Макрофаги – потомки моноцитов крови Моноциты, макрофаги, нейтрофилы происходят от клеток –предшественников миелоидного ряда в костном мозге. После созревания выходят из костного мозга в периферическую кровь. Моноциты, мигрировавшие в ткани, становятся резидентными макрофагами. В зависимости от того, в какой орган мигрировали моноциты, они могут превращаться в тканевые макрофаги, например: • Купферовы клетки печени. • Синусовые макрофаги селезенки. • Мезангиальные фагоциты почки. • Оседлые и рециркулирующие макрофаги лимфоузлов. • Микроглия в центральной нервной системе. • Макрофаги полостей тела. • Интерстициальные макрофаги. • Альвеолярные макрофаги. Дендритная клетка х 5000 Дендритные клетки- самые важные антигенпрезентирующие клетки (АПК), так как они расположены повсеместно; после контакта с антигеном транспортируют его в ближайшие лимфатические узлы ; синтезируют хемокины, привлекающие в ЛУ наивные лимфоциты; способны предоставлять им антигенные пептиды как в молекулах MHC I, так и в молекулах MHC II; синтезируют цитокины, определяющие тип адаптивного иммунного ответа (клеточный или гуморальный) – в зависимости от типа патогена (внутриклеточный или внеклеточный). Дендритные клетки трахеи Клетки Лангерганса (кожа) In-vitro – полученные дендритные клетки из моноцитов Естественные киллеры (NK) –клетки врожденного иммунитета Большие гранулярные лимфоциты («нулевые клетки», «не Т, не Вклетки»). Т- клеточный рецептор отсутствует. Распознают «чужое» по отсутствию «своего» –(отсутствие «своего» в данном случае - недостаточная плотность экспрессии на поверхности клеток-мишеней молекул MHC I класса) путем сложной системы ингибирующих и активирующих сигналов. Популяция не клонируется. Мишени естественных киллеров – вирустрансформированные и малигнизированные клетки, не экспрессирующие достаточное число молекул MHC I класса. Пик активности естественных киллеров приходится на 3-й день после начала инфекции, тогда как для цитотоксических Тлимфоцитов он наступает на 7-й день. Убивают мишени естественные киллеры почти мгновенно («поцелуй смерти»). Естественные киллеры (NK) Число NK в крови - 5-15%; в лимфоузлах и селезенке 2.5-5% (от всех мононуклеаров). В отличие от других лимфоцитов , про-NKклетки из костного мозга попадают в кровоток и перемещаются во вторичные лимфоидные органы(минуют стадию «обучения» в тимусе). В лимфатических узлах про-NK-клетки входят в парафолликулярное пространство, где происходит их дальнейшее созревание Для созревания этих клеток необходимо наличие в микроокружении интерлейкина 15 (ИЛ-15), который синтезируется некоторыми видами дендритных клеток. Срок жизни естественных киллеров – 7-10 суток. Естественные киллеры (NK) Естественные киллеры играют ключевую роль в тех случаях, когда необходимо убить инфицированные или опухолетрансформированные клетки , которые не экспрессируют молекулы MHC I класса. В таких случаях цитотоксические Т лимфоциты не могут выполнять свои функции, поскольку корецептор CD 8 цитотоксического Т лимфоцита распознает молекулу MHC I, а Т рецептор распознает антигенный пептид, упакованный в молекулу MHC I. Рецепторы естественных киллеров: для лизиса клетки-мишени недостаточно одной только отсутствия подавляющего сигнала, необходимо также наличие активирующего сигнала Ингибирующие рецепторы: Несколько типов KIR (англ. Killer immunoglobulin-like receptor), распознающие классические молекулы MHC класса Ia (HLA-A, HLA-B и HLAC); Гетеродимерний рецептор CD94 / NKG2A, взаимодействует с неклассическими молекулами MHC класса Ib (HLA-E). Ингибиторные сигналы, поступающие от этих рецепторов после их взаимодействия с молекулами главного комплекса гистосовместимости способны подавлять любой активирующий сигнал. Активирующие рецепторы: NKG2D NCR нектин и нектин-образные R NKp80 и некоторые другие. Например, NKG2D распознает по крайней мере шесть различных лигандов (три из них является трансмембранными белками (MICA, MICB и ULBP-4), еще три — гилкофосфатидилинозитол (например ULPB-4). Эти лиганды отсутствуют на поверхности нормальных клеток организма, они появляются в случае генотоксического или клеточного стресса, возникающего, например, при заражении вирусом или злокачественном перерождении. Цитотоксическое действие естественных киллеров зависит от динамического равновесия между ингибиторными и активирующими рецепторами Механизмы цитотоксичности NK-клеток 1. Большинство NK-клеток имеют своей поверхностный белок FasL, который при активации присоединяется к рецептору смерти Fas на поверхности клетки-мишени и таким образом активирует в ней апоптоз. мишень «поцелуй смерти» NK 2. Естественные киллеры содержат гранулы, заполненные белками перфоринами и гранзимами, при активации натурального киллера происходит его дегрануляция. 2 а. Перфорины встраиваются в мембрану мишени и образуют каналы, это само по себе может вызвать осмотическое лизис клетки. 2 б. Через эти каналы в цитоплазму клетки могут попадать протеазы - гранзимы, которые запускают каскад реакций активации апоптоза клетки –мишени. Общая характеристика и свойства NK-клеток. Рецепторы для ИЛ-15 и ИЛ-21 ( IL15R и IL21R ) Бактерицидный белок, повышающий проницаемость клеток (BPI) BPI (САР57, ВР55) – белок c м.м. 55 kDa, содержится в первичных (азурофильных) гранулах ПМЯЛ и составляет от 0,5 до 1% общего белка нейтрофилов человека. BPI способен связываться с бактериальными липополисахаридами (ЛПС) и нейтрализовать их активность. За связыванием BPI с бактериальной мишенью следует прогрессирующее во времени повреждение наружной и внутренней бактериальных мембран, заканчивающееся гибелью микроорганизма. Благодаря высокой аффинности BPI к липиду А ЛПС, антимикробная активность этого белка (в физиологичеких наномолярных концентрациях) в большей степени выражена в отношении гр(–) бактерий, включая E. coli, Salmonella typhimurium, Shigella и Enterobacter spp. Относительно высокие концентрации BPI обладают микробицидным действием в отношении L-форм гр(+) бактерий, грибов (например, Histoplasma capsulatum) и Toxoplasma gondii. Антибактериальная и ЛПС-нейтрализующая активность BPI связана с N-терминальной частью молекулы, в то время как С-терминальная часть отвечает за опсонизирующую активность этого белка. Кроме того, BPI имеет структурную гомологию с липополисахаридсвязывающим белком (LBP), который секретируется печенью в плазму и переносит ЛПС на соответствующие рецепторы клеток организма. BPI ингибирует ЛПС-индуцированную активацию ПМЯЛ, продукцию TNF-α и активацию протеаз в лизатах амебоцитов Limulus (LAL). Лактоферрин (Lf) Lf представляет собой белок трансферринового семейства железосвязывающих белков с м.м 80 kDа. Этот гликопротеин в основном локализован во вторичных (специфических) гранулах полиморфноядерных нейтрофилов (ПМЯЛ). Кроме того, Lf можно обнаружить в эпителии, разнообразных биологических жидкостях и секретах. Впервые Lf был изолирован из грудного молока. Этот белок является важной составляющей иммунной системы. Lf связывает железо и способен влиять на активность ферментов: ДНКазы, РНКазы, АТФазы, фосфатазы, и гидролиз мальто-олигосахаридов. Кроме того, что Lf является естественным антибактериальным, антигрибковым и антивирусным белком, обладает антиоксидантными и иммуномодулирующими свойствами, поддерживает микробаланс в гастро-интестинальной системе. Lf секретируется воспалении. нейтрофилами в норме и при Концентрация Lf в плазме коррелирует с общим количеством нейтрофилов и уровнем оборота этих клеток. В связи с этим определение данного белка в жидкостях организма может быть использовано в качестве показателя активации нейтрофилов Одним из возможных механизмов антимикробной активности Lf в отношении некоторых микроорганизмов может быть лишение их железа, как фактора, лимитирующего рост. N-терминальный регион Lf содержит сайт с высокой аффинностью связывающий E. coli. Lf оказывает антигрибковое действие в отношении некоторых клинических изолятов Candida spp. и может ингибировать рост паразита Toxoplasma gondii. Антивирусная активность Lf продемонстрирована в отношении вируса гепатита С, полиовируса, ротавируса, вируса простого герпеса и ВИЧ. Вместе с тем, в ряде исследований показано, что Lf может стимулировать рост некоторых микроорганизсов (например, Neisseria sp., Helicobacter pylori, Tritrichomonas fetus), которые способны использовать его в качестве источника железа. В дополнение к антимикробной активности, Lf модулирует функциональную активность некоторых клеток организма. Так, Lf через N-терминальный домен, усиливает фагоцитарную активность нейтрофилов, вероятно, с использованием опсонического и стимулирующего нейтрофилы механизмов. На поверхности ряда клеток выявлены специфические рецепторы для Lf, через которые может реализовываться его иммуномодулирующая активность. В частности, Lf способен усиливать высвобождение IL-6 и TNF-α из мононуклеарных клеток периферической крови, но при этом ингибирует высвобождение IL-1 и IL-2. Lf модулирует цитотоксичность натуральных киллеров и снижает синтез цитокинов в дерме. Недавно было показано, что Lf способен стимулировать рост костной ткани (в физиологических концентрациях Lf усиливает пролиферацию и дифференцировку первичных остеобластов, и ингибирует остеокластогенез). Кателицидины Кателицидины (КЦ) – семейство антимикробных белков, которые главным образом обнаружены в пероксидазаотрицательных гранулах нейтрофилов. Эти соединения синтезируются в виде препробелков. Человеческий катионный антимикробный белок (hCAP18, м.м. 18 кDa) является к настоящему времени единственным идентифицированным человеческим КЦ. Помимо нейтрофилов hCAP18 выявлен в лимфоцитах и моноцитах, в сквамозном эпителии (рта, языка, пищевода, шейки матки и вагины), эпителии легочной ткани, кератиноцитах при воспалительных заболеваниях и эпидидимите (остром воспалении придатка яичка). Было показано, что антибактериальный С-концевой фрагмент hCAP18 – LL37 (37 аминокислот), проявляет антимикробную активность как против грам(–), так и против грам(+) бактерий, грибов, некоторых вирусов и простейших. Этот пептид оказывает синергический антибактериальный эффект с ДН. LL37 может связывать ЛПС и нейтрализовать способность индуцировать эндотоксический шок. его Этот пептид является важным фактором реэпителизации ран, также была показана его ангиогенная активность in vivo и in vitro. Более того, LL37 функционирует в качестве хемотаксического агента для нейтрофилов, моноцитов и Тклеток. Гуморальные факторы врожденного иммунитета – белки острой фазы Осторофазовые белки – большая группа белков сыворотки крови , массой от 12 до 340 KDa, объединяются по общему признаку – быстрое и существенное повышение концентрации при бактериальной, вирусной, паразитарной инфекции, физической или химической травме, токсической или аутоиммунной реакции, злокачественных новообразованиях. Синтез: гепатоциты, моноциты, нейтрофилы, лимфоциты. Функции: повышение устойчивости клеток к окислению, в ограничении повреждения тканей, в подавлении скорости размножения бактерий. В развитии острофазового ответа участвуют иммунная, центральная нервная, эндокринная, сердечнососудистая системы организма. Представители: «позитивные БОФ» (концентрация повышается): С-реактивный белок (СРБ), сывороточный амилоид Р(САР), гаптоглобин, α 2 макроглобулин, церулоплазмин, α 1 –антитрипсин, компоненты комплемента. «негативные БОФ» (концентрация снижается) : альбумин, трансферрин, преальбумин Белки острой фазы (БОФ) – около 30 белков плазмы крови, участвующих в воспалительном ответе организма на различные повреждения Пентраксины: СРБ С-реактивный белок (СРБ) был впервые описан в 1930 г. как белок, который в присутствии ионов кальция связывается с С-капсульным полисахаридом пневмококка. Структура и функции СРБ СРБ принадлежит к эволюционно древнему, семейству белков - пентраксинов («пятигранники»). Этот белок есть уже у членистоногих, которые возникли, по крайней мере, 500 млн лет назад. СРБ состоит из 5 одинаковых субъединиц, нековалентно связанных между собой – отсюда и название – пентраксины. Молекулярная масса каждой субъединицы – 21– 23 кДа, молекулярная масса в целом около 115 кДа Уровень С-реактивного белка, определяемый высокочувствительным методом (hsСРБ), отражает вялотекущее воспаление в интиме сосудов и определяет риск развития атеросклероза. Переход СРБ из пентамерной формы в мономерную приводит к активации эндотелия, к продукции цитокинов, к адгезии нейтрофилов, к развитию атеросклероза Пентамерный СРБ Мономерный СРБ Разрушение пентамера Мономерный СРБ вносит вклад в повреждение сосудов Адгезия НФ Активация эндотелия, Бляшкообразование синтез цитокинов Защитные свойства СРБ СРБ имеет много свойств, характерных для иммуноглобулинов: он связывается с бактериальными полисахаридами и гликолипидами, с поврежденными мембранами и с экспонированными ядерными антигенами. Это, в свою очередь, приводит к связыванию с C1q и активации классического каскада комплемента, СРБ также связывается с Fc рецепторами и повышает фагоцитоз определенных антигенов и микроорганизмов . Fc-рецептор — белок, расположенный на поверхности нескольких видов клеток иммунной системы (естественных киллеров, макрофагов, нейтрофилов и тучных клеток) и принимающий участие в её защитных реакциях. Название рецептора указывает на его специфичное распознавание и связывание с фрагментом молекулы антитела, называемым Fc. Fc-рецептор связывается с антителами, которые прикрепляются к поверхности инфицированных клеток или патогенам. Схема взаимодействия Fc-рецептора с антителом, присоединённым к патогену. После связывания с антителами рецепторы активируют фагоцитирующую или цитотоксическую активность клеток для уничтожения микробов или инфицированных клеток путём антителозависимого фагоцитоза или антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности. Некоторые вирусы (например, представители семейства Flaviviridae) используют Fc-рецепторы при инфицировании клеток путём антителозависимого усиления инфекции. СРБ, связывая фосфорилхолин клеточных стенок ряда бактерий и одноклеточных грибов, опсонизирует их и активирует систему комплемента по классическому пути Гуморальные факторы врожденного иммунитета: цитокины Цитокины — составная часть молекулярных механизмов как врожденного, так и адаптивного иммунитета. Цитокины врожденного иммунитета запускают ПРОЦЕСС ВОСПАЛЕНИЯ: Активируют экспрессию адгезионных молекул на эндотелии . Активируют клетки-эффекторы воспаления. Регулируют местные и системные проявления воспалительных реакций. Цитокины дендритных клеток , синтезируемые в лимфатических узлах, определяют тип адаптивного иммунного ответа. Цитокины макрофагов и дендритных клеток Цито кин Клетки-продуценты Клеткимишени Действие IL-1β Макрофаги, Кератиноциты Лимфоциты Эндотелий Активация Гепатоциты Синтез белков острой фазы Лимфоциты В-лимфоциты Активация Гепатоциты Синтез белков острой фазы Фагоциты Хемоаттрак тант для нейтрофилов IL-6 CXCL8 (IL-8) Макрофаги, дендритные клетки (ДК) Макрофаги, дендритные клетки (ДК) Цитокины макрофагов и дендритных клеток Цитокин Клеткипродуценты Клеткимишени Действие IL-12 Макрофаги, дентритные клетки (ДК) NK –клетки (синтез ими INF-γ), наивные Тлимфоциты (Тh 0) Поляризация ответа по Тh1 пути, потенциация воспаления, секреция Тh1 цитокинов (INF-γ) TNF-α Макрофаги, дентритные клетки (ДК) Эндотелий Повышение адгезии и проницаемости Гуморальные факторы врожденного иммунитета - интерфероны 1 типа –противовирусная активность Клетки врожденного иммунитета, пораженные вирусом, синтезируют белки с противовирусной активностью -«доиммунные интерфероны или интерфероны 1 типа» : Интерферон - лейкоцитарный интерферон, кодируемый у человека семейством генов (примерно 20), расположенных в 9 хромосоме. Интерферон - фибробластный интерферон, кодируемый единственным геном, расположенным также в 9 хромосоме. . Активированные натуральные киллеры NK-могут в небольших количествах синтезировать «иммунный интерферон»интерферон – гамма. Роль цитокинов дендритных клеток (ДК) в запуске адаптивного иммунного ответа (этот материал будет рассмотрен подробнее далее) Th – Т-лимфоциты-хелперы, могут быть разных типов, синтезируют разные наборы цитокинов, опосредуют в организме разные типы адаптивного иммунного ответа, все происходят из Thо- наивного Т-хелпера, который под влиянием цитокинов ДК могут превращаться в: Thl - клетки: Thо под влиянием ИЛ12 , синтезируемого дендритными клетками и макрофагами, превращается в Th l типа. Тh2-клетки: дифференцируются из Thо под действием ИЛ-4, который может синтезироваться ДК, а также тучными клетками, базофилами в ответ на проникновение аллергенов. Тh17 : дифференцируются из Th о под действием ИЛ-1 и ИЛ-23. CD4 Tfh-клетки (T-follicular helper) –развиваются из Th о и выполняют функцию помощи Влимфоцитам , являются одной из наиболее многочисленных и важных субпопуляций эффекторных Т-клеток во вторичных лимфоидных тканях, Tfh-лимфоциты вырабатывают «хелперный» цитокин ИЛ-21, стимулирующий развитие В-клеток в антителопродуценты (плазматические клетки). СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА –основная система гуморальных факторов врожденного иммунитета Термин «комплемент» ввёл Пауль Эрлих в конце 1890-х годов. Комплемент – сложный белковый комплекс сыворотки крови. Система комплемента состоит из 20 белков (компонентов, или фракций, системы комплемента). Активируется система комплемента за счет каскадного процесса: продукт предыдущей реакции исполняет роль катализатора последующей реакции. При активации комплемента у первых пяти компонентов происходит расщепление фракции на крупные и мелкие фрагменты. Основные свойства: Результатом активации системы комплемента является комплекс мембранной атаки, вызывающий лизис клеток-мишеней. Способствует фагоцитозу (опсонизация). Служит источником дополнительных провоспалительных факторов (С5а, С3а). Система комплемента • Комплемент- это сложный комплекс белков (около 20), которые формируют каскадную ферментную систему. Компоненты комплемента обозначаются буквой С (С1, С2, С3...С9). В норме компоненты комплемента находятся в сыворотке крови в неактивном состоянии. Сутью каскадной активации системы комплемента является то, что каждый из первых пяти компонентов в результате активации превращается в фермент, который расщепляет следующий компонент и предоставляет ему свойств фермента. Система комплемента активируется по разному в зависимости от того, или в организме уже синтезировались антитела на данный агент, или таких антител еще нет. Поэтому различают классический путь активации комплемента (при наличии антител) и альтернативный путь (при их отсутствии). Система комплемента, состоящая примерно из 20 белков, как циркулирующих, так и экспрессированных на мембране, является важной эффекторной ветвью как врожденного, так и опосредованного антителами приобретенного иммунного ответов. Термин «комлемент» появился в связи с тем, что этот чувствительный к повышению температуры материал сыворотки крови был обнаружен по свойству «дополнять» способность антител уничтожать бактерии. Известно, что комплемент играет главную роль в защите от многих инфекционных микроорганизмов. Наиболее важными составляющими его защитной функции являются: 1) выработка опсонинов — молекул, увеличивающих способность макрофагов и нейтрофилов к фагоцитозу; 2) выработка анафилатоксинов — пептидов, индуцирующих местные и системные воспалительные реакции; 3) непосредственный киллинг микроорганизмов. Известны и другие важные функции комплемента, такие как усиление антигенспецифических иммунных ответов и поддержание гомеостаза (стабильности внутри организма) путем удаления иммунных комплексов и мертвых или умирающих клеток. Известно, что нарушение контроля над активацией комплемента может привести к повреждению клеток и тканей организма. Компоненты комплемента синтезируются в печени, а также клетками, участвующими в воспалительной реакции. Концентрация всех белков комплемента в циркулирующей крови составляет примерно 3 мг/мл. (Для сравнения: концентрация IgG в крови составляет примерно 12 мг/мл). Концентрации некоторых компонентов комплемента высоки (например, около 1 мг/мл для С3), в то время как другие компоненты (такие как фактор D и С2) присутствуют в следовых количествах. Пути активации Фактор D системы комплемента — сериновая протеаза плазмы крови (концентрация 1.4-2.2 мг/л, молекулярная масса 24 кД). Относится к белкам (факторам) альтернативного пути системы комплемента. Структурно в высокой степени схож с фактором В (60%) и белком сыворотки крови мышей — адипсином. Последний синтезируется адиподицитами и, вероятно, является аналогом фактора D (фактор D человека синтезируется адиподицитами, гепатоцитами, моноцитами, макрофагами и астроцитами). Фактор H системы комплемента — регуляторный белок альтернативного пути системы комплемента. Молекулярная масса 155 кД, концентрация в плазме крови 0.2-0.6 г/л. Синтезируется гепатоцитами, моноцитами, лимфоцитами, фибробластами и эпителиоцитами; процесс усиливается гаммаинтерфероном. Гены, детерминирующие его биосинтез, локализуются хромосоме 1. Фактор H связывается с С3b и iC3b. в Ускоряет процесс разрушения конвертазы С3 альтернативного пути, помогает фактору I расщеплять альфа-цепь молекул iC3b и С3b. На лейкоцитах многих типов имеются рецепторы для фактора Н. Кроме того, он способен взаимодействовать с глобулярными фрагментами молекулы C1 о субкомпонента классического пути комплемента и разрушать тромбин. Выявлены аллельные гены фактора Н. Пути активации комплемента Начальные этапы активации комплемента заключаются в последовательной каскадной активации одного за другим его компонентов. На этой стадии активация одного компонента индуцирует действие фермента, которое приводит к активации следующего по очереди компонента. Поскольку одна активная молекула фермента способна расщеплять множество молекул субстрата, этот каскад реакций усиливает относительно слабый начальный сигнал. Эти каскадные свойства системы комплемента аналогичны наблюдаемым в других сывороточных каскадах, направленных на образование сгустка и выработку кининов, сосудистых медиаторов воспаления. После активации отдельные компоненты расщепляются на фрагменты, обозначаемые строчными буквами. Меньший из расщепленных фрагментов обозначается буквой «а», больший — «b». обычно Исторически сложилось, однако, что больший из расщепленных фрагментов С2 обычно относят к С2а, а меньший — к С2b. (Однако в некоторых текстах и статьях фрагменты компонентов комплемента С2 обозначаются обратным способом.) Дальнейшие фрагменты расщепления также обозначаются малыми буквами, например C3d. Классический путь активации СК Последовательность открытия компонентов системы комплемента не соответствует очередности их вступления в реакцию активации. Порядок вступления в реакцию белков: С1q, С1r, С1s, С4, С2, С3, С5, С6, С7, С8 , С9 (мембраноатакующий комплекс МАС). «Маленькие» фрагменты - С4а, С2b, С3a, С5a (усиливают воспаление, привлекают в очаг клетки-эффекторы – нейтрофилы, эозинофилы и др.) «Крупные фрагменты» - С4b, С2a, С3b, С5b постепенно приближаясь к поверхности клетки –мишени, способствуют в конечном итоге формированию комплекса мембранной атаки, который делает ионнеселективные отверстия в мембране клетки - мишени, с последующим разрушением мишени по закону осмоса. Активация комплемента по классическому пути Активацию комплемента по классическому пути запускает иммунный комплекс: комплекс антигена с иммуноглобулином (класса G – первых трех подклассов – или класса М). Место антитела может «занять» СРБ – С-реактивный белок – такой комплекс также активирует комплемент по классическому пути. Рис. Расщепление компонента С3 С3-конвертазой и компонента С5 С5-конвертазой при классическом и лектиновом (наверху) и альтернативном (внизу) путях. Во всех случаях С3 расщепляется на С3b, который откладывается на клеточной поверхности, и СЗа, высвобождаемый в жидкую среду. Таким же образом С5 расщепляется на С5b, который откладывается на клеточной поверхности, и С5а, высвобождаемый в жидкую среду. Каскад активации системы комплемента по классическому пути а. Сначала активируется фракция С1: она собирается из трех субфракций (C1q, C1r, C1s) и превращается в фермент С1-эстеразу (С1qrs). б. С1-эстераза расщепляет фракцию С4. в. Активная фракция С4b ковалентно связывается с поверхностью микробных клеток (но не с собственными эукариотическими клетками макроорганизма) и здесь присоединяет к себе фракцию С2. г. Фракция С2 в комплексе с фракцией С4b расщепляется С1-эстеразой с образованием активной фракции С2b. д. Активные фракции С4b и С2b объединяются в один комплекс – С4bС2b , обладающий ферментативной активностью. Это так называемая С3-конвертаза классического пути. е. С3-конвертаза расщепляет фракцию С3, нарабатываюся большие количества активной фракции С3b. ж. Активная фракция С3b присоединяется к комплексу С4bС2b и превращает его в С5-конвертазу (С4bС2bС3b). МАС –мембраноатакующий комплекс з. С5-конвертаза расщепляет фракцию С5. и. Появившаяся в результате этого активная фракция С5b присоединяет фракцию С6. к. Комплекс С5bС6 присоединяет фракцию С7. л. Комплекс С5bС6С7 встраивается в фосфолипидный бислой мембраны микробной клетки. м. К этому комплексу присоединяется белок С8. н. Будучи вместе со всем комплексом в фосфолипидный бислой мембраны микробной клетки, белок С8 катализирует полимеризацию 10 – 16 молекул белка С9. Данный полимер формирует в мембране микробной клетки неспадающую пору диаметром около 10 нм ,что приводит к лизису клетки- мишени (так как на ее поверхности образуется множество таких пор – «активация» одной молекулы С3конвертазы приводит к появлению около 1000 пор). Комплекс С5bС6С7С8С9, образующийся в результате активации комплемента, называется мемраноатакующим комплексом (МАС). В клетку по законам осмоса «хлещет» внеклеточная жидкость. Клетка-мишень разрывается. Рис. Формирование мембраноатакующего комплекса. Компоненты комплемента поздней фазы - С5b-С9 — последовательно соединяются и формируют на поверхности клетки комплекс. Многочисленные С9-компоненты прикрепляются к этому комплексу и полимеризуются с образованием поли-С9, создавая канал, который пронизывает клеточную мембрану. Поверхность клетки – мишени, атакованная МАС Пути активации системы комплемента Классический путьфилогенетически более новый (так как появился только у животных с адаптивным иммунитетом, у которых есть иммуноглобулины классов М и G). Филогенетически более древние пути активации системы комплемента - альтернативный и лектиновый. Все 3 пути активации системы комплемента «сходятся» на С5 компоненте; конечные этапыидентичныформирование MACмембраноатакую щего комплекса.