Загрузил Кирилл Шавровский

Курсовая по таблетированию

Реклама
Курсовая работа по фармтехнологии
от jastmealina | skachatreferat.ru
1. Введение.
Таблетки — твердая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием
лекарственных веществ, смеси лекарственных и вспомогательных веществ или
формированием специальных масс и предназначенная для внутреннего, наружного,
сублингвального или парентерального применения.
Целью данной курсовой работы является:
изучение теоретических основ таблетирования, ознакомление с основными группами
вспомогательных веществ, применяемых в технологии таблеток;
Изучение влияния вспомогательных веществ на высвобождение лекарственных средств
из лекарственной формы.
Задачами курсовой работы явяется зучение:
теоретических основ таблетирования;
видов вспомогательных веществ;
общую характеристику вспомогательных веществ и их классификацию;
требования к вспомигательным веществам;
отдельных групп вспомогательных веществ и их характеристики.
2. Глава I.
1. 1.Теоретические основы таблетирования.
Таблетки — твердая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием
лекарственных веществ, смеси лекарственных и вспомогательных веществ или
формированием специальных масс и предназначенная для внутреннего, наружного,
сублингвального или парентерального применения.
1.1.1 Принцип таблетирования порошков.
К таблеткам предъявляется три основных требования:
точность дозирования, под которой понимается правильность веса самой таблетки, так и
входящих в ее состав лекарственных веществ;
механическая прочность — таблетки не должны крошиться и должны обладать
достаточной прочностью;
распадаемость — способность распадаться или растворяться в сроки, установленные
для определенных типов таблеток.
Очевидно, что масса, подвергаемая таблетированию, должна обладать совокупностью
свойств, обеспечивающих выполнение этих трех требований. Само таблетирование
осуществляется с помощью специальных прессов, чаще именуемых таблеточными
машинами.
Основными частями таблеточной машины любой системы являются спрессовывающие
поршни-пуансоны и матрица сотверстиями-гнездами. Нижний пуансон входит в отверстие
матрицы, оставляя определенное пространство, в которое насыпается таблетируемая
масса. После этого верхний пуансон опускается и спрессовывает массу. Затем верхний
пуансон поднимается, а вслед за ним поднимается и нижний, выталкивая готовую
таблетку. Прежде таблетируемый материал насыпали в матрицу вручную, причем каждую
дозу предварительно отвешивали. Развитие техники позволило усовершенствовать
процесс наполнения матрицы и автоматизировать его. Прибавилась третья основная
деталь — загрузочная воронка, совершающая чередующееся с верхним пуансоном
поступательно-возвратное движение и заполняющая матричное гнездо (рис. 1). Далее
выяснилось, что воронка может быть неподвижной, а движение, наоборот, может
совершать матрица, гнезда которой через определенные отрезки времени будут
подаваться под воронку для загрузки.
Рис. 1. Основные части таблеточной машины.
1 - пуансоны; 2 — матрица; 3 — воронка.
Таким образом, возникло два прямо противопложных типа таблеточных машин:
с покоящейся матрицей и подвижной загрузочной воронкой.
с подвижной матрицей и покоящейся загрузочной воронкой.
Первый тип машин получил название эксцентриковых, или кривошипных (по типу
механизма, приводящего в движение пуансоны), или
ударных (по характеру прессующего усилия). Машины второго типа называются
роторными, револьверными или карусельными (по характеру движения матрицы с
системой пуансон). Эксцентриконные таблеточные машины как более простые появились
раньше.
1.1.2. Современные представления о природе связи а таблетках (механизм
таблетирования).
Прессование, или таблетирование, лекарственных веществ представляет собой очень
сложный процесс. Теоретические основы этого процесса разработаны еще недостаточно.
Над их разработкой трудятся не только ученые-фармацевты, но и специалисты смежных
областей промышленности, поскольку таблетирование порошкообразных веществ давно
вышло за пределы фармации (в угольной промышленности — брикетирование углей,в
химической — таблетирование красок и других продуктов, в пищевой — таблетирование
концентратов и т. д.).
Как известно, порошкообразные лекарственные вещества являются грубодисперсными
системами и состоят из частиц различных форм и размеров. При таблетировании этот
слабый структурный материал в результате оказанного на него давления уплотняется и
упрочняется, превращаясь в связнодисперсную систему с определенными физикохимическими свойствами.
1.1.2.1. Механическая теория таблетирования.
Одно время считали, что связь между частицами в таблетке является чисто
механической, обусловленной площадью контактирующих поверхностей, а также
взаимным переплетением и зацеплением поверхностных выступов и неровностей частиц.
В результате приложенного давления частицы сдвигаются, скользят по отношению друг к
другу и вступают в более тесный контакт. При этом изодинамические частицы скользят
легче, чем шероховатые и анизодиаметрические, зато последние создают большое
количество зацеплений и поэтому придают таблетке большую прочность.
К механической теории структурообразования таблеток примыкает «теория спекания».
Она приложима только к веществам с невысокой точкой плавления, в которых под
влиянием давления при сближении частиц происходит не только их зацепление, но и
спаивание (под влиянием разогревания таблетируемой массы) в отдельных точках
соприкосновения.
Однако механический контакт сцепления нельзя рассматривать в качестве
универсального средства. Оказалось, что на поведение частиц под давлением влияют
также физико-химические свойства таблетируемых лекарственных веществ и те явления,
которые возникают на поверхности их частиц при прессовании.
1.1.2.2. Капиллярно-коллоидная теория.
Механическая теория контактного сцепления дополняется предложенными в разное
время капиллярной и коллоидной теориями. Поскольку они близки в толковании
механизма прессования, мы объединили их.
Сущность капиллярно-коллоидной теории состоит в том, что таблетируемая масса
рассматривается какпронизанная многочисленными порами или капиллярами,
заполненными водой (остаточная влажность). Количество и величина капилляров зависят
от таблетируемого материала. При пресовании капилляры деформируются и выжатая из
них вода тонкой пленкой покрывает поверхность частиц или гранул, кристаллов,
способствуя их взаимному скольжению и тесному соприкосновению (поверхностноактивная смазка). Под действием развивающихся при этом межмолекулярных
(ван-дер-вальсовых) сил часитцы сцепляются между собой. Действие межмолекулярных
сил зависит от толщины слоя жидкости: чем он тоньше, тем интенсивнее сцепление
между частицами, при более толстом слое воды
ван-дер-вальсовы силы молекулярного притяжения ослаблены. При снятии давления
капилляры массы по закону капиллярного всасывания стремятся поголотить выжатую
воду. Однако это невозможно по той причине, что в капиллярных системах с радиусом 10
в минус шестой степени (таковые имеют место в таблетках) под влиянием высокой
всасывающей силы (по П. А. Ребиндеру, до 150 кг/квадратный см.) создается вакуум,
приводящий к сжатию капилляров. В итоге вода остается на поверхности частиц
адсорбированной в виде тонких пленок, что в свою очиредь способствует возрастанию
сил сцепления между частицами.
1.1.2.3. Электростатическая теория таблетирования.
Имеет обоснование также трактовка сцепления частиц порошкообразных лекарственных
препаратов с точки зрения электростатических сил. Исследования показывают, что в
процессе прессования одновременно с ориентацией частиц, трением поверхностей,
сжатием в каком-либо направлении происходят их поляризация и возникновение
поверхностных зарядов. На границе возникает контактная разность потенциалов, с
повышением которойувеличиваются силы сцепления (адгезии). По данным Е. Е.
Борзунова, на некоторых таблетках поверхностный заряд достигает 20 В. Таким образом,
процесс таблетирования необходимо рассматривать с позиции всех перечисленных
представлений. Иначе говоря, характер соединения частиц в таблетке основывается на
комплексномвзаимодействии молекулярных (ван-дер-вальсовых), капиллярных и
электрических сил между контактирующими поверхностями, а также на их механическом
заклинивающем сцеплении под давлением в условиях оптимального влагосодержания.
Такой подход позволяет одновременно установить причины (технологического порядка, а
также в конструкции машин), от которых зависят основные свойства таблеток — точность
дозирования, механическая прочность и распадаемость таблеток.
3. Глава II.
2.1. Вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм.
Вспомогательные вещества — это дополнительные вещества, необходимые для
приготовления лекарственного препарата в готовой лекарственной форме.
Вспомогательные вещества в таблеточном производстве предназначены придать
таблеточной массе необходимые технологические свойства, обеспечивающие точность
дозирования, механическую прочность, распадаемость и стабильность таблеток в
процессе хранения.
Вспомогательные вещества оказывают весьма существенное влияние на биодоступность
лекарственных веществ, поэтому их применение в составе конкретного лекарственного
препарата должно быть обосновано предварительными экспериментальными
исследованиями. Любая замена в прописи одного вспомогательного вещества на,
казалось бы, аналогичное другое вещество требует дополнительных
биофармацевтических исследований.
2.1.2. Требования к вспомогательным веществам.
К вспомогательным веществам предъявляется ряд требований, причем далеко не всем
из них отвечает то или иное конкретное вещество.
Прежде всего вспомогательные вещества должны отвечать назначению лекарственной
формы. Количество вспомогательного вещества должно быть минимальным в
лекарственной форме, отсюда и необходимость максимального проявления ими своих
качеств.
Другим требованием к вспомогательным веществам является их совместимость, в
первую очередь, с лекарственными веществами, а так же с другими вспомогательными
веществами, если они сочетаются в одной лекарственной форме. При сложном составе
многихлекарственных препаратов нередко наблюдаются различные формы
взаимодействия между ингредиентами — комплексообразование, адсорбция и др., что
ведет в ряде случаев к изменению эффективности лекарств.
Вспомогательные вещества должны обладать биологической безвредностью — не
оказывать токсического, раздражающего, аллергического и других побочных эффектов
как при кратковременном, так и при длительном применении. Это удается установить в
результате тщательных биологических исследований изучаемого лекарственного
препарата.
Вспомогательные вещества должны быть устойчивы к воздействию мокроорганизмов,
безопасны в пожарном и экологическом отношении, доступны и дешевы в производстве.
Вспомогательные вещества, используемые в производстве таблеток, подразделяются на
группы в зависимости от назначения. Основные группы и номенклатура вспомогательных
веществ приведены в табл. 1.
2.1.3. Наполнители и основные группы вспомогательных веществ для таблетирования.
Наполнители (разбавители) — это вещества, используемые для придания таблетке
определенной массы в тех случаях, когда лекарственное вещество входит в ее состав в
небольшой дозировке (обычно 0,01 — 0,001 г). В качестве наполнителей применяют
сахарозу, лактозу, глюкозу, натрия хлорид, глицин, кальция гидрофосфат, крахмал,
магния карбонат основной, кальция сульфат и некоторые другие вещества. Наполнители,
обладающие хорошей сыпучестью и прессуемостью, используются для прямого
прессования. Они не являются инертными формообразователями, а в значительной
степени определяют скорость высвобождения, скорость и полноту всасывания
лекарственного вещества, а так же его стабильность, поэтому их выбор в каждом
конкретном случае должен быть научно обоснован.
Вспомогательные вещества придают таблетируемой массе необходимые
технологические свойства, хорошую дозируемость и прессуемость и обеспечивают
получение таблеток требуемого качества. Ассортимент и основные нормы
вспомогательных веществ определены ГФ XI, общая и частные статьи на «Таблетки».
Количествонекоторых вспомогательных веществ регламентируется определенными
пределами. Так кислота стеариновая, кальция и магния стеараты, твин-80 не должны
превышать 1%, тальк 3%, аэросил 10% от массы таблетки, за исключением отдельных
случаев, указанных в частных статьях.
В случае прямого прессования смеси, наполнители могут проявлять также связующие и
улучшающие скольжение свойства (микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ). При этом
МКЦ благодаря химической чистоте и низкому влагосодержанию обеспечивает получение
таблеток, характеризующихся высокой химической стойкостью и стабильностью окраски.
Микрокристаллическая целлюлоза за рубежом выпускается под торговой маркой Avicel ®
PH. В производстве таблеток используется несколько сортов микрокристаллической
целлюлозы марки Avicel:
МКЦ сорта Avicel РН - 101 (с размером частиц 50 mm) наиболее широко применяется при
производстве таблеток прямым прессованием или с использованием влажного
гранулирования;
МКЦ сорта Avicel PH-102 (с размером частиц 90 mm) обладает такой же степенью
прессуемости, как и МКЦ сорта Avicel PH -101, но при этом благодаря меньшей
дисперсности она улучшает текучие свойства порошков, что способствует более полному
заполнению матрицы гранулятом в процессе таблетирования;
МКЦ сорта Avicel PH-103 характеризуется меньшим содержанием влаги по сравнению с
другими сортами МКЦ и идеально подходит для таблетирования влагочувствительных
веществ;
МКЦ сорта Avicel PH-105 имеет наименьшую степень дисперсности и применяется при
таблетировании грубодисперсных, гранулированных или кристаллических веществ
прямым прессованием. Её также применяют в смеси с Avicel PH -101 или Avicel PH-102
для обеспечения необходимой текучести и/или прессуемости.
2.1.4. Характеристика отдельных групп вспомогательных веществ.
Все вспомогательные вещества, используемые в производстве таблеток, в зависимости
от назначения подразделяются на следующие группы: разрыхлители, связывающие
вещества, способствующие скольжению, красители. Однакоприведенное деление
условно, так как некоторые вспомогательные вещества одновременно обладают
несколькими характерными свойствами, вследствие чего их можно отнести к разным
группам.
2.1.4.1. Разрыхлители.
Разрыхлители вводят в состав таблетируемых масс с целью обеспечения их быстрого
механического разрушения в жидкой среде (воде или желудочном соке), что необходимо
для высвобождения и последующего всасывания лекарственного вещества. По
механизму действия их можно разделить не следующие группы: вещества, разрывающие
таблетку после набухания при контакте с жидкостью, улучшающие смачиваемость и
водопроницаемость таблетки и способствующие ее распадению и растворению;
обеспечивающие разрушение таблетки в жидкой среде в результате газообразования.
К веществам, обладающим способностью к набуханию в жидкой среде, относятся кислота
альгиновая (полисахарид из бурых морских водорослей) и ее натриевая соль,
амилопектин, ультраамилопектин, метилцеллюлоза (МЦ), натриевая соль
карбоксиметилцеллюлозы (Na КМЦ), микрокристаллическая целлюлоза, агар-агар
(полисахарид из багряных морских водорослей), трагакант, поливинилпирролидон (ПВП).
ПВП оказывает своеобразное действие на свойства таблеток. С увеличением его
содержания в таблетках от 0,5 до 1,2% возрастает их прочность, несколько ухудшается
распадаемость, однако скорость высвобождения лекарственного вещества
увеличивается.
Неионогенные поверхностно-активные вещества (твины) улучшают смачивоемость
таблетки и способствуют образованию в ней гидрофильных пор, по которым вода и
пищеварительные соки проникают внутрь таблетки. Твин-80 обладает резко выраженной
гидрофильностью и добавленный в небольшом количестве (0,2% от общей массы
таблетки) приводит к уменьшению времени распадаемости и ускорению всасывания
некоторых лекарственных веществ.
К этой же группе разрыхляющих разрыхляющих веществ относят крахмал действие
которого обусловлено не столько набуханием зерен (в воде при температуре 37 градусов
цельсия оно составляет всего 5 — 10%), сколькоувеличением пористости таблеток и
созданием условий для проникновения вних жидкости. При сравнении различных
крахмалов показано, что наилучшим разрыхляющим действием обладает крахмал
рисовый.
Газообразующие вещества, смесь кислоты лимонной или винной с натрия
гидрокарбонатом, кислоты лимонной с кальция карбонатом — применяются в основном
при получении «шипучих» таблеток. При проникновении воды или пищеварительных
соков в массу таблетки, содержащей смесь указанных веществ, происходит реакция
взаимодействия компонентов смеси, сопровождающаяся выделением диоксида углерода.
В результате таблетка подвергается механическому разрушению.
В настоящее время в качестве разрыхлителей наиболее активно используют
Полиплаздон XL (средний размер частиц 100 m) и полиплаздон XL-10 (средний размер
частиц 30 m) - поперечносшитые полимеры, применяемые в количестве 0,5-5 % при
получении таблеток прямым прессованием и с использованием влажного или сухого
гранулирования. Полиплаздоны находят применение в основном при изготовлении
таблеток с водонерастворимыми лекарственными веществами (рифампицин,
рокситромицин). Полиплаздон XL используется в основном при производстве крупных
таблеток с содержанием лекарственного вещества в количестве 500 мг и более, в том
числе таблеток, содержащих витамины, анальгетики. Полиплаздон Xl 10 удобен при
изготовлении маленьких таблеток, а также капсул.
Коллидон CL (от англ. «cross linкed» - «сшитый полимер»), в количестве 2-5 % от массы
таблетки обладает хорошими разрыхляющими свойствами, но следует учесть, что он не
растворим ни в одном из разрешенных к медицинскому применению растворителей, что
определяет введение в таблетируемую массу в сухом виде.
Полиплаздон XL имеет некоторые преимущества перед Коллидоном CL. Так, например,
витаминосодержащие таблетки, полученные прямым прессованием с содержанием
коллидона CL в количестве 5% от массы таблетки, имеют по сравнению с таблетками,
содержащими в аналогичном количестве полиплаздон XL, более низкую прочность по
истечении двухмесяцев ускоренного старения при температуре 37 0С, а по истечении
шести месяцев они ломаются и крошатся.
2.1.4.2. Связывающие вещества.
Частицы большинства лекарственных веществ имеют небольшую силу сцепления между
собой, в связи с чем при их таблетировании требуется высокое давление. Последнее
часто способствует износу таблеточной машины и обуславливает получение
некачественных таблеток.
Для достижения необходимой силы сцепления при небольших давлениях к
лекарственным субстанциям прибавляют связующие вещества, которые при заполнении
межчастичных пространств увеличивают площадь контактируемых поверхностей.
Связывающие вещества вводятся в сухом виде или в гранулирующем растворе в состав
масс для таблетирования при гранулировании для обеспечения прочности гранул и
таблеток.
При сухом гранулировании иногда добавляют небольшое количество связывающих
веществ, например целлюлозу или полиэтиленгликоль.
При влажном гранулировании существует положение: если требуется добавить
небольшое количество увлажнителя, то связывающее вещество вводят в смесь в сухом
виде, если количество увлажнителя большое, то связывающее вводят в виде раствора.
Растворимость связывающего вещества также оказывает влияние на выбор способа его
введения, так как гранулирующий раствор должен быть досаточно жидким, чтобы
равномерно распределиться в массе. В качестве связывающих веществ применяют
чистые растворители (вода, этанол), поскольку они частично растворяют таблетируемый
материал; природные камеди (акация, трагакант), желатин, сахар (в виде сиропов с
концентрацией 50 — 67% по массе), крахмальный клейстер, производные целлюлозы,
кислоту альгиновую и альгинаты. Наиболее часто применяемые связывающие вещества
представлены в таблице 2.
Таблица 2. Связывающие вещества, их концентрация и применяемый растворитель.
Вещество | Концентрация от общего состава, % | Растворитель |
Желатин | 1 — 4 | Вода |
Сахар | 2 — 20 | » |
Крахмал | 1 — 4 | » |Натрия альгинат | 3 — 5 | » |
МЦ | 1 — 4 | » |
Na КМЦ | 1 — 4 | » |
Этилцеллюлоза | 0,5 — 2 | Этанол |
Оксипропилметилцеллюлоза | 1 — 4 | Вода, этанол — вода, хлороформ, метиленхлорид
— этанол |
ПВП | 2 — 5 | Вода, этанол |
В результате исследователской работы, проведенной профессором Е. Е. Борзуновым по
вопросам применения связывающих веществ, показано, что их количество зависит от
величины удельной поверхности и гидрофильности порошкообразных материалов.
Связывающие вещества распределены на три группы для получения модельных
таблеток с механической прочностью (разрушающим усилием) 1 — 4 кг, 4 — 7 и более 7
кг.
В ряде исследований отмечено, что с увеличением концентрации раствора связывающих
веществ ухудшается распадаемость таблеток и скорость высвобождения лекарственного
вещества. Так, с ростом концентрации раствора желатина от 0,5 до 4% при грануляции
крахмально-лактозной смеси возрастает прочность и время распадаемости таблеток.
Увеличение количества таких связывающих веществ, как крахмальный клейстер, Na КМЦ,
полиэтиленоксид и желатин, ухудшает, а увеличение количества ПВП улучшает
высвобождение лекарственного вещества в опытах in vitro. Хорошими связывающими
свойствами обладает натрия альгинат, причем при увеличении его концентрации в
растворе для гранулирования и давления прессования время распадаемости таблеток не
возрастает.
Следовательно, для каждого таблетируемого материала целесообразно подбирать
оптимальный количественный и качественный состав связывающих веществ, чтобы,
получив наилучшие механические свойства гранулята и таблеток, обеспечить в то же
время требуемую их распадаемость и скорость высвобождения лекарственного
вещества.
В настоящее время широко используется в таблеточном производстве
поливинилпирролидон (ПВП) и приводится в USP (The United State Pharmacopoeia) и BP
(British Pharmacopoeia), соответственно, как "Повидон"/"Поливидон" (растворим в воде) и
"Кросповидон"/"Сополивидон" (не растворим в воде). ПВП выпускается под разными
торговыми марками а именно: Плаздоны (водорастворимые), Полиплаздоны
(водонерастворимые, фирма - производитель - ISP, США) и Коллидоны (как
водорастворимые, так и водонерастворимые, фирма - производитель - BASF, Германия).
Преимуществами использования повидонов/поливидонов является легкая их
растворимость в воде и спирте, а также их способность улучшать растворение и
биодоступность лекарственных веществ (антибиотиков, анальгетиков,
химиотерапевтических средств) за счет образования водорастворимых комплексов.
Повидоны / Поливидоны / Плаздоны могут использоваться как в сухом виде, так и в виде
растворов. Существует несколько типов Плаздонов в зависимости от константы "К" величины, характеризующей вязкость раствора:
Тип повидона | Величина "К" | Рекомендуемое содержание в таблетке, % |
Plasdone K-25; | 24-26 | 3-5 % |
Plasdone K 29/30; | 29-32 | 3-5 % |
Plasdone K-90; | 85-95 | 1-3 % |
Plasdone S-630 | - | 5-7 % |
Фирмой BASF (Германия) выпускаются Коллидоны пяти типов с различной молекулярной
массой и разным гранулометрическим составом:
Коллидон 12 PF («PF» - «pyrogenfreе» - «апирогенный»);
Коллидон 17 PF;
Коллидон 25;
Коллидон 30;
Коллидон 90 F («F» - от англ. «fein» - «мелкий»).
Первые два типа коллидона не используются в таблеточном производстве. В то же время
Коллидон 25 с молекулярной массой 28000-34000 - идеальное связующее при
использовании его в количестве 2-5 % от массы таблетки. При этом он обладает также
разрыхляющими, скользящими свойствами и способствует улучшению биодоступности
лекарственных веществ.
2.1.4.3. Вещества, способствующие скольжению (скользящие вещества).
При прессовании таблетируемых масс возникают проблемы улучшения их текучести,
предотвращения налипания на пуансоны и стенки отверстия матрицы и оюеспечения
выталкивания таблетки из нее. Вещества, влияющие на этипроцессы, называют
скользящими. Они играют большую роль в процессе прессования и влияют на снижение
межчастичного и внешнего трения, улучшают однородность механических и физических
свойств в объеме прессования, уменьшают брак таблеток по сколам и расслоениям.
Вещества, способствующие скольжению, по активности делят на три условные группы:
обеспечивающие скольжение, смазывающие и препятствующие прилипанию. Они
обеспечивают равномерное истечение турбулентных масс из бункера в матрицу, что
гарантирует точность и постоянность дозировки лекарственного вещества.
Непосредственным следствием хорошей текучести материала является бесперебойная
работа таблеточной машины и высокое качество таблеток. Смазывающие вещества
способствуют облегченному выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращая
образование царапин на гранях. Противоприлипающие вещества предотвращают
налипание массы на стенки пуансонов и матриц, а так же слипание частичек друг с
другом.
Большинство скользящих веществ выполняют несколько функций. Характеристика
свойств некоторых из них, наиболее часто применяемых, приведена в таблице 3.
Таблица 3. Характеристика свойств скользящих вещесв.
Вещество | Свойства |
| Обеспечивающие скольжение | смазывающие | Препятствующие прилипанию |
Кальция и магния стеарат | 0 | + + + + + | + + |
Кислота стеариновая | 0 | + + + + | + + |
Тальк | + + + + | + + | + + + + + |
Крахмал | + + + + + | 0 | + + + + + |
Полиэтиленоксид - 4000 | + + + | + + + | + + |
Примечание. 0 — не оказывает активности; + - оказывает активность.
Данные таблицы являются обобщенными, так как в зависимости от свойств
таблетируемых масс активность скользящих веществ может проявляться по-разному.
Например, минеральные масла, явлеесь прекрасными смазывающими веществами, не
улучшают, а ухудшают текучесть. Поэтому иногда приходится сочетать несколько
скользящих веществ.
Отмечена еще одна функция,которую выполняют скользящие вещества. Это снятие
электростатического заряда с частичек порошка или гранулята, что также улучшает их
сыпучесть. Для этой цели используют тальк, стеараты, аэросил.
Эти вещества целесообразно вводить в состав таблетируемых масс в высокодисперсном
состоянии. Тальк и стеараты обычно добавляют в пределах до 1% массы таблетки.
Измельчение частиц компонентов с небольшими концентрациями приводит к
равномерности смешивания и повышению эффективности действия, которое
проявляется на поверхности частиц. Чем больше степень измельчения, тем большую
поверхность таблетируемой массы при одинаковом количестве они могут покрыть.
Показано, что таблетки, изготовленные из гранулята, опудренного тальком
дисперсностью 10 мкм, обладают лучшим товарным видом. Снижение количества
высокодисперсного талька до 1/3 по сравнению с указанным в регламенте не влияло на
прессуемость.
В ряде случаев скользящие вещества могут вступать во взаимодействие с некоторыми
лекарственными веществами. Кислота стеариновая, например, реагирует с кислотой
ацетилсалициловой, ПЭО — 4000 образует комплексное соединение с фенобарбиталом
и препятствует его всасыванию в организме. Вот почему при выборе скользящих, как в
прочем и всех других вспомогательных веществ, особое внимание обращается на их
совместимость с лекарственными веществами.
Гидрофобные скользящие вещиства (тальк, стеараты, углеводороды и др.) затрудняют
проникновение пищеварительных жидкостей в пористую структуру таблетки, что
ухудшает ее распадаемость. Для таблеток непролонгированного действия это
нежелательно, так как при терапевтической дозировке лекарственных веществ
медленное высвобождение последних не обеспечит терапевтическую концентрацию их в
крови. Поэтому снижение содержания скользящих веществ за счет повышения их
дисперсности позволяет улучшить качество готовой продукции.
2.1.4.4. Красители.
Красители вводят в состав таблеток прежде всего для придания им товарного вида, с
целью обозначения терапевтической группы лекарственныхвеществ, например,
снотворных, ядовитых. С этой целью используют красители: индиго (синего цвета),
тартразин (желтый), кислотный красный 2С, тропеолин 00, эозин (для окраски таблеток
ртути дихлорида). Кроме того некоторые красители являются стабилизаторами
светочувствительных лекарственных веществ.
Красители, разрешенные к применению в фармацевтической технологии, делятся на
следующие группы:
- минеральные пигменты (титана диоксид, железо оксид). Они используются в виде
тонкоизмельченных порошков;
- красители природного происхождения (хлорофилл, каротиноиды).Они имеют
следующие недостатки: низкая красящая способность, малая стойкость к свету,
окислителям и восстановителем, к изменению рН, температурным воздействием.
Широкое применение в фармацевтической промышленности нашли синтетические
красители: индиго-кармин, тартразин, тропеолин 00, кислотный красный 2С и др.
Окрашенные материалы на основе сахарозы – руберозум, флаворозум, церулезум были
разработаны в ГНЦЛС под руководством проф. Ясницкого Б.Г.
Известно, что видимый спектр радуги состоит из семи цветов, причем цвета расположены
в строгой последовательности: красный, оранжевый, желтый, зеленый, голубой, синий,
фиолетовый. Для лучшей ориентации с целью получения любого цвета из двух соседних
цветов существует «неписаное» правило в виде диаграммы:
правило получения цвета из двух соседних цветов
Например, для получения зеленого цвета нужно смешать желтый и голубой красители.
2.1.4.5. Вещества, входящие в состав покрытий
Из всех существующих в настоящее время видов покрытий наиболее востребованными
являются пленочные покрытия, имеющие перед
остальными целый ряд преимуществ. Всё большую популярность
приобретают дисперсные пленочные покрытия.
В состав дисперсных покрытий обычно входят полимер, краситель и/или пигмент,
скользящее вещество. В таблеточном производстве широко используется покрытие
Opadry II. В его состав входят в качестве пленкообразователя гидроксипропилметилцеллюлоза, в качествепластификатора –
полиэтиленгликоль, придающий помимо пластифицирующего действия блеск таблетке, и
триацетин, помимо пластифицирующего действия уменьшающий образование пены в
процессе приготовления суспензии, пигменты - двуоксись титана, а также полисахариды:
- лактоза, мальтодекстрин, полидекстроза. Преимуществами использования Opadry II
перед традиционно используемыми пленкообразователями является - быстрота
изготовления суспензии и легкость её нанесения, а также отсутствие в составе покрытия
консервантов и отходов в виде нерастворимых осадков. Немаловажным является и
сокращение
времени нанесения покрытия за счет возможного увеличения концентрации суспензии,
что облегчает нанесение оболочки на хрупкие и непрочные
таблетки, а также на таблетки, содержащие влаго- и светочувствительные
лекарственные вещества. Следует отметить также превосходное прилипание пленки к
таблеткам, что находит применение в затруднительных случаях, в частности, при
покрытии таблеток с гидрофобными лекарственными веществами (ибупрофен и др.). И
наконец, следует отметить увеличение сроков годности таблеток с покрытием на основе
Opadry II вследствие большей стабильности лекарственной формы.
2.1.4.6. Влияние вспомогательных веществ на высвобождение ЛС из ЛФ.
Ни один фармацевтический фактор не оказывает столь значительного и сложного
влияния на действие препарата, как вспомогательные вещества.
В добиофармацевтический период лекарств введение вспомогательных веществ
рассматривалось только как введение индифферентных наполнителей и
формообразователей, без которых невозможно обойтись при получении
соответствующих лекарственных форм.
Обычно выбор вспомогательных веществ диктовался чисто технологическими, а нередко
и просто экономическими соображениями. Для их применения нужно было доказать, что
они фармакологически индифферентны, сообщают лекарственной форме
соответствующие технологические свойства и дешевы.
Современная научная фармация отказалась от прежнего понимания вспомогательных
веществ как толькоиндифферентных формообразователей. Они сами обладают
определенными физико-химическими свойствами, которые в зависимости от природы
лекарственного вещества, условия получения и хранения лекарственной формы,
способность вступать в более или менее сложные взаимодействия как с биологически
действующими веществами, так и с факторами внешней среды (например, межтканевой
жидкостью, содержимым желудочно-кишечного тракта и т.д. Строго говоря, любые
вспомогательные вещества не являются индифферентными и практически во всех
случаях их применения так или иначе воздействует на систему лекарственное вещество –
макроорганизм.
Биофармация требует при использовании любых вспомогательных веществ учитывать не
только и не столько возможное влияние их на физико-химические свойства
лекарственных форм, сколько воздействие на фармакокинетику, а через нее на
терапевтическую эффективность лекарственных веществ. Каждый случай применения
вспомогательных веществ требует специального исследования, так как они должны
обеспечивать достаточную стабильность препарата, максимальную биологическую
доступность и присущий ему спектр фармакологического действия.
Необоснованное применение вспомогательных веществ может привести к снижению,
извращению или полной потерей лечебного действия лекарственного препарата. Это
происходит главным способом, вследствие взаимодействия лекарственных веществ при
изготовлении препаратов в самой лекарственной форме или чаще после ее назначения
больному. В основе подобных взаимодействий лежат преимущественно явления
комплексообразования и адсорбции, способные резко изменить скорость и полноту
всасывания действующих веществ.
Доказано, что способ получения лекарственных форм во многом определяет
стабильность препарата, скорость его высвобождения из лекарственной формы,
интенсивность всасывания и, в конечном итоге, терапевтическую эффективность.
Например, от выбора способа грануляции при получении таблеток зависит степень
сохранности ряда лекарственных веществ в готовых лекарственных формах. В
этомотношении особенно нежелательна «влажная» грануляция при получении таблеток,
содержащих резерпин, антибиотики и др. вещества, так как она приводит к разложению
препаратов.
1. Условия грануляции оказывают большое влияние на распадаемость таблеток.
Наиболее часто применяемые в промышленности увлажнители – крахмальный клейстер
и растворы желатина – для многих препаратов не являются оптимальными, т.к.
увеличивают время их распадаемости.
Повышение прочности таблеток с помощью высоковязких гранулирующих жидкостей при
прочих равных условиях также приводит к увеличению времени распадаемости; лучшую
распадаемость среди высоковязких жидкостей обычно обеспечивают растворы
полимеров: МЦ, ОПМЦ, ПВП, NaКМЦ.
Вредное влияние гидрофобных скользящих веществ (талька, магния и кальция
стеаратов), которые ухудшают распадаемость таблеток из затруднения проникновения
пищеварительных жидкостей в пористую структуру таблетки, существенно снижается или
полностью устраняется, если таблетируемые массы содержат сильно набухающие
вещества (КМЦ, МЦ).
2. Прессование оказывает вполне отчетливое влияние на скорость высвобождения
препарата, которая, в свою очередь, может нарушить процесс его адсорбции в местах
всасывания.
3. Одним из методов совершенствования биофармацевтических свойств таблеток
является создание их на основе комплексов включения циклодекстринов с
лекарственными веществами. Так, использование комплекса α-циклодекстрина
существенно улучшает растворение дигоксина, кавинтона; наблюдается увеличение
скорости растворения салициловой кислоты в комплексе с β-циклодекстрином.
С целью поддержки концентрации лекарственного вещества в организме на
определенном постоянном уровне при изготовлении некоторых таблеток используется
вспомогательные вещества, замедляющие скорость высвобождения лекарственных
веществ. Например, разработаны таблетки сальбутамола пролонгированного действия,
содержащие вспомогательное вещество – акриловую смолу.
4. Заключение.
Роль вспомогательных веществ в технологиилекарственных форм в настоящее время
исключительно велика. В редких случаях в состав лекарственной формы не входят
компоненты, являющиеся носителями лекарственных веществ, призванные повысить
биологическую доступность, облегчить проведение технологического процесса, изменить
органолептические характеристики препарата и т. д.
Как известно, вспомогательные вещества оказывают существенное влияние на скорость
и полноту высвобождения лекарственных веществ, т. е. На биологическую доступность
последних.
Взаимодействие между лекарственными и вспомогательными может проявляться в
разной степени в зависимости от наличия в молекуле активных групп, способных к
межмолекулярной ассоциации, степень сольватации, значения ГЛБ и других фарторов.
Резюмируя вышеизложенное можно заключить, что расширение перечня
вспомогательных веществ, применяемых при производстве таблеток, за счёт введения в
их ассортимент современных наименований расширяет технологические возможности
создания качественной таблетированной продукции, отвечающей всем существующим
требованиям.
5. Список использованной литературы:
Большаков В.Н. Вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм: текст
лекций/В. Н. Большаков. - СпБ.: Ленинград, 1991. - 46с.
Бюлер Ф. Поливинилпирролидон для фармацевтической промышленности. /Ф. Бюлер.2001. - С. 20-40.
Егошина Ю.А., Поцелуева Л.А., Галиуллина Т.Н. Современные вспомогательные
вещества в таблеточном производстве. Учебно-методическое пособие по
фармацевтической технологии/ Ю.А. Егоршина, А.Л. Поцелуева, Т.Н. Галиуллина. - 2003.
- Казань. - 15 с.
Кульфиус Т. /Связующие агенты при влажной грануляции./Т. Кульфиус - 2001. - С 10-15.
Егошина Ю.А., Поцелуева Л.А. Современные вспомогательные вещества в таблеточном
производстве. Успехи современного естествознания./ Ю.А. Егоршина, А.Л. Поцелуева –
2009. – № 10 – стр. 30-33.
http://www.rae.ru/use/?section=content&op=show_article&article_id=7784121-«Современные
вспомогательные вещества в таблеточном производстве».
Государственная фармакопея СССР. – Х изд. – М.: Медицина, 1986.
Новиков Е.Д., Тютенков О.А. и др. Автоматы для изготовления лекарственных форм и
фасовки./ Е.Д. Новиков, О.А. Тютенков. – М.: Медицина, 1980 – 296 с.
Чуешов В. И. и др. Промышленная технология лекарств: учебник в 2-х т. Т. 2/ В.И.
Чуешов, О.И. Зайцев, С.Т. Шебанова, М.Ю. Чернов/под ред. Чуешова В.И. - Харьков:
МТК-книга, Издательство НФАУ, 2002.
Государственная фармакопея СССР. Вып. 1,2. МЗ СССР – 11-е изд., доп. – М.: Медицина,
1987.
Краснюк И. И., Михайлова Г.В., Григорьева О. Н. и др. Практикум по технологии
лекарственных форм: Учебн. Пособие/ И. И. Краснюк, Г.В. Михайлова, О. Н. Григорьева и
др./ Под ред. И. И. Краснюка, Г. В. Михайловой. – М.: Издательский центр «Академия»,
2006.
Воскобойникова И. В., Авакян С. Б., Сокольская Т. А. и др. Современные
вспомогательные вещества в производстве таблеток. Использование
высокомолекулярных соединений для совершенствования лекарственных форм и
оптимизации технологического процесса./ И. В. Воскобойникова, С. Б. Авакян, Т. А.
Сокольская и др./ Химико-фармацевтический журнал: научно-технический и
производственный журнал. – 2005. – Том 39, N1. – с. 22-28.
Сизяков С. А., Алексеев К. В., Сульдин С. А., Алексеева С. К. Современные
вспомогательные вещества в технологии прямого прессования: обзор/ С. А. Сизяков, К. В.
Алексеев, С. А. Сульдин, С. К. Алексеева. – Фармация. – 2008. – N4. – с. 52-56.
Андреев А. П. Применение отечественных модифицированных крахмалов в химикофармацевтической промышленности: обзор./ П. В. Андреев. – Химико-фармацевтический
журнал. 2004. – Т. 38, N 8. – с. 37-41.
Андреев П. В. Современные пленочные покрытия в технологии таблеток/ П. В.
Андреев./Химико-фармацевтический журнал. 2009. – N 8. – с. 45-49.
Скачать