На правах рукописи МАКСИМОВА МАРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

На правах рукописи
МАКСИМОВА
МАРИНА АЛЕКСАНДРОВНА
Сравнительное изучение
антигипертензивного эффекта и переносимости
S-амлодипина и рацемического амлодипина
при монотерапии и в комбинации с β-адреноблокатором
у больных артериальной гипертонией
14.01.05 – кардиология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва 2013
Работа выполнена в отделе профилактической фармакотерапии ФГБУ
«Государственный научно-исследовательский центр профилактической
медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
Марцевич Сергей Юрьевич
Официальные оппоненты:
профессор кафедры кардиологии
ГБОУ ДПО Российской медицинской академии
последипломного образования Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор
Бунин Юрий Андреевич
руководитель лаборатории применения амбулаторных
диагностических методов в профилактике ХНИЗ отдела
первичной профилактики ХНИЗ в системе здравоохранения
ФГБУ Государственного научно-исследовательского центра
профилактической медицины Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор
Горбунов Владимир Михайлович
Ведущая организация: ГБОУ ВПО Первый Московский государственный
медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России
Защита диссертации состоится «____» _______________2013 г в ____часов
на заседании диссертационного совета Д 208.016.01 при ФГБУ Государственный
научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава
России (101990, Москва, Петроверигский переулок, 10, стр.3).
С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале ФГБУ Государственный
научно-исследовательский центр профилактической медицины
Автореферат разослан «____» _________________2013 г
Ученый секретарь
Диссертационного совета
Кандидат медицинских наук
Киселева Н.В.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
АГ – артериальная гипертония
АГП – антигипертензивные препараты
АГТ – антигипертензивная терапия
АД – артериальное давление
АК – антагонисты кальция
АЛТ – аланинаминотрансфераза
АСТ – аспартатаминотрансфераза
ДАД – диастолическое артериальное давление
В – визит
ВНОК – Всероссийское научное общество кардиологов
ЕОАГ – Европейское общество по артериальной гипертонии
ЕОК – Европейское общество кардиологов
ИБС – ишемическая болезнь сердца
ОфАД – офисное артериальное давление
САД – систолическое артериальное давление
СД – сахарный диабет
СМАД – суточное мониторирование артериального давления
Ср. – среднее
ССО – сердечно-сосудистые осложнения
ст. – степень
ПЭ – побочные эффекты
ФК – функциональный класс
ХНИЗ – хронические неинфекционные заболевания
ЧСС – частота сердечных сокращений
ЭКГ – электрокардиографическое исследование
β-АБ – β-адреноблокатор
ALLHAT – Antihypertensive and Lipid–Lowering treatment to prevent Heart Attack
Trial
ASCOT – Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial
NYHA — New York Heart Association
SESA – Safety and Efficacy of S–Amlodipine
VALUE – Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation
1
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность
темы.
В России эпидемиологические исследования АГ
свидетельствуют о неизменной распространенности этого заболевания: около 40%
взрослого населения страдает АГ (Оганов Р.Г. и др., 2011, Романенко Т.С. и др.,
2013).
АК из группы дигидропиридинов входят в состав основных классов АГП и
широко используются для лечения больных АГ и больных ИБС. Амлодипин
относится к АК дигидропиридинового ряда второго поколения и является одним
из наиболее хорошо изученных АК с позиций доказательной медицины
(Метелица В.И., 2002). Его эффективность и способность существенно снижать
риск
развития
ССО
подтверждена
в
таких
крупномасштабных
рандомизированных многоцентровых исследованиях, как ALLHAT (2002), VALUE
(2004), ASCOT (2003, 2005).
Известно, что некоторые вещества, имеющие в молекуле асимметрический
(хиральный) атом углерода, т.е. атом, связанный с четырьмя различными
заместителями, существуют в виде двух и более стереоизомеров – энантиомеров.
Большое количество лекарственных препаратов производится в виде рацемата,
т.е. смеси энантиомеров.
К примеру, рацемическими смесями
являются
пропранолол, соталол, верапамил, небиволол. Амлодипин также является
рацемическим соединением с равной пропорцией двух изомеров (S и R). При этом
разные
энантиомеры
лекарственного
средства
имеют
различную
фармакологическую активность. Исследования рацемической смеси амлодипина
показали, что S-изомер обладает большим фармакологическим эффектом, чем R.
Также отмечено, что R-изомер быстрее удаляется из крови в сравнении с Sизомером: его период полувыведения составляет 34,9 ч против 49,6 ч у S-изомера
(Laufen H et al., 1994). Блокирующая кальциевые каналы активность Sамлодипина в 1000 раз выше, чем у R-амлодипина (Zhang X-P. et al., 2002).
Был проведен ряд исследований по изучению препарата изолированного
изомера амлодипина - S-амлодипина,
доказавших его
эффективность и
безопасность при лечении пациентов с АГ. Большинство из этих исследований
были выполнены в Индии (Hiremath MS et al., 2002, Kerkar PG, 2003, Lekha Pathak
et al., 2004, Thacker HP, 2007) и они не очень многочисленны. В России до
проведения настоящего исследования не выполнялись работы по сравнению
препарата изолированного изомера амлодипина с рацемическим амлодипином у
пациентов с АГ.
2
Наиболее крупным исследованием в отношении S-амлодипина является
исследование SESA (2003), целью которого была оценка эффективности и
переносимости S–амлодипина при лечении больных АГ. Отмечено, что Sамлодипин обладал выраженным антигипертензивным эффектом, при этом у
большинства пациентов не были зарегистрированы отеки на ногах, имевшиеся
ранее при приеме рацемического амлодипина. Следует отметить, что данное
исследование не было сравнительным, обе группы пациентов получали препарат
S-амлодипина в двух разных дозировках.
При лечении АГ амлодипин достаточно часто применяется в комбинации с
β-АБ. АК и β-АБ являются основными классами АГП. Их совместное применение
является рациональным и рекомендовано к использованию у больных АГ
(Национальные
рекомендации
ВНОК,
2008).
В
России
не
изучалась
комбинированная терапия АГ S-амлодипином и β-АБ.
В связи с этим исследование по определению и сравнительной оценке
антигипертензивного действия и безопасности применения S-амлодипина при
монотерапии и в комбинации с β-АБ представляется весьма актуальным.
Цель исследования. Изучить эффективность и безопасность препарата
изолированного изомера амлодипина (S-амлодипина) при монотерапии, а также
при комбинированной терапии с β-АБ в сравнении с препаратом амлодипина в
виде рацемической смеси у больных АГ 1-2 ст.
Задачи исследования:
1.
Оценить антигипертензивную эффективность препарата S-амлодипина у
пациентов с АГ 1-2 ст. как при монотерапии, так и при комбинированной терапии
с β-АБ атенололом.
2.
Сравнить эффективность монотерапии S-амлодипином с эффективностью
монотерапии рацемическим амлодипином.
3.
Сравнить эффективность комбинированной терапии: S-амлодипин +
атенолол с эффективностью терапии комбинацией рацемический амлодипин +
атенолол.
4.
Изучить переносимость лечения: выявить и сравнить ПЭ в группах S-
амлодипина
и
рацемического
амлодипина
при
монотерапии
и
при
комбинированной терапии с β-АБ.
3
Научная
новизна.
сравнительное
Впервые в России проведено рандомизированное
изучение
эффективности
и
переносимости
препарата
S-
амлодипина у больных АГ 1-2 ст. в сравнении с рацемическим амлодипином.
Впервые проведено рандомизированное перекрестное исследование, где препарат
изучался в составе комбинации с β-АБ.
Выявлено
отсутствие
принципиальных
качественных
различий
в
выраженности антигипертензивного действия между препаратами амлодипина.
Обнаружены некоторые отличия по частоте ПЭ. Отмечено меньшее
количество ПЭ на фоне комбинированной терапии с β-АБ в сравнении с
монотерапией препаратами амлодипина.
Практическая
значимость .
На
основании
полученных
данных
сформулированы рекомендации о целесообразности применения S-амлодипина у
больных АГ 1-2 ст., уточнена величина эффективной дозы изомерического
препарата, даны практические рекомендации по его применению. Изучена
частота возникновения побочных явлений при назначении S-амлодипина, что
позволяет врачам общей клинической практики и специалистам-кардиологам
реально
оценивать
безопасность
назначаемого
препарата.
Данные
о
эффективности и безопасности комбинированной терапии с β-АБ, полученные в
работе,
дают
возможность
практическому
врачу
выбирать
оптимальную
комбинацию указанных препаратов.
Данные проведенного исследования легли в основу положительного
решения в вопросе о регистрации препарата.
Внедрение. Результаты исследования внедрены в клиническую практику
поликлиники ГНИЦПМ.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 4 статьи в
медицинских журналах, входящих в перечень ВАК, и 3 тезисов в материалах
конгрессов и конференций. Результаты исследования также были представлены
на стендовой сессии Российского национального конгресса кардиологов в октябре
2007 г и доложены на симпозиуме в рамках Российского национального конгресса
кардиологов в октябре 2008 г.
Апробация
работы.
Основные
положения
диссертационной
работы
доложены и обсуждены на заседании межотделенческой научной конференции по
апробациям кандидатских диссертаций ГНИЦПМ 16 июля 2013 г.
4
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 4
глав, включающих обзор литературы, материал и методы исследования,
результаты исследования и их обсуждение; заключения, выводов, практических
рекомендаций, указателя литературы, содержащего 30 отечественных и 73
зарубежных источника. Диссертационная работа представлена на 85 страницах
компьютерной верстки, иллюстрирована 11 таблицами и 13 рисунками.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Клиническая характеристика материала
Все пациенты, принимавшие участие в исследовании, были проинформированы о
планируемом исследовании и предстоящих процедурах в письменном виде и
подписали форму информированного согласия. Исследование состояло из 2
частей, которые подробно описаны в разделе «Протокол исследования».
Критерии включения

мужчины и женщины в возрасте от 18 лет с АГ 1-2 ст.: уровень САД 140-179
мм рт.ст. и/или ДАД 90-109 мм рт.ст. согласно классификации ЕОАГ-ЕОК,
2003);
 подписание пациентом информированного согласия.
Критерии исключения
В программу не были включены пациенты с:

симптоматической АГ;

инфарктом
миокарда,
нестабильной
стенокардией,
баллонной
ангиопластикой, стентированием коронарных артерий, аортокоронарным
шунтированием в течение полугода, предшествующего включению в
исследование;

стенокардией
напряжения
ФК
III-IV
по
классификации
Канадского
сердечно-сосудистого общества;

хронической сердечной недостаточностью ФК III-IV (NYHA);

врожденными
или
приобретенными
пороками
сердца
в
стадии
декомпенсации;

наличием тяжелых нарушений ритма и проводимости;

острым нарушением мозгового кровообращения в течение полугода,
предшествующего включению в исследование;
5

почечной, печеночной, дыхательной недостаточностью;

СД I типа, декомпенсированным СД II типа;

атеросклерозом периферических артерий, сопровождающимся синдромом
перемежающейся
хромоты,
требующим
активного
медикаментозного
лечения или оперативного вмешательства;

невозможностью перенести период отмены антигипертензивных препаратов
в течение 7 дней;

невозможностью проведения СМАД по любым причинам;

повышенной чувствительностью к любому из компонентов препаратов;

вероятностью несоблюдения расписания визитов по любой причине.
Больные
В первую часть исследования были включены 39 пациентов (9 мужчин и 30
женщин) с АГ 1-2 ст. Возраст больных: 38 - 82 года, средний возраст составил
62,4±9,8 года. Давность заболевания АГ у исследуемых пациентов составляла от 6
мес до 40 лет (в среднем 14 лет). По результатам проведенного обследования у 15
(38,5%) больных была определена АГ 1 ст., у 24 (61,5%) больных – 2 ст.
8 пациентов в анамнезе имели ИБС. Все больные ИБС находились в
стабильном состоянии, во время исследования им разрешался эпизодический
приём нитроглицерина для купирования приступов стенокардии.
Во вторую часть исследования был включен 31 пациент (7 мужчин и 24
женщины): после первой части исследования 3 больных выбыли из-за ПЭ при
лечении препаратами амлодипина, 5 - отозвали информированное согласие.
Средний возраст пациентов составил 63,4±8,9 лет. У 12 (38,7%) пациентов
отмечалась АГ 1 ст., у 19 (61,3%) – 2 ст.
Протокол исследования
Протокол исследования был одобрен Локальным Этическим Комитетом и
Независимым
междисциплинарным
Комитетом
по
этической
экспертизе
клинических исследований. Также было получено разрешение на проведение
исследования в Министерстве здравоохранения и социального развития России.
Исследование было рандомизированным и состояло из двух частей. Критерии
включения для обеих частей были одинаковыми. В первой части исследования
проводилась монотерапия препаратами амлодипина в параллельных группах в
6
течение 8 нед. Вторая часть была перекрестной и пациенты находились на
комбинированной терапии препаратами амлодипина и β-АБ (рисунки 1 и 2).
В работе использовались следующие лекарственные препараты: Норваск®
(PFIZER, США) – рацемический амлодипин в разовой дозе 5-10 мг; Aзомекс®
(EMCUR, Индия) – S-амлодипин в разовой дозе 2,5-5 мг; Атенолол® (PLIVA,
Хорватия), разовая доза 25-50 мг; Теночек® (IPCA, Индия) - фиксированная
комбинация, содержащая рацемический амлодипин 5 мг и атенолол 50 мг. Все
препараты принимались один раз в сутки.
При м е ча н и я: В - в из и т, б /х к ро ви – б ио хи ми ч ески й а на ли з кр о ви
Рис. 1 Схема первой части исследования.
При м е ча н и я: В – в из ит
Рис. 2 Схема второй части исследования.
7
Периоды отмены терапии продолжительностью 7 дней проводились перед
лечением каждым препаратом и каждой комбинацией. На этот период пациентам
отменялась вся АГТ, разрешался эпизодический прием препаратов короткого
действия при повышении АД > 150/90 мм рт.ст. Пациентам с ИБС разрешали
прием
короткодействующих
стенокардии.
Другая
препаратов
сопутствующая
нитроглицерина
терапия
оставалась
при
приступах
неизменной
на
протяжении всего времени участия пациента в исследовании. Рандомизацию
выполняли по истечении периодов отмены: в первой части исследования
рандомизация определяла назначаемый препарат,
во второй части - только
очередность лечения каждой комбинацией.
В первой части исследования на визите В-0 пациентам регистрировали ЭКГ,
брали образцы крови для определения биохимических показателей и липидного
спектра. На каждом визите оценивали офАД и ЧСС. СМАД проводили перед
началом лечения (визит В1) и через 8 нед. на фоне терапии (визит В3).
Увеличение дозировки исследуемых препаратов в 2 раза было предусмотрено
через 4 нед. лечения на визите В2 при недостижении целевого уровня АД. На
визитах В2 и В3 регистрировали возможные ПЭ препаратов. С целью контроля
безопасности терапии на визите В3 повторно брали образцы крови для
определения биохимических показателей и липидного профиля.
Во второй части исследования всем пациентам было проведено лечение
каждой комбинацией препаратов продолжительностью по 4 нед. На всех визитах
оценивалось офАД, ЧСС, фиксировались возможные ПЭ. Увеличение дозы
препаратов в 2 раза было предусмотрено через 2 нед. лечения на визитах 2В2 и
2В5 при недостижении целевого уровня АД. ЭКГ регистрировали в начале и в
конце курса лечения каждой комбинацией препаратов для контроля безопасности
терапии.
Во избежание синдрома отмены дозу β-АБ атенолола между курсами лечения
снижали постепенно по схеме до полной отмены, после чего следовал период
отмены терапии. По истечении этого периода каждому пациенту по таблице
рандомизации назначали вторую комбинацию препаратов.
Методы исследования

Стандартный
опрос,
позволяющий
выяснить
анамнез
основного
заболевания, продолжительность и особенности течения АГ, ст. повышения
АД, сопутствующую патологию;
8

Физикальное обследование с определением антропометрических данных,
ЧСС, а также включающее в себя измерение офАД по общепринятой
методике: измерение АД в положении сидя после 5 мин. отдыха,
трехкратно, с интервалом между измерениями не менее одной мин.;

Лабораторное
исследование,
включавшее
в
себя
определение
биохимических показателей (креатинин, глюкоза, АСТ, АЛТ) и липидного
спектра;

Регистрация ЭКГ в состоянии покоя, лежа на спине в 12 стандартных
отведениях на электрокардиографе «SCHILLER CARDIOVIT CH-6340»;

СМАД на регистраторе фирмы «SCHILLER», Швейцария, модель ВR-102.
Частота измерений в дневное время (с 7.00 до 23.00) составляла один раз в
15 мин., в ночное время (с 23.00 до 7.00) - один раз в 30 мин.
Индивидуальный анализ
У всех больных оценивалась динамика АД на фоне лечения каждым из
препаратов. Для этого сравнивали результаты измерения офАД до лечения и на
фоне терапии. Препарат считали эффективным, если пациент достигал целевого
уровня АД: < 140/90 мм рт.ст. для всех пациентов или < 130/80 мм рт.ст. для
пациентов с СД. При анализе данных СМАД оценивалась динамика средних
показателей АД за определенные промежутки времени (сутки, день, ночь) в
сравнении с исходными.
Статистическая обработка результатов
При обработке результатов использовались современные стандартные
статистические программы. Оценка результатов исследования проводилась с
использованием
критериев.
параметрических
Проверка
на
и
непараметрических
нормальность
распределения
статистических
выполнялась
с
помощью критериев Шапиро-Уилка и Лиллиефорса. При нормальном
распределении количественных данных результаты представлены в виде М+σ
(М - среднее, σ – среднее квадратичное отклонение), при отличном от
нормального распределении количественных признаков – в виде Ме (25-ый;
75-ый процентили), где Ме - медиана.
В зависимых группах (группа до и после лечения каждым из препаратов)
сравнение данных по эффективности лекарственных средств проводилось с
9
использованием t-критерия Стьюдента в случае нормального распределения
признака, и с использованием непараметрического критерия Вилкоксона в
случае распределения, отличного от нормального. В независимых группах
(сравнение данных по разным препаратам) оценивался или t-критерий
Стьюдента для независимых групп, или непараметрический критерий Манна Уитни при отличном от нормального распределении признака.
Различия расценивались как статистически значимые при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты первой части исследования
В первой части исследования участвовало 39 пациентов. Из них 20 получали
рацемический
амлодипин,
19
-
S-амлодипин.
Полностью
завершили
исследование 34 пациента, выбыли из-за ПЭ 5 пациентов: 3 - в группе
рацемического амлодипина и 2 - в группе S-амлодипина.
Сравнение групп рандомизации
При
сравнении
амлодипина,
2
групп
статистически
продолжительности
больных,
значимая
основного
получавших
разница
заболевания,
в
разные
препараты
показателях
по
возраста,
гемодинамическим
параметрам, соотношению полов на начало лечения отсутствовала (таблица 1).
Антигипертензивная эффективность препаратов
Оба препарата амлодипина обладали выраженным антигипертензивным
действием, отмечалось статистически значимое снижение офСАД: в группе
рацемического амлодипина р<0,001 через 4 нед. и р<0,00001 через 8 нед.
лечения, в группе S-амлодипина р<0,00001 в обеих временных точках.
Снижение офДАД также было статистически значимым: на фоне терапии
рацемическим амлодипином р<0,05 через 4 нед. и р<0,00001 через 8 нед., на
фоне терапии S-амлодипином р<0,00001 в обеих временных точках.
При сравнении выраженности антигипертензивного эффекта препаратов
амлодипина отмечено, что через 8 нед. лечения статистически значимых
отличий между препаратами по влиянию на уровень офСАД и офДАД
выявлено не было, но через 4 нед. лечения S-амлодипином снижение САД и
ДАД на его фоне было более значимым в сравнении с рацемическим
амлодипином (р=0,036 и р=0,013 соответственно).
10
Изменение офСАД и офДАД на фоне лечения каждым из препаратов по
сравнению с исходными данными представлено на рисунках 3 и 4.
0
АД, мм рт.ст.
ΔСАД 4 нед
ΔСАД 8 нед
-10
*
-20
-12,7
-21,1
-28,2
-30
S-амлодипин
-21,7
Рацемический амлодипин
При м е ча н и я: * - р < 0 , 05
Рис. 3 Изменение показател ей офСАД на фоне терапии ( Δ
САД).
АД, мм рт.ст.
0
ΔДАД 4 нед
-5
*
-10
ΔДАД 8 нед
-5,5
-11,5
-15
-12,5
-16,8
-20
S-амлодипин
Рацемический амлодипин
При м е ча н и я: * - р < 0 , 05
Рис.
4
Изменение
показателей
офДАД
на
фоне
терапии
(ΔДАД).
11
Таблица 1
Сравнительная
характеристика
пациентов
на
момент
включения в исследование (результаты рандомизации) .
М±σ; Ме (25%;75%)
Данные
пациентов
Возраст (лет)
Длительность АГ
(лет)
Ме (25%;75%)
Пол n; (%)
мужчины
женщины
ОфСАД
(мм рт.ст.)
ОфДАД
(мм рт.ст.)
ЧСС (уд/мин.)
Ср.САД24
(мм рт.ст.)
Ср.САДд.
(мм рт.ст.)
Ср.САДн.
(мм рт.ст.)
Ср.ДАД24
(мм рт.ст.)
Ср.ДАДд.
(мм рт.ст.)
Ср.ДАДн.
(мм рт.ст.)
Рацемический
амлодипин
(n=20)
Sамлодипин
(n=19)
Уровень
р
64,1±10,1
60,7±9,5
0,3
8,0 (4,0; 32,5)
10,0 (3,0; 16,0)
0,5
4 (20%)
16 (80%)
5 (26,3%)
14 (73,7%)
нд
146,1±10,5
149,6±8,8
0,3
89,2±5,5
93,3±7,5
0,1
71,2±8,6
71,5±7,8
0,9
134,9±13,6
135,4±10,0
0,9
137,3±13,3
138,0±9,6
0,9
127,1±16,4
126,0±14,8
0,8
84,4±8,2
85,7±8,1
0,6
86,4±8,4
89,1±7,6
0,3
77,7±9,2
77,6±12,3
1,0
При м е ча н и я: М – ср ед не е з на че ние ; σ – сре дн ек ва д ра ти чно е о тк ло н ен ие ; Ме –
м ед иа на ; ( 25 %; 7 5% ) – ин т ерк ва р ти ль н ы й ра з м а х; н д - не до с т о ве рно ; 24 -с у т. ; д
– дн ев но е , н – но ч но е ; n - к о ли ч ес тво б о л ь ных
Динамика показателей СМАД
При анализе результатов СМАД отмечено достоверное снижение средних
показателей (суточных, дневных, ночных) САД и ДАД на фоне лечения каждым из
препаратов и не выявлено статистически значимого влияния этих препаратов на
ЧСС (таблица 2).
12
Таблица 2
Показатели СМАД до начала лечения и на фоне лечения
рацемическим амлодипином и S-амлодипином.
М±σ
Показатели
Рацемический амлодипин
исходно
8 нед. ле чения
Ср.САД24 (мм рт.ст.)
134,9±13,6
122,9±11,7****
Ср.САДд. (мм рт.ст.)
137,3±13,3
124,4±11,7****
Ср.САДн. (мм рт.ст.)
127,1±16,4
118,0±15,5**
Ср.ДАД24 (мм рт.ст.)
84,4±8,2
75,6±4,6*****
Ср.ДАДд. (мм рт.ст.)
86,4±8,4
77,6±4,4****
Ср.ДАДн. (мм рт.ст.)
77,7±9,2
68,9±6,7***
Ср.ЧСС24 (уд/мин.)
74,7±10,2
75,6±9,2
Ср.ЧССд. (уд/мин.)
77,2±11,0
78,4±10,0
Ср.ЧССн. (уд/мин.)
64,4±7,7
65,2±8,0
S-амлодипин
Показатели
исходно
8 нед. ле чения
Ср.САД24 (мм рт.ст.)
135,4±10,0
122,4±8,1***
Ср.САДд. (мм рт.ст.)
138,0±9,6
124,4±7,8****
Ср.САДн. (мм рт.ст.)
126,0±14,8
115,5±9,5*
Ср.ДАД24 (мм рт.ст.)
85,7±8,1
73,2±4,8*****
Ср.ДАДд. (мм рт.ст.)
89,1±7,6
75,1±5,0*****
Ср.ДАДн. (мм рт.ст.)
77,6±12,3
66,5±5,9***
Ср.ЧСС24 (уд/мин.)
75,8±7,4
75,9±5,9
Ср.ЧССд. (уд/мин.)
78,4±7,8
78,7±6,5
Ср.ЧССн. (уд/мин.)
66,0±7,4
65,9±6,6
При м е ча н ие : М – с ре дн е е зн а ч ен ие ; σ – ср е дн еква д ра т ич н о е о т кло н ен ие ; * р< 0 ,0 5, * * - р < 0 ,01 , * * * - р< 0 ,0 01 , * * ** - р < 0, 00 01 , * * ** * - р < 0 ,0 00 01 –
до с то в ерн о ст ь ра зл ичи й до л еч е ни я и на фо н е ле ч ени я ; 2 4- с у т. ; д – дн евно е , н но ч но е
13
В группе S-амлодипина отмечено более выраженное снижение показателей
ср.ДАД24 и ср.ДАДд. (р=0,04, р=0,03 соответственно) (рисунок 5).
0
ΔСр.ДАД24
ΔСр.ДАДд.
мм рт.ст.
-4
Рацемический амлодипи
-8
-8,8
-8,8
-12
S-амлодипин
-12
-13,6
-16
При м е ча н и я: * - р < 0 , 05
Рис. 5 Сравнение сниже ния ДАД при СМАД на фоне терапии
препаратами амлодипина .
Индивидуальный анализ эффективности препаратов
Достижение пациентами целевого уровня офАД на каждом визите на фоне
лечения исследуемыми препаратами представлено в таблице 3.
Таблица 3
Оценка эффективности препаратов (по визитам) .
Пациенты (n;%)
достигшие целевого офАД
На
начальной
дозе
препарата
Рацемический
амлодипин
(n=20)
9; 45,0%
На удвоенной
дозе препарата
+9; 45,0%
Пациенты
(n;%), не
достигшие
целевого
офАД
2; 10,0%
всего 18; 90,0%
+8; 42,1%
S-амлодипин
(n=19)
10; 52,6%
всего 18; 94,7%
1; 5,3%
При м е ча н ие : n – ко л ич ес тво б о л ьн ых
14
Таким образом, в результате лечения целевого уровня АД в обеих группах
достигли по 18 пациентов.
Побочное действие препаратов
ПЭ возникали у больных при лечении обоими препаратами амлодипина. Все
зарегистрированные ПЭ эффекты не носили характера серьезных и не требовали
назначения
дополнительной терапии.
Зарегистрированные
ПЭ
изучаемых
препаратов представлены в таблице 4.
Таблица 4
Побочные эффекты ( количество случаев).
ПЭ
Рацемический
амлодипин
S-амлодипин
Отеки ног
5
9
Аллергические реакции
1
3
Боли в области сердца
3
0
Боли в животе
1
1
Гиперемия и ощущение
жара лица
Сухость во рту
1
1
2
0
2
1
Перебои в работе сердца,
сердцебиение
Гиперплазия и
кровоточивость десен
Учащенное
мочеиспускание
Изменение режима
дефекации
Головокружение
1
0
0
1
2
0
1
0
Боли в спине
2
0
Всего случаев
21
16
Наиболее частыми ПЭ при приеме препаратов амлодипина были отеки ног.
В 4 случаях при развитии ПЭ в виде отеков ног средней степени выраженности (2
пациента при лечении S-амлодипином, 2 - при лечении рацемическим
амлодипином) больные отказались от завершения первой части исследования.
Одна пациентка досрочно завершила первую часть исследования в связи с
развитием болей в спине и животе на фоне приема рацемического амлодипина.
15
Результаты второй части исследования
Во вторую часть исследования был включен 31 пациент. Все они полностью
завершили исследование.
Сравнение групп рандомизации
При сравнении 2 групп больных, отличавшихся по очередности назначаемых
комбинаций препаратов, статистически значимая разница в показателях возраста,
продолжительности основного заболевания, по гемодинамическим параметрам,
соотношению полов на начало лечения отсутствовала (таблица 5). В дальнейшем
это позволило анализировать показатели всей группы в целом вне зависимости от
последовательности назначаемых комбинаций препаратов.
Таблица 5
Сравнительная
характеристика
включения
вторую
во
часть
пациентов
на
исследования
момент
(результаты
рандомизации). М±σ; Ме (25%;75%)
Данные
пациентов
Возраст (лет)
Длительность АГ
(лет)
Ме (25%;75%)
Пол n (%)
мужчины
женщины
ОфСАД
(мм рт.ст.)
ОфДАД
(мм рт.ст.)
ЧСС (уд/мин.)
Ме (25%;75%)
ЧСС по ЭКГ
(уд/мин.)
Ме (25%;75%)
Частота от еков
при монотерапии
препаратами
амлодипина (n)
Рацемический
амлодипин +
атенолол
n=16
S-амлодипин +
атенолол
n=15
р
62,1±8,7
64,9±9,2
0,39
7,5 (4,0; 18,0)
16,0(5.0; 38,0)
0,12
4 (25%)
12 (75%)
138,4±10,4
3 (20%)
12 (80%)
141,5 ± 9,9
0,40
84,3± 5,1
83,9 ±6,8
0,84
66,5 (63,0; 71,5)
63,0 (62,0; 74,0)
0,50
69,0 (61,5; 78,0)
65,0 (61,0; 68,0)
5
5
нд
0,13
нд
При м е ча н и я: М – ср ед не е з на че ние ; σ – сре дн ек ва д ра ти чно е о тк ло н ен ие ; Ме –
м ед иа на ; ( 25 %; 7 5% ) – и нт ер ква рти л ь ный ра з ма х; н д - н едо сто ве рно ; n –
ко ли ч ест во б о л ьн ых
16
Влияние препаратов на АД и ЧСС
Обе комбинации препаратов оказывали выраженный антигипертензивный
эффект и вызывали статистически значимое урежение ЧСС. Динамика офАД и
САД, мм
рт.ст.
ДАД, мм
рт.ст.
p=0,0008
p=0,006
p=0,0009
До лечения
p=0,006
p=0,000001
140
120
100
80
60
40
20
0
p=0,000009
ЧСС представлена на рисунках 6 и 7.
Через 2 нед.
Через 4 нед.
ЧСС,
уд/мин.
Рис. 6 Динамика офАД и ЧСС на фоне лечения комбинацией
САД, мм
рт.ст.
ДАД, мм
рт.ст.
p=0,0001
Через 2 нед.
p=0,002
p=0,000007
До лечения
p=0,00005
140
120
100
80
60
40
20
0
p=0,000001
1
p=0,0000001
рацемический амлодипин + атенолол.
Через 4 нед.
ЧСС, уд/мин.
Рис. 7 Динамика офАД и ЧСС на фоне лечения комбинацией Sамлодипин + атенолол .
При сравнении выраженности антигипертензивного эффекта на фоне
лечения двумя комбинациями препаратов амлодипина статистически значимых
отличий по влиянию на уровень офСАД, офДАД и ЧСС выявлено не было ни через
2, ни через 4 нед. лечения.
Индивидуальный анализ эффективности препаратов
Достижение пациентами целевого уровня офАД на каждом визите на фоне
лечения исследуемыми комбинациями препаратов представлено в таблице 6.
17
Таблица 6
Оценка эффективности препаратов (по визитам) .
Пациенты ( n; %),
достигшие целевого уровня
офАД
Визит 2
Визит 4
нед.
нед.
Рацемический
амлодипин +
атенолол
S-амлодипин +
атенолол
Пациенты
(n; %), не
достигшие
целевого офАД
16; 52%
+9 ; 29 %
всего 25; 81%
6; 19%
13; 42%
+13; 42%
всего 26; 84%
5; 16%
При м е ча н ие : n – ко л ич ес тво б о л ьн ых
Таким образом, целевого уровня АД в группе рацемического амлодипина
достигли 25 пациентов, в группе S-амлодипина – 26.
Побочное действие препаратов
Зарегистрированные ПЭ представлены в таблице 7. Во всех случаях развития
ПЭ коррекции или отмены терапии не требовалось.
Таблица 7
Побочные эффекты (количество случаев).
ПЭ
Общая слабость
Сонливость
Головная боль
Головокружение
Отеки ног
Перебои в работе
сердца, сердцебиение
Аллергические
реакции
Гиперемия и
ощущение жара лица
Боли в области
сердца
Боли в животе
Гипотония
(симптоматическая)
Боли в спине
Всего случаев
Рацемический
амлодипин +
атенолол
3
2
2
0
1
1
S-амлодипин +
атенолол
2
0
1
2
1
1
1
1
1
0
1
0
2
1
0
0
1
16
0
8
18
У большей части пациентов (n=17) ПЭ не регистрировались ни на фоне
одной, ни на фоне другой комбинации. У 4 пациентов ПЭ были зарегистрированы
на фоне лечения обеими комбинациями, у 3 больных - только на фоне
комбинации, в состав которой входил S-амлодипин, и у 7 пациентов - только на
фоне комбинации с рацемическим амлодипином (таблица 8).
Таблица 8
Сопряженность побочных эффектов.
S-амлодипин + атенолол ( n)
Рацемический
амлодипин +
атенолол
(n)
ПЭ
Нет
Есть
Нет
17
3
Есть
7
4
При м е ча н ие : n – ко л ич ес тво б о л ьн ых
На фоне терапии S-амлодипин + атенолол побочные эффекты регистрировались
реже, чем на фоне лечения рацемическим амлодипином и атенололом, различие
между группами было статистически значимым (χ2=6,9, р=0,009) (таблица 8).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким
образом,
продемонстрировали
результаты
антигипертензивную
выполненного
эффективность
исследования
монотерапии
амлодипином в дозе 2,5 мг, сопоставимую с эффективностью
S-
монотерапии
рацемическим амлодипином в дозе 5 мг при лечении пациентов с АГ 1-2 ст. На
фоне терапии S-амлодипином отмечено также более значимое снижение офСАД и
офДАД через 4 нед. лечения, а по данным СМАД ср.ДАД24 и ср.ДАДд.
Антигипертензивный
отличался
от
эффект
комбинации
антигипертензивного
эффекта
S-амлодипина
комбинации
с
β-АБ
не
рацемического
амлодипина с β-АБ.
Переносимость
препарата
оказалась
сопоставима
с
переносимостью
оригинального препарата рацемического амлодипина, но на фоне монотерапии
S-амлодипином зарегистрировано большее количество случаев отеков нижних
конечностей.
Отмечалась лучшая переносимость S-амлодипина в составе комбинации с βАБ, чем при монотерапии.
На
фоне
лечения
обеими
комбинациями
препаратов
наблюдалось
статистически значимое уменьшение ЧСС.
19
Данное исследование послужило основой для регистрации препарата в
России.
ВЫВОДЫ
1. S-амлодипин в дозе 2,5 мг при приеме один раз в сутки обладает
выраженным антигипертензивным действием у пациентов с артериальной
гипертонией 1-2 степени, сопоставимым с эффектом рацемического
амлодипина в дозе 5 мг, а в некоторых случаях даже превосходящим его:
для
офисного
систолического
артериального
давления
и
офисного
диастолического артериального давления через 4 недели лечения р<0,05,
для
диастолического
артериального
давления
среднесуточного
и
среднедневного при суточном мониторировании артериального давления
р<0,05.
2. При
сочетании
S-амлодипина
антигипертензивного
действия
с
атенололом
не
отличается
выраженность
от
его
выраженности
антигипертензивного действия комбинации рацемического амлодипина с
атенололом.
3. Побочные эффекты, зарегистрированные на фоне терапии S-амлодипином,
в целом характерны для дигидропиридиновых антагонистов кальция, при
этом во время монотерапии S-амлодипином, в сравнении с рацемическим,
несколько чаще регистрируются отеки ног – у 25% пациентов при приеме
рацемического амлодипина и у 47% - при приеме S-амлодипина.
4. При
комбинации
препаратов
амлодипина
с
β-адреноблокатором
атенололом отмечается меньшее количество побочных эффектов (в первую
очередь отеков ног - 3,2%) в сравнении с монотерапией препаратами
амлодипина.
5. В
целом,
принципиальных
преимуществ
S-амлодипина
перед
рацемическим амлодипином у больных артериальной гипертонией 1-2
степени не выявлено, поскольку различия между ними носят только
количественный
характер
и
клинически
не
значимы.
Не
удалось
определить группу больных, которым был бы показан именно этот
препарат.
20
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
S-амлодипин может использоваться наряду с рацемическим амлодипином
при лечении пациентов с АГ 1-2 ст., но принципиально от него не отличается.
При монотерапии начальная дозировка S-амлодипина должна быть в 2 раза
меньше дозировки рацемического амлодипина.
Для уменьшения частоты и выраженности ПЭ целесообразно использовать Sамлодипин в комбинации с β-АБ.
21
СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ
ДИССЕРТАЦИИ
1. Максимова М.А., Лукина Ю.В., Толпыгина С.Н., Шилова Е.В., Дмитриева
Н.А., Марцевич С.Ю. Сравнительное изучение эффективности и
безопасности нового препарата амлодипина – S-амлодипина у больных
артериальной гипертонией 1-2 степени. Рациональная фармакотерапия в
кардиологии, 2008; 4(2): 34-37.
2. Марцевич С.Ю., Дмитриева Н.А., Деев А.Д., Соколова Л.А., Якусевич В.В.,
Лукина Ю.В., Максимова М.А., Захарова А.В., Серажим А.А., Воронина В.П.
Достижение целевого уровня артериального давления у больных
артериальной гипертонией: оригинальный и дженерический препараты
амлодипина. Рациональная фармакотерапия в кардиологии, 2009; 5(6): 3540.
3. Марцевич С.Ю., Лукина Ю.В., Дмитриева Н.А., Лерман О.В, Толпыгина
С.Н., Серажим А.А., Воронина В.П., Максимова М.А., Дроздова Л.Ю.,
Захарова А.В. Сравнение нового дженерика и оригинального препарата
рамиприла у больных АГ и высоким риском сердечно-сосудистых
осложнений. Рациональная фармакотерапия в кардиологии, 2010; 6(1): 2028.
4. Максимова М.А., Лукина Ю.В, Марцевич С.Ю. Роль S-амлодипина в
комбинированной терапии артериальной гипертензии антагонистами
кальция и бета-адреноблокаторами. Рациональная фармакотерапия в
кардиологии, 2013; 9(3): 236-240.
5. Максимова М.А., Марцевич С.Ю., Дмитриева Н.А., Лукина Ю.В., Толпыгина
С.Н., Шилова Е.В. Сравнительное изучение эффективности и
переносимости S-амлодипина и рацемического амлодипина в лечении
артериальной гипертензии 1-2 степени. XIV Российский национальный
конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса (тезисы
докладов), Москва, 16-20 апреля 2007, 404-405.
6. Максимова М.А., Марцевич С.Ю. Новый препарат амлодипина (Sамлодипин): сравнительное рандомизированное исследование у больных
артериальной гипертонией 1-2 степени.
Российский
национальный
конгресс кардиологов «Кардиология без границ», материалы конгресса 9-11
октября 2007. Приложение 1 к журналу Кардиоваскулярная терапия и
профилактика, 189-190.
7. YV Lukina, SY Martsevich, NA Dmitrieva, OV Lerman, SN Tolpygina, AA
Serazhim, VP Voronina, MA Maksimova, LU Drozdova, AV Zakharova, EA
Gofman. Сomparative study of original and generic ramipril in patients with
arterial hypertension and high risk of cardiovascular complications. Milan, June
17-20, 2011. J Hypertension, 2011 V.29, e-Suppl.A:278.
22