6
-0,8
-0,78кг
-1
Комбинация 30 мкг ЭЭ/3 мг ДРСП приводила к небольшому снижению веса через 6
циклов применения, по сравнению с комбинацией 30 мкг ЭЭ/ 150 мкг ЛНГ
ЭЭ – этинилэстрадиол,
ДРСП – дроспиренон,
ЛНГ – левоноргестрел.
Изменение уровня свободного
тестостерона (нмоль/л)
Ярина® Плюс продемонстрировала снижение уровня
тестостерона по сравнению с комбинацией ЭЭ/ХМА
2,3
2,1
1,9
1,7
– 52,4%
– 39,9%
1,5
1,3
1,1
0,9
0,7
0,5
n=32
n=27
ЭЭ/ДРСП
ЭЭ/ХМА
Исходные
данные
Через 3 мес.
применения
Через 6 мес.
применения
В исследовании комбинация 30 мкг. ЭЭ/ 3 мг. ДРСП (Ярина® Плюс)
показала большее снижение уровня общего тестостерона по сравнению с
комбинацией 30 мкг. ЭЭ/ 2 мг. ХМА.
ЭЭ – этинилэстрадиол,
ДРСП – дроспиренон,
ХМА – хлормадинона ацетат.
Ярина® Плюс способствует снижению выраженности
гирсутизма у женщин репродуктивного возраста
Через 6 месяцев применения наблюдалось снижение гирсутного числа по
шкале Ферримана-Голлвея в группе Ярина® Плюс.
Е.Н. Андреева, Е.Н. Григорян, Е.В. Шереметьева. Влияние фолатсодержащих комбинированных оральных контрацептивов
на уровень гомоцистеина у женщин с синдромом поликистозных яичников. Проблемы репродукции. 2014;(2): 27-31.
Уровень гомоцистеина (мкмоль/мл)
Женщины с гиперандрогенией имеют более высокий
уровень гомоцистеина в отличие от здоровых женщин
14
13
12
11
10
9
8
7
6
Пациентки без ГА
(n=35)
Пациентки с ГА
(n=35)
Резистентность к инсулину и
повышенный уровень гомоцистеина
могут быть основными факторами риска
возникновения атеросклеротического
сердечно-сосудистого заболевания у
женщин с ГА.
Результаты исследования показали, что пациентки с гиперандрогенией (ГА) имели
значительно более высокий уровень гомоцистеина, чем группа контроля.
Недостаток фолатов в организме приводит к
повышению уровня гомоцистеина
Ярина® и Ярина® Плюс способствуют снижению уровня
тестостерона у женщин репродуктивного возраста
4,5
4
3,5
Исходно
3
2,5
2
Через 6 мес.
терапии
1,5
1
1-я группа (Ярина 2-я группа (Ярина) 3-я группа (Группа
Плюс)
контроля - без
лечения)
Через 6 месяцев терапии уровень тестостерона в группе Ярина® и
Ярина® Плюс был значительно ниже, чем у контрольной группы.
Е.Н. Андреева, Е.Н. Григорян, Е.В. Шереметьева. Влияние фолатсодержащих комбинированных оральных контрацептивов
на уровень гомоцистеина у женщин с синдромом поликистозных яичников. Проблемы репродукции. 2014;(2): 27-31.
Ярина® и Ярина® Плюс способствуют увеличению ГСПГ у
женщин репродуктивного возраста
250
Исходно
200
Через 6 мес.
терапии
150
100
50
0
1-я группа (Ярина
Плюс)
2-я группа (Ярина)
3-я группа (Группа
контроля - без
лечения)
ДРСП в отличие от производных 19-нортестостерона (например, ЛНГ, ДЗГ, Гестоден и т.д.)
не противодействует стимулирующему влиянию ЭЭ на синтез ГСПГ в печени.
ЛНГ – левоноргестрел, ДЗГ – дезогестрел, ДРСП – дроспиренон, ЭЭ – этинилэстрадиол, ГСПГ – глобулин связывающий
половые гормоны;
Е.Н. Андреева, Е.Н. Григорян, Е.В. Шереметьева. Влияние фолатсодержащих комбинированных оральных контрацептивов
на уровень гомоцистеина у женщин с синдромом поликистозных яичников. Проблемы репродукции. 2014;(2): 27-31.
Ярина® и Ярина® Плюс способствуют снижению индекса
свободного тестостерона (ИСТ) у женщин репродуктивного
возраста
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Исходно
Через 6 мес.
терапии
1-я группа (Ярина Плюс)
2-я группа (Ярина)
3-я группа (Группа
контроля - без лечения)
Через 6 месяцев терапии уровень ИСТ в группе Ярина® и Ярина®
Плюс был значительно ниже, чем у контрольной группы.
ДРСП – дроспиренон, ЭЭ – этинилэстрадиол, ГСПГ – глобулин связывающий половые гормоны;
Е.Н. Андреева, Е.Н. Григорян, Е.В. Шереметьева. Влияние фолатсодержащих комбинированных оральных контрацептивов
на уровень гомоцистеина у женщин с синдромом поликистозных яичников. Проблемы репродукции. 2014;(2): 27-31.
Ярина® и Ярина® Плюс способствуют снижению
выраженности гирсутизма у женщин
репродуктивного возраста
Исходно
18
17
16
15
14
13
12
11
10
Через 6 мес.
терапии
1-я группа (Ярина
Плюс)
2-я группа (Ярина)
При Гиперандрогении
гирсутизм отмечают
у 60 – 75% пациенток*
Через 6 месяцев терапии гирсутное число по шкале Ферримана-Голлвея
снизилось в группах Ярина® и Ярина® Плюс.
Е.Н. Андреева, Е.Н. Григорян, Е.В. Шереметьева. Влияние фолатсодержащих комбинированных оральных контрацептивов на
уровень гомоцистеина у женщин с синдромом поликистозных яичников. Проблемы репродукции. 2014;(2): 27-31.
*Синдром поликистозных яичников в репродуктивном возрасте (современные подходы к диагностике и лечению):
Клинические рекомендации (протокол лечения). М.: Минздрав России, 2015. 22с.;
Ярина® Плюс способствует снижению гомоцистеина у
женщин репродуктивного возраста с гиперандрогенией
– 13%
Через 6 месяцев терапии уровень гомоцистеина в группе
Ярина® Плюс был значительно ниже, чем в остальных группах
Е.Н. Андреева, Е.Н. Григорян, Е.В. Шереметьева. Влияние фолатсодержащих комбинированных оральных контрацептивов
на уровень гомоцистеина у женщин с синдромом поликистозных яичников. Проблемы репродукции. 2014;(2): 27-31.
Гомоцистеин оказывает разрушительное воздействие на
стенки сосудов, приводя к атеросклеротическим поражениям
Атеросклеротическое
воздействие
гомоцистеина
Установлено, что регулярный
приём фолатов значительно
снижает содержание в крови
гомоцистеина и сокращает
смертность от сердечнососудистых заболеваний.
Djuric D., Jakovljevic V., Rasic-Markovic A., Djuric A., Stanojlovic O. Homocysteine, Folic Acid and Coronary Artery
Disease: Possible Impact on Prognosis and Therapy // The Indian J. of Chest Diseases & Allied Sciences. 2008. Vol. 50.
КОК с дозой ЭЭ в 30 мкг эффективнее контролирует
формирование фолликулярных кист яичников
! Данная доза ЭЭ была
20 мкг
Эстроген
Подавление роста
фолликула
ассоциирована
с более высоким
с более высокими
уровнем ФСГ и ЛГ
уровнями ↑ФСГ и ↑ ЛГ
30 мкг
КОК
Прогестин
Значительное ↓ частоты
форм. фолликулярных кист
ГГЯО
ЧПОК
Приводили к росту
фолликулов
Более ↓ФСГ и ↓ЛГ,
лучшее подавление ГГЯО
ЧПОК – Чисто прогестиновые оральные контрацептивы,
ГГЯО – Гипоталано-гипофизарно-яичниковая ось.
Baerwald AR, Pierson RA. Ovarian follicular development during the use of oral contraception: a review. J Obstet Gynaecol
Can. 2004 Jan;26(1):19-24.
Ярина® Плюс способствует реабилитации после
аборта или выкидыша
30 мкг
Регенерация
эндометрия
Стабилизация
гипоталамогипофизарнояичниковой оси
(ГГЯО)
Улучшение
психоэмоционального
состояния
фолаты
30 мкг
30 мкг ЭЭ лучше способствую пролиферации
эндометрия.
Фолаты нужны для нормального деления клеток, что
способствует регенерации эндометрия после аборта.
30 мкг ЭЭ лучше блокируют ГГЯО для профилактики
гормонального дисбаланса.
фолаты
Фолаты положительно влияют на яичники
фолаты
Фолаты оказывают положительное действие на
нейромедиаторы (мелатонин, допамин, серотонин) и
улучшают психоэмоциаональное состояние.
Улучшают психоэмоциональное
состояние женщины
Женщины, кому
нужен КОК с 30
мкг. ЭЭ
Способствуют снижению риска
смертности от ССЗ
Способствуют регуляции
менструального цикла
КОК – комбинированный оральный контрацептив,
ЭЭ – этинилэстрадиол, ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания.
СНИЖЕНИЕ РИСКА РАЗВИТИЯ ССЗ
ОНКОПРОТЕКЦИЯ
Фолаты положительно влияют на состояние здоровья пациентов с
эндотелиальной дисфункцией и атеросклеротическими бляшками из-за
влияния фолатов на метаболизм гомоцистеина1-2
Снижение риска развития СС событий
при приёме добавок ФК1
Риск развития
инсульта
Фолаты способствуют
гомоцистеина
снижению
уровня
Общий риск развития
ССЗ
0%
-2%
-4%
-4%
-6%
-8%
-10%
-10%
• Гомоцистеин может вызывать токсические
эффекты, связываясь с белками и нарушая их
функции, в первую очередь, это относится к
эндотелиальным клеткам3
• Даже кратковременное повышение уровня
гомоцистеина может провоцировать апоптоз и
нарушения в разных тканях3
• Нарушения функции эндотелия ведет к
развитию сердечно-сосудистых заболеваний3
-12%
СС – сердечно-сосудистый; ФК – фолиевая кислота; ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания
1. Li Y et al. Journal of the American Heart Association. 2016;5:3003768; 2. Verhaar MC et al. Atherosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2002:22:6-13;
3. Boldyrev AA. Biochemistry. (Mosc). 74, 589–98 (2009)
Увеличение потребления фолатов коррелирует со
снижением смертности от ССЗ
•
•
•
•
•
Американское многоцентровое исследование,
Период набора в исследование с 1999 по 2010 гг.,
Емкость выборки – 28 845 человек,
Средний период наблюдения – 6,2 года,
Участники были разделены на 6 подгрупп по
гендерным и возрастным категориям (от 20 до 39
лет, от 40 до 59 лет и 60 лет).
Результаты исследования показывают, что более низкий уровень фолатов связан с более высоким риском
смертности от всех причин, сердечно-сосудистых заболеваний и рака, и эта тенденция во многом согласуется в
разных возрастных и гендерных подгруппах.
ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания
Увеличение потребления фолатов коррелирует со
снижением риска развития рака молочной железы
(исследование EPIC)
De Batlle J. et al. Dietary folate intake and breast cancer risk: European prospective investigation into
cancer and nutrition. J Natl Cancer Inst. 2014 Dec 12;107(1):367.
Увеличение потребления фолатов коррелирует со
снижением риска развития рака молочной железы
Из всех витаминно-минеральных комплексов и пищевых добавок только
фолиевая кислота и витамины группы В доказали снижение риска развития
инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ)
Взаимосвязь фолиевой кислоты и профилактики инсульта (особенно в районах без обогащения фолиевой
кислотой) является одним из самых убедительных результатов в этой области за последние 6 лет
Jenkins DJA. et al. Supplemental Vitamins and Minerals for CVD Prevention and Treatment. J Am Coll Cardiol. 2018 Jun 5;71(22):2570-2584. doi: 10.1016/j.jacc.2018.04.020.
Увеличение потребления фолатов коррелирует
со снижением риска развития ЗНО
ЗНО – злокачественное новообразование,
ГиШ – головы и шеи.
Снижение риска развития ЗО, %
По данным мета-анализа, фолаты снижают риск развития
злокачественных новообразований ЖКТ и репродуктивной системы
44
40
36
32
28
24
20
16
12
8
4
0
Tavani A et al. Dietary folates and cancer risk in a network of case-control studies // Annals of Oncology 23: 2737-2742, 2012
ВОССТАНОВЛЕНИЕ ФЕРТИЛЬНОСТИ
ПОСЛЕ ОТМЕНЫ КОК
Восстановление фертильности после приёма КОК
После отмены препаратов Джес® Плюс и Ярина ® Плюс частота
наступления беременности соответствовала общепопуляционной
Данные крупного, проспективного, наблюдательного когортного исследования EURAS-OC, в котором приняло участие
58674 женщины (142475 женщин-лет), из которых 2064 женщин прекратили прием контрацептива с целью беременности.
После прекращения
использования ОК
забеременело:
Через 1 цикл – 21,1%
Через 3 цикла – 45,7%
Через 13 циклов – 79,4%
Через 26 циклов – 88,3%
Maureen et al. Rate of Pregnancy After Using Drospirenone and Other Progestin-Containing Oral Contraceptives. Vol.114, No.3, September 2009.

При этом тип получаемого
прогестина не оказывал
существенного влияния на
коэффициент
беременности;

Содержащие ЭЭ 20 мкг или
30 мкг, также не показало
статистически значимой
разницы.
Восстановление фертильности: Возраст
 У женщин до 35 лет возраст имел лишь незначительное (хотя и статистически значимое) влияние на скорость
беременности (Р<.01).
 Скорректированный коэффициент риска для женщин в возрасте до 25 лет по сравнению с женщинами в
возрасте 25-34 года составил 1,2.
 Однако, как и ожидалось, женщины старше 35 лет имели значительно более низкий уровень беременности, чем
более молодые женщины (P<.001).
Maureen et al. Rate of Pregnancy After Using Drospirenone and Other Progestin-Containing Oral Contraceptives. Vol.114, No.3, September 2009.
Спасибо за внимание!
///////////
Скачать