Оценка структуры атеросклеротических бляшек коронарных

На правах рукописи
МИТРОШКИН МАКСИМ ГЕННАДЬЕВИЧ
Оценка структуры атеросклеротических бляшек коронарных
артерий у больных хронической ишемической болезнью сердца
по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования со
спектральным анализом радиочастотных данных
14.01.05 – Кардиология
14.01.13 – Лучевая диагностика, лучевая терапия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2014
1
Работа выполнена в отделе проблем атеросклероза и лаборатории
рентгенэндоваскулярных методов диагностики и лечения в амбулаторных
условиях НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова
ФГБУ
«Российский
кардиологический научно–производственный комплекс» МЗ РФ
Научные руководители:
Доктор медицинских наук
Ежов Марат Владиславович
Доктор медицинских наук
Матчин Юрий Георгиевич
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор,
ведущий научный сотрудник лаборатории
клинической кардиологии ФГУ «НИИ
физико-химической медицины» ФМБА РФ
Явелов Игорь Семенович
Доктор медицинских наук, профессор
руководитель отдела рентгенохирургии и
аритмологии ФГБУ «Российский Научный
Центр Хирургии
им. акад. Б.В. Петровского» РАМН
Абугов Сергей Александрович
Ведущая организация: ФГБУ «Научный Центр сердечно-сосудистой
хирургии им. А. Н. Бакулева» РАМН.
Защита состоится «___» _________ 2014г в 13:30 час. на заседании
диссертационного совета Д 208.073.04 по присуждению ученой степени
кандидата медицинских наук в ФГБУ «Российский кардиологический научнопроизводственный комплекс» МЗ РФ (121552 Москва, ул. 3-я Черепковская,
д.15а).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РКНПК» МЗ
РФ.
Автореферат разослан «__ » _________ 2014 года.
Ученый секретарь диссертационного совета,
кандидат медицинских наук
Полевая Т.Ю.
2
Список сокращений
АСБ – атеросклеротическая бляшка
ВГ – виртуальная гистология
ВСУЗИ – внутрисосудистое ультразвуковое исследование
ИБС – ишемическая болезнь сердца
ИМ – инфаркт миокарда
Ка – кальциноз
КАГ – коронароангиография
Лп(а) – липопротеид (а)
ММП – матриксная металлопротеиназа
НЧ – некротическая часть
ППА – площадь просвета артерии
ПУИн – патологическое утолщение интимы
Реф СПА – собственная площадь артерии референсного участка
СПА – собственная площадь поперечного сечения артерии
СРБ – С-реактивный белок
ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания
ТИМП – тканевой ингибитор металлопротеиназ
ТГ – триглицериды
ФА - фиброатерома
ФАТК – фиброатерома с тонкой капсулой
ФИ – фиброзный компонент
ФК – функциональный класс
ФКА – фиброкальцинированная атерома
ФЛ – фиброзно-липидный компонент
ХСЛВП – холестерин липопротеидов высокой плотности
ХСЛНП – холестерин липопротеидов низкой плотности
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.
Актуальность проблемы: Морфологическим субстратом ИБС в 95%
случаев является атеросклероз коронарных артерий [Чазов Е.И., 1997].
Рентгенконтрастная коронароангиография (КАГ) на сегодняшний день остается
«золотым стандартом» диагностики коронарного атеросклероза. Основным
ограничением данного метода является двухмерная визуализация контуров
просвета артерии, вследствие чего невозможно получение информации о
состоянии сосудистой стенки, что снижает точность оценки характера и
распространенности
атеросклеротического
поражения.
Внутрисосудистое
ультразвуковое исследование (ВСУЗИ) с функцией спектрального анализа
отраженного ультразвукового сигнала или «виртуальная гистология» (ВГ)
является современным инвазивным методом исследования, позволяющим
выполнять
непосредственную
визуализацию
сосудистой
стенки
и
атеросклеротических бляшек (АСБ), с дальнейшей оценкой их морфологии и
детальной дифференцировкой тканевого состава [König A. et al., 2007]. ВСУЗИВГ обладает высокой точностью и воспроизводимостью при выполнении
количественного и качественного анализа атеросклеротического поражения
коронарного русла [Prasad A. et al., 2008; Nair A. et al., 2002].
Повышенный уровень холестерина липопротеидов низкой плотности
(XCЛНП), сахарный диабет, гипертония, курение являются основными
факторами риска развития атеросклероза и коронарных осложнений [Grundy S.
et al., 2001]. Наиболее частой причиной развития острого коронарного
синдрома является тромбоз коронарной артерии на фоне разрыва АСБ. При
этом, именно состав бляшки и активность воспалительного процесса в ней, а не
степень стенозирования артерии, определяют риск повреждения и разрыва с
последующим тромбозом артерии [Virmani R. et al., 2000]. При помощи
ВСУЗИ-ВГ in vivo был определен тип АСБ, отличающийся повышенной
уязвимостью, обозначенный как «фиброатерома с тонкой капсулой» (ФАТК)
[Nair A. et al., 2002].
Такие
биомаркеры
как
C-реактивный
белок
(СРБ),
матриксные
металлопротеиназы 7 и 9 типа (ММП), липопротеид (а) (Лп(а)) могут вносить
4
вклад в дестабилизацию АСБ, однако исследований в данном направлении
недостаточно.
Таким образом, риск развития коронарных осложнений у больных ИБС
обусловлен как воздействием факторов риска, так и наличием нестабильных
АСБ. При этом влияние факторов риска на состав АСБ и, следовательно, на
степень ее уязвимости, остается изученным не до конца.
Цель исследования: оценка состава и морфологических особенностей
атеросклеротических бляшек коронарных артерий у больных хронической
ишемической болезнью сердца по данным внутрисосудистого ультразвукового
исследования со спектральным анализом радиочастотных данных.
Задачи исследования:
1. Сопоставить анализ радиочастотных данных внутрисосудистого
ультразвукового исследования с клиническим состоянием больных.
2. Оценить структуру атеросклеротических бляшек коронарных
артерий в зависимости от классических факторов риска атеросклероза.
3. Изучить
морфологические
особенности
и
состав
атеросклеротических бляшек у больных с различной степенью сужения
коронарных артерий.
4. Выявить
взаимосвязь
структурных
компонентов
атеросклеротических бляшек коронарных артерий с уровнем биомаркеров
атеросклероза и воспаления.
Научная
новизна:
Впервые
в
стране
был
проведен
детальный
количественный и качественный анализ атеросклеротического поражения
коронарного
русла
с
помощью
внутрисосудистого
ультразвукового
исследования с функцией виртуальной гистологии у больных хронической
ИБС. Впервые продемонстрирован схожий состав атеросклеротических бляшек
при различном функциональном классе стенокардии, разных сроках течения
основного заболевания и различной степени стенозирования коронарных
5
артерий. Впервые показана прямая связь между концентрацией ММП-7,9 типа
и объемом некротической части бляшки атеросклеротических бляшек у
больных со стабильным течением ИБС.
Результаты
работы
позволили
расширить
представления
об
атеросклеротических процессах, протекающих в сосудистой стенке коронарных
артерий,
у
больных
со
стабильной
ИБС,
которым
проводится
гиполипидемическая терапия и коррекция факторов риска, а также получить
новые сведения о связи состава АСБ с такими активно изучаемыми
биомаркерами как ММП и их тканевыми ингибиторами (ТИМП), СРБ, Лп(а),
отражающих
течение
локальных
процессов
при
атеросклеротическом
поражении коронарной артерии.
Практическая значимость: Данное исследование показало, что, несмотря
на стабильное течение заболевания, больные ИБС представляют группу
высокого риска по развитию сердечно-сосудистых осложнений, так как у
четверти из них выявляются нестабильные АСБ. Высокая точность ВСУЗИ-ВГ
в оценке состава бляшек позволяет выявлять уязвимые поражения in vivo, это
может помочь при выборе тактики лечения в сложных клинических случаях,
когда стандартные методы обследования дают неоднозначные результаты.
Наличие нестабильных АСБ обязывает проводить более интенсивное лечение
атеросклероза и ИБС.
Внедрение
результаты
результатов
внедрены
в
исследования
в
научно-практическую
практику:
работу
полученные
отдела
проблем
атеросклероза и лаборатории рентгенэндоваскулярных методов диагностики и
лечения в амбулаторных условиях НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова
ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ.
Апробация работы и публикации: Апробация диссертации состоялась 7
октября 2013 года на заседании межотделенческой конференции НИИ
кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ. По теме
6
диссертации опубликовано 5 работ, в том числе 4 научные статьи в журналах,
рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 95 стр.,
состоит из введения, 4 глав, выводов и практических рекомендаций, содержит
15 таблиц, 27 рисунков. Библиографический указатель содержит 166
источников отечественных и зарубежных авторов.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
В исследование включены 50 больных (средний возраст 56±8, 33 мужчин)
со стабильным течением ИБС, которым с октября 2009 г. по сентябрь 2012 г.
была выполнена диагностическая КАГ по клиническим показаниям. В
исследование не включались больные, перенесшие острый коронарный синдром
сроком
до
30
злокачественной
дней,
выраженными
неконтролируемой
нарушениями
артериальной
функции
гипертонией,
почек,
тяжелой
хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса (ФК),
злокачественными нарушениями ритма сердца, дисфункцией щитовидной
железы, непереносимостью рентгеноконтрастных препаратов.
КАГ выполнялась на рентгенангиографической установке Allura Xper FD
10 (Philips, Нидерланды) по методике Judkins через феморальный, радиальный
либо ульнарный доступ. Степень стенозирования артерии определяли с
помощью количественного коронарного анализа, использовалось программное
обеспечение Xcelera (Philips, Нидерланды).
Для проведения ВСУЗИ отбирали сегменты магистральных коронарных
артерий или крупных ветвей второго порядка, не подвергавшиеся ранее
эндоваскулярному лечению, имеющие по данным диагностической КАГ
стенозы от 20 до 75% от диаметра артерии. После установки в устье артерии
направляющего
катетера
интракоронарно
вводили
0,2
мг
раствора
нитроглицерина. По коронарному проводнику дистальнее исследуемой зоны
проводили ВСУЗИ-катетер.
7
Регистрацию данных осуществляли при непрерывной обратной тракции
электромеханическим протягивающим устройством R-100 со скоростью 0,5
мм/с электронного секторного УЗ-сканера «Eagle Eye Gold» с рабочей частотой
20 МГц (Volcano Therapeutics, Inc., США). Спектральный анализ по времени
совпадал с началом зубца R на электрокардиограмме. Количественный анализ
данных ВСУЗИ в серой шкале проводили в соответствии с международными
рекомендациями [Mintz G. et al., 2001]. Анализ ВСУЗИ-ВГ осуществляли с
помощью программного обеспечения консоли Volcano S5. Исследуемый стеноз
в
отдельном
сегменте
артерии
идентифицировали
по
ВСУЗИ
и
визуализируемых при КАГ анатомических ориентирах: боковых ветвей,
участков кальциноза. Измерение минимальной площади просвета артерии
(минППА,
мм2)
проводили
по
границе
между
интимой
(внутренняя
эластическая мембрана) и просветом артерии. Собственную площадь артерии
(СПА, мм2) определяли по границе медия-адвентиция. В качестве референсного
участка принимали зону с наибольшим внутренним просветом в пределах
одного сегмента артерии, не далее 10 мм проксимальнее стеноза, без
отхождения крупных ветвей второго порядка. В проксимальном сегменте
референсного участка определяли собственную площадь артерии (рефСПА).
Границы АСБ определялись по наименее измененным участкам артерии
проксимальнее и дистальнее зоны интереса, ориентируясь на данные КАГ.
После этого проводился анализ АСБ на всем протяжении, с ручной коррекцией
границы
«интима-просвет»
и
«медиа-адвентиция»
каждого
кадра
УЗ-
изображения на всем протяжении выбранного сегмента. При анализе данных
ВСУЗИ-ВГ в изображении бляшки выделялось 4 составляющих компонента с
соответствующей
цветовой
кодировкой:
фиброзный
—
зеленый
цвет,
фиброзно-липидный — зелено-желтый цвет, некротическая часть — красный
цвет,
зоны
кальциноза
—
белый
цвет.
В
автоматическом
режиме
рассчитывались следующие параметры: общий объем бляшки (ООБ, мм 3),
объемы всех четырех основных компонентов бляшки (мм3) и их процентное
содержание. Согласно общепринятой классификации [Rodriguez-Granillo G. et
al., 2005; Carlier S. et al., 2006], АСБ были разделены на 4 типа (рис. 1).
8
А
Б
В
Г
Рисунок 1. Основные типы бляшек классификации на основе ВСУЗИ со
спектральным анализом радиочастотных данных.
А)
патологическое утолщение интимы — в основном содержит фиброзный и
фиброзно-липидные компоненты с зоной некроза и участками кальциноза
≤ 10% от ООБ;
Б)
фиброатерома — АСБ с содержанием некротического ядра более 10% от
ООБ, которое покрыто визуализируемой фиброзной капсулой;
В)
фиброатерома с тонкой капсулой — АСБ, занимающая более 40%
площади просвета артерии с содержанием некротического ядра более
10% объема, непосредственно прилегающего к просвету артерии (должна
визуализироваться в 3 последовательных «срезах»);
Г)
фиброкальцинированная атерома — состоит преимущественно из
фиброзной ткани с содержанием кальция более 10% от ООБ и объемом
некротической части менее 10% от ООБ;
9
Лабораторные методы исследования включали в себя определение уровня
общего холестерина, холестерин липопротеидов высокой плотности (ХСЛВП),
триглицеридов (ТГ), апоВ-100. Содержание ХСЛНП рассчитывали по формуле
Фридвальда. Для определения концентрации биомаркеров использовали
сыворотку из архивных образцов, которые были взяты перед КАГ и хранились
при температуре –200 С и –700 С, в зависимости от требований производителя
лабораторного набора. Определение концентрации в сыворотке крови СРБ
выполняли с использованием коммерческого набора (высокочувствительный)
СРБ-ИФА-БЕСТ (Вектор-Бест, Россия) согласно протоколу производителя,
концентрацию СРБ выражали в мг/л. Концентрацию ММП-7, ММП-9, ТИМП1, ТИМП-2 определяли в сыворотке методом ИФА с использованием
коммерческих наборов Bender Medsystems (для ТИМП-1) и BCM Diagnostics
(для ММП-7, ММП-9, ТИМП-2); концентрацию указанных параметров
выражали в нг/мл. Определение концентрации Лп(а) проводили методом
твердофазного
иммуноферментного
анализа
с
использованием
моноспецифических поликлональных антител барана против Лп(а) человека.
Статистический анализ. Статистическая обработка данных проводилась
с помощью статистической программы STATISTICA 10.0 (StatSoft, США). При
нормальном распределении показатели были представлены в виде среднего
значения и стандартного отклонения, при ненормальном распределении как
медиана (25%-75% квартили). При сравнении показателей двух групп
использовали критерий t Стьюдента или тест Вилкоксона. Для сравнения
частотных
данных
в
группах
применяли
точный
критерий
Фишера.
Корреляционный анализ по Спирмену использовали для сопоставления
концентрации липидов и биомаркеров крови с компонентами АСБ.
10
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Средний возраст больных составил 56 лет. У всех больных имелась
гиперлипидемия, у 33 (66%) отмечалась отягощенная наследственность по
сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ), 18 (35%) человек курили, 25 (50%)
больных страдали артериальной гипертонией, 2 (4%) - сахарным диабетом 2
типа. У 25 (50%) больных отмечалась стенокардия напряжения III-IV
функционального класса, у 28 (56%) — в анамнезе был инфаркт миокарда (табл.
1). Все больные получали стандартную терапию дезагрегантами, бетаблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, статинами
(средняя доза – 20 мг).
Таблица 1. Клиническая характеристика больных, включенных в
исследование.
Показатель
Мужчины
Возраст, годы
Значение
33 (66%)
56±8
Артериальная гипертония
25 (50%)
Курение
18 (36%)
Сахарный диабет
2 (4%)
Семейный анамнез
33 (66%)
Стенокардия напряжения I-II ФК
25 (50%)
Стенокардия напряжения III-IV ФК
25 (50%)
Перенесенный инфаркт миокарда
Аортокоронарное шунтирование в анамнезе
28 (56%)
1 (2%)
Чрезкожное коронарное вмешательство в анамнезе
20 (40%)
Давность ИБС, годы
5,5±6,4
Средняя продолжительность приема статинов, годы
3,4±2,1
ОХС, ммоль/л
5,2±1,4
ХСЛВП, ммоль/л
1,3±0,5
ХСЛНП, ммоль/л
3,3±1,8
ТГ, ммоль/л
1,6±0,8
Примечание: здесь и далее данные представлены как среднее ± стандартное
отклонение либо n (%).
11
Изучались следующие показатели клинического статуса: длительность
течения ИБС, функциональный класс стенокардии напряжения, наличие в
анамнезе ИМ.
Для изучения взаимосвязи между давностью ИБС и составом бляшки
больные были разделены по длительности течения заболевания на две группы:
давность заболевания менее и более 3 лет. При этом, между группами не было
отмечено достоверных различий в составах АСБ (табл. 2).
Таблица 2. Состав бляшек и длительность течения ИБС.
ООБ, мм3
Анамнез ИБС < трех лет
n=27
136,2±89,8
Анамнез ИБС ≥ трех лет
n=23
138,2±98,2
0,9
НЧ, %
22,6±9,5
24,1±10,2
0,4
Ка, %
8,3±6,5
9,7±6,7
0,3
ФИ, %
57,7±10,6
55,3±11,1
0,2
ФЛ, %
11,2±7,3
10,6±7,9
0,7
Показатель
p
Сокращения здесь и далее: НЧ – некротическая часть, Ка – кальциноз, ФИ –
фиброзный компонент, ФЛ – фиброзно-липидный компонент.
Отсутствие взаимосвязи между составом бляшки и длительностью течения
ИБС объясняется тем фактом, что манифестация клинических проявлений ИБС
не совпадает по времени с началом атеросклеротического процесса в
сосудистой стенке.
Проведенный корреляционный анализ не выявил достоверных различий в
составах бляшек у больных с разным функциональным классом стенокардии
напряжения (табл. 3). При этом закономерно отмечалась обратная связь между
минимальной площадью просвета артерии и функциональным классом
стенокардии (r = -0,58, p<0,001).
12
Таблица 3. Состав бляшек и функциональный класс стенокардии.
Показатель
Коэффициент Спирмена (r)
p
ООБ
0,1
0,6
НЧ
-0,1
0,3
Ка
-0,1
0,4
ФИ
0,1
0,5
ФЛ
0,2
0,1
У пациентов с наличием в анамнезе ИМ, в АСБ отмечено бóльшее
содержание фиброзно-липидного компонента, чем у больных без ИМ в
анамнезе (p=0,008). По другим показателям достоверных различий между
группами не выявлено (табл. 4).
Таблица 4. Различия состава бляшек в зависимости от перенесенного
инфаркта миокарда.
Не переносившие ИМ
n=22
155,1±93,5
p
ООБ, мм3
Перенесшие ИМ
n=28
124,0±82,9
НЧ, %
21,5±7,9
25,2±11,4
0,07
Ка, %
8,0±6,0
8,8±7,1
0,6
ФИ, %
57,8±9,3
57,0±12,3
0,7
ФЛ, %
12,6±7,3
8,5±6,6
0,008
Показатель
0,1
ИМ – инфаркт миокарда.
Наши данные сопоставимы с результатами анализа данных регистра
больных, прошедших ВСУЗИ с виртуальной гистологией, в котором
оценивалось влияние множества факторов риска на состав бляшки, при этом
было показано отсутствие различия состава бляшек между больными с
перенесенным ИМ и без ИМ в анамнезе [Philipp S. et al., 2010].
При изучении влияния классических факторов риска атеросклероза
анализировалась взаимосвязь состава бляшки с полом, возрастом, артериальной
13
гипертонией, курением, отягощенным семейным анамнезом, показателями
липидного спектра.
Нами не было выявлено статистически достоверных различий между
мужчинами и женщинами как по процентному содержанию основных
компонентов бляшки, так и по общему объему бляшки (табл. 5).
Таблица 5. Сравнение состава бляшек в зависимости от пола больных.
Параметры
Мужчины
n=33
Женщины
n=17
p
ООБ, мм3
144,6±89,5
117,7±83,0
0,16
НЧ, %
22,2±8,6
24,5±11,2
0,28
Ка, %
7,6±5,5
9,9±7,9
0,11
ФИ, %
58,2±9,8
56,0±11,8
0,34
ФЛ, %
11,8±6,7
9,5±8,2
0,16
Было отмечено значимое увеличение процентного содержания кальция в
бляшках у больных старше 55 лет (9,9% против 6,5%, p = 0,01), тогда как в
группе больных моложе 55 лет наблюдалось большее содержание фиброзного
компонента (60,4% и 55,1% соответственно, р = 0,01). По остальным
показателям статистически значимых различий не выявлено (табл. 6).
Таблица 6. Состав атеросклеротических бляшек в зависимости от
возраста.
Параметр
Возраст ≤ 55 лет
n = 24
Возраст > 55 лет
n = 26
p
ООБ, мм3
127,3±76,9
143,0±96,4
0,39
НЧ, %
21,1±9,0
24,5±9,7
0,09
Ка, %
6,5±4,7
9,9±7,3
0,01
ФИ, %
60,4±10,5
55,1±10,0
0,01
ФЛ, %
11,8±6,4
10,4±7,9
0,38
14
В качестве примера, приведены изображения двух АСБ у больных разного
возраста (рис. 2).
А
Б
Рисунок 2. Состав атеросклеротических бляшек у больных разного
возраста. А. АСБ у больной 58 лет, обращает на себя внимание наличие
массивной дуги кальциноза в поверхностных слоях бляшки. Б. АСБ у больного
36 лет, преобладает фиброзный компонент с единичными кальцинатами.
При сравнении групп больных, разделенных в зависимости от наличия
артериальной гипертонии, прослеживалась тенденция к более высокому
содержанию некротической части (p = 0,09) и кальциноза (p = 0,07). В группе
больных АГ было выявлено достоверно значимое увеличение процентного
содержания фиброзного компонента (59,61% против 55,26%, p = 0,04). По
остальным компонентам бляшки различий не выявлено (табл. 7).
Таблица 7. Состав АСБ в зависимости от наличия артериальной
гипертонии.
ООБ, мм3
Артериальная гипертония
n = 25
136,9±84,9
Без артериальной гипертонии
p
n = 25
134,9±91,6
0,91
НЧ, %
24,7±9,8
21,3±9,1
0,09
Ка, %
9,6±7,2
7,1±5,4
0,07
ФИ, %
55,3±11,1
59,6±9,6
0,04
ФЛ, %
10,4±7,3
11,6±7,3
0,42
Параметры
15
У больных без отягощенного семейного анамнеза по ССЗ отмечалось
большее содержание фиброзно-липидного компонента (13,5% против 9,4%, p =
0,01) (табл. 8).
Таблица 8. Состав бляшки в зависимости от наличия отягощенного
семейного анамнеза по сердечно-сосудистым заболеваниям.
Параметры
Семейный анамнез
n=33
Без семейного анамнеза
n=17
p
ООБ, мм3
133,0±82,0
140,4±98,0
0,70
НЧ, %
24,4±9,4
20,6±9,4
0,06
Ка, %
8,6±6,4
7,9±6,7
0,61
ФИ, %
57,3±10,5
57,8±10,8
0,81
ФЛ, %
9,5±6,2
13,5±8,2
0,01
Не выявлено между составом АСБ и статусом курения, это связано с тем,
что большинство больных бросили курить на момент включения в
исследование.
Значимой связи между показателями липидного спектра крови и составом
бляшки выявлено не было, что может быть связано с приемом статинов всеми
больными.
В исследовании Philipp S. и соавт. (2010 г.) с участием более 900 больных
изучалось влияние классических факторов риска на состав АСБ. У мужчин
объем бляшек был больше (p <0,001) чем у женщин, с большим содержанием
фиброзного,
фиброзно-липидного
компонентов,
и
меньшим
объемом
кальциноза. Пожилые пациенты имели повышенное содержание кальция (r =
0,233, p <0,0001) и некротической части (r = 0,171, p <0,0001) [Philipp S. et al.,
2010].
Другими
исследователями,
продемонстрировано,
что
по
на
мере
примере
той
увеличения
же
выборки,
возраста
было
больных
в
независимости от пола, АСБ содержат больше кальция (p<0,001) и
некротического компонента (p=0,01). У мужчин с возрастом уменьшался объем
16
фиброзного компонента (p <0,001), в то время как у женщин с возрастом
снижался объем фиброзно-липидного компонента (p=0,004) [Qian J. et al., 2009].
Результаты, полученные в нашей работе, относительно влияния возраста на
состав коронарных бляшек во многом схожи с полученными данными
иностранных авторов. Это объясняется тем, что возраст как один из
немодифицируемых факторов риска оказывает постоянное влияние на
процессы развития и течения атеросклероза независимо от наличия других
факторов риска.
По нашим данным наличие артериальной гипертонии было связано с
увеличением объема фиброзного компонента, курение достоверно не влияло на
состав бляшек и их объем. В исследовании Philipp S. и соавт. (2010 г.), также не
выявлено влияния курения на состав бляшки, тогда как у больных с
артериальной гипертонией наблюдалось достоверно более высокое содержание
некротической части, кальция и фиброзно-липидного компонента. Кроме того,
исследователями было продемонстрировано, что наличие отягощенного
семейного анамнеза по ССЗ не оказывало какого-либо влияния на состав АСБ.
В нашей работе не выявлено связей между данными факторами риска и
составом бляшки. Важно отметить, что у всей выборки больных, включенных в
работу, проводилась коррекция модифицируемых факторов риска в сочетании с
терапией статинами, это может объяснять полученные результаты.
Анализ данных исследования PROSPECT показал, что уровень общего
холестерина не влиял на состав бляшки, тогда как повышение концентрации
ХС-ЛНП приводило к увеличению объема фиброзного компонента бляшки
(r=0,13, p=0,01). Уровень ХСЛВП имел отрицательную связь с объемом
фиброзного компонента (r= -0,15 p=0,005), отмечена прямая связь
ТГ с
объемом фиброзно-липидного компонента (r=0,17, p=0,01) [Missel E. et al.,
2008]. Отсутствие в нашей работе, достоверной связи между компонентами
бляшки и показателями липидного спектра, вероятно, обусловлено влиянием
статинов. Имеются сведения, что на фоне приема статинов и достижения
целевых показателей липидного профиля уменьшались объемы фиброзного и
фиброзно-липидного компонента с одновременным увеличением объема
17
кальция в бляшке, при этом объем некротической части изменялся
незначительно [Shin E. et al., 2012].
На следующем этапе работы изучались морфологические особености и
гистологический состав атеромы у больных с различной степенью сужения
коронарных артерий. Все исследованные АСБ были разделены на две группы. В
первую группу вошли бляшки, которые по данным количественного анализа,
суживали просвет артерии от 20 до 49% (35 бляшек), во вторую группу были
отнесены атеромы с ангиографическим стенозированием от 50% до 75% (57
бляшек).
При анализе ООБ и ее компонентов в зависимости от степени
стенозирования артерии по данным количественного коронарного анализа было
выявлено, что АСБ с умеренным стенозированием содержат больше фиброзного
компонента, чем бляшки в значимых сужениях (60% и 53,8%, p=0,02) и меньше
кальция по сравнению с бляшками в группе умеренных стенозов (10,4% против
7,2%, p=0,04) по другим компонентам достоверной взаимосвязи не выявлено
(табл. 9).
Таблица 9. Состав бляшек в зависимости от степени стенозирования
коронарной артерии.
Показатель
Стеноз < 50 (n=35)
Стеноз > 50% (n=57)
p
ООБ, мм3
129,0±92,3
150,0±89,1
0,33
НЧ, %
20,9±10,0
24,5±10,1
0,13
Ка, %
7,2±5,9
10,4±7,3
0,04
ФИ, %
60,0±10,5
53,8±11,0
0,02
ФЛ, %
12,0±7,1
10,8±7,8
0,49
По данным ВСУЗИ-ВГ 67 бляшек (73%) были отнесены к фиброатеромам,
15 (16%) были классифицированы как ФАТК, 7 (8%) расценены как
патологическое
утолщение
интимы,
3
(3%)
атеромы
признаны
18
кальцинированными (рисунок 3). Из 50 обследованных человек у 12 (24%) были
выявлены ФАТК.
ФА
ФАТК
ПУИн
ФКА
Рисунок 3. Частота типов бляшек и степени стенозирования артерии
ФА – фиброатерома, ФАТК – фиброатерома с тонкой капсулой, ПУИн –
патологическое утолщение интимы, ФКА – фиброкальцинированная атерома.
При анализе распределения типов АСБ внутри групп были получены
следующие результаты: количество нестабильных бляшек не зависело от
степени стенозирования коронарной артерии (17% (n=6) и 16% (n=9), p=0,89).
Патологическое
утолщение
интимы
значимо
чаще
определяли
в
ангиографически незначимых стенозах: 17% в сравнении с 2% при значимом
поражении (p=0,03). Фиброатерома являлась наиболее часто встречающимся,
независимо от степени сужения артерии (66% и 77%, p=0,53) В стенозах со
степенью сужения до 50% отмечались преобладание АСБ типа «патологическое
утолщение интимы», тогда как в группе стенозов более 50% чаще встречались
кальцинированные бляшки (рис 3).
19
В
качестве
примера,
иллюстрирующего
зависимость
степени
стенозирования артерии и состава АСБ, приведены изображения ВСУЗИ-ВГ у
больного 57 лет, с клиникой стенокардии напряжения II ФК (рис. 4).
А
Б
Рисунок 4. Клинический пример различного состава АСБ в зависимости
от степени стенозирования коронарной артерии у одного больного. А. бляшка
со степенью сужения менее 50% основной объем которой занимает
фиброзный компонент. Б. бляшка со степенью сужения артерии более 50%.
Обращает на себя внимание глубоко расположенная дуга кальциноза. Это
говорит о разном «возрасте» бляшек у одного и того же больного.
Первоначально количественный анализ морфологии коронарных АСБ был
возможен лишь при исследовании аутопсийного материала [Kragel A. et al.,
1990]. С появлением ВСУЗИ-ВГ стало возможным проводить подобные
исследования in vivo. На сегодняшний день доказано, что независимо от
степени стенозирования артерии основной составляющей атеромы является
фиброзный
компонент,
который
при
этом
обладает
наибольшими
динамическими способностями - изначально объем именно этого компонента
атеромы
подвергается
изменениям
при
прогрессе/регрессе
атеросклеротического поражения. Далее в порядке убывания следуют
фиброзно-липидный компонент, некротическая часть и кальциноз. При этом
данная тенденция прослеживалась независимо от возраста, пола и клинических
форм ИБС [Qian J. et al., 2009].
Работы, в которых изучался состав атеромы, также не выявили связи
между составом бляшки и степенью стеноза: в проспективном исследовании, с
20
участием 106 больных, не было выявлено различий в степени сужения просвета
между бляшками, вызвавшими острый коронарный синдром, и атеромами,
которые были расценены как стабильные [Yamagishi M. et al., 2000].
Частота выявления ФАТК у больных стабильной ИБС в нашем
исследовании (24%) сопоставима данными других авторов: 20% [Jang I.K. et al.,
2005], 31% [Rdzanek A. et al., 2008], 30% [Yamada R. et al., 2010].
Мы анализировали взаимосвязь уровней исследуемых биомаркеров
с
составом бляшек. Средние уровни исследованных биомаркеров представлены в
таблице 9.
Таблица 9. Концентрация биомаркеров у обследованных больных.
Биомаркер
Уровень
Лп(а), мг/дл
94±37
АпоВ-100, мг/дл
92±23
С-РБ, мг/л
1.3 (0.7-3.0)
ММП-7, нг/мл
3,4±1,5
ММП-9, нг/мл
679±483
ТИМП-1, нг/мл
812±221
ТИМП-2, нг/мл
1,7±0,4
При проведении корреляционного анализа, установлена положительная
корреляция апоВ-100, ММП-7 и ММП-9 с объемом некротической части АСБ.
Кроме того, выявлена обратная связь ММП-7 и ММП-9 с фиброзным
компонентом, а ТИМП-1 с фиброзно-липидным компонентом. Отмечалась
тенденция к положительной связи между Лп(а) и общим объемом бляшки (r =
0,33, p = 0,06). Не отмечено связи уровня С-РБ и ТИМП-2 с составом бляшки
(табл. 10).
21
Таблица
10.
Взаимосвязь
между
концентрацией
исследованных
биомаркеров и составом АСБ.
Биомаркер ООБ мм3
НЧ, %
Ка, %
ФИ, %
ФЛ, %
Лп(а)
r = 0,33
r = 0,3
r = 0,24
r = -0,29
r = -0,21
p = 0,06
p = 0,1
p=0,19
p = 0,11
p = 0,24
r = -0,2
r = 0,36
r = 0,03
r = -0,27
r = -0,1
p=0,27
p = 0,042
p = 0,87
p = 0,13
p = 0,58
r = -0,01
r = 0,25
r = 0,16
r = -0,3
r = 0,01
p = 0,96
p = 0,17
p = 0,39
p = 0,1
p = 0,94
r = -0,03
r = 0,43
r = 0,20
r = -0,45
r = -0,08
p = 0,86
p = 0,01
p = 0,28
p = 0,01
p = 0,67
r = 0,27
r = 0,49
r = 0,28
r = -0,4
r = -0,34
p = 0,12
p = 0,005
p = 0,13
p = 0,02
p = 0,06
r = 0,05
r = 0,18
r = 0,21
r = -0,08
r = -0,4
p = 0,8
p = 0,36
p = 0,28
p = 0,67
p = 0,03
r = 0,04
r = -0,15
r = -0,18
r = 0,20
r = 0,06
p = 0,83
p = 0,45
p = 0,35
p = 0,29
p = 0,74
АпоВ-100
СРБ
ММП-7
ММП-9
ТИМП-1
ТИМП-2
Из полученных данных следует, что повышение уровня ММП 7 и 9 типа
связано с увеличением объема некротической части в бляшке и уменьшением
объема фиброзного компонента. ММП относятся к семейству многодоменных
цинк-зависимых эндопептидаз, которые способствуют деградации белков и
протеогликанов внеклеточного матрикса [Galis Z.S. et al., 2002]. К настоящему
времени накоплено достаточно сведений, что данные ферменты ассоциируются
не только с повышенным риском развития ИБС, но и с наличием нестабильных
поражений у больных с уже существующей ИБС [Nilsson L. et al., 2006]. Park с
соавт., изучая влияние ММП-9 на характер атеросклеротического поражения по
данным ВСУЗИ-ВГ, показал, что повышение концентрации этого биомаркера
ассоциируется с бóльшим объемом некротической части (r=0,3, p=0,002), при
этом у больных с повышенной концентрацией ММП-9 чаще выявлялись
осложненные и уязвимые поражения (r=0,2, p=0,002) [Park J.P. et al., 2010].
22
Следует отметить, что в нашей работе аналогичный результат сопровождался
более высоким индексом корреляции (r=0,49, p=0,005). При изучении роли
различных биомаркеров у больных с ИБС было выявлено, что уровень ММП-7
повышается в равной степени как у больных со стабильной ИБС, так и у
больных с нестабильными формами заболевания, при этом необходимо
отметить, что так как уровень ММП-7 не зависел от остальных маркеров
воспаления, авторы считают возможным расценивать данный показатель как
независимый предиктор наличия или развития атеросклероза [Nilsson L. et al.,
2006].
Нами не выявлено взаимосвязи между уровнем СРБ и составом бляшки.
Полученные нами данные объясняются тем, что СРБ как белок острой фазы
воспаления,
является
чувствительным,
но
неспецифическим
маркером.
Проводимые исследования у больных с острым коронарным синдромом
показали, что уровень СРБ коррелирует с объемом некротической части как в
симптом-связанном так и в других поражениях [Otake H. et al., 2008]. Ko и
соавт., обследовав 70 больных со стабильной ИБС, также не выявил
взаимосвязи между объемом некротической части по данным ВСУЗИ-ВГ с
уровнем СРБ [Ko Y.G. et al., 2012].
Уровень Лп(а) показал отсутствие достоверной взаимосвязи с составом
бляшки, однако апоB-100, являющийся составной частью Лп(а) ассоциировался
с повышением объема некротической части. В исследовании Voros и соавт.
(2013), 60-ти больным были выполнены ВСУЗИ-ВГ и компьютерная
томографическая коронарография, а также определение уровней Лп(а) и апоВ100. Из результатов работы следует, что уровень апоВ-100 ассоциировался с
менее кальцинированным составом бляшки (r = 0,31, p = 0,03). Уровень Лп(а)
имел прямую корреляцию с ООБ (r = 0,42, p = 0,01), объемом фиброзного
компонента (r = 0,38, p = 0,02) [Voros S. et al., 2013]. Таким образом, несмотря
на то, что результаты нашей работы совпадают с данными полученными в
предыдущих исследованиях, суммарная информация о взаимосвязи между
исследованными биомаркерами и составом бляшки, остается противоречивой,
23
это указывает на необходимость продолжения исследований в данном
направлении.
ВЫВОДЫ
1. По результатам внутрисосудистого ультразвукового исследования со
спектральным анализом радиочастотных данных у 24% больных со
стабильным
течением
ИБС
в
коронарных
артериях
выявляются
нестабильные атеросклеротические бляшки - фиброатеромы с тонкой
капсулой. Частота выявления нестабильных бляшек не отличается в
поражениях с различной степенью стенозирования магистральных
коронарных артерий.
2. У больных хронической ИБС по результатам ВСУЗИ с виртуальной
гистологией
состав
атеросклеротических
бляшек
не
зависит
от
функционального класса стенокардии и давности заболевания.
3. У больных стабильной ИБС старше 55 лет отмечается увеличение
кальциноза
и
уменьшение
объема
фиброзного
компонента
в
атеросклеротических бляшках коронарных артерий по данным ВСУЗИ с
«виртуальной гистологией». Наличие артериальной гипертонии также
ассоциируется с уменьшением объема фиброзного компонента бляшки.
4. У больных хронической ИБС, находящихся на длительной терапии
статинами,
не
выявлено
атеросклеротической
взаимосвязи
бляшки
и
между
концентрацией
составом
холестерина
липопротеидов низкой и высокой плотности, а также липопротеида(а).
5. У больных со стабильным течением ИБС уровень таких биомаркеров как
апобелок
В100
положительно
и
матриксные
коррелирует
с
металлопротеиназы
объемом
7
и
некротической
9
типа
части
атеросклеротических бляшек коронарных артерий.
24
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
В связи с высокой частотой выявления нестабильных атеросклеротических
бляшек в коронарных артериях использование ВСУЗИ со спектральным
анализом радиочастотных данных может служить важным дополнительным
методом
оценки
состояния
коронарного
русла
при
недостаточной
информативности традиционной рентгенконтрастной ангиографии. Оценка
прогностической значимости состава атеросклеротических бляшек по данным
ВСУЗИ
с
виртуальной
гистологией
требует
проведения
дальнейших
В100
матриксных
исследований.
Определение
концентрации
апобелка
и
металлопротеиназ 7 и 9 типа может быть использовано в качестве
дополнительных факторов, ассоциирующихся с наличием нестабильных
атеросклеротических бляшек, и служить основанием для проведения более
активной медикаментозной терапии, направленной на снижение риска
сердечно-сосудистых осложнений.
25
СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Митрошкин М.Г., Матчин Ю.Г., Ежов М.В., Сафарова М.С., Соболева Д.И.,
Доценко
Ю.В.
Значение
спектрального
анализа
радиочастотных
данных
внутрисосудистого ультразвукового исследования в оценке пограничных стенозов
у больных хронической ишемической болезнью сердца. Кардиология. 2011;
51(10): 4-8.
2. Матчин Ю.Г. Митрошкин М.Г. Ежов М.В. Внутрисосудистое ультразвуковое
исследование коронарных артерий. Доктор.Ру. 2011, 66(7): 12-20.
3. Ежов М.В., Егорова Л.А., Сафарова М.С., Митрошкин М.Г., Афанасьева О.И.,
Меднис И.М., Кухарчук В.В., Коновалов Г.А., Покровский. С.Н. Регрессия
коронарного атеросклероза после афереза липопротеида (а) у молодого мужчины
с ишемической болезнью сердца. Кардиологический вестник. 2012; 7(1): 31-34.
4. Митрошкин М.Г., Матчин Ю.Г., Сафарова М.С., Аджиев Р.Н., Ежов М.В.,
Кухарчук В.В. Морфологические особенности атеросклеротических бляшек в
зависимости от степени стенозирования коронарных артерий у больных со
стабильной ишемической болезнью сердца. Кардиологический вестник. 2013; 8(1):
35-40.
5. Матчин
Ю.Г.,
Митрошкин
М.Г.,
Ежов
М.В.
Роль
внутрисосудистого
ультразвукового исследования коронарных артерий в рентгенэндоваскулярной
диагностике и лечении коронарных артерий. Вестник МЕДСИ. 2012; 17: 10-21.
6. Митрошкин М.Г., Ежов М.В., Матчин Ю.Г., Атанесян Р.В., Соболева Д.И.,
Кухарчук В.В. Спектральный анализ радиочастотных данных внутрисосудистого
ультразвукового исследования коронарной атеромы у больных хронической
ишемической болезнью сердца. Тезисы. Всероссийская научно-практическая
конференция. "Новые возможности в диагностике, лечении и снижении
смертности от сердечно-сосудистых заболеваний" Москва 2010 2-3 июня. с. 26.
7. Safarova M., Ezhov M., Afanasieva O., Mitroshkin M., Adamova I., Utkina E.,
Konovalov G., Pokrovsky S. Specific Lp (a) apheresis for coronary atherosclerosis
regression. Тезисы. 80 Европейский конгресс по атеросклерозу. Милан, Италия. с.
638A
26