Фролов В.А. Нарушения метаболизма липидов (лекция)
реклама
НАРУШЕНИЯ СИНТЕЗА, ТРАНСПОРТА И УТИЛИЗАЦИИ ЛИПИДОВ КАК ОСНОВА РАЗВИТИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ 1. Роль липидов в организме Жировая ткань в организме выполняет ряд важных функций, главнейшей из которых является энергетическая. Триацилглицерины представляют собой высококонцентрированные резервы метаболической энергии. Выход последней в результате полного окисления жирных кислот составляет 9 ккал/г, тогда как для углеводов и белков этот показатель равен примерно 4 ккал/г. Такое большое различие объясняется тем, что жирные кислоты являются гораздо более восстановленными соединениями. Кроме того, триацилглицерины обладают сильно выраженной неполярностью и поэтому резервируются в почти обезвоженной форме, тогда как углеводы и белки значительно более полярны и, соответственно, более высоко гидратированы. Один грамм сухого гликогена связывает около двух граммов воды. Следовательно, количество энергии, запасенной в одном грамме почти обезвоженного жира, в 6.75 раза превышает количество энергии, резервированной в одном грамме гидратированного гликогена. У человека весом в 70 кг на жиры приходится около 12 кг общего веса. Если бы то же самое количество запасалось в виде гликогена, общий вес тела был бы на 81 кг больше. Количества гликогена в организме человека весом 70 кг хватает для обеспечения организма энергией не более, чем на 12 часов, а количества жира - на 8 недель. Таким образом, жиры являются главным энергетическим резервом организма. Жировая ткань также выполняет чисто механическую, защитную функцию, предохраняя подлежащие ткани и внутренние органы от травматических повреждений. Жировая ткань играет и терморегуляторную роль. Во-первых, она способствует сохранению тепла в организме (подкожно – жировая клетчатка и жировые капсулы внутренних органов). Учитывая хорошую васкуляризацию жира, к этому следует добавить внешний "обогрев" внутренних органов в связи с тем, что по сосудам жировой ткани циркулирует теплая кровь. Во-вторых, при распаде АТФ около 40% выделяющейся при этом энергии рассеивается в виде тепла. Использование жира в качестве резервного топлива ведет, таким образом, к усилению теплопродукции. И наконец, в-третьих, у новорожденных млекопитающих, а также у взрослых особей этого класса, впадающих в зимнюю спячку, имеется особая бурая жировая ткань, в которой интенсивно идет образование тепла, поскольку окислительные процессы в ней осуществляются гораздо более интенсивно, чем в обычном белом жире. В адипоцитах бурой жировой ткани содержится гораздо большее количество митохондрий, нежели в адипоцитах белого жира. Бурый цвет этой ткани обусловлен наличием множества железосодержащих цитохромов, которые являются важной составной частью окислительной системы митохондрий. Процессы выработки энергии (а значит, и образования тепла) в бурой жировой ткани идут примерно в 20 раз более интенсивно, чем о в обычном жире. Температура бурого жира на 2.5 выше, чем температура мышц, и на 1.3о выше, чем температура внутренних органов. При понижении температуры окружающей среды происходит раздражение терморецепторов и возбуждается терморегуляторный центр в гипоталамусе, вследствие чего выбрасываются катехоламины, которые активируют липазы, инициирующие расщепление бурого жира и образование тепла. У новорожденных - это основной механизм терморегуляции. Липиды также выполняют самые разнообразные метаболические функции. Они входят в состав клеточных мембран, служат предшественниками стероидных гормонов, желчных кислот , простагландинов и фосфоинозитидов . В крови содержатся отдельные компоненты липидов (насыщенные жирные кислоты, мононенасыщенные жирные кислоты и полиненасыщенные жирные кислоты), триглицериды , холестерин , эфиры холестерина и фосфолипиды. Липиды играют важную роль в репродуктивных процессах. Что известно о связи половых гормонов с жировой тканью? В жировой ткани андрогены превращаются в эстрогены. Так образуется около одной трети всех эстрогенов, циркулирующих в крови женщин, в доклимактерический период, большая часть в послеклимактерический период. От содержания жира в организме зависит и активность находящихся в крови гормонов. У полных женщин в крови понижена концентрация глобулина связывающего половые гормоны , и, таким образом, повышена концентрация активных гормонов. В настоящее время установлено, что для того, чтобы у женщины наступили нормальные менструальные циклы , а, следовательно, и способность к деторождению, в ее организме должно быть некоторое минимальное количество жира . Если в результате недостаточного питания, диеты или больших физических нагрузок количество жира не достигает некоторой пороговой величины, то наступление первой менструации ( менархе) может задержаться вплоть до 20-ти летнего возраста. При похудении на 10-15% от нормального веса тела даже при нормальных менструациях может не происходить овуляция. Возможно и полное прекращение менструаций (аменорея). Эти изменения обратимы. При восстановлении нормального веса детородная функция восстанавливается. У современных женщин при достижении зрелого возраста более одной четверти веса тела составляет жир (около 16 кг, энергетический запас 144 тыс. ккал.). Для вынашивания ребенка нужно 50-88 тыс. ккал, а для вскармливания 500-1000 ккал в день, что гораздо больше, чем нужно для поддержания других жизненных процессов. Вероятно, невозможность деторождения у женщин, не имеющих достаточных жировых запасов для успешного рождения и вскармливания ребенка, была выработана в процессе естественного отбора. При чрезмерном ожирении у женщин, как и при недостатке жира тоже наблюдается аменорея и бесплодие. Показано, что самое существенное изменение состава тела, в период быстрого увеличения массы перед менархе, это увеличение количества жира. В среднем у девочек в период полового созревания количество жира увеличивается на 120% (5-10 кг), тогда как безжировая масса тела возрастает только на 44%. Если в начале периода созревания отношение безжировой массы тела к жиру составляет 5:1, то к менархе оно составляет 3:1. Ко времени менархе в организме девочек на долю воды приходится 55%, а доля жира составляет 24% массы тела. У девочек, которые не набрали 17% жира или 59,8% воды, менструация не наступает. У 18-ти летних девушек для протекания нормальных менструаций должно быть не менее 22% жира. 2. Синтез, транспорт и утилизация липидов в организме. Классификация липопротеинов: 1. Экзогенные ЛП - хиломикроны. Основные апопротеины: В-48, Cs, Е, AI, АII. Переносят, главным образом, ТГ. Хиломикронами обусловлена молочность плазмы крови после приема пищи, в течение первых 8 часов они расщепляются периферическими ферментами (ТГ-липазой). Именно поэтому, во избежание хилеза сыворотки крови, забор крови рекомендуется проводить через 12 часов после еды. 2. ЛПОНП. Их основными компонентами являются эндогенные ТГ, а также апопротеины В-100, Cs, E. 3. ЛПНП содержат апопротеин В-100 и транспортируют эфиры ХС. 4. ЛПВП состоят из апопротеинов AI, All, E, Cs и эфиров ХС. Принципиальная схема синтеза, транспорта и утилизации липидов представлена на слайде 1. Синтез и разрушение липидов происходят практически во всех тканях организма. Вместе с тем, ряд тканей выполняют специализированные функции. Так, поглощение экзогенных липидов происходит в стенках тонкого кишечника; запасание – в жировой ткани; выведение продуктов распада липидов - в кишечнике, почках, легких (слайд 2). Центральное место в метаболизме липидов занимает печень, в которой происходит пересечение путей метаболизма липидов, углеводов и белков. Здесь же синтезируется основная масса белков транспорта липидов, а также продукты деградации липидов, выводящиеся из организма. Основные ключевые моменты транспорта липидов отражены на слайдах 3 и 4. Различают два пути транспорта липидов. Экзогенный путь. В стенке кишечника триглицериды и холестерин, находящиеся в составе пищи, включаются в большие липопротеиды (хиломикроны), которые попадают через лимфу в кровоток. Хиломикроны содержат апопротеин СП, активирующий липопротеидлипазу в капиллярах, высвобождая, таким образом, жирные кислоты и моноглицериды из хиломикрона. Жирные кислоты проходят через клетки эндотелия в жировые или мышечные клетки. Остатки хиломикрона захватываются из крови печенью. В результате триглицериды доставляются в жировую ткань, а холестерин — в печень. Эндогенный путь. Печень синтезирует триглицериды и выделяет их в кровь вместе с холестерином в форме липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). ЛПОНП — крупные частицы, они переносят в 5-10 раз больше триглицеридов, чем сложных эфиров холестерина; связанные с апопротеинами ЛПОНП переносят их в ткани, где липопротеидлипаза гидролизует триглицериды. Остатки ЛПОНП либо возвращаются в печень для повторного использования, либо преобразуются в липопротеиды низкой плотности (ЛПНП). ЛПНП доставляют холестерин в клетки, расположенные вне печени (клетки кортикального слоя надпочечников, лимфоциты, а также миоциты и клетки почки). ЛПНП связываются специфическими рецепторами, локализованными на поверхности клеток, а затем подвергаются эндоцитозу и перевариванию в лизосомах. Освобожденный холестерин участвует в синтезе мембран и метаболизме. Кроме того, некоторое количество ЛПНП разрушается фагоцитами-«мусорщиками» в ретикулоэндотелиальной системе. В то время как в клеточных мембранах происходит обмен веществ, неэстерифицированный холестерин высвобождается в плазму, где связывается с липопротеидами высокой плотности (ЛПВП) и эстерифицируется жирными кислотами с помощью лецитин-холестерин-ацетилтрансферазы (ЛХAT). Сложные эфиры холестерина ЛПВП превращаются в ЛПОНП и, в итоге, в ЛПНП. Посредством этого цикла ЛПНП доставляет холестерин в клетки, а холестерин возвращается из внепеченочных зон с помощью ЛПВП. 3. Заболевания, развивающиеся вследствие нарушения синтеза липидов а) Алиментарное ожирение. В самом простом смысле алиментарное ожирение можно определить как повышенное содержание жировой ткани в организме, возникающее в результате избыточного питания. Удельный вес этого страдания среди всех форм ожирения составляет 75%. Алиментарное ожирение представляет собой нарушение энергетического баланса организма, когда человек с пищей потребляет больше калорий чем затрачивает их на поддержание основного обмена и выполнение того или иного вида деятельности. Существуют специальные методы (определение количества калия и воды в организме, сопоставление этих данных с определением плотности тела при его взвешивании под водой и т.д.), позволяющие косвенно установить количество жира в организме. За норму принимают 15 - 20% для жира от общей массы тела у мужчин и 20 25% у женщин. У тучных лиц количество жира может достигать 50% от массы тела. При этом увеличивается не столько количество адипоцитов, сколько их размеры. Точных критериев ожирения пока не выработано. Существующие методы применимы пока в эксперименте, а не в клинике. Однако, приблизительным может быть следующий критерий: избыток массы тела по сравнению с должным для данного пола, роста и возраста на 20% и более считается ожирением. Должную массу тела приблизительно можно рассчитать по следующей формуле: рост минус 100, плюс по 2 кг на каждые 10 лет после 20 лет. У женщин должный вес может быть на 5 кг больше расчетного по указанной формуле. Ожирение относится к наиболее распространенным заболеваниям, с прогрессивным увеличением частоты во всех странах с высоким уровнем экономического развития. В этих странах по данным ВОЗ около 30% населения имеет массу тела, превышающую норму на 20% и более, то есть практически каждый третий страдает ожирением. Наиболее часто ожирение встречается в возрастных группах старше 50 лет, особенно у женщин. Развитию алиментарного ожирения способствуют следующие факторы. Наследственные факторы Генетические исследования показывают, что, если потомство двух родителей с нормальной массой тела имеет лишь 10% вероятности ожирения, то возможность избыточного веса у потомства одного или обоих тучных родителей составляет 50% и 80%, соответственно. Однако имеются данные, что у приемных детей тучных родителей частота ожирения выше, чем у приемных детей родителей с нормальной массой тела. Это говорит о том, что, в развитии ожирения наряду с генетическими факторами, немаловажную роль играют и условия питания в семье. В то же время у животных были установлены генетические дефекты, способствующие ожирению. Эти факторы приводят к снижению возбудимости гипоталамического центра сытости, в результате чего чувство насыщения возникает при приеме гораздо большего количества пищи, чем это требуется нормальным животным. Кроме того, генетически детерминированными могут быть и повышенная пролиферация адипоцитов, и дефекты многочисленных ферментов липолиза. Данные по генетическим основам алиментарного ожирения в настоящее время выглядят следующим образом. Ген ожирения ( obese gene ) это ген, мутации в котором вызывают нарушение обмена веществ и приводят к накоплению избыточного веса у мышей. Первое сообщение об одиночной рецессивной мутации (ob/ob), которая вызывает ожирение у мышей, появилось в 1950 году. [ Ingalls A.M., ea, 1950 ]. Позднее были описаны пять других одиночных генетических мутаций, ассоциированных с фенотипом ожирения [ Friedman J.M., Leibel P.L. ea, 1992 ], характеризующимся повышенным отложением липидов в жировой ткани, чрезмерным потреблением пищи, низкой физической активностью, снижением энергетического обмена и развитием диабета II типа . Опыты с перекрестным кровообращением обычных мышей и мышей генетической линии ob/ob показали, что при поступлении крови нормальных животных в организм мышей ob/ob у них увеличивается энергетический обмен, снижается потребление пищи и уменьшаются жировые запасы [ Coleman D.L., 1973 , Coleman D.L., 1978 ]. Полученные данные заставляли сделать вывод о присутствии в крови здоровых животных гуморального фактора (гормона), способного стимулировать энергетический обмен, и отсутствии его в крови мышей линии ob/ob. Фактор, ответственный за регуляцию липидного обмена, довольно долго не удавалось идентифицировать, и только в последнее время, благодаря новейшим достижениям молекулярной биологии и других дисциплин, проблему удалось решить. В конце 50-х годов ген ob был картирован в проксимальной части хромосомы 6 мыши [ Dickie M.M., Lane P.W., 1957 ]. Центральные нейрогенные механизмы Центры жирового обмена и потребления пищи локализуются в различных участках ЦНС, но главная регуляция этих процессов осуществляется в гипоталамусе. Уменьшение или увеличение содержания в этой области серотонина и триптофана может сопровождаться изменением пищевого поведения и массы тела. Кроме того, гипоталамус регулирует выброс инсулина и глюкагона, имеющих отношение и к липогензу, и к липолизу. Таким образом, перестройка вегетативных центров может способствовать развитию ожирения. Нарушения эндокринной регуляции Гиперинсулинизм, гиперфункция коры надпочечников, гипотиреоз снижение продукции СТГ, гипофункция половых желез, гиперпродукция адренокортикотропина – сами по себе могут играть важную роль в развитии ожирения. Однако, даже если секреция указанных гормонов является нормальной, но находится на верхней или нижней границе нормы, в условиях переедания такие состояния могут сыграть роль фактора, “помогающего” ожирению. Особое значение в генетической регуляции жирового обмена имеет лептин. Белки ОВ мыши и человека обнаруживают 84%-ную гомологию. Секретируемый в кровь пептид, названный лептином, образуется после отщепления сигнальной последовательности от белка ОВ. Лептин состоит из 145 аминокислотных остатков и стимулирует сгорание жиров в энергетическом обмене. Биологически активный пептид получен генно-инженерным способом. Его введение мышам генетической линии ob/ob приводит к снижению веса тела и исчезновению признаков диабета . Белок вызывает снижение веса тела и при введении здоровым животным. Лептин проявляет биологическое действие не только при периферическом введении, но и при центральном введении в полость латерального желудочка мозга. С использованием поликлональной антисыворотки к пептиду показано присутствие лептина в крови человека, в крови и жировой ткани мышей и отсутствие его в крови и жировой ткани мышей линии ob/ob. На основании проведенных исследований Фридманом и соавторами сформулирован постулат: продукт экспрессии гена ob лептин, является гормоном , который секретируется адипоцитами в кровь в изменяющихся количествах и контролирует массу жировой ткани путем стимуляции обмена липидов в организме. Данные о функциях лептина были представлены на 23 конгрессе ФЕБО в Базеле (Швейцария) в августе 1995 года в нескольких докладах. В пленарной лекции Фридман [ Friedman J.M., 1995 ] сформулировал постулат: белок ОВ секретируется адипоцитами в кровь в изменяющихся количествах в зависимости от потребностей организма и действует как гормон, контролирующий массу жировой ткани [ Friedman J.M., 1995 ]. Дальнейшие исследования позволят уточнить вопрос о том, какие органы наиболее активно экспрессируют ген ob и секретируют кодируемый им гормон лептин в кровь, и какие органы действительно являются органами- мишенями гормона. Возможно, они подтвердят, что наиболее активно лептин синтезируется в адипоцитах, и, следовательно, жировая ткань является эндокринным органом и регулирует таким образом свое собственное состояние. Если эти данные получат широкое признание, то можно будет с уверенностью утверждать, что, по аналогии с адипоцитами, все другие органы и ткани животных и человека также являются эндокринными и секретируют в кровь различные гормоны, которые еще предстоит открыть и которые скорее всего будут пептидными гормонами. До этого считалось, что гормоны вырабатываются и секретируюся в кровь только специализированными органами - эндокринными железами . Поэтому эндокринология как наука об эндокринных железах и их патологии претерпевает коренные изменения и трансформируется в науку о гормонах - основных регуляторах процессов жизнедеятельности, регуляторах обмена веществ и физиологических функций. Метаболические особенности организма К ожирению могут привести следующие особенности метаболизма: - преимущественное перераспределение энергии, содержащейся в питательных веществах, на обеспечение процессов образования липидов; - повышение эффективности извлечения энергии из питательных веществ и "отложение" избытка калорий в виде жира; - повышение эффективности (коэффициента полезного действия) физической работы, что может снижать фактическую потребность организма в калориях, избыток которых будет накапливаться в виде жира (так, например, если какой - то род деятельности требует 5000 ккал в сутки, то через некоторое время при том же самом объеме работы калораж пищи надо снижать, поскольку у тренированного организма прежний эффект достигается с меньшими энергетическими затратами); - угнетение липолиза, то есть подавление мобилизации триацилглицеринов из жировой ткани. Гиподинамия В настоящее время доля физического труда в общественно - полезной деятельности человека составляет 1%, в то время как немногим более ста лет тому назад она составляла 95%. Современное человечество поражено гиподинамией, в связи с чем снижается доля энергии, идущей на физический труд, и повышается ее доля, требуемая для обеспечения липогенеза. Кроме того, ожирение усиливает гиподинамию, что в свою очередь приводит к прогрессированию ожирения. Таким образом замыкается "порочный круг": гиподинамия способствует развитию ожирения, а ожирение усиливает гиподинамию. Гиперплазия жировой ткани Установлено, что, если в организме произошло увеличение количества жировых клеток, то оно сохраняется всю жизнь. Особенно интенсивно жировая ткань может подвергаться гиперплазии у плода в последнюю треть внутриутробного развития, в раннем детском возрасте и в периоде полового созревания. Перекармливание в указанные периоды (при беременности - перекармливание матери), приводящее к увеличению количества адипоцитов, создает основу для развития ожирения и в дальнейшем. Психологические и социально - экономические влияния В развитии ожирения определенную роль могут играть психологические факторы. Нередко при эмоциональных нарушениях прием пищи может служить не только для удовлетворения чувства голода но и приобретать какое - то символическое значение, например, приводить к снятию возбуждения или депрессии. Тучные лица могут сильнее, нежели люди с нормальным весом, воспринимать связанные с приемом пищи стимулы и сигналы (время дня, вид пищи, социальное окружение и т.д.), причем эти факторы начинают для данного человека играть в возбуждении аппетита более важную роль, нежели чисто физиологические моменты. Доказано увеличение числа лиц, страдающих ожирением, по мере роста материального благосостояния общества. В то же время на распространенность этой патологии оказывает влияние и целый ряд других социальных и этнических факторов. Так, например, частота ожирения находится в обратной корреляции с уровнем образования. Важную роль в распространенности ожирения играют также эстетические представления конкретных этнических групп об идеальном телосложении. Перечисленные семь групп факторов не являются сами по себе причиной ожирения, но могут способствовать его развитию при переедании. Ожирение является важным патогенетическим фактором ряда заболеваний. 1. Ожирение является фактором риска для развития гипертонической болезни. Поскольку жир хорошо васкуляризован, ожирение ведет к значительному увеличению сосудистого русла и объема циркулирующей крови (ОЦК). В результате этого увеличивается сердечный выброс, что вызывает рефлекторный спазм периферических сосудов в целях уменьшения ОЦК и снижения нагрузки на сердце. Однако этот, в основе своей защитный, механизм реализуется длительным периферическим сосудистым спазмом и стойким возрастанием артериального давления. Роль данного фактора в развитии гипертонической болезни настолько велика, что у тучных людей лечение эссенциальной гипертонии начинают с диетотерапии и только в том случае, если в течение полугода не наблюдается снижения артериального давления, приступают к применению медикаментов. 2. Ожирение способствует развитию сердечной недостаточности. В этом отношении роль играют следующие три момента: - избыточный вес, ведущий к увеличению физической нагрузки на сердце; - увеличенный ОЦК, приводящий к перегрузке миокарда; - ожирение сердечной мышцы. 3. Ожирение – один из главных факторов риска в развитии атеросклероза. Жирные кислоты являются исходным материалом для образования АцКоА. Последний, удваиваясь, образует молекулу АцАцКоА, представляющего собой предшественник холестерина. Роль последнего в развитии атеросклероза общеизвестна. Атеросклероз в свою очередь резко отягощает практически все сердечно - сосудистые заболевания. 4. Ожирение и диабет. Хотя в адипоцитах меньше всего инсулиновых рецепторов по сравнению с клетками других тканей (около 5000 на один адипоцит), общее их количество в жировой ткани огромно. Кроме того, адипоциты у тучных людей имеют значительно большие размеры, нежели в норме, а следовательно, содержат больше рецепторов инсулина. Таким образом, жировая ткань усиленно потребляет инсулин, вследствие чего в ней липолиз тормозится. Организм же в целом инсулином обедняется, что заставляет гиперфункционировать клетки Лангергансовых островков поджелудочной железы, которые в процессе этой длительной гиперфункции истощаются. Происходит либо провокация первичного диабета взрослых, либо возникает вторичная абсолютная инсулярная недостаточность. Подводя итог всему изложенному о роли ожирения в развитии патологических процессов, следует заметить, что по данным мировой статистики превышение веса над нормальным на 10% увеличивает смертность в среднем на 30%. В связи с этим ожирение следует рассматривать как серьезную медико-социальную проблему. б) Вторичные ожирения Вторичные (то есть являющиеся следствием какого - то другого заболевания) ожирения связаны главным образом с патологическими процессами, поражающими эндокринную систему, а чаще всего - с патологией гипоталамуса и гипофиза, поскольку гипоталамус продуцирует рилизинг-факторы, влияющие на выработку гормонов гипофиза, а передняя доля этой железы инкретирует целый ряд "тропных" гормонов, то есть веществ, оказывающих влияние на другие железы внутренней секреции. Наиболее часто ожирение сопровождает синдром (болезнь) Иценко-Кушинга, при котором вследствие наличия базофильной аденомы гипофиза резко возрастает интенсивность выработки адренокортикотропина, что в свою очередь ведет к усилению секреции кортикоидных гормонов надпочечниками. Аналогичная ситуация может встречаться и при первичном гиперкортицизме, когда гипофиз функционирует нормально, а в состоянии гиперфункции находится кора надпочечников. В обоих случаях вследствие усиления продукции глюкокортикоидов тормозится мобилизация жира из жировых депо и развивается ожирение. Однако объяснить это ожирение только чисто метаболическими факторами невозможно, поскольку при болезни Иценко-Кушинга жир депонируется лишь в области лица ("лунообразное" лицо), на груди и на спине, в то время как на руках и ногах жир не откладывается («человек – паук» с округлым массивным телом и тонкими конечностями). Такую локализацию жира можно объяснить только нервно - рефлекторными влияниями, которые обуславливают способность тканей определенных регионов тела усиливать отложение жира. Однако механизм этих влияний до сих пор остается неизвестным. При гипофункции щитовидной железы в результате ее прямого повреждения патогенным агентом или же вследствие снижения продукции тиреотропина передней долей гипофиза может развиться ожирение, поскольку тиреоидные гормоны стимулируют липолиз, а их недостаток приводит к снижению интенсивности мобилизации жировых запасов. Резкое усиление отложения жировой ткани отмечается при гипофункции половых желез, наступающей либо при снижении продукции гонадотропинов гипофиза, либо при кастрации, либо при таких хромосомных болезнях, как синдромы Кляйнфельтера и Шерешевского - Тернера, сопровождающихся гипофункцией гонад. Избыточное отложение жировой ткани отмечается и в период естественного угасания половой функции. Различные степени патологии липидного обмена, в том числе и развитие ожирения, могут наблюдаться при поражениях гипоталамуса опухолями, воспалительным процессом, при лучевом воздействии и т.д. Нарушение секреции рилизинг-факторов приводит к изменению функций гипофиза, а далее процесс развивается, как это было описано выше. в) Дислиопротеидемии. Гиперлипопротеидения. У взрослых гиперлипопротеидемию определяют, когда содержание холестерина в плазме крови превышает 5,2 ммоль/л или содержание триглицеридов выше 2,2 ммоль/л. Изолированное повышение в плазме крови концентрации триглицеридов свидетельствует о повышении количества хиломикронов, ЛПОНП и (или) их остатков. Изолированная гиперхолестеринемия указывает на повышение ЛПНП. Повышение содержания как триглицеридов, так и холестерина вызвано увеличением хиломикронов или ЛПОНП, при этом отношение триглицериды/холестерин выше 5:1. С другой стороны, одновременное увеличение ЛПОНП и ЛПНП сопровождается отношением триглицериды/холестерин ниже 5:1. Семейный дефицит липопротеидлипазы Редкое нарушение, передающееся по аутосомно-рецессивному типу, возникающее при отсутствии или дефиците липопротеидлипазы, что замедляет метаболизм хиломикронов. Накопление хиломикронов в плазме крови вызывает рецидивирующие приступы панкреатита обычно еще в детстве. Ксантоматозные высыпания появляются на ягодицах, туловище и конечностях. Плазма крови имеет молочный вид (липемическая). Проявления исчезают, когда больной получает диету, с резким ограничением жиров (20 г в день). Ускорение атеросклероза не происходит. Семейный дефицит апопротеина СП Редкое нарушение, передающееся по аутосомно-рецессивному типу, вызвано отсутствием апопротеина СП, эссенциального кофактора липопротеидлипазы. В результате накапливаются хиломикроны и триглицериды, вызывающие такие же нарушения, как и дефицит липопротеидлипазы. Диагностика требует установления отсутствия апопротеина СП с помощью электрофореза белков. Лечение требует диеты, свободной от жиров. Семейная дисбеталипопротеидемия Передается как мутация одного гена, но экспрессия требует дополнительного воздействия генетических и (или) факторов внешней среды. Повышение содержания холестерина и триглицеридов в плазме крови обусловлено накоплением частиц, подобных остаткам ЛПОНП. В выраженный атеросклеротический процесс вовлечены коронарные, внутренние сонные артерии и абдоминальный отдел аорты; рано возникают ИМ, перемежающаяся хромота и гангрена. Выражены ксантомы кожи, полосатые ксантомы ладоней, а также узловатые или узловатоэруптивные ксантомы. Содержание триглицеридов и холестерина повышено в одинаковой степени. Диагноз устанавливают, выявляя широкую бета-полосу при электрофорезе. Семейная гиперхолестеринемия Передается по аутосомно-доминантному типу, встречается с частотой 1:500. У гетерозиготных находят 2- и 3-кратное повышение содержания холестерина и ЛПНП в плазме крови. Ускоренное течение атеросклероза ведет к ранним ИМ, особенно у мужчин. Часты ксантомы сухожилий и ксантелазмы роговицы. Диагноз предполагают при изолированной гиперхолестеринемии и нормальном содержании триглицеридов. Необходимо сделать все для нормализации содержания холестерина в плазме крови. Семейная гипертриглицеридемия Передается по аутосомно-доминантному типу, при этом увеличение ЛПОНП в плазме крови повышает содержание триглицеридов от 2,2 до 5,5 ммоль/л. Характерны ожирение, гипергликемия и гиперинсулинемия. Сахарный диабет, употребление алкоголя, оральных контрацептивов, а также гипотиреоз ухудшают состояние. Ввиду ускорения атеросклеротического процесса следует предпринять энергичное устранение всех способствующих факторов, в том числе, резко снизить потребление насыщенных жиров. Множественная гиперлипидемия липопротеидного типа Наследственное нарушение, сопровождающееся различными изменениями липопротеидов у пораженных лиц, включая гиперхолестеринемию (ГЛП типа 2а), гипертриглицеридемию (тип 4) или одновременно гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию (тип 26). Атеросклеротический процесс ускорен. Вторичные гиперлипопротеидемии (ГЛП) Сахарный диабет, алкоголь, оральные контрацептивны и гипотиреоз могут вызвать либо вторичную ГЛП, либо ухудшение предшествовавшей ГЛП. В любом случае устранение причины или состояния, способствующего обострению, является важным элементом лечения. 4. Статины. Из всего многообразия методов коррекции нарушений липидного обмена остановлюсь лишь на применении статинов, которые в последние годы заняли ведущее место в лечении расстройств обмена жиров, особенно – для терапии атеросклероза.. Резкому снижению развития атеросклероза способствуют специальные программы профилактики и лечения атеросклероза, разработанные во многих странах мира, составной частью которых является использование гиполипидемических лекарственных средств. Первыми обладающими препаратами, высокой полученными избирательностью микробиологическим действия являются синтезом и продуцируемые мицелиальными грибами ингибиторы фермента ГМГ-КоА-редуктазы — компактин и мевинолин, а также их полусинтетические аналоги. Вся группа препаратов получила название статинов. Важным моментом для использования статинов является их способность ингибировать синтез холестерина на ранних этапах — на стадии синтеза мевалоновой кислоты, что не сопровождается накоплением токсических продуктов. Статины ингибируют активность фермента не полностью. В организме продолжается синтез мевалоната, не нарушается синтез стероидных гормонов. В клиническую практику первым вошел ловастатин (монаколин, мевинолин). Путем химической модификации ловастатина получен его аналог — симвастатин. Компактин используется только для получения его производных — правастатина, церивастатина, флувастатина, аторвастатина, которые в 2-6 раз превосходят активность исходного препарата. В этом отношении особенно выделяется церивастатин, дневная действующая доза которого для людей составляет всего 0,1-0,3 мг. Проходит клинические испытания новый статин — розувастатин, при использовании которого достигается более высокий уровень снижения ЛПНП в крови. Широкие клинические испытания статинов проводились с 1994-го по 1996 г. по программам Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), West of Scotland Coronary Prevention Study, Cholesterol and Recurrent Events trail. По усредненным данным, применение статинов на фоне безжировой диеты позволяет снизить высокий уровень холестерина в крови пациента на 20-30% в течение месяца, уровень триглицеридов — на 10-15%, а регулярная терапия статинами снижает кардиоваскулярные инфаркты. У пациентов, получавших в течение 3 месяцев статины, снижается уровень липидов, тромбообразование, воспалительный процесс, отмечается стабилизация бляшек, нормализуются функции эндотелия, что в целом и определяет снижение смертности от кардиоваскулитов. В клинике липидологии и атеросклероза Института экспериментальной медицины РАМН (С.-Петербург) установили, что длительное применение статинов приводит к уменьшению гидроперекисей липидов в плазме крови на 40%, к улучшению состояния больных, к регрессии процесса атерогенеза. Применение статинов способствует увеличению количества рецепторов ЛПНП, увеличению ЛПВП и их мажорного аполипопротеина ароА-1, что в целом приводит к нормализации метаболизма холестерина. При сравнении статинов отмечается, что по мягкости, побочным действиям, соотношению доза—эффективность наблюдаются сходные результаты. Значительное влияние статинов на процесс атеросклероза предполагает широкое и длительное их применение, что требует пристального внимания к их побочным эффектам. Довольно активно дискутируются случаи побочного действия статинов в отношении печени, а также некоторых ферментов метаболизма углеводов. Многие из этих изменений связаны только с высокими дозами препаратов. В заключение надо отметить, что место статинов в современной клинике еще не полностью определено. В ряде случаев получаемые данные весьма противоречивы. Анализ данных General Practice Research Database, включивший 81 880 пациентов от 50 лет и старше, имевших в анамнезе серьезные атеросклеротические нарушения, показали, что использование статинов, принятых в клинической практике, не снижает частоту инфарктов и инсультов. Одновременно есть данные, свидетельствующие, что при постоянном профилактическом приеме ловастатина регулируется NO-синтетаза, усиливается церебральный кровоток. Эти изменения не были связаны со снижением уровня холестерина в крови пациентов и приводили к нейропротекции уже через месяц приема лекарства. Широкие исследования, проведенные в разных странах мира, показали высокую эффективность статинов как гиполипидемических средств, применение которых резко снижает частоту и тяжесть инсультов и инфарктов у пациентов с атеросклерозом. Однако остается неясным, надо ли снижать уровень холестерина и на сколько, каковы риск при агрессивной терапии статинами и перспективы при ранней терапии острого коронарного синдрома, могут ли “плейотропные” эффекты статинов определить их будущее. Предполагается, что эти вопросы будут решены в ближайшие 5 лет. Надо отметить ещё некоторые, чрезвычайно важные, «побочный» эффект статинов. Во-первых, заслуживают внимания следующие данные. Под наблюдением докторов Wagstaff и Arvik и Doraiswamy из медицинского центра университета Северной Каролины (США) находилось 60 пациентов, которые жаловались на потерю памяти, связанную с приемом статинов. Около 50% пациентов заметили ослабление памяти через 2 месяца после начала лечения. Причем у 56% из них после отмены терапии отмечено улучшение познавательных функций. В литературе имеются противоречивые данные о побочных эффектах применения статинов. В частности ранее сообщалось, что статины могут предотвращать деменцию. Известно, что одним из проявлений церебрального атеросклероза является снижение когнитивных функций и потери памяти, что заставляет с осторожностью относится к применению лекарственных средств из группы статинов при этом заболевании. Во-вторых, если человек длительное время лечится этими препаратами, то при их отмене происходит резкое усиление синтеза холестерина. Другими словами, лечение статинами должно быть пожизненным.
