ОГЛАВЛЕНИЕ - Самарский государственный медицинский

На правах рукописи
Печерица Оксана Григорьевна
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ НИЗКОРОСЛОСТИ И СТГ-ДЕФИЦИТА У
ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ В РЕСПУБЛИКЕ ТАТАРСТАН, ОЦЕНКА
ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ
Специальность 14.00.03 – Эндокринология.
Автореферат
диссертации на соискание учёной степени
кандидата медицинских наук
Казань - 2010
2
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский
университет» Росздрава
Научный руководитель:
заслуженный врач РТ, кандидат медицинских наук,
доцент Султанова Людмила Мутиговна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Лебедева Елена Алексеевна
доктор медицинских наук, профессор Свинарев Михаил Юрьевич
Ведущая организация: Институт детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН
Защита состоится «____»___________________ 2010 в «____» часов на
заседании диссертационного совета Д 208.085.05 при ГОУ ВПО «Самарский
государственный медицинский университет» Росздрава по адресу: 443079,
г. Самара, ул. Карла Маркса, 165 Б.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Самарский
государственный медицинский университет» Росздрава по адресу: 443099,
Самара, ул. Арцыбушевская, 171.
Автореферат разослан «
»
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
2010 г.
Захарова Н.О.
3
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы
Задержка роста у детей – распространенная и социальнозначимая
проблема, которая в 92% случаев не связана с эндокринной патологией, лишь
у одного из 1000 пациентов, она бывает вызвана дефицитом гормона роста.
Однако, вне зависимости от варианта задержки роста, психика ребенка, его
самооценка и последующая социальная адаптация страдают одинаково. А
поскольку большинство выявляемых форм задержки роста не требует
терапии гормоном роста, важна их своевременная диагностика.
Наиболее тяжелой эндокринной формой задержки роста является
соматотропная недостаточность, которая обусловлена снижением синтеза
гормона роста, нарушением периферической чувствительности рецепторов к
нему или выработкой биологически неактивного ГР. Тяжесть заболевания
обусловлена тем, что дефицит роста сопровождается метаболическими
нарушениями: повышением уровня холестерина, снижением мышечной
массы и толерантности к физическим нагрузкам, остеопенией, нарушением
углеводного обмена, снижением иммунитета. Начав формироваться еще в
детском возрасте, у взрослых они приводят к ранней инвалидизации,
повышенной заболеваемости, костным переломам и преждевременной
смертности от сердечно-сосудистых нарушений.
С появлением рекомбинантного ГР стала возможной длительная
заместительная терапия, обеспечивающая не только ростовой эффект, но и
нормализацию метаболических нарушений, приводящую к снижению
инвалидизации и смертности. У детей с соматотропной недостаточностью
при длительной терапии для оценки ее эффективности и безопасности
необходим контроль состояния белкового, жирового, углеводного обменов,
костной ткани, сердечно-сосудистой системы.
Цель исследования - определить в популяции распространенность
соматотропной недостаточности среди детей с низкорослостью в Республике
Татарстан и оценить эффективность и безопасность длительной терапии
рекомбинантным гормоном роста.
Задачи исследования
1. Изучить нозологическую структуру причин низкорослости среди детей в
Республике Татарстан.
2. Провести
исследование
распространенности
соматотропной
недостаточности в Республике Татарстан.
3. Исследовать варианты СТГ-дефицита у детей РТ.
4. Разработать основные клинические критерии вероятности СТГ-дефицита.
5. Оценить эффективность и безопасность длительного применения гормона
роста у детей с дефицитом гормона роста, в том числе у девочек с синдромом
Шерешевского-Тернера.
4
Научная новизна
Впервые в Республике Татарстан (в рамках создания Национального
регистра России) создан регистр пациентов с соматотропной
недостаточностью.
Впервые
в
РТ
изучена
распространенность
соматотропной недостаточности среди детей и изучены варианты СТГдефицита. Проведен анализ эффективности и безопасности длительной
терапии препаратами генно-инженерного ГР. У детей с соматотропной
недостаточностью проведена оценка сроков становления пубертата и
показателей конечного роста в результате 10-летнего лечения препаратами
гормона роста. У пациентов с приобретенным СТГ-дефицитом подтвержден
хороший ростовой эффект при отсутствии повышения частоты рецидивов
объемных образований головного мозга и отсутствии побочных эффектов
при длительном применении ГР.
Впервые разработаны клинические критерии вероятности СТГдефицита, предложен алгоритм диагностики вероятного СТГ-дефицита по
балльной схеме, позволяющий ряду больных избежать серьезного, тяжело
переносимого, дорогостоящего, с вероятностью риска для здоровья
обследования, проводимого в условиях стационара.
Практическая значимость
Получены достоверные сведения о распространенности соматотропной
недостаточности в Республике Татарстан, создан регистр больных с СТГдефицитом. Анализ полученных данных явился базой прогнозирования
ежегодной потребности в препаратах рГР и затрат на лечение детей с СТГдефицитом.
Разработка балльной системы оценки вероятности СТГ-дефицита
позволила своевременно, на ранних этапах выявить другие причины
низкорослости, тем самым минимизировать затраты на обследование детей с
задержкой роста.
Подтверждена эффективность и безопасность длительной терапии ГР
при СТГ-дефиците и низкорослости при синдроме Шерешевского-Тернера.
В рамках Национального регистра больных с гипофизарным нанизмом,
был создан регистр пациентов в Республике Татарстан. Это позволило
упорядочить данные о детях, страдающих дефицитом гормона роста,
проводить научную оценку заболевания, эффективности и безопасности
терапии рГР, определять потребность в препарате и осуществлять
планомерные централизованные его закупки.
Апробация работы
Основные положения и выводы диссертации обсуждены и доложены: на
заседании сотрудников кафедры госпитальной терапии с курсом
эндокринологии ГОУ ВПО «Казанский ГМУ Росздрава» 2009 год, на
заседании сотрудников кафедры эндокринологии ГОУ ВПО «Самарский
ГМУ Росздрава» 2009 год, Республиканской научно-практической
конференции «Актуальные вопросы специализированной амбулаторной
5
помощи детям» (г. Казань, 2007 г); IV-Региональной научно-практической
конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном
округе» (г. Казань, 2007 г); Всероссийской конференции «Задачи детской
эндокринологии в реализации национального проекта «Здоровье» (г. Уфа,
2008 г); на республиканской конференции «Эндокринные проблемы в
педиатрии» (г. Казань, 2009 г).
Внедрение
Основные положения диссертации апробированы и внедрены в
клиническую практику работы эндокринологического
отделения,
консультативной поликлиники и подросткового центра Детской
Республиканской клинической больницы МЗ РТ, детских эндокринологов,
районных и участковых педиатров РТ.
Материалы
исследования,
основные
положения
и
выводы
диссертационной работы используются в учебном процессе при
преподавании эндокринологии студентам 6 курса педиатрического
факультета ГОУ ВПО «Казанский ГМУ Росздрава» кафедры госпитальной
терапии с курсом эндокринологии, кафедры госпитальной педиатрии с
курсами поликлинической педиатрии и последипломного образования;
кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с
курсом детских болезней лечебного факультета.
Основные положения, выносимые на защиту
1.
Частота соматотропной недостаточности в структуре причин
низкорослости у детей в республике Татарстан составляет 1:9965,42.
2.
Предложенная схема балльного подсчета вероятности СТГдефицита позволяет провести отбор детей для дальнейшего обследования на
выявление соматотропной недостаточности.
3.
Длительное лечение рекомбинантными препаратами гормона
роста у детей с дефицитом соматотропного гормона эффективно и безопасно.
4.
Применение гормона роста для лечения низкорослости у девочек
с синдромом Шерешевского-Тернера приводит к значимому улучшению
скорости роста и улучшению ростового прогноза.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, в том
числе: одна в зарубежной печати, 3 – в центральной печати, два
методических пособия «Задержка роста у детей» и «Синдром ШерешевскогоТернера и Нунан у детей и подростков».
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста.
Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов
исследования, 5 глав собственных исследований, выводов, практических
рекомендаций и библиографического указателя. Иллюстрирована 23
таблицами, 23 рисунками, 8 фотографиями. Список литературы содержит 234
источника, из которых 134 отечественных, 100 зарубежных авторов.
6
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Клиническая характеристика обследованных пациентов
Проведен анализ обращаемости детей с низкорослостью в ДРКБ в
течение 10 лет. Проанализированы: 8328 амбулаторных карт развития
ребенка (форма 113) и карт поликлиники ДРКБ, 2908 истории болезни (1253
пациента, т.к. некоторые за 10 лет обследовались неоднократно), в том числе
921 история болезни детей (162 ребенка с соматотропной недостаточностью
и 50 девочек с синдромом Шерешевского-Тернера, некоторые из них
госпитализировались неоднократно). Исследовался соматический статус,
возраст обращения, лабораторные данные (в том числе гормональный
профиль) и данные инструментального обследования (в том числе, костный
возраст, состояние турецкого седла) и устанавливался окончательный
диагноз.
Методы обследования
1.
Измерение роста проводилось в первой половине дня по общепринятой
методике (пятки сведены вместе, ягодицы и лопатки прижаты к вертикальной
планке стадиометра, при этом голова ребенка находится
в «плоскости
Франкфурта», в момент выдоха) с точностью до десятых долей сантиметра.
За показатель роста брался средний из трех последовательных измерений.
2.
Для оценки роста и физического развития детей использовались
перцентильные таблицы нормативных показателей стандартов роста и веса
для мальчиков и девочек, основанные на измерении национально
репрезентативной группы детей (Tanner JM, Whitehouse RH, 1976; Hamill
PVV e.a., 1979, Prader A e.a 1989). Данные таблицы были разработаны
Genentex Inc, 1987 по данным National Center for Healts Statistics, США,
русификация коллектива РАМН (Дедов И.И., Петеркова В.А, Фофанова
О.В.). Для девочек с синдромом Шерешевского-Тернера также
использовались аналогично созданные специальные таблицы.
3.
Для оценки отличия исследуемого параметра от средних значений
рассчитывался коэффициент стандартного отклонения (standard deviation
score, SDS) по следующей формуле: SDS=(x-M): SD, где x – исследуемый у
ребенка показатель, M – среднеарифметическая величина этого показателя в
популяции здоровых детей данного возраста, SD – standard deviation –
стандартное отклонение, . Данная методика соответствует Международным
Британским стандартам (Tanner JM, Goldstein H, Whitehouse RH, 1970).
4.
Измерение массы тела проводилось по общепринятой методике утром
натощак.
5.
ИМТ рассчитывался по формуле: ИМТ=рост (м)2/вес (кг), оценка
проводилась по таблице нормативов индекса массы тела (кг/м) для детй и
подростков в зависимости от пола и возраста [Hammer LD et al.First National
Health and Nutrition Examination Study. AJDC 1991; 145: 259-263. White males
and females, 1971-74, US]
7
6.
Рентгенография кистей и лучезапястных суставов. Костный возраст
оценивался по радиографическому атласу W.W.Greulich и S.I.Pyle.
7.
Подсчет
генетически-прогнозируемого
роста
проводился
по
следующим формулам:
- мальчики – (рост отца (см) + рост матери (см)):2 +6,5 см) ±10 см;
- девочки – (рост отца (см) + рост матери (см)):2 -6,5 см) ±7,5 см.
8.
Определение скорости роста за предшествующий обращению период.
Эти данные мы получали из амбулаторных поликлинических карт (форма
113), или по выписке из школьной карты (форма ). Формула для расчета:
Скорость роста (см/год) = (рост 2 – рост 1): (ХВ2-ХВ1).
9.
Диагностика дефицита соматотропного гормона проводилась по
Национальныму консенсусу «Диагностика и лечение соматотропной
недостаточности у детей» (Москва, 2005 г). В стационаре применялись
стимуляционные тесты с клофелином и/или с инсулином, натощак, в
положении лежа, в присутствии врача с началом в 9 ч утра.
9.1. Проба с клофелином (клонидином). Клофелин давался per os в дозе
0,15 мкг/м2 поверхности тела в точке 0 (но не более 0,15 мг). Площадь
поверхности тела определялась с помощью нормограммы для вычисления
площади поверхности тела по росту и весу (по Графорду, Терри и Рурку
от G.Fanconi, U.Walgrena: Lehbuch der Padiatrie, 3 aufl. Basel, Shwabe,
1954). Для определения уровня СТГ забор крови осуществлялся до пробы
и через 30, 60, 90, 120 минут. Параллельно проводился мониторинг АД, в
случае значительного его снижения, после проведения пробы вводился
стандартный раствор кофеина (10 или 20%) в возрастной дозировке.
9.2. Проба с инсулином. раствор инсулина (Actrapid HM, Novo Nordisk,
Дания) вводился в/в в точке 0 из расчета 0,05- 0,07 МЕ/кг для детей до 5
лет и 0,1 МЕ/кг для детей старше 5 лет. Забор крови осуществлялся до
пробы и через 30, 60, 90, 120 минут для определения уровня глюкозы и
СТГ. При тяжелой гипогликемии, вводился 40% раствор глюкозы или
давалось сладкое питье, после чего продолжалось проведение пробы.
9.3. Оценка результатов стимуляционных тестов. Уровень гормона
роста >10 нг/мл (в обеих пробах) свидетельствовало о нормальном уровне
секреции СТГ; уровень СТГ <7 нг/мл г- в пользу дефицита гормона роста.
Значение в пределах 7-10 нг/мл указывает на сомнительный результат или
свидетельствует о частичном дефиците СТГ.
10. Рентгенография черепа в боковой проекции применялась для оценки
размеров и индекса турецкого седла, который рассчитывался по формуле:
I=(S/C)x100, где S – максимальный передне-задний размер седла,
измеряемый в плоскости, параллельной planum sphenoidale, C –
максимальный передне-задний размер черепа. Область его нормальных
значений от 3,9 до 6,4.
11. МРТ головного мозга проводилась на томографе фирмы Toshiba MRT
50A/Super с индукцией магнитного поля 0,5 Тл.
8
12. Гормональный профиль: определение уровня ТТГ, Т4 свободного, Т3,
ЛГ, ФСГ, пролактина, кортизола, эстрадиола и тестостерона проводилось на
аппарате Eleсsis 1010 методом электрохемилюминисцентного анализа.
13. Исследование гликемии и биохимического анализа крови проводилось
на биохимическом анализаторе COBAS INTEGRA 400 plus.
14. Лечение больных проводилась генно-инженерными препаратами
гормона роста в дозе 0,033 мг/кг (0,1 ЕД/кг) веса в сутки, ежедневно в 21-22
часа. Препарат вводился по общепринятой методике (подкожно, в переднюю
поверхность бедра, боковую плеча, чередуя).
При изолированном СТГ-дефиците проводилась монотерапия
рекомбинантным гормоном роста. При наличии сочетанного дефицита
других тропных гормонов гипофиза проводилась соответствующая дефициту
заместительная терапия левотироксином, половыми стероидами, гормонами
коры надпочечников, препаратами антидиуретического гормона (табл. №1).
Таблица 1.
Алгоритм заместительной гормональной терапии у детей с гипофизарным
нанизмом
Гипопитуитаризм
Изолированный дефицит СТГ
Пангипопитуитаризм
Рекомбинантный гормон роста человека
Дефицит
ТТГ
(вторичный
гипотиреоз)
Дефицит
АКТГ
(вторичный
гипокортицизм)
Тиреоидные
препараты (Lтироксин)
Глюкокортикоиды
(преднизолон, кортеф);
Минерало-кортикоиды
по показаниям
(кортинефф)
Дефицит
ЛГ и ФСГ
(вторичный
гипогонадизм)
Хорионический
гонадотропин
Препараты
тестостерона
(сустанон,
омнадрен,
андрогель)
Дефицит
вазопрессина
(несахарный
диабет)
Препараты
эстрогенов
(эстрожель,
микрофоллин)
Комбинированная
терапия (эстрогены
+ прогестины)
Препараты аргинин-вазопрессина
(минирин)
9
15.Результаты исследования обрабатывались методами вариационной
статистики на персональном компьютере IBM PC AMD Fhenom™
8450/2100/4 Gb-500Gb с использованием офисной программы Microsoft
Office 2007. Для статистического анализа материала применялись
программные пакеты STATISTICA-06 и EXCEL-2007, позволяющие
проводить сравнение организованных пользователем групп данных с
использованием статистических непараметрических критериев, не
зависящих от характера распределения – точного метода Фишера и
критерия «хи-квадрат», помимо этого применялся t-критерий Стьюдента
для нормально распределенных переменных, обычно используемый в
биомедицинской
статистике.
Использовали
следующие
уровни
значимости различий p<0,05. С целью создания базы данных, вычисления
показателей базовой статистики и иллюстрации полученных данных
диаграммами применялись программные пакеты STATISTICA-06 и
EXCEL-2007 и WORD-2007, из пакета Microsoft Office 2007.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В результате проведенного исследования была отобрана 921 история
болезни (дети с соматотропной недостаточностью и с синдромом
Шерешевского-Тернера,
некоторые
из
них
госпитализировались
неоднократно), проведен анализ историй болезни, амбулаторных карт
развития ребенка (форма 113) и карт поликлиники ДРКБ этих пациентов.
Проведена оценка соматического статуса, возраста обращения, лабораторных
данных, костного возраста, состояния турецкого седла и результатов
стимуляционных проб. Была выделена группа детей (162 пациента) с СТГдефицитом, 152 из которых проводился мониторинг лечения препаратами
соматотропного гормона от нескольких месяцев до 10 лет (10 детей было
исключено из группы наблюдения по различным причинам). Также было
отобрано 50 девочек с синдромом Шерешевского-Тернера, 18 из которых
имели СТГ-дефицит и получали лечение препаратами гормона роста.
Из 162 детей СТГ-дефицит чаще выявлялся у мальчиков – 66,05% (107
детей), девочки 33,95% (55 детей), преимущественно у городских жителей –
61,11% (99 пациентов); большую часть – 58,64% (95 пациентов) составляли
пациенты коренной национальности.
Средний рост родителей составил: 153,72±25,27 см (мать), 165,0930,33
см (отец). Среди родственников у 26 человек есть указания на низкорослость
(из них 5 человек <150 см, 21 человек – 150 – 155 см).
Анализ здоровья родителей не выявил особенностей.
Длина тела при рождении у обследуемых существенно не отличалась от
показателей здоровой популяции (p>0,05), масса тела у мальчиков также не
имела достоверных отличий от здоровой популяции (p>0,05) (табл. 2).
10
Таблица 2.
Антропометрические показатели детей при рождении (M±m).
СТГ-дефицит
Здоровые, среднее
значение
Девочки
Мальчики
Девочки
Мальчики
n=55
n=107
n=95
n=97
Длина тела, 48,48± 3,76
50,02± 3,55
49,4±1,8
50,0 ±2,0
см
Масса тела, 2864,18±474,06 3067,92±556,63 3280,0±380,0 3390,0
гр
±330,0
Также не выявлено достоверной разницы антропометрических
показателей у девочек при рождении при различных формах СТГ-дефицита и
у здоровых девочек (p>0,05), (табл. 3).
Таблица 3.
Антропометрические показатели девочек при рождении (M±m) (p>0,05).
Длина
тела, см
Масса
тела, гр
множественный дефицит
тропных
гормонов
гипофиза,
n=67
48,32±4,0
изолированный СТГЗдоровые
дефицит, n=51
девочки
n=95
без синдрома
в том числе с
Шерешевскогосиндромом
Тернера,
Шерешевскогоn=3
Тернера, n=18
48,83±3,39
50,48±3,8
49,4±1,8
2891,9±522,55
2805,56±372,02
2849,13±543,59
3280,0±380,0
Среди мальчиков также не выявлено достоверной разницы длины и
массы тела при различных формах СТГ-дефицита (p>0,05) (таблица 4).
Таблица 4.
Антропометрические показатели мальчиков при рождении (M±m) (p>0,05).
множественный
изолированный
Здоровые
дефицит тропных
СТГ-дефицит,
мальчики, n=97
гормонов гипофиза,
n=30
n=67
Длина тела, 49,44±3,32
51,0±3,76
50,0 ±2,0
см
Масса тела, 3049,31±555,08
3099,44±565,69
3390,0 ±330,0
гр
СТГ-дефицит у двоих детей в одной семье отмечался в 6 семьях – 7,4%.
11
У 18 детей – 11,1% – имело место сочетание дефицита СТГ с синдромом
Шерешевского-Тернера.
Распределение пациентов по различным формам выпадения тропных
гормонов гипофиза представлено в таблице 5, при этом обращает на себя
внимание, что в гормональном статусе пациентов изолированный дефицит
СТГ встречается лишь в 31,48% случаев, преобладают формы с дефицитом
нескольких тропных гормонов – 68,52%.
Таблица 5.
Гормональный статус пациентов с СТГ-дефицитом.
Гормональный статус пациентов
Изолированный дефицит СТГ
Сочетанный дефицит двух гормонов
(СТГ/ТТГ, СТГ/ЛГ/ФСГ, СТГ/АДГ)
- СТГ/ТТГ
- СТГ/ЛГ/ФСГ
- СТГ/АДГ
Сочетанный дефицит трех гормонов (СТГ/ТТГ/
кортизол, СТГ/ТТГ/ЛГ/ФСГ; СТГ/ТТГ/АДГ)
- СТГ/ТТГ/ЛГ/ФСГ
- СТГ/ТТГ/кортизол
- СТГ/ТТГ/АДГ
Сочетанный дефицит четырех гормонов
- СТГ/ТТГ/кортизол/АДГ (встречается чаще)
Пангипопитуитаризм
- СТГ/ТТГ/ЛГ/ФСГ/АДГ
- СТГ/ТТГ/ЛГ/ФСГ/АДГ + гиперпролактинемия
- СТГ/ТТГ/ЛГ/ФСГ/ кортизола
Кол. б-х %
51
31,48%
82
50,62%
71
8
3
18
43,83%
4,94%
1,85%
11,11%
14
1
3
7
3
4
2
1
1
8,64%
0,62%
1,85%
4,32%
1,85%
2,47%
1,23%
0,62%
0,62%
Анализ результатов МРТ головного мозга выявил, что:
- Органическая патология головного мозга обнаружена у 58,03% больных
(гипоплазия гипофиза у 68 детей – 41,97%; изменения структуры
нейрогипофиза у 9 – 5,55%; гипертензионно-гидроцефальный синдром у 7 –
4,32%; новообразования выявлены у 18 – 11,11%; кисты прозрачной
перегородки, эпифиза у 8 – 4,93%; аномалии развития головного мозга у 14 –
8,64%; прочие изменения у 3 детей – 1,85%).
- Изменений не выявлено у 68 детей (идиопатический СТГ-дефицит) –
41,97%.
Пациенты получали терапию в течение различных промежутков
времени. Длительность лечения препаратами гормона роста была различной:
от 1 мес до 8 лет: 1-2 месяца -1 год – 152, 2 года – 134, 3 года – 108, 4 года –
79, 5 лет – 55, 6 лет – 43, 7 лет – 24, 8 лет – 14, 8,5 лет – 5 детей.
12
РЕЗУЛЬТАТЫ НАБЛЮДЕНИЙ
Через эндокринологический прием поликлиники и подросткового
центра ДРКБ с 1998 года по 2008 год прошло 56996 пациентов в возрасте от
1 месяца до 18 лет. Из них 14,61% (8328) детей, страдающих
низкорослостью.
После повсеместного внедрения в практику педиатров перцентильных
кривых роста, большой просветительской работы детских эндокринологов
ДРКБ
и районов РТ, начался стабильный прирост обращаемости к
эндокринологу этой группы пациентов – доля детей с низкорослостью
возросла в 2,45 раза.
Для отбора больных с низкорослостью уже на поликлиническом уровне
был разработан и внедрен в повседневную практику следующий алгоритм
обследования детей (рисунок 1).
Рисунок 1. Алгоритм обследования детей с низкорослостью
13
I этап. Выявление детей с низкорослостью участковой поликлинической
службой. Этой цели служили учебно-методическая работа, охватывающая
детских эндокринологов, педиатров Казани и республики и внедрение в
повседневную практику перцентильных кривых роста и веса.
2 этап. Исключение больных, имеющих низкорослость не эндокринного
генеза. Проводился тщательный педиатрический осмотр для выявления
тяжелых хронических заболеваний, сопровождающихся задержкой роста.
Скрининговая диагностика включала в себя оценку:
1) соматического статуса: внешний осмотр, общий анализ крови, мочи,
биохимический анализ крови, УЗИ внутренних органов, консультация
ЛОР-врача;
2) размеров и функции щитовидной железы: УЗИ, допплер щитовидной
железы и тиреоидный гормональный профиль – ТТГ, Т4 св., АТ к ТПО;
3) полового развития;
4) костного возраста на рентгенограмме кистей по Radiografic Athlas;
5) подсчет среднего прогнозируемого роста.
В результате были выявлены следующие причины низкорослости:
соматические (хронические заболевания, хромосомная патология, дефицит
микроэлементов и т.п.), семейная низкорослость, снижение функции
щитовидной железы при эндемическом зобе. И только 5,4% детей попали в
группу риска по СТГ-дефициту и направлены в стационар на дальнейшее
обследование (рис.2).
14%
5%
СТГ - дефицит - 439
3%
5%
28%
45%
Синдром ШерешевскогоТернера - 240
Семейная низкорослость 2329
Низкорослость не
эндокринного генеза - 3775
Поздний пубертат - 400
Эндемический зоб с
гипотиреозом - 1145
Рисунок 2. Структура низкорослости эндокринологического приема (по
обращаемости).
На втором этапе выделялась группа детей с вероятным СТГ-дефицитом,
которая подлежала более подробному обследованию в условиях стационара.
Критерии отбора детей для госпитализации: задержка роста более 2SD,
годовая прибавка роста менее 4 см, дефицит костного возраста более 2х лет,
для детей младшего возраста отношение костного и паспортного возраста
≤0,9.
14
3 этап. Обследование детей с вероятным СТГ-дефицитом в
эндокринологическом отделении ДРКБ: определение секреции гормона роста
в стимуляционных пробах; проведение МРТ головного мозга; УЗИ органов
малого таза и кариотипирование (по необходимости).
Вследствие проведенных мероприятий значительно увеличилось число
детей с доказанным дефицитом гормона роста (рис. 3).
число больных
140
116
120
127
138
108
100
81
80
96
83
56
60
40
105
91 89 86
84 83
36
20
0
1994
1996
Рисунок
3.
Динамика
недостаточностью в РТ.
1998
2000
количества
2002
2004
больных
2006
с
2008
годы
соматотропной
Очень высокая выявляемость больных в 1996 и 1998 году объясняется
«синдромом накопления» и поздней диагностикой – ранее эти дети просто не
обследовались.
В результате внедрения алгоритмов диагностики нам удалось повысить
внимание педиатров к проблеме низкорослости и добиться более раннего
установления окончательного диагноза СТГ-дефицита. Возраст больных с
окончательным диагнозом снизился с 13 лет (1998 г) до 10 лет 1 мес ± 5 мес у
мальчиков; до 9 лет у девочек (2008 г).
Кроме того, для удобства диагностики нами был разработан следующий
алгоритм на основе пятибалльной системы (максимальная оценка – 5 баллов)
(табл. 6)
Интерпретация: от 4 до 10 баллов – СТГ дефицит мало вероятен.
От 11 до 20 – СТГ дефицит сомнителен.
От 21 до 45 баллов – СТГ дефицит вероятен.
Балльная оценка позволяет, еще раз «отсеять» группу сомнительных
пациентов и не делать без особых показаний достаточно тяжелых по
клинике проб.
15
Таблица 6.
Балльный алгоритм вероятности СТГ-дефицита.
Признак
1 балл 2 балла 3 балла
Дефицит
костного На
1 На
2 На
3
возраста
год
года
года
Дефицит
линейного На
1 На 2 SD На 3 SD
роста
SD
Изменения турецкого седла на краниограмме
Изменения гипофиза на МРТ головного мозга
Отсутствие вторичных половых признаков в
пубертатном возрасте
Вторичный гипотиреоз Вторичный
гипокортицизм
Вторичный
гипогонадизм
Несахарный диабет
-
4 балла
На
4
года
На 4 SD
-
5 баллов
На 5 и >
лет
На 5 и
более SD
Есть
-
Есть
-
Есть
-
Есть
Есть
-
Есть
-
Есть
В итоге, диагноз «соматотропная недостаточность» был установлен у
162 детей (12,93%). Остальные «подозреваемые» были распределены
следующим образом: у 213 (17,0%) – поздний пубертат; у 234 (18,68%) –
субклинический или клинический гипотиреоз (эндемический зоб, АИТ,
врожденный гипотиреоз); у 394 (31,44%) – семейная низкорослость, у 200 –
15,96% низкорослость не эндокринного генеза и у 50 (3,99%) синдром
Шерешевского-Тернера, мозаичные варианты (поэтому в поликлинике их не
диагностировали).
Итак, в результате мы получили практически реальную картину
заболеваемости СТГ-дефицитом по Республике Татарстан, что представлено
на следующей диаграмме (рис. 4).
0,14
0,13
Промилле
0,12
0,1
0,13 0,12
0,11
0,097
0,098
0,098
0,098
0,1
0,099
0,08
0,08
0,06
0,04
0,02
Заболеваемость
0
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
годы
Рисунок 4. Заболеваемость соматотропной недостаточностью в РТ по годам.
16
Таким образом, распространенность соматотропной недостаточности по
Татарстану колеблется от 1:11962,72 до 1:7968,12 детского населения, с
тенденцией к увеличению в последние годы, что связано с улучшением
диагностики заболевания и в среднем составляет 1:9965,42 (в различных
регионах России этот показатель колеблется от 1:4000 до 1:13000 по данным
института детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН).
Нами получены следующие результаты лечения детей с гипофизарным
нанизмом: 74 ребенка достигли социально-приемлимого роста 168±8,2 см.
В первые годы лечения скорость роста составляла от 9 до 16 см/год, в
последующие годы она приблизилась к физиологической и составила 3,965,04 см/год.
Нормализовался SDS роста (таблица 7).
Таблица 7.
Таблица динамики SDS роста (M±m).
Пол
Год лечения
исходно 1-й
2-ой
3-й
4-й
5-й
6-й
7-й
8-й
Муж. -3,37
-3,0 -2,76 -2,11 -1,9
-1,44 -1,53 -1,5
-1,2
±1,15
±1,22 ±3,0 ±1,05 ±1,24 ±1,76 ±1,33 ±1,55 ±1,19
Жен. -3,6
±1,33
-3,56 -3,17 -2,72
±1,39 ±1,44 ±1,5
-2,17 -1,97 -1,9
±1,74 ±1,77 ±0,9
-1,8
-1,43
±1,13 ±0,99
Костный возраст, лет
Прирост костного возраста у мальчиков и девочек в первые 4 года
терапии был в среднем на 1 год, с 4-5 года терапии он снижался (рис.5).
Объясняется это тем, что у части детей с пангипопитуитарной формой СТГдефицита индукция пубертата проводилась нами в 15-16 лет в связи с
поздним установлением диагноза.
15
14
13
12
11
Дев очки
10
Мальчики
9
8
исходно
2
4
6
8
годы терапии
Рисунок 5. Динамика костного возраста на фоне терапии препаратами СТГ.
Одним из основных критериев эффективности длительной терапии
является половое созревание. У 100 детей – 65,79% наступил спонтанный
пубертат в 14-15 лет (из них 51 ребенок – 51 % с наличием изолированного
17
дефицита гормона роста; 49 детей – 49% имели сопутствующий дефицит
других тропных гормонов гипофиза, за исключением ЛГ и ФСГ). У 30 детей
– 19,73% имел место вторичный гипогонадизм, им проводилась индукция
пубертата по достижении костного возраста 14-15 лет. У 22 детей судить о
характере пубертата пока не представляется возможным, т.к они еще не
достигли пубертатного возраста.
Для оценки эффективности различных препаратов человеческого генноинженерного гормона роста мы проанализировали отдельные группы
пациентов. Распределение детей по получаемым препаратам представлено в
таблице8.
Таблица 8.
Распределение пациентов по получаемым препаратам.
Препарат
Всего
Мальчики
Девочки
Нордитропин
86
60
26
Хумамтроп
16
8
8
Сайзен
16
16
8
Генотропин
26
13
13
Растан*
10
5
5
*c 2008 часть пациентов начали получать растан
Сравнительные данные скорости роста представлены в таблицах
(табл.9,10). Статистически достоверной разницы мы не обнаружили, однако
замечено, что в первые 2 года терапии скорость роста на Нордитропине у
мальчиков была чуть выше.
Таблица 9.
Скорость роста на Нордитропине по годам (M±m).
Пол
Год лечения
1-й
2-ой
3-й
4-й
5-й
6-й
7-й
8-й
Муж.
11,28± 7,64±
7,28±
6,68± 5,41±
5,06±
5,06±
4,43±
4,19
3,12
2,85
2,8
1,52
2,33
2,89
1,32
Жен.
9,95± 7,18±
4,93±
4,13± 4,12±
4,11±
3,73±
3,43
3,91
2,56
2,53
1,84
1,93
1,15
Таблица 10.
Скорость роста на Генотропине по годам (M±m).
Пол
Год лечения
1-й
2-ой
3-й
4-й
5-й
Муж.
9,2±
7,95±
6,38±
6,3±
6,12±
3,58
3,79
2,89
1,18
2,95
Жен.
9,02± 6,34±
5,98±
3,55± 3,38±
4,07
2,45
2,28
0,68
0,88
6-й
5,84±
3,05
3,34±
3,76
7-й
8-й
18
Остальные пациенты получали препарат всего в течение 1 года: третья
группа получала Сайзен, четвертая – Хуматроп, пятая – Растан.
Сравнительные данные скорости роста представлены в таблицах (табл.11).
Статистически достоверной разницы мы не обнаружили.
Таблица 11.
Скорость роста на препаратах рГР в течение 1 года терапии (M±m).
Пол
1 год терапии
Нордитро- ГенотроСайзен
Хуматроп
Растан
пин
пин
Муж.
11,28±4,19 9,2±3,58
10,66±3,91 9,5±3,33
11,23±3,93
Жен.
9,95±3,43
9,02±4,07
10,8±1,7
7,0±2,54
9,87±3,57
У троих детей отмечалась акромегалоидность черт лица, которая исчезла
через 1 год после снижения дозы вводимого препарата и у 2 пациентов
отмечалась гипергликемия, также потребовавшая снижения дозы
заместительной терапии до 0,07 ед/кг веса. Других осложнений и побочных
действий на фоне терапии различными препаратами гормона роста нами у
детей с СТГ-дефицитом не зарегистрировано.
Из 50 девочек наблюдавшихся девочек с синдромом ШерешевскогоТернера, только у 18 пациентов был выявлен дефицит гормона роста и
гипоплазия гипофиза, и им была проведена терапия рГР в дозе 0,045 мг/кг
веса.
Аналогично группе пациентов с соматотропной недостаточностью
динамика SDS роста на фоне терапии препаратами СТГ положительная, и
зависит от длительности терапии. Однако, по сравнению с СТГ-дефицитом,
она менее выражена, и уменьшилась от -3,5±1,33 до -1,9±0,9. Это
объясняется меньшей чувствительностью данных пациенток к ГР (табл. 12).
Таблица 12.
Динамика SDS роста на фоне терапии препаратами СТГ при синдроме
Шерешевского-Тернера (M±m).
Год лечения
исходно
1-й
2-ой
3-й
4-й
5-й
6-й
-3,5±1,33 -3,25
-3,18
-3,83
-2,17
-1,97
-1,9
±1,39
±1,44
±1,5
±1,74
±1,77
±0,9
В группе девочек с синдромом Шерешевского-Тернера наибольшая
скорость роста также отмечалась в первый год лечения, далее она постепенно
снижается. SDS скорости роста от -2,44±3,09 в первый год лечения стала
+3,51±3,2, и также сохранялась в области положительных величин все годы.
19
ВЫВОДЫ:
1.
При изучении нозологической структуры причин низкорослости среди
детей в республике Татарстан было выявлено преобладание не эндокринных
форм задержки роста (45%) и семейной низкорослости (28%).
2.
На основе Национального регистра детей с дефицитом гормона роста
по Татарстану изучена распространенность соматотропной недостаточности
в республике, в среднем она составляет 1:9965,42, что занимает среднее
положение от данных по России.
3.
На основании полученных данных проведен анализ структуры СТГдефицита у детей и подростков в РТ:
- дефицит гормона роста в 31,481% носит изолированный характер, в
68,519% он сочетается с дефицитом других гормонов аденогипофиза.
- органическая патология головного мозга по данным МРТ у детей с
соматотропной недостаточностью республики Татарстан составляет 58,03%.
Из них новообразования головного мозга встречаются у 18,1% детей с СТГдефицитом.
4.
Оптимизирована схема обследования детей с низкорослостью,
внедрена схема балльного подсчета вероятности СТГ-дефицита. Самая
высокая вероятность СТГ-дефицита при баллах от 21 до 45.
5.
Полученные данные свидетельствуют об эффективности и
безопасности длительного применения гормона роста у детей с дефицитом
гормона роста, в том числе у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:
1.
Для обеспечения ранней диагностики соматотропной недостаточности
в поликлинических условиях целесообразно проводить тщательный сбор
анамнеза с выявлением факторов риска по низкорослости (наследственная
отягощенность), проводить измерение роста детей старше 2-х лет не реже 1
раза в год.
2.
С целью своевременного выявления снижения темпов роста, и
установления причин низкорослости, своевременного начала лечения
использовать в каждой амбулаторной карте перцентильные кривые роста.
3.
С целью ускорения и упрощения диагностики СТГ-дефицита и других
форм низкорослости использовать алгоритм поэтапного обследования.
4.
Во избежание проведения множественных малоинформативных и
тяжелопереносимых стимуляционных проб, и с целью снижения затрат на
обследование больных внедрить схему балльного подсчета вероятности СТГдефицита.
5.
Осуществлять постоянный мониторинг показателей углеводного,
жирового, белкового обменов, состояния костной ткани и сердечнососудистой системы при длительной терапии гормоном роста.
6.
При наличии пангипопитуитаризма продолжить дальнейшее лечение
и мониторирование пациентов старше 18 лет.
20
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1.
Growth hormon preparates therapy in children with somatotropic deficiency
in Tatarstan republic/L.M. Sultanova, N.V. Krynitskaja, O.G. Pecheritsa //25th
International Symposium GH and Growth Factors in Endocrinology and
metabolism, Istanbul. – April 24-25, 1998. – p.77.
2.
Организация диспансерного наблюдения детей с низкорослостью в
республике Татарстан/Л.М. Султанова, Р.А. Кринкина, Н.В. Криницкая, О.Г.
Печерица, Г.Р. Яруллина, М.Ш. Кибанова, С.А. Валиуллина//Актуальные
проблемы детской эндокринологии: материалы научно-практич. конф. 27-28
мая 1999 г, г.Заинск. – Казань: Медицина, 1999. – с.15.
3.
Результаты лечения детей с соматотропной недостаточностью/Л.М.
Султанова, Р.А. Кринкина, Н.В. Криницкая, О.Г. Печерица, А.Н.
Ахмерова//Актуальные проблемы детской эндокринологии: материалы
научно-практич. конф. 27-28 мая 1999 г, г.Заинск. – Казань: Медицина,
1999.– с.95.
4.
Организация диспансерного наблюдения детей с низкорослостью в
республике Татарстан//О.Г. Печерица, Л.М. Султанова//Актуальные
проблемы детской эндокринологии: материалы научно-практич. конф. 27-28
мая 1999 г, г.Заинск. – Казань: Медицина, 1999. – с.86.
5.
Эффективность лечения детей с соматотропной недостаточностью в
РТ/ Е.В. Карпухин, Н.В. Криницкая, Л.М. Султанова, О.Г. Печерица//
Детская больница XXI века: материалы Всероссийской конференции, г.
Казань, 2002 г. – с.85.
6.
Структура патологии, выявленной методом МРТ у детей с
соматотропной недостаточностью/Л.М. Султанова, Н.В. Криницкая, О.Г.
Печерица, С.А. Пигалова//Детская больница XXI века: материалы
Всероссийской конференции, г. Казань, 2002 г. – с.87.
7.
Алгоритм обследования детей с низкорослостью в республике
Татарстан/О.Г.
Печерица,
Л.М.Султанова,
Н.В.Криницкая,
М.Ш.
Кибанова//Актуальные вопросы специализированной амбулаторной помощи
детям: материалы Республиканской научно-практической конференции,
г.Казань, 2007г. – с.17-18.
8.
МРТ-диагностика детей с соматотропной недостаточностью в
республике Татарстан/О.Г. Печерица, Н.В.Криницкая, Л.М.Султанова//
Актуальные вопросы специализированной амбулаторной помощи детям:
материалы Республиканской научно-практической конференции, г.Казань,
2007 г. – с.18-19.
9.
Диагностика и лечение детей с соматотропной недостаточностью в
республике
Татарстан/О.Г.
Печерица//Неврологический
вестник
(приложение к журналу). – 2007 г. – Том XXXIX, вып. 3./ Педиатрия и
детская хирургия в Приволжском Федеральном округе: материалы IV
21
Региональной
научно-практической
конференции.
–
Казань:
Медицина,2007г . – с 152.
10. Диагностика и терапия соматотропной недостаточности в Республике
Татарстан/ О.Г. Печерица//Практическая медицина. – 2008 г. – №03 (27). –
с.50-51.
11. Задержка роста у детей: Учебно-методическое пособие для слушателей
послевузовского и дополнительного профессионального образования, ГОУ
ВПО КГМУ/В.П. Булатов, Л.М.Султанова, Н.В. Криницкая, О.Г. Печерица.
– г.Казань, 2008 г, 29 с.
12. К вопросу о синдроме Шерешевского-Тернера/О.Г. Печерица//
Казанский медицинский журнал. – Том XC, №1, 2009 г. – с.112-113
13. Алгоритм выявления детей с соматотропной недостаточностью/ О.Г.
Печерица// Казанский медицинский журнал. – Том XC, №5, 2009 г. – с.638641.
14. Синдром Шерешевского-Тернера и Нунан у детей и подростков:
Учебно-методическое пособие для слушателей послевузовского и
дополнительного профессионального образования, ГОУ ВПО КГМУ//
Л.М.Султанова, Н.В. Криницкая, О.Г. Печерица. – г.Казань, 2009 г, 31 с.
15. Национальный регистр детей с соматотропной недостаточностью
Республике Татарстан/ О.Г. Печерица//Казанский медицинский журнал. –
Том XC, №6, 2009 г. – с.887-899
22
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АДГ – антидиуретический гормон
АКТГ – адренокортикотропный гормон
АТ к ТПО – антитела к тиреопероксидазе
ГР – гормон роста
ИМТ – индекс массы тела
ЛГ – лютеинизирующий гормон
МРТ – магнитно-резонансная томография
РТ – республика Татарстан
рГР – рекомбининтный гормон роста
СТГ – соматотропный гормон
СШТ – синдром Шерешевского-Тернера
ТТГ – тиреотропный гормон
Т4св – свободный тироксин
Т4 – тироксин
Т3св – свободный трийодтиронин
Т3 – трийодтиронин
УЗИ – ультразвуковое исследование
ФСГ – фолликулостимулирующий гормон, фоллитропин
ХВ – хронологический возраст
ХПН – хроническая почечная недостаточность
Э2 – эстрадиол
GH – growth hormone (гормон роста)
M – медиана, среднеарифметическая величина показателя
SD – standard deviation – среднеквадратичное отклонение, , стандартное
отклонение
SDS – standard deviation score, коэффициент стандартного отклонения.
23
Казань, 2010
Отпечатано в Центре Оперативной Печати,
Г.Казань, ул.Х.Такташа, 105, тел. (843) 277-95-50, www.centerpechati.ru
Тираж: 100 шт.