На правах рукописи Андреева Евгения Викторовна ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ
реклама
На правах рукописи Андреева Евгения Викторовна ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У БЕРЕМЕННЫХ С ГЕСТАЦИОННЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ И ИХ НОВОРОЖДЕННЫХ 14.00.01-акушерство и гинекология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва-2009 1 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор Доброхотова Юлия Эдуардовна Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Цахилова Светлана Григорьевна Доктор медицинских наук, профессор Озолиня Людмила Анатольевна Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский Университет Дружбы Народов» Защита диссертации состоится «21» декабря 2009г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208. 072. 12 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1. Автореферат разослан «18» ноября 2009г. Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор Хашукоева А. З. 2 СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ: Hb А1c – гликированный гемоглобин ГСД – гестационный сахарный диабет ИЗСД – инсулинзависимый сахарный диабет НТГ – нарушение толерантности к глюкозе ГТТ – глюкозотолерантный тест ИМТ – индекс массы тела АТ-ТПО – антитела к пероксидазе тироцитов ГН – гликемия натощак ДФ – диабетическая фетопатия НМК – нарушение мозгового кровообращения ПЦР – полимеразная цепная реакция КОС – кислотно-основное состояние ГВ – гестационный возраст СДР – синдром дыхательных расстройств СГ – среднесуточная гликемия СД – сахарный диабет Т3 -трийодтиронин Т4 - тироксин ТГ - тиреоглобулин ТСГ – тироксинсвязывающий глобулин ТТГ – тиреотропный гормон ХГЧ – хорионический гонадотропин человека ЦНС – центральная нервная система ЩЖ – щитовидная железа ПГ – прогестерон ПЛ – плацентарный лактоген 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования Сахарный диабет (СД) – эндокринно-обменное заболевание, обусловленное абсолютной или относительной недостаточностью инсулина, которая развивается в результате воздействия многих экзогенных и генетических факторов, часто дополняющих друг друга (Дедов И. И. и соавт., 2000). Как известно, в основе патогенеза СД I типа лежит аутоиммунная деструкция β- клеток панкреатических островков, которая приводит к абсолютной недостаточности инсулина. Это подтверждается частым сочетанием диабета I типа с другими аутоиммунными эндокринными и неэндокринными гипокортицизмом, заболеваниями: аутоиммунным первичным тиреоидитом, хроническим токсическим зобом, ревматоидным артритом и др. (Дедов И.И., 2000). Сахарный диабет и беременность - сочетание, очень неблагоприятное как для матери, так и для плода. СД приводит к тяжелым последствиям в период гестации, вызывая осложнения, угрожающие жизни женщины. Значительны и перинатальные потери во время беременности и родов. Осложнения, возникающие у плода, обусловлены типичным симптомокомплексом, развивающимся под влиянием СД. Диабетическая фетопатия (ДФ) – это состояние, характеризующееся комплексом фенотипических признаков в сочетании с изменениями ЦНС и других органах и системах. ДФ развивается на фоне плацентарной недостаточности, имеющей свои черты и особенности (Федорова М.В. и соавт.,2001). Щитовидная углеводный и железа (ЩЖ) липидный оказывает обмены, значительное влияние нарушения которых на занимают существенное место в патогенезе сахарного диабета, что определяет целесообразность изучения функциональной активности щитовидной железы при этой патологии (Мурашко Л.Е и соавт. 1999). Очень важная роль в правильном развитии ребенка принадлежит гормонам ЩЖ. Существуют критические этапы внутриутробного и 4 постнатального развития человека, на которых влияние тиреоидных гормонов (ТГ) чрезвычайно велико и не может быть заменено никакими другими регуляторами. По данным ряда авторов, у беременных с СД I типа чаще всего встречается субклинический гипотиреоз, что приводит к увеличению частоты невынашивания, мертворождений, врожденных пороков развития плода, увеличению частоты гестозов и утяжелению их течения. Функция щитовидной железы у беременных с гестационным сахарным диабетом (ГСД), по известным данным, не была достаточно изучена (Дедов И.И. и соавт., 2002; Мурашко Л.Е и соавт. 1999; Amino N. et al.,1999). ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: улучшение перинатальных исходов у беременных с ГСД и их потомства с учетом особенностей функционального состояния щитовидной железы. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ: 1. Определить показатели тиреоидного статуса у беременных с ГСД в динамике беременности. 2. Изучить особенности течения и частоту встречаемости акушерских осложнений у беременных с ГСД в зависимости от функционального состояния щитовидной железы. 3. Определить особенности тиреоидного статуса у новорожденных в зависимости от степени выраженности диабетической фетопатии. 4. Оптимизировать тактику ведения беременности у пациенток с ГСД при выявлении нарушений функции щитовидной железы. НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые в акушерской практике проведено комплексное исследование особенностей тиреоидного статуса у беременных с гестационным сахарным диабетом в динамике беременности и их новорожденных. Полученные результаты позволили выявить группу риска по нарушению функции щитовидной железы у женщин с ГСД и их новорожденных, своевременно проводить профилактику и терапию выявленных нарушений. 5 ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Полученные данные помогают в организации этапов проведения мониторинга за функцией щитовидной железы у беременных с ГСД и их потомства. Нормализация тиреоидного статуса способствует снижению диабетических и акушерских осложнений у матерей, больных ГСД, а также снижению перинатальной заболеваемости. ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ: 1. У беременных с ГСД отмечается снижение гормональной функции ЩЖ, особенно выраженное в III триместре беременности и более характерное для инсулинопотребного гестационного сахарного диабета. 2. Беременность не сопровождается существенным риском развития узлового зоба. Постепенный прогрессирующий рост является закономерным феноменом, характерным для большинства коллоидных узловых пролиферирующих образований. 3. У беременных с инсулинопотребным ГСД, имеющих снижение функции щитовидной железы во время беременности наблюдается раннее появление и большая частота встречаемости тяжелых форм гестоза (5,9%), а также плацентарной недостаточности (77,6%), хронической гипоксии плода (80,2%) по сравнению с пациентками с нормальной функцией щитовидной железы. 4. Для оценки функционального состояния щитовидной железы у новорожденных с диабетической фетопатией, от матерей с ГСД необходим комплекс обследований включающий УЗИ, определение объема щитовидной железы, исследование тиреоидного статуса. ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Разработанные объективные критерии необходимости проведения мониторинга за функцией щитовидной железы у беременных с гестационным сахарным диабетом и их потомства способствуют снижению акушерских осложнений у матерей и улучшают состояние новорожденных. Разработан 6 алгоритм ведения таких беременных, который используется в работе роддома №5 г. Москва. АПРОБАЦИЯ Диссертационная работа апробирована на совместной научно- практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии Московского факультета, врачей ГКБ № 1 им. Н.И.Пирогова г. Москвы, врачей акушеров-гинекологов родильного дома №5 г. Москвы, 27 февраля 2009года. ОБЬЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертационная работа изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 21 таблицей, 9 рисунками. Указатель используемой литературы включает 292 источника, из них - 84 отечественных и 208 - зарубежных. Материалы диссертации отражены в 13 публикациях, из них 3 в изданиях рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования С целью оценки функционального состояния щитовидной железы у беременных с гестационным сахарным диабетом при выполнении данной работы были проведены поэтапные исследования. Под нашим наблюдением находились 106 беременных. 76 из которых были включены в основную группу с гестационным сахарным диабетом (ГСД), а 30 с физиологическим течением беременности в контрольную группу. Основная группа подразделена на 2 группы. 1 группу составили 42 беременные с неинсулинопотребным ГСД и их новорожденные. 2 группа представлена – 34 беременными с инсулинопотребным ГСД и их новорожденные. В третью группу были включены 30 беременных с физиологическим течением беременности и их потомство. 7 Практически у всех женщин 1 группы присутствовали те или иные факторы риска патология была развития диабета. обнаружена у Сопутствующая 37 (88,1%) экстрагенитальная пациенток. Настоящая беременность осложнилась в I триместре угрозой прерывания у 9 (21,4%) пациенток, токсикозом – у 11 (26,2%). Во II триместре в 1 группе у 6 (14,3%) обследованных беременных отмечались признаки угрозы прерывания, в основном в сроке 17-19 недель. Анемия беременных со снижением уровня Hb до 100 г/л выявлена у 8 (19%) пациенток. Острый пиелонефрит с антибактериальной терапией диагностирован у 2 (4,8%) беременных, во втором триместре у них отмечено появление первых признаков сочетанного гестоза. Течение беременности в III триместре у беременных 1 группы в 4 (9,5%) случаях осложнилась угрозой преждевременных родов, в 8 (19%) – анемией беременных. У 12 (28,6%) беременных развился гестоз, тяжелых форм гестоза не было. В исследуемой группе своевременных родов было 36 (85,7%), из них 29 (80,6%) - через естественные родовые пути, 7 (19,4%) – путем операции кесарево сечение, 6 (14,3%) - преждевременные роды, 2 из которых (33,3%) – через естественные родовые пути, 4 (67,7%) – путем операции кесарева сечения. Все дети родились живыми. При рождении состояние новорожденных оценено как тяжелое у 7 (16,7%) детей, средней тяжести – у 10 (23,8%),удовлетворительное – у 25 (59,5%) новорожденных. В раннем неонатальном периоде тяжесть состояния новорожденных была обусловлена как отдельными синдромами дезадаптации, так и их сочетаниями, включившими синдром дыхательных расстройств (СДР) у 3 (7,1%) детей; нарушения мозгового кровообращения степени тяжести – у 3 (7,1%) новорожденных. (НМК) различной Конъюгационная гипербилирубинемия I-II ст. определена у 3 (7,1%) детей. У 4 (9,5%) детей 8 выявлена гипотрофия I-II ст., у 22 (53,4%) - признаки диабетической фетопатии различной степени тяжести. 2 группу составили 34 беременные с гестационным сахарным диабетом, требующим назначения инсулинотерапии. Средний возраст беременных в этой группе был 31,2±5,1 года, ИМТ 27,85 ±1,58. Сопутствующая экстрагенитальная патология была выявлена у 31 (91,2%) пациентки. У всех обследованных ГСД выявлен во II триместре: из них у 4 (11,8%) в сроки 19-20 недель, у 6 (17,6%) – на 22-23 неделе, у 24 (70,6%) – в 24 – 26 недель. При этом уровень гликемии натощак составил от 3,6 ммоль/л до 6,8 ммоль/л (в среднем 5,651,4 ммоль/л), а через 2 часа после еды от 5,5 ммоль/л до 16,0 ммоль/л (в среднем 8,683,4 ммоль/л). Величина HbA1c в среднем составила 6,492,04% (от 4,9% до 8,2%). Инсулинотерапия была назначена всем беременным этой группы. Доза инсулина колебалась от 6 ед до 66 ед (как короткого, так и продленного действия). Инсулинотерапия проводилась высокоочищенными генноинженерными инсулинами человека («Актрапид НМ», «Протафан НМ», Nova Nordics, Дания; «Humulin R», «Humulin NPX», Lili, Франция). Дозы вводимого инсулина рассчитывали по триместрам беременности в зависимости от массы тела женщины, уровня гликемии: в I триместре - 0,6-0,7 ЕД на кг веса, во II - 0,8-0,9 ЕД на кг веса, в III - 0,9-1,2 ЕД на кг веса. В третьем триместре в 8 (23,5%) случаях выявлена анемия беременных; в 6 (17,6%) случаях угроза преждевременных родов, в 12 (28,6%) случаях развился гестоз. Тяжелые формы гестоза отмечены у 3 (8,8%) беременных. В данной группе своевременных родов было 27 (79,4%), из них оперативных путем кесарева сечения – 10 (37%), через естественные родовые пути – 17 (63%). Преждевременные роды (от 35 до 37 недель) - 7 (20,6%) из них оперативных – 4 (57,%), через естественные родовые пути – 3 (42,9%). Всего в группе беременных с инсулинопотребным ГСД через естественные родовые пути проведено 21 (61,8%) родов, а путем операции кесарева сечения - 13 (38,2%) родов. 9 В группе беременных с инсулинопотребным ГСД родилось живыми 40 детей. При рождении состояние оценено как тяжелое у 9 (26,5%) детей, как средней тяжести – у 12 (35,3%), как удовлетворительное – у 13 (38,2%) новорожденных. Среди 30 беременных контрольной группы средний возраст составил 24 ± 1,5 лет. Отягощенности в наследственности по сахарному диабету и другим эндокринопатиям не выявлено. Все беременные родоразрешены в сроки 39-40 недель, 25 (83,3%) – без осложнений через естественные родовые пути, 5 (16,7%) – путем операции кесарева сечения по акушерским показаниям (узкий таз, рубец на матке, аномалии родовой деятельности). Все новорожденные родились в удовлетворительном состоянии с оценкой по шкале Апгар 7-9 баллов, с массой тела 3400±210г. Ранний неонатальный период у всех новорожденных протекал без осложнений. Обследование беременных проводили по общепринятой методике: -изучали общий, акушерский и диабетический анамнез -проводили общее и специальное акушерское обследование -исследовали клинический анализ крови, общий анализ мочи, анализы мочи по Зимницкому и Нечипоренко, биохимический анализ крови, кровь на реакцию Вассермана и ВИЧ, определяли группу крови и резус принадлежность, мазки из влагалища на микрофлору и степень чистоты, посев на чувствительность урогенитальных инфекций, к антибиотикам, α-фетопротеин в сроке ПЦР-диагностика 19-20 недель беременности. -производили УЗИ щитовидной железы. УЗИ щитовидной железы позволило точно определить объем ЩЖ (в норме у женщин менее 18 мл), отслеживать его динамику во время беременности. Кроме того, УЗИ позволило точно определить размер узловых образований, оценить эхоструктуру ЩЖ, которая косвенно помогала в дифференциальной диагностике различных 10 заболеваний. На протяжении беременности происходило постепенное увеличение объема ЩЖ, связанное с ее гиперстимуляцией. При отсутствии патологии и при нормальном потреблении йода к концу беременности объем ЩЖ редко превышал нормативный показатель, а в течение года после родов возвращается к исходному. Беременность не является противопоказанием для проведения УЗИ щитовидной железы. -ежедневно проводили исследования гликемического профиля (у беременных с ГСД 4 раза в сутки, а у беременных, находящихся на инсулинотерапии – 8 раз в сутки). Чаще всего использовались приборы домашнего пользования One Touch Basic и Profile (Johnson and Johnson, США) и Glucotrend I и II (Roche, Швейцария), в отдельных случаях Глюкохром М (ГосНИИ Биологического приборостроения, Россия); -1 раз в два месяца определяли уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) методом ингибиции латексной агглютинации с помощью лабораторного анализатора DCA 2000 («Bayer», Германия); -у беременных контрольной группы в сроки 24-26 недель беременности проводился оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ) с 75г глюкозы ортотолуидиновым методом на анализаторе глюкозы «Hemo Cue» (Швеция); -проводили неоднократное консультирование обследованных беременных эндокринологом, офтальмологом, терапевтом, невропатологом -после рождения проводили осмотр новорожденных с целью установления доношенности, степени зрелости, наличия диабетической фетопатии и степени ее выраженности -неврологический статус оценивали синдромологически в соответствии с известной классификацией, предложенной сотрудниками отдела клинической неврологии Московского научно-исследовательского института педиатрии и детской хирургии МЗРФ -по показаниям проводили определение кислотно-основного состояния (КОС) крови, уровня гемоглобина и гематокрита, электролитного состава сыворотки крови, биохимические исследования сыворотки крови с целью 11 определения уровня билирубина и его фракций, уровня гликемии, общего белка, мочевины -морфофункциональное исследование плаценты, комплексное исследование фетальных (эстриол и АФП) и плацентарных (ПЛ и прогестерон) гормонов -УЗИ сканирование беременных (в том числе допплерометрию) проводили по триместрам на аппарате «AU4 Idea ( Esaote S. P. A., Италия)» -Кардиотокография плода (КТГ) – мониторинг проводился на аппарате «Hewlett Packard, (США)» -в динамике беременности определяли следующие гормоны щитовидной железы: концентрация тиреотропного гормона (ТТГ) [норма 0,3 – 5,5 мЕд/л], тироксина (Т4) [норма 11,5-23,2 пмоль\л], трийодтиронина (Т3) [норма 1,2 – 3,1 нмоль/л], антитела к пероксидазе тироцитов (АТ-ТПО) [норма 0 - 80Е/мл] в сыворотке крови «Immulite» на иммунохемилюминисцентным методом наборами автоматическом анализаторе («Diagnostic Products Corporation», Лос-Анджелес, США). СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА ИССЛЕДОВАНИЯ Определение частоты явлений проводили с использованием метода вычисления стандартной ошибки процентных отношений. Полученные данные обработаны с вычислением среднеквадратичного отклонения и среднеквадратичной ошибки. Количественные показатели оценивали с помощью критериев Стьюдента (t) и Фишера (F). Достоверности различия между средними значениями признаков выявляли для уровней значимости 0,05 и 0,01. Полученные в процессе исследования данные обработаны и сведены в таблицы. Дополнительную статистическую обработку количественных результатов проводили с использованием программы SPSS/PC на компьютере Pentium 400. 12 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ Все обследованные беременные контрольной и исследуемых групп на протяжении всей беременности получали индивидуальную йодную профилактику, подразумевающую прием 200-250 мкг йодида калия в виде отдельных препаратов или в составе поливитаминных комплексов для беременных. Нами проведен анализ показателей тиреоидного статуса у беременных 16,8 13,1* 14,9 14,9* 13,9 16,4 исследуемых групп (рисунок 1) ГСД неинсулинопотребный n=42 ГСД инсулинопотребный n=34 Контрольная группа n=30 II триместр III триместр *- различия статистически достоверны по сравнению со здоровыми беременными (p<0,05) Рисунок 1.Сравнительный анализ содержания Т4 (пмоль/л) у беременных исследуемых групп При сравнении уровня Т4 между группами пациенток с ГСД отмечаются некоторые различия. У 34 (44,7%) беременных с инсулинопотребным ГСД содержание тироксина ниже, чем в остальных группах. Эта закономерность проявляется при всех наблюдаемых сроках беременности. В группе пациенток с инсулинопотребным ГСД начиная со II триместра беременности уровень Т4 несколько возрастает, но достоверно (p<0,05) отличается от группы контроля. Возможно, это обусловлено адекватной медикаментозной коррекцией сахарного диабета и йодной профилактикой. Полученные результаты свидетельствуют о том, что, в отличие от здоровых беременных, у беременных с ГСД происходит снижение уровня тироксина. 13 Уровень трийодтиронина (Т3) у пациенток с ГСД также был снижен по сравнению с показателями в контрольной группе, причем это снижение было наиболее выражено в III триместре беременности. Показатели Т3 статистически достоверно не различались в группах беременных с ГСД. Однако, относительное снижение отмечено в группе беременных с инсулинопотребным ГСД, когда уровень Т3 становился несколько ниже, чем 1,9 1,6 1,7 1,8 1,9 2,1 при неинсулинопотребном ГСД (рисунок 2). ГСД неинсулинопотребный n=42 ГСД инсулинопотребный n=34 Контрольная группа n=30 II триместр III триместр Рисунок 2.Сравнительный анализ содержания Т3 (пмоль/л) у беременных исследуемых групп У беременных с ГСД выражена тенденция к более высокому уровню показателей ТТГ, начиная со II триместра беременности, при сопоставлении 1,28 1,39 1,52 1,78 1,62 2,99* с показателями в контрольной группе (рисунок 3). ГСД неинсулинопотребный n=42 ГСД инсулинопотребный n=34 Контрольная группа n=30 II триместр III триместр *- различия статистически достоверны по сравнению со здоровыми беременными (p<0,05) Рисунок 3.Сравнительный анализ содержания ТТГ (мЕд/л) у беременных исследуемых групп 14 У беременных с инсулинопотребным ГСД уровень ТТГ несколько выше, чем в группе с неинсулинопотребным ГСД, что совпадает с более низким содержанием у них уровня тироксина. В группе с неинсулинопотребным ГСД показатели тиреотропного гормона во все сроки беременности близки к показателям в контрольной группе, что свидетельствует об удовлетворительной компенсации функции ЩЖ. Таким образом, у пациенток с ГСД отмечается снижение содержания Т4 и Т3 при повышении уровня ТТГ, причем при инсулинопотребном ГСД по сравнению с контрольной группой различия становятся достоверными в III триместре(p<0,05). Уровень содержания АТ-ТПО во всех исследованных группах не выходил за пределы референтных значений и не отличался от показателей контрольной группы. Следовательно, наиболее часто у беременных с ГСД отмечается снижение гормональной функции ЩЖ, особенно выраженное в III триместре беременности и более характерное для инсулинопотребного ГСД. *- различия статистически достоверны по сравнению со здоровыми беременными (р<0,05) Рисунок 4. Динамика обьема (мл) щитовидной железы у беременных исследуемых групп Какой-либо патологической динамики увеличения объема щитовидной железы в исследуемых группах на протяжении беременности , выходящей за пределы нормального значения объема щитовидной железы (до 18мл) не 15 было отмечено и при обследовании после родов, даже имелась тенденция к уменьшению объема ЩЖ во всех исследуемых группах (рисунок 4). Учитывая данные ряда авторов (Албутова М.Л. и соавт.,1999; Bowes S.B. et al.,1999) о влиянии функции ЩЖ на возникновение гестоза, нам представилось интересным проанализировать формы и сроки появления гестоза у беременных с ГСД. Анализируя полученные данные, мы выявили, что у беременных с неинсулинопотребным ГСД гестоз I ст. тяжести в сроке 26-30 недель встречался в 4,8% случаев, в 31-35 недель – в 11,9%, в сроки 36-40 недель - в 16,7% случаев, тяжелых форм гестоза не было. В группе беременных с инсулинопотребным ГСД гестоз I ст. тяжести в сроки 26-30 недель встречался в 14,7% случаях, в 31-35 недель – в 20,6%, в 36-40 недель – в 26,4% случаев и гестоз II-III ст. тяжести в сроке 36-40 недель – 5,9% случаев. Таким образом, раннее появление и максимальная частота встречаемости гестоза по сравнению с контрольными беременными наблюдалась в группе у беременных с инсулинопотребным ГСД, имеющих снижение функции щитовидной железы выявленное при исследовании уровней тиреоидного статуса (Т3, Т4, ТТГ) во время данной беременности. Беременность – это состояние, непосредственно связанное с развитием фетоплацентарного комплекса (ФПК), поэтому лабораторная диагностика ФПН имеет четко очерченный комплекс признаков, проявляющийся за 2-3 недели до клинических проявлений. Плацентарная недостаточность в ранние сроки беременности при ГСД зависела не только от недостаточности гормональной активности желтого тела, но и была связана с уровнем гликемии и тиреоидного гомеостаза. Во втором и третьем триместрах беременности присоединяется нарушение роста и созревания плацентарной ткани. Именно комплексное исследование фетальных (эстриол и АФП) и плацентарных (ПЛ и прогестерон) гормонов, позволяет установить последовательность нарушения функции плода и плаценты. 16 На основании комплексного исследования 76 беременных с ГСД по четырем показателям (ПЛ, прогестерон, эстриол, АФП) были рассмотрены нарушения функции ФПК при гестационном сахарном диабете. При сравнении уровня ПЛ группы контроля с 2-мя группами беременных с ГСД по триместрам, были отмечены следующие изменения. У беременных с неинсулинопотребным ГСД во II триместре беременности, показатели практически не различались с данными контроля, но были незначительно выше показателей беременных с инсулинопотребным ГСД. В данном случае на уровень ПЛ могла повлиять система перевода на инсулинотерапию. К концу беременности, при плавном нарастании ПЛ в группе контроля намечается увеличение уровня ПЛ во всех группах, но с разной интенсивностью. К 35 неделе беременности отмечается резкий подъем уровня до 11,93±0,66 мг\л в группе беременных с инсулинопотребным ГСД; до 9,72±0,19 мг\л в группе с неинсулинопотребным ГСД (р<0,05). К родам содержание ПЛ падает и соответствует показателям контрольной группы. Исследования уровня прогестерона (ПГ) показали, что в контрольной группе плавный постоянный прирост ПГ по триместрам с максимальным уровнем к 38 неделе беременности 692,54±61,25 нмоль\л. У беременных с инсулинопотребным ГСД обращает на себя внимание снижение содержания прогестерона в сроках 23-25 недель беременности в 2 раза по сравнению с показателями контрольной группы: 96,38± 9,4 нмоль/л и 194,15±64,71 нмоль/л соответственно (р<0,05), а также в 38-40 недель: 345,37±34,60 ммоль/л и 692,54±61,25 нмоль/л соответственно (р<0,05), что свидетельствует о снижении гормональной активности плаценты. Анализ концентрации эстриола у беременных исследуемых групп показал, что исходный уровень эстриола был значительно ниже таковых показателей в группе контроля. При беременности с увеличением срока гестации синтез эстриола прогрессивно нарастает. Низкие цифры эстриола в течение II триместра у беременных с ГСД, отражают неблагоприятные 17 условия формирования ФПК. Это может быть связано с непланированной беременностью, и как следствие с неконтролируемой гликемией. Определение АФП-эмбриоспецифического белка у беременных с ГСД является показателем, характерным для плода. При исследовании АФП прослеживается наибольший подъем уровней АФП у беременных с ГСД, что по сравнению с группой контроля имеет высокую достоверную разницу (р<0,05) и может свидетельствовать о неблагополучном состоянии плода. Таким образом, еще раз подтверждается необходимость исследования гормонального профиля в динамике беременности, с целью комплексной оценки системы мать-плацента-плод у этого контингента женщин. По данным ряда авторов (Макаров О.В. и соавт.,1998) , сахарный диабет матери неблагоприятно влияет на плод, приводит к формированию у плода симптомокомплекса под названием диабетическая фетопатия (ДФ), который проявляется хронической внутриутробной гипоксией, функциональной незрелостью органов и систем, гормонально-метаболическими изменениями. Лабораторная характеристика функции щитовидной железы определялась у всех новорожденных от матерей, больных ГСД. Диагностика основывалась на числовом определении уровней Т3 (норма – 1,2-2,8нмоль/л), Т4 (60-160нмоль/л), ТТГ (0,2-3,5 мкМЕ/мл) и антител к пероксидазе щитовидной железы методом иммуноферментного анализа. Наши исследования показали, что уровень АТ-ТПО у всех исследованных детей не превышал нормативов (0-80). При анализе лабораторного материала тиреоидных гормонов у 76 новорожденных выявлено, что нормальный уровень трийодтиронина обнаружен у 59 (77,6%) детей, повышение – у 14 (18,5%) и понижение – у 3 (3,9%) исследованных. Нормальный уровень тироксина обнаружен у 60 (78,9%) детей, повышение Т4 было у 13 (17,2%) исследованных, а понижение – у 3 (3,9%) детей. 18 Уровень ТТГ определялся у 76 детей, при этом нормальный уровень гормона был у 58 (76,3%), повышенный – у 5 (6,6%), а пониженный – у 13 (17,1%), исследованных детей от матерей с ГСД. С целью выявления особенностей ультразвуковой картины щитовидной железы у новорожденных от матерей с ГСД проведено эхографическое исследование щитовидной железы. Исследования проводились в первые 1014 дней жизни ребенка, а при отклонении в объеме органа, выявленном при УЗИ, повторное исследование выполнялось в конце неонатального периода. Скрининг - тест на предмет выявления врожденного гипотиреоза также был в пределах нормы. Положение ЩЖ у новорожденных не отличалось от такового у детей младшего и более старшего возраста. Эхогенность щитовидной железы у новорожденных была в основном сопоставима с эхогенностью околоушной железы. При поперечном сканировании ЩЖ имела форму «пенсне». Ширина и толщина каждой доли были примерно одинаковыми. Перешеек визуализировался как тонкая полоска толщиной 1,5 до 2 мм. При продольной эхографии правая и левая доли определялись как эхогенные образования овальной формы. Эхоструктура железы была мелкозернистая, гомогенная. Сосуды, как правило, не визуализировались. Размеры правой и левой доли не были равны, и правая, как генетически более ранняя, преобладала над левой. Учитывая особенности обследованного контингента детей – это новорожденные с диабетической фетопатией легкой, средней и тяжелой степени, мы проанализировали особенности течения периода новорожденности и симптомы которые могли указывать на нарушение функции щитовидной железы. В 1 группе исследованных 22 (53.4%) новорожденных с признаками ДФ различной степени тяжести. Во 2 группе 29 (85,3%) новорожденных с признаками ДФ различной степени тяжести. 19 При анализе историй болезни 16 (21,1%) детей, страдавших тяжелой степенью диабетической фетопатии, было выявлено, что практически у всех детей определялся набор симптомов, которые можно было охарактеризовать как проявления скрытого гипотиреоза. К таким признакам можно отнести затянувшуюся желтуху, морфофункциональную незрелость новорожденного, отечный синдром, транзиторную гипокальцемию, внутриутробные постнатальные инфекции, дискинезии желудочно-кишечного и тракта, снижение двигательной активности ребенка. Кроме того, было выявлено, что на первом месте по частоте у детей с тяжелой ДФ стояли отечный синдром 15 (93,8%), морфофункциональная незрелость 14 (87,5%), внутриутробные инфекции 7 (43,8%) и задержка внутриутробного роста 5 (31,3%), на втором затянувшаяся желтуха 4 (25%), постнатальные инфекции 4 (25%), на третьем месте среди наблюдений инфекция мочевыводящих путей, кардиопатия были диагностированы в 3 (18,8%) случаях. Мы провели анализ результатов ультразвукового исследования щитовидной железы у детей с тяжелой диабетической фетопатией. Установлено, что большинство исследованных нами детей имели различные изменения объема ЩЖ. Так, двойное и тройное увеличение объема выявлено у 25% и у 37,5% детей соответственно. Уменьшение объема органа (0,35мл) диагностировано у 1 (6,2%) новорожденного и только у 31,3% детей объем железы был в пределах 0,4-0,9 мл. При анализе историй болезни 22 (28,9%) детей, страдавших умеренно выраженной диабетической фетопатией, были симптомы, характерные для дисфункции ЩЖ: выявлены следующие морфофункциональная незрелость – 15 (68,2%), отечный синдром - 11 (50%), внутриутробная инфекция – 5 (22,7%), задержка внутриутробного роста – 4 (18,2%), постнатальные инфекции – 4 (18,2%), кардиопатия – 4 (18,2%), желтуха, сохранявшаяся более 10 дней – 3 (13,6%), инфекция мочевых путей – 3 (13,6%). Выявлено, что у 22 (28,9%) новорожденных имелись 53 симптома. 20 Следовательно, один новорожденный имел два и более патологических симптома. Перечень и количество патологических симптомов, выявленных у детей с тяжелой и среднетяжелой диабетической фетопатией, были примерно одинаковыми (р>0,05). Результаты сопоставления объема ЩЖ, новорожденных, страдавших умеренно выраженной ДФ, демонстрируют, заинтересованность щитовидной железы в реализации процессов адаптации у детей с диабетической фетопатией. Установлено что, в этой группе детей уменьшение объема органа не наблюдалось, нормальный объем органа имели 40,9% новорожденных. Увеличение объема ЩЖ более 1,5 мл обнаружено у 22,7% обследованных нами детей. Учитывая зависимость изменения объема ЩЖ от тяжести ДФ нами проведены сопоставления объема щитовидной железы у детей с различной степенью выраженности диабетической фетопатии. Данные, полученные в результате проведенного исследования, представлены в таблице 1. Таблица 1 Соотношение объемов щитовидной железы со степенью тяжести диабетической фетопатии. Объем Степень выраженности диабетической фетопатии щитовидной Легкая Средняя Итого Тяжелая железы (мл) n % n % n % n % Менее 0,4 - - - - 1 6,2 1 1,9 0,4-0,9 5 38,5 9 40,9 5 31,3 19 37,3 1,0-1,5 7 53,8 8 36,4 4 25 19 37,3 Более 1,5 1 7,7 5 22,7 6 37,5 12 23,5 Итого 13 17,1 22 28,9 16 21,2 51 100 Данные приведенные в таблице 1, наглядно показывают, что у детей с диабетической фетопатией отмечаются значительные отклонения в объеме щитовидной железы по мере утяжеления ДФ. Мы провели сопоставление объема ЩЖ и гормональной активности органа у новорожденных от матерей с ГСД. В результате проведенного 21 исследования было установлено, что из 58 детей (76,3%) имеющих нормальный уровень гормонов щитовидной железы, только у 25 пациентов (32,9%) отмечался нормальный объем щитовидной железы. новорожденных она была увеличена и уменьшена У 65,8% в 1 случае (1,9%). Эхогенность и эхоструктура при этом железы были не изменены. Следовательно, УЗИ щитовидной железы не может быть достаточно достоверным методом, без дополнительного определения гормональной активности органа. У значительного числа обследованных нами детей от матерей с ГСД, отмечалось изменение объема щитовидной железы – (67,1%) из 76 детей; изменение гормональной активности щитовидной железы выявлялось у 18 (23,7%) новорожденных. Таким образом, нельзя судить о состоянии щитовидной железы у новорожденного ребенка с диабетической фетопатией только по объему органа или уровню гормональной активности, необходим комплексный подход. У потомства от матерей с гестационным сахарным диабетом и диабетической фетопатией тяжелой степени имеет место дисфункция щитовидной железы в раннем неонатальном периоде. Дети от матерей с ГСД являются угрожаемыми по формированию структурных и объемных изменений щитовидной железы и нуждаются в динамическом наблюдении эндокринолога и невролога. ВЫВОДЫ 1. У 44,7 % беременных с ГСД отмечается снижение функции щитовидной железы (снижение Т3, Т4 и увеличение ТТГ) причем более выраженное при инсулинопотребной форме ГСД и в третьем триместре беременности. 2. Частота встречаемости гестоза при снижении функции щитовидной железы у беременных с ГСД (46%) выше, чем у беременных с нормальной функцией щитовидной железы (23,3%), причем при неинсулинопотребном 22 ГСД гестоз развивается в 33,3%, а при инсулинопотребным ГСД в - 61,7% наблюдений. Более раннее начало гестоза (в сроке 26-30 недель) и большая частота тяжелых форм (гестоз III ст. тяжести) развивается у беременных с инсулинопотребным ГСД. 3. При сниженной недостаточность, функции хроническая щитовидной гипоксия железы плода у плацентарная беременных с инсулинопотребным ГСД встречается в 61,8% и в 70%, а при неинсулинопотребном ГСД данное акушерское осложнение наблюдается в 40,5% и в 45%. Для этой категории беременных (инсулинопотребный ГСД, сниженная функция щитовидной железы) характерна более выраженная диабетическая фетопатия новорожденных по сравнению с неинсулинопотребным ГСД. 4. У новорожденных с тяжелой диабетической фетопатией от матерей с ГСД по сравнению со здоровыми новорожденными выявляется снижение функции щитовидной железы в раннем неонатальном периоде, которая характеризуется высокими показателями ТТГ и низкими Т3, Т4, а у 68,9% новорожденных отмечается увеличение щитовидной железы при УЗИ. 5. Беременные с ГСД входят в группу риска по нарушению функции щитовидной железы, возникновению акушерских осложнений: гестоза, хронической гипоксии плода, плацентарной недостаточности, диабетической фетопатии - своевременная диагностика и коррекция которых позволит улучшить перинатальные исходы у данного контингента беременных. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Беременные с ГСД должны наблюдаться эндокринологом для оценки функционального состояния щитовидной железы и своевременной коррекции выявленных нарушений. 2. Беременных с ГСД следует включать в группу повышенного риска по развитию акушерской и перинатальной патологии, которым показано на протяжении всей беременности комплексное обследование, включающее 23 динамический скрининг гликемии, контроль тиреоидного статуса и проведение своевременной профилактики и лечения гестоза, хронической гипоксии плода, плацентарной недостаточности, диабетической фетопатии. 3. Потомство от матерей с гестационным сахарным диабетом нуждается в контроле за функцией щитовидной железы и показателями углеводного обмена. СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Андреева Е.В., Хейдар Л.А., Бояр Е.А. и др.«Полисорб МП в комплексной терапии беременных с гестационным сахарным диабетом». Материалы XIV Российского национального конгресса». «Человек и лекарство» - М.,2007г.с.343. 2. Доброхотовой Ю.Э., Хейдар Л.А., Бояр Е.А., Андреева Е.В.и др. «Опыт применения препарата Полисорб МП у пациенток группы риска по развитию гестационного сахарного диабета» Материалы XIV Российского национального конгресса. «Человек и лекарство» - М.,2007г.-с.371-372. 3. Андреева Е.В., Латкина Н.В., Доброхотовой Ю.Э., Хейдар Л.А., Бояр Е.А. и др. «Оценка состояния тиреоидного статуса у детей от матерей с сахарным диабетом I типа, имеющих антитела к пероксидазе тироцитов». IX Всероссийский научный форум «МАТЬ И ДИТЯ» - М., 2007г. - с.593. 4. Доброхотова Ю.Э., Андреева Е.В., Латкина Н.В., Хейдар Л.А., Бояр Е.А. и др. «Некоторые особенности функционального состояния щитовидной железы у беременных с сахарным диабетом 1 типа» Проблемы репродукции. – 2007г. - №4. - с. 97-100. 5. Юшина М.В., Андреева Е.В., Доброхотова Ю.Э. и др. «Клиникоморфологические особенности плацент при гестационном сахарном диабете». «МАТЬ И ДИТЯ»: Материалы Всероссийского научного форума. - Сочи, 2008г. – с. 119. 6. Хейдар Л.Х., Бояр Е.А., Андреева Е.В. и др. «Диагностическое и прогностическое значение определения ПАМГ-1 у беременных с различными 24 формами сахарного диабета» Акушерство и гинекология: современность и традиции: Юб. сборник научных работ. – М., 2008г. – с. 171-175. 7. Латкина Н.В., Андреева Е.В. и др. «Диагностическое и прогностическое значение определения ПАМГ у беременных с сахарным диабетом 1 типа». Материалы IV Всероссийского диабетологического конгресса. - М., 2008г. – с. 321 . 8. Андреева Е.В., Доброхотова Ю.Э., Юшина М.В. и др. «Некоторые характеристики функционального новорожденных от матерей с состояния щитовидной гестационным сахарным железы у диабетом». «Проблемы репродукции». – М., 2008г. - №5. – с. 56-58. 9. Андреева Е.В., Доброхотова Ю.Э., Хейдар Л.А., Бояр Е.А.и др. «Влияние йодной профилактики на тиреоидный статус беременных с гестационным сахарным диабетом». Материалы XV Российского национального конгресса. «Человек и лекарство» -М.,2008г.-с.25. 10. Андреева Е.В., Доброхотова Ю.Э., Хейдар Л.А., Бояр Е.А., и др. «Состояние фетоплацентарной системы при гестационном сахарном диабете». IV съезд акушеров-гинекологов России, М., 2008г.-с.11. 11. Доброхотова Ю.Э., Хейдар Л.А., Бояр Е.А., Андреева Е.В.и др. «Некоторые показатели гемостаза в послеродовом периоде у женщин с гестозом, больных эпилепсией» III международный конгресс по репродуктивной медицине «Проблемы репродукции»- М.,2009г.-с.77. 12. Хейдар С.А., Андреева Е.В, Юшина М.В. и др. «Бактериальный вагиноз и течение беременности у женщин с гестационным сахарным диабетом» Всероссийский научный форум «МАТЬ И ДИТЯ», М., 2009г.-с. 225. 13. Доброхотова Ю.Э., Андреева Е.В., Хейдар Л.А., Бояр Е.А., Юшина М.В.и др. «Особенности терапии пиелонефрита у беременных с гестационным сахарным диабетом» Всероссийская научно – практическая конференция, «Амбулаторно – поликлиническая практика – платформа женского здоровья», Сборник тезисов, М., 2009г.- с. 13. 25
