Маркова Е.В. - Московский государственный медико

На правах рукописи
УДК: 618.3: 616.12.-008.331
Маркова Евгения Владимировна
Оптимизация комплексного лечения гестоза с учетом применения
комбинации антагонистов кальция и бета-адреноблокаторов
14.01.01 – Акушерство и гинекология (мед. науки)
14.01.04 – Внутренние болезни (мед. науки)
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2012
1
Работа выполнена в Государственном
бюджетном образовательном
учреждении
высшего профессионального образования
«Московский
государственный медико-стоматологический университет имени А.И.
Евдокимова» Министерства здравоохранения и социального Российской
Федерации
(ГБОУ
ВПО
МГМСУ
имени
А.И.
Евдокимова
Минздравсоцразвития России)
Научные руководители:
Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор
МАНУХИН Игорь Борисович
Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор
СТРЮК Раиса Ивановна
Официальные оппоненты:
Зуев Владимир Михайлович - доктор медицинских наук, профессор
(ООО «Клиника ЛМС» («Будь Здоров»), главный специалист по акушерству и
гинекологии)
Барт Борис Яковлевич - доктор медицинских наук, профессор
(ГБОУ ВПО "Российский национальный исследовательский медицинский
университет имени Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, заведующий
кафедрой поликлинической терапии №1 лечебного факультета)
Ведущее учреждение:
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет
имени И.М Сеченова» Минздравсоцразвития России
Защита состоится «____» ___________ 201_ г. в ___ часов на заседании
диссертационного совета Д208.041.06, созданного на базе ГБОУ ВПО МГМСУ
имени А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России по адресу: 127473,
Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО МГМСУ
имени А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России (127206, г. Москва, ул.
Вучетича, д. 10а)
Автореферат разослан _____ ________________2012 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук
Ю.Н. Пономарева
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Одним из главных заболеваний в структуре экстрагенитальной патологии у
беременных является артериальная гипертония (АГ) (Адашева Т.В.; Демичева
О.Ю., 2004), которая выступает одной из ведущих причин материнской
заболеваемости и смертности, а также осложнений со стороны плода. АГ,
сопутствующая беременности, может являться причиной невынашивания
беременности, угрозы ее прерывания, задержки внутриутробного развития и
внутриутробной
гипоксии
преждевременных
плода,
родов,
а
на
более
преждевременной
поздних
сроках
отслойки
–
нормально
расположенной плаценты, кровотечения в родах и в послеродовом периоде
(Сидорова
И.С.,
неврологическими
2003).
АГ
у
беременных
осложнениями
у
матери
также
ассоциирована
(нарушение
с
мозгового
кровообращения) и новорожденного (Савельева Г.М.; Шалина Р.И. и соавт.,
2010).
Стабильное
повышение
артериального
давления
(АД)
во
время
беременности, является предиктором гипертонической болезни в последующем
(Bellami L., 2007). Антигипертензивная терапия (АТ) при гестозе является
основным звеном в комплексном лечении данной патологии (Рогов В.; Шилов
Е., 2003).
Среди осложнений беременности гестоз занимает ведущее место по
материнской и перинатальной смертности. Понятие «гестоз» («преэклампсия» в
соответствии
с
классификацией
Всероссийского
научного
общества
кардиологов (ВНОК) 2010 г.) складывается из нескольких синдромов, но
ведущим является гипертензивный. В то же время повышение АД может
приводить к развитию гестоза во второй половине беременности (Макаров
О.В.; Николаев Н.Н.; Волкова Е.В., 2006). Поэтому крайне важным является
правильный подбор антигипертензивной терапии,
основной целью которой
является снижение риска осложнений для матери и плода, сохранение
беременности
и
подготовка
к
родам
3
(Диагностика
и
лечение
сердечнососудистых заболеваний при беременности: Российские рекомендации
комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов, 2010).
В настоящее время беременным с АГ назначаются лишь препараты,
отвечающие
критериям
эффективности
и
безопасности,
изученные
в
клинических исследованиях и при многолетнем опыте применения (Стрюк
Р.И., 2008). К таким препаратам относятся агонисты альфа-2-адренергических
рецепторов, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция (Верткин А.Л.,
Мурашко Л.Е., Ткачева О.Н. и соавт., 2003). Наиболее изученным и широко
применяемым в течение многих лет препаратом является метилдопа, однако в
виду центрального действия препарат обладает побочными эффектами, такими
как сонливость, головная боль, головокружение, сухость во рту, депрессия и
прочие, что требует в некоторых случаях отмены препарата
А.В., 2006).
(Барабашкина
Препаратами выбора в данной ситуации являются бета-
адреноблокаторы, которые снижают артериальное давление, не приводя к
нарушению маточноплацентарного кровотока (МПК) (Брыткова Я.В.; Игнатьев
И.В.; Казаков Р.Е. и соавт., 2009). Одним из широко применяемых бетаадреноблокаторов является бисопролол (Гендлин Г.Е.; Борисов С.Н.; Мелехов
А.В., 2010).
Антагонисты кальция, согласно рекомендациям ВНОК, Рабочей группы по
лечению артериальной гипертонии Европейского общества гипертонии (ESH)
и Европейского общества кардиологов (ESC), могут применяться уже в I
триместре беременности (Моисеев В.С., 2008). Данные препараты не только
эффективно снижают артериальное давление, но и обладают токолитическим
действием, что особенно важно при угрозе прерывания беременности, нередко
сопутствующей артериальной гипертонии беременных (Стрюк Р.И.; Бухонкина
Ю.М.; Сокова Е.А. и соавт., 2009). Антагонисты кальция не оказывают
отрицательное влияние на плацентарный кровоток и состояние плода
(Giannubilo S.R. et al., 2012). Из данной группы препаратов наиболее часто
применяется короткодействующий дигидропиридиновый антагонист кальция
нифедипин. К сожалению, этот препарат назначается в виде плановой
4
антигипертензивной терапии, хотя не отвечает современным критериям
плавного и стойкого снижения артериального давления, позволяющего
избежать резкого колебания АД в течение суток, негативно влияющего на
плацентарную гемодинамику (Диагностика и лечение сердечнососудистых
заболеваний при беременности: Российские рекомендации комитета экспертов
Всероссийского научного общества кардиологов, 2010). Ввиду этого является
целесообразным
назначение
нифедипина
пролонгированного
действия,
позволяющего поддерживать стабильный целевой уровень АД в течение суток.
Выбор безопасного и эффективного антигипертензивного препарата при
беременности,
осложненной
гестозом,
остается
проблемой,
требующей
дальнейшего изучения. Монотерапия АГ при беременности не всегда является
эффективной, что, возможно, связано с различными механизмами развития
гипертензивного
синдрома
при
беременности,
многообразием
звеньев
патогенеза гестоза. Ввиду этого альтернативное монотерапии применение
комбинации современных антигипертензивных препаратов (АП) (бисопролол и
гидрохлортиазид, бисопролол и пролонгированный нифедипин) является
актуальным. Изучение эффективности комбинированной терапии, ее влияния
на
маточноплацентарный
и
фетоплацентарный
кровоток
(ФПК),
внутрисердечную гемодинамику и структурно-функциональные показатели
левого желудочка (ЛЖ) матери представляет клинический и научный интерес.
Цель работы
Оценить
клиническую
эффективность
комбинированной
антигипертензивной терапии у беременных с гестозом.
Задачи исследования
1. Изучить особенности клинического течения гестоза в современных условиях и
выделить факторы риска осложненного течения беременности и родов.
2. Изучить структурно-функциональные показатели левого желудочка, показатели
суточного профиля АД, маточноплацентарного и фетоплацентарного кровотока
у беременных с гестозом.
3. Оценить роль симпатоадреналовой системы в прогнозировании течения
5
беременности и родов у беременных с гестозом различной степени тяжести.
4. Обосновать применение комбинации бета-адреноблокаторов и антагонистов
кальция, бета-адреноблокаторов и тиазидных диуретиков в комплексном
лечении гестоза.
5. Оценить корригирующее действие комбинации изучаемых антигипертензивных
средств на суточный профиль АД, структурно-функциональное состояние
левого желудочка, плацентарный кровоток и состояние плода у беременных с
гестозом.
Научная новизна
Проведена оценка эффективности и безопасности комбинированного
применения современных антигипертензивных препаратов в комплексной
терапии гестоза и влияния этой терапии на структурно-функциональные
показатели
левого
желудочка
матери,
маточноплацентарный
и
фетоплацентарного кровоток, состояние плода.
В работе показано значение современного метода – оценки активности
симпатоадреналовой
системы
с
помощью
измерения
величины
бета-
адренореактивности мембран эритроцитов (бета-АРМ) – в патогенезе развития
гестоза.
Оптимизирована лечебная тактика у беременных с гестозом различной
степени тяжести с учетом нарушения внутрисердечной гемодинамики,
показателей суточного мониторирования АД, плацентарной гемодинамики.
Практическая значимость
Полученные результаты позволяют прогнозировать вероятное течение
гестоза как в амбулаторных, так и в стационарных условиях, осуществить
подбор
антигипертензивной
терапии
в
зависимости
от
клинического
проявления гестоза и его возможных осложнений. Правильный выбор
антигипертензивной терапии позволяет пролонгировать беременность до
оптимальных
сроков,
способствует
снижению
осложнений и подготовке к родоразрешению.
6
частоты
перинатальных
Предложенная комбинированная антигипертензивная терапия может
быть успешно использована у беременных с трудно контролируемой
артериальной гипертонией при гестозе, с высоким риском прогрессирования
гестоза в тяжелые формы.
Рекомендуемый уровень снижения артериального давления, достигнутого
с помощью терапии, позволяет стабилизировать маточноплацентарный и
фетоплацентарный кровоток в пределах гестационной нормы, компенсировать
нарушения плацентарного кровотока и внутриутробную гипоксию плода,
сопутствующую гестозу.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Факторами риска осложненного течения беременности и родов у пациенток
с гестозом являются: нарушенный суточный профиль АД, повышенная
активность симпатоадреналовой системы, раннее появление нарушений
плацентарной гемодинамики и протеинурии.
2. Комбинированная антигипертензивная терапия улучшает нарушенные у
беременных с гестозом структурно-функциональные показатели левого
желудочка,
показатели
внутрисердечной
гемодинамики,
нормализует
суточный профиль АД и позволяет достичь целевых значений АД у 85-90%
беременных.
3. У беременных с гестозом отмечается значимая высокая активность
симпатоадреналовой
системы
(определенная
по
уровню
бета-
адренореактивности мембран эритроцитов), снижению которой в большей
степени
способствует
сочетанная
терапия
бисопрололом
и
гидрохлортиазидом.
4. Раннее
появление
нарушений
плацентарного
кровотока
является
предиктором тяжелого течения гестоза в дальнейшем, тенденции к его
быстрому прогрессированию, показанием к тщательному мониторингу
артериального давления и своевременному назначению антигипертензивной
терапии.
7
5. Комбинированная
нарушенные
антигипертензивная
показатели
терапия
корригирует
маточноплацентарного
и
исходно
фетоплацентарного
кровотока у беременных с гестозом, независимо от предшествующего фона
(артериальная гипертония) и выбора комбинации препаратов (бисопролол и
гидрохлортиазид; бисопролол и пролонгированный нифедипин).
Внедрение в практику
Методы, использованные в данном исследовании, полученные результаты
внедрены в лечебный процесс и применяются в акушерском стационаре при
ГКБ №70 г. Москвы, женской консультации Городской поликлиники №54 УЗ
ЮАО г. Москвы.
Апробация диссертации
Апробация диссертации проведена 3 июля 2012 г на совместном
заседании
кафедр:
акушерства
и
гинекологии
лечебного
факультета,
внутренних болезней стоматологического факультета, терапии №1 ФПДО
ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России.
Доклад по диссертационной работе представлен на XXXIV Научнопрактической конференции молодых ученых МГМСУ (Москва, 2012).
Объем и структура
Диссертация изложена на 135 страницах, состоит из введения, обзора
литературы, глав с описанием материалов и методов исследования, изложением
результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и
практических рекомендаций, списка литературы, включающего 108 российских
и 72 иностранных автора. Диссертация содержит 9 рисунков, 22 таблицы.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 5 статей в
медицинских изданиях, рекомендуемых ВАК Минобрнауки.
8
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
В исследовании приняли участие 100 беременных в возрасте от 18 до 45
лет с гестозом легкой и средней степени тяжести на сроке беременности 22-32
недели.
В работе использована классификация гестоза по степени тяжести,
принятая Российским обществом акушеров-гинекологов в 2005 г. (с оценкой
тяжести по балльной шкале Goeke, в модификации Г.М. Савельевой). В
соответствии с современной классификацией, принятой ВНОК в 2010 г, в
данном исследовании гестоз легкой и средней степени тяжести соответствует
умеренной преэклампсии, а сочетанный гестоз на фоне АГ легкой и средней
степени тяжести – преэклампсии на фоне хронической артериальной
гипертонии.
Все беременные, включенные в исследование, были обследованы во
время госпитализации, амбулаторно и при повторной госпитализации для
подготовки к родам и родоразрешения. Группу контроля дополнительно
составили 25 условно здоровых беременных.
Средний возраст обследуемых составил 32,40±7,15 лет. Пациентки были
сопоставимы по возрасту, анамнезу и симптомам гестоза – таблица №1.
Таблица №1. Общая характеристика больных по группам наблюдения
Показатели
Группа I - беременные
с гестозом легкой и средней
степени
(n=50)
27±4,45
9
Группа II - беременные с
сочетанным гестозом на
фоне АГ (n=50)
5
3
Возраст, лет (М±m)
Отягощенный семейный
анамнез по гипертонической
болезни
Отягощенный семейный
анамнез по гестозу
Средняя продолжительность
АГ до беременности, лет
(М±m)
Акушерско-гинекологический анамнез:
Первородящие
Повторнородящие
31±6,17
10
__
3,50±2,80*
38
12
9
14
36
Количество предшествующих
1-5
беременностей
Количество предшествующих
1-4
искусственных абортов
Невынашивание
9
беременности
(самопроизвольные
выкидыши,
преждевременные роды)
Гестоз во время предыдущих
9
беременностей
Антенатальная гибель плода
1
в анамнезе
Рубец на матке (Кесарево
4
сечение в анамнезе)
Сопутствующие заболевания:
НЖО I-II степени
9
Хронический пиелонефрит
6
Аномалии развития почек
4
(нефроптоз, удвоение почки)
Аномалии развития почечных
2
сосудов
Хроническая венозная
6
недостаточность и
варикозное расширение вен
нижних конечностей
Выраженность клинических симптомов гестоза:
АГ I степени (АД до 160/90
33
мм рт. ст.)
АГ II степени (АД более
17
160/90 мм рт. ст.)
Пастозность - отеки 1 степени
21
Выраженные отеки
29
Протеинурия (следы белка –
31
до 1 г/сут)
Выраженная протеинурия
7
(более 1 г/сут)
Преждевременное созревание
14
плаценты
Нарушение плацентарного
22
кровотока IA и IВ степени
Нарушение плацентарного
11
кровотока IIAB степени
Задержка внутриутробного
13
развития плода 1-2 степени
10
1-7
1-6
13
11
1
6
18
9
1
26
38
12
22
20
24
12
27
7
8
Все беременные с гестозом были разделены на 2 группы: 50 беременных
с гестозом легкой и средней степени тяжести – I группа и 50 беременных с
сочетанным гестозом на фоне артериальной гипертонии – II группа, III группу
составили 25 женщин с физиологическим течением беременности, АД у
которых не превышало 120/80 мм рт. ст. за весь период гестации (группа
контроля). С учетом проводимой антигипертензивной терапии I и II группы
были разделены на подгруппы: Ia и Iб, IIа и IIб. На рисунке №1 представлен
дизайн исследования.
Дозы препаратов подбирались методом титрования.
Проводимая
антигипертензивная терапия считалась эффективной при достижении у
большинства обследуемых целевого уровня АД <140/90 мм рт. ст., отсутствия
гемодинамических
нарушений
плацентарного
кровотока,
признаков
фетоплацентарной недостаточности.
Всем беременным проводилось клинико-инструментальное обследование:
исходно, при включении в исследование, через 4 недели, через 12 недель и за 2
недели до предполагаемого срока родов.
При проведении суточного мониторирования АД
анализировались
следующие показатели: среднесуточное систолическое и диастолическое АД в
мм рт. ст. (ср. сут. САД, ср. сут. ДАД); среднедневные и средненочные
показатели САД и ДАД в мм рт. ст. (ср. дн. САД, ср. дн. ДАД; ср. н. САД, ср. н.
ДАД).; временной гипертонический индекс (ВГИ) для САД и ДАД в дневное и
ночное время (доля измерений АД в %, превышающих верхнюю границу
нормы в общем числе регистраций): ВГИ САД ср. дн., ВГИ ДАД ср. дн.; ВГИ
САД ср. н., ВГИ ДАД ср. н. Оценивалась вариабельность АД в дневное и
ночное время для САД и ДАД в мм рт. ст. (Вар САД ср. дн., Вар ДАД ср. дн.;
Вар САД ср.н., Вар ДАД ср.н.).
Эхокардиография выполнялась по общепринятой методике. Определяли
структурно-функциональные
показатели
левого
желудочка:
конечный
диастолический (КДО) и систолический объем (КСО) и размер (КДР, КСР),
размер левого и правого предсердия, толщина задней стенки левого желудочка
11
(ТЗСЛЖ), толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП), индекс массы
миокарда левого желудочка (ИММЛЖ).
Рис. 1. Дизайн исследования
100 беременных с гестозом
легкой и средней степени
тяжести (класс. РОАГ),18-45 лет
Срок беременности 22-32 нед.
подгруппа Ia– 25 чел.
Гестоз легкой и средней тяж.
(Умеренная преэклампсия)
Бисопролол (Конкор) +
пролонг. нифедипин 30 мг
(нифекард XL)
нифедипин 30 мг
подгруппа Iб– 25 чел.
Гестоз легкой и средней тяж.
(Умеренная преэклампсия)
Бисопролол + гидрохлортиазид 6,25 мг
(Лодоз 2,5-5 мг)
подгруппа IIа – 25 чел.
Сочетанный гестоз на фоне
артериальной гипертонии
(преэклампсия на фоне ХАГ)
Бисопролол (Конкор) +
пролонг. нифедипин 30 мг
(нифекард XL)
подгруппа IIб – 25 чел.
Сочетанный гестоз на фоне
артериальной гипертонии
(преэклампсия на фоне ХАГ)
Бисопролол +
гидрохлортиазид 6,25 мг
(Лодоз 2,5-5 мг)
III группа – контрольная –
условно здоровые лица,
25 беременных
исходно
1 мес. –
клинический
осмотр
2 мес. –
клинический
осмотр
УЗИ плода и
допплерометрия,
ЭХОКГ,
Допплер КГ
СМАД
КТГ
Исследование
активности САС
по величине
бета-АРМ
эритроцитов
3 мес. –
клинический
осмотр
4 мес. – ближе к
предполагаемому сроку родов
(за 2-3 нед. до родов)
клинический
осмотр
Диастолическую функцию левого желудочка оценивали по следующим
показателям: Ve, м/с – максимальная скорость раннего диастолического
12
наполнения, Va, м/с – максимальная скорость трансмитрального кровотока во
время систолы левого предсердия; Ve/Va – отношение максимальных скоростей
раннего и позднего наполнения ЛЖ; IVRT, с – время изоволюмического
расслабления ЛЖ; DT, с – время замедления раннего диастолического
наполнения.
При ультразвуковом исследовании (УЗИ) плода регистрировались
следующие параметры: показатели фетометрии: бипариетальный размер,
окружность головы плода, окружность живота, длина бедра, предполагаемая
масса плода, наличие пороков развития у плода, состояние плаценты (степень
зрелости) и количество околоплодных вод (индекс амниотической жидкости в
мм), соответствие сроку беременности по показателям фетометрии.
Оценка
показателей
допплерометрии
проводилась
совместно
с
проведением УЗИ плода, на исходном этапе, через 1, 3, 4 месяца, частота
проведения допплерометрии была увеличена до 1 раза в 5-10 дней у пациенток
с нарушением маточноплацентарного и/или фетоплацентарного кровотока.
Определяли уголнезависимый показатель индекса резистентности (ИР) в
маточных артериях (левой и правой), артерии пуповины (АП). Показатели
кровотока в аорте плода и средней мозговой артерии плода оценивали
дополнительно при наличии нарушений ФПК в АП. ИР определяли в
автоматическом
режиме;
значения
оценивали
в
соответствии
с
процентильными показателями индекса резистентности маточных артерий и
артерии пуповины во второй половине беременности по данным Медведева
М.В., Юдиной Е.В. (Москва, 1999).
Кардиотокография (КТГ) выполнялась всем обследуемым беременным на
сроке беременности более 30 недель, с частотой 1 раз в 7-14 дней, в положении
лежа на спине или сидя, по стандартной методике. Анализировали время,
частоту сердечных сокращений плода (базальный ритм), двигательную
активность
плода
(количество
шевелений
плода
в
час),
количество
акцелераций, наличие и выраженность децелераций, короткая вариабельность
13
сердечного
ритма
(STV),
характер
кривой
КТГ
(монотонный
ритм,
синусоидальная кривая и пр.), токограмма (тонус миометрия).
Адренореактивность
организма
оценивали
по
величине
бета-
адренорецепции клеточных мембран эритроцитов (бета-АРМ) (Р.И. Стрюк,
И.Г. Длусская, 1995). Сущность метода заключается в количественной оценке
степени
ингибирования
гипоосмотического
гемолиза
эритроцитов
в
присутствии бета-адреноблокатора (Стрюк Р.И., Длусская И.Г., 1995).
Величина бета-АРМ у здоровых людей в норме составляет 2-20 условных
единиц и остается стабильной в течение всей жизни в условиях привычного
режима труда и отдыха.
Статистическая обработка данных проводилась с
помощью пакета
программ «STATISTICA 6.0». Описание изучаемых параметров в группах
производилось путём расчёта средних значений, стандартной ошибки средних
значений и доверительного 95% интервала. Парные групповые сравнения
проводились непараметрическим методом Mann -Whitney и параметрическими
методами с помощью гипотезы о равенстве средних.
При анализе зависимых выборок для количественных переменных
использовался критерий Уилкоксона. При анализе независимых выборок для
количественных переменных использовался - U-критерий Манна-Уитни.
Вероятность того, что статистические выборки отличались друг от друга
(величина значимости различий), устанавливалась при р<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Исследование завершили 96 беременных – 47 в I группе и 49 во II группе.
3
пациентки
были
исключены
по
причине
несоблюдения
протокола
исследования, 1 беременная из I группы досрочно выбыла из исследования
ввиду экстренного родоразрешения путем операции кесарева сечения на сроке
32 недели по причине прогрессирования тяжести гестоза. Начальная суточная
доза бисопролола составила 2,5 мг, пролонгированного нифедипина – 30 мг,
гидрохлортиазид назначался в фиксированной суточной низкой дозе 6,25 мг.
14
Дозу бисопролола и пролонгированного нифедипина увеличивали при
отсутствии достижения целевого АД на 2,5 мг и 30 мг соответственно. В
подгруппах Iа и IIа бисопролол и гидрохлортиазид назначали перорально, в
утренние часы (Лодоз, Nycomed, Германия), в подгруппах Iб и IIб
пролонгированный нифедипин назначали перорально в первой половине суток,
бисопролол – во второй, при отсутствии эффекта от терапии подбор дозы в
данных подгруппах начинали с увеличения дозы бисопролола на 2,5 мг.
Переносимость препаратов была удовлетворительной.
Побочный эффект бисопролола в виде выраженной брадикардии ни у
одной из обследуемых отмечен не был. Побочное действие нифедипина в виде
тахикардии до 105 ударов в минуту наблюдалось у 5 беременных и не
потребовало отмены препарата.
Суточный профиль АД
При анализе исходных показателей СМАД у всех обследуемых было
выявлено повышение всех параметров, отражающих прессорную нагрузку АД
за сутки, день и ночь по сравнению с группой условно здоровых женщин с
физиологическим
течением
беременности
(таблица
№2).
Показатели
среднесуточного и среднедневного АД были сопоставимы в обеих группах.
Уровень средненочного САД и ДАД был выше у беременных II группы.
Недостаточное снижение АД в ночные часы в группе беременных с
хронической АГ является компенсаторной реакцией, направленной на
поддержание коронарного кровотока и ассоциировано с высокой частотой
гипертрофии
левого
желудочка,
протеинурии,
ухудшающих
течение
беременности (Синицын С.П., Чулков В.С., Вереина Н.К., 2009).
Параметры временного гипертонического индекса АД, как в дневные, так
и в ночные часы, были выше в I группе, по сравнению со II, что является
неблагоприятным
прогностическим
фактором
нарушения
плацентарной
гемодинамики и задержки внутриутробного развития плода. Показатели
вариабельности САД и ДАД в течение суток были сопоставимы в обеих
группах и превышали нормативные значения.
15
Таблица №2. Исходные показатели СМАД у беременных с гестозом и при
физиологическом течении беременности
Параметры СМАД
I группа
(n=50)
II группа
(n=50)
Ср. сут. САД
Ср. сут. ДАД
145,30±4,70
95,26±5,12
146,30±5,64
96,34±5,52
Группа условно
здоровых
беременных (n=25)
105,28±3,37
74,80±2,90
Ср. дн. САД
Ср. дн. ДАД
Ср. н. САД
Ср. н. ДАД
ВГИ САД дн. %
ВГИ ДАД дн. %
ВГИ САД н. %
ВГИ ДАД н. %
Вар. САД дн.
Вар. ДАД дн.
Вар. САД н.
Вар. ДАД н.
146,22±5,40
98,42±7,10
136,43±5,40
88,32±5,82
36,54±6,54
35,43±5,43
36,34±6,56
37,10±4,98
18,22±1,98
22,94±2,02
17,26±2,32
18,30±1,89
148,51±5,54
96,52±6,32
139,75±6,15
92,23±4,42
34,47±4,75
32,53±4,87
30,58±5,43
29,98±4,51
19,95±6,43
17,84±6,42
17,99±4,35
15,77±4,16
102,11±4,35
71,67±5,80
98,05±3,18
70,24±4,66
19,16±1,17
14,40±1,52
9,05±0,88
10,47±2,34
13,22±2,45
8,17±1,98
10,92±2,07
9,35±1,10
Высокая вариабельность АД ассоциирована с риском поражения органовмишеней у пациентов с АГ (Кобалава Ж.Д., 2006). Вариабельность ДАД как в
дневное, так и в ночное время была более выраженной в I группе, что связано с
высоким уровнем общего периферического сосудистого сопротивления
(ОПСС) у данных больных. Выявленные нарушения являются фактором риска
развития преэклампсии и неврологических нарушений у матери (Дуянова О.П.,
2004).
Через 4 недели на фоне проводимой терапии бисопрололом и
гидрохлортиазидом в подгруппах Iа и IIа отмечено достоверное снижение
среднесуточных, среднедневных, средненочных показателей САД и ДАД до
нормативных значений (p<0,05). К концу исследования – к 37-38 неделе
беременности – в подгруппе Iа отмечено достижение целевого уровня АД ≤
140/90 мм рт. ст. у 80%, в IIа – у 86% беременных. При анализе показателей
суточного мониторирования АД в Iб и IIб подгруппах на фоне проводимой
терапии отмечен достаточный корригирующий эффект бисопролола и
пролонгированного нифедипина как через 4 недели, так и на поздних сроках
16
беременности (37-38 недель). Комбинированная терапия бисопрололом и
пролонгированным
нифедипином
продемонстрировала
высокую
эффективность у беременных с гестозом, способствовала достижению целевого
значения АД в 85% случаев в подгруппе Iб и 90% в подгруппе IIб, позволила
пролонгировать беременность в данных подгруппах до доношенных сроков.
Внутрисердечная
гемодинамика
и
структурно-функциональные
показатели левого желудочка
Клинические показатели АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС),
ОПСС были повышены в обеих группах, с более высокими значениями в I
группе беременных (таблица №3). У пациенток II группы отмечались более
выраженные нарушения структурных, объемных показателей ЛЖ, а также
диастолической функции ЛЖ. Объемные показатели и размеры левого
желудочка были увеличены у 75%, размер левого предсердия – у 80% , фракция
выброса – у 60% беременных. Умеренная гипертрофия левого желудочка за
счет
увеличения
стенок
ЛЖ
констатирована
у
88%
обследуемых,
преимущественно у женщин II группы.
Внутрисердечная
соотношения
Ve/Va,
гемодинамика
увеличением
характеризовалась
замедления
пика
уменьшением
Е
и
времени
изоволюмического расслабления ЛЖ в двух группах. Вышеизложенные
изменения характерны для нарушений диастолической функции ЛЖ I типа.
У беременных с гестозом без предшествующей АГ (умеренная
преэклампсия) к 4-й неделе лечения отмечалось значимое снижение ОПСС на
13,34% (p<0,05). Отмечалась тенденция к снижению ЧСС, объемов и размеров
ЛЖ, левого предсердия. Произошло улучшение систолической функции ЛЖ,
что проявилось достоверным увеличением ФВ на 5,42% (p<0,05). Наблюдалось
благоприятное перераспределение трансмитрального кровотока: увеличилось
соотношение Ve/Va на 6,32% (p<0,05),снизилось IVRT на 8,13% (p<0,05), DT
на 32, 20% (p<0,01), что свидетельствует о гемодинамической разгрузке ЛЖ.
17
Таблица №3. Исходные показатели структурно-функционального
состояния левого желудочка у беременных с гестозом и при
физиологическом течении беременности
Показатели
САДкл мм рт. ст.
ДАДкл мм рт. ст.
УО, мл/мин
ЧСС в мин.
СИ, л/мин/м2
ОПСС, дин·с·см-5
КДО, мл
КСО, мл
ТЗСЛЖ, см
ТМЖП, см
ИММЛЖ, г/м2
ФВ, %
ЛП, см
Ve/Va
IVRT, мс
DT, мс
I группа
(n=50)
II группа
(n=50)
153,30±4,70
97,26±5,12
76,93±5,77
89,54±4,10
2,86±0,40
1791,63±27,25
121,68±8,34
44,75±7,36
1,15±0,09
1,12±0,10
119,97±4,48
58,15±5,20
4,06±0,12
0,88±0,06
105,72±3,10
230,20±10,15
149,82±3,60
93,85±4,20
77,50±7,04
87,45±5,00
2,82±0,65
1668,57±18,53
129,42±6,52
51,92±5,54
1,18±0,06
1,22±0,09
125,77±6,48
61,88±3,43
4,19±0,10
0,85±0,09
108,43±3,25
235,43±9,55
Группа условно
здоровых
беременных (n=25)
102,07±5,68
71,14±6,62
81,31±5,27
80,96±5,24
3,50±1,04
1098,92±95,47
113,15±11,06
34,91±8,75
0,99±0,05
0,95±0,03
112,35±15,12
60,21±3,20
3,35±0,23
1,05±0,04
86,41±3,08
101,70±7,46
В подгруппах Iб и IIб ЧСС, ударный объем, объемные характеристики и
размеры
ЛЖ
практически
не
изменились.
Произошло
улучшение
систолической функции ЛЖ, что сопровождалось достоверным увеличением
ФВ на 5,59%. Показатели диастолической функции достигли нормативных
значений и сохранялись на таком же уровне до конца исследования.
Все
используемые
препараты
в
равной
степени
способствовали
достижению целевых значений АД. Однако в группе с сочетанным гестозом на
фоне АГ (преэклампсия на фоне хронической АГ) процент беременных с
нормативным значением САД и ДАД был выше, чем у беременных I группы.
Кардиопротективный эффект, проявившийся в уменьшении объемов и стенок
левого желудочка, ИММЛЖ, коррекции нарушенной диастолической функции
ЛЖ был более выражен при использовании сочетанной схемы бисопролола и
пролонгированного нифедипина у беременных с сочетанным гестозом на фоне
ХАГ. Улучшение сократительной функции ЛЖ, ФВ, ЧСС, ударного объема
18
превалировало в большей степени у беременных подгруппы Ia, на фоне приема
бисопролола с гидрохлортиазидом.
Ультразвуковое
исследование
плода
и
допплерометрия
маточноплацентарного кровотока
У
превалирующего
сопровождался
недостаточности.
теми
или
числа
обследуемых
иными
Преждевременное
признаками
созревание
беременных
гестоз
фетоплацентарной
плаценты
(ПСП)
было
выявлено по данным УЗИ у 26 беременных (14 из I и 12 из II группы), на сроке
24-30 недель беременности. Это эхосонографический признак патологической
незрелости плаценты и плацентарной недостаточности, характерной для гестоза
(Стрижаков А.Н., 2001).
Изолированное нарушение кровотока в бассейне маточных артерий было
выявлено у 36 обследуемых беременных (36%), чаще наблюдалось во II группе
(16 и 20 беременных соответственно), что является характерной особенностью
плацентарной недостаточности при гестозе, когда на начальном этапе ее
развития в патологический процесс вовлекается МПК, а плодовоплацентарный
кровоток не нарушен.
Нарушение МПК II AB степени чаще наблюдалось в I группе, что
свидетельствует в пользу более тяжелого и быстропрогрессирующего течения
гестоза у данных пациенток. Сочетанное нарушение МПК и ФПК во всех
случаях в обеих группах сопровождалось задержкой внутриутробного развития
плода (ЗВУРП). Помимо этого ЗВУРП I степени наблюдалась у 2 беременных
из I и одной беременной из II группы с нарушением МПК в обеих маточных
артериях.
Показатели кровотока в аорте и в средней мозговой артерии плода
оставались в норме у всех обследуемых беременных, что отражает
компенсацию гемодинамики плода на данном этапе течения гестоза.
Исходные показатели допплерометрии МПК и ФПК указаны в таблице
№4. Гемодинамические нарушения плацентарного кровотока были более
19
выражены у беременных I группы: значения ИР в обеих маточных артериях и
артерии пуповины были достоверно выше по сравнению со II группой.
Таблица
№4.
Исходные
показатели
маточноплацентарного
фетоплацентарного кровотока у беременных с гестозом
Показатели
допплерометрии
I группа (n=50)
и
II группа (n=50)
ИР ЛМА
0,67±0,03
0,65±0,04
ИР ПМА
0,68±0,06
0,60±0,07
АП
0,82±0,05
0,76±0,06
ИР – индекс резистентности, ЛМА – левая маточная артерия,
Условно здоровые
беременные
(n=25)
0,52±0,10
0,50±0,13
0,65±0,11
ПМА – правая маточная
артерия, АП – артерия пуповины
При сочетанном гестозе на фоне предшествующей АГ компенсаторные
возможности фетоплацентарного комплекса более выражены и адаптированы к
исходному патологическому фону течения беременности. В то время как при
гестозе, возникающем во второй половине гестации у практически здоровых
женщин с исходным нормальным суточным профилем АД, компенсаторные
процессы в плаценте не успевают развиться в столь короткие сроки, что
выражается в быстром, прогрессирующем нарушении показателей материнской
и плодовой гемодинамики (Тараленко С.В., 2008).
Данные
КТГ
были
соотнесены
с
результатами
УЗИ
плода
и
допплерометрии плацентарного кровотока. Нарушения показателей КТГ в 90%
случаев соответствовали патологическим данным при УЗИ и допплерометрии и
были в равной степени выражены в обеих группах. У обследуемых женщин
наблюдались следующие изменения на КТГ: снижение базального ритма до 110
ударов минуту или его увеличение до 160-180 ударов в минуту, отсутствие или
незначительное
количество
акцелераций,
снижение
STV
и
появление
монотонной кардиотокограммы, уменьшение или, наоборот, чрезмерное
увеличение
двигательной
активности
плода
(число
шевелений)
и
соответственно увеличение времени автоматического соблюдения критериев
Доуза-Редмана.
20
На фоне проводимой терапии бисопрололом и гидрохлортиазидом в
подгруппах Iа и IIа через месяц достигнута нормализация показателей МПК и
ФПК у 18 беременных. У остальных 7 беременных наблюдалось преходящее
нарушение МПК в левой маточной артерии. К предполагаемому сроку родов
(37-38 нед.) из 23 беременных у 19 не было отмечено нарушения МПК, у 4
беременных сохранялись нарушения МПК IA степени. При оценке массы и
размеров плода уже через 1 месяц была выявлена положительная динамика –
достоверное увеличение массы плода, составившее 315,90±56,13 г, отсутствие
прогрессирования ЗВУРП.
В подгруппах Iб и IIб, получавших бисопролол и нифедипин, через 4
недели отмечена нормализация и стабилизация показателей плацентарного
кровотока – достоверное снижение показателя ИР, сопровождающееся
адекватным приростом фетометрических показателей. В подгруппе Iб
увеличение предполагаемой массы плода составило в среднем 218,44±68,90 г, в
подгруппе IIб – 322,74±71,07 г. Ближе к предполагаемому сроку родов
показатели сосудистой резистентности прогрессивно снижались в соответствии
с
адаптивно-приспособительным
изменением
маточноплацентарной
и
плодовоплацентарной гемодинамики (по мере увеличения срока беременности):
нормализация ИР отмечена в обеих подгруппах у большинства беременных (у
20 во II и 22 в IV подгруппе) (рис. 2).
Оценка показателя адренореактивности организма по величине
осмотической резистентности эритроцитов (бета-АРМ)
У всех обследуемых исходно был отмечен высокий уровень бета-АРМ
(более 40 %), причем этот показатель в I группе был значительно выше, чем во
II и достигал 88 % (рис. 3А).
Динамика изменения показателя бета-АРМ на фоне терапии была
неравнозначной в подгруппах: так, в подгруппах Iа и IIа, получавших
бисопролол и гидрохлортиазид (Лодоз), снижение бета-АРМ было выражено в
большей степени по сравнению с подгруппами Iб и IIб, которые принимали
бисопролол и пролонгированный нифедипин (67% и 33% соответственно).
21
Данные различия закономерны: бисопролол, в основе которого лежит
воздействие
на
патогенетическое
звено
гестоза
–
активность
симпатоадреналовой системы, достоверно снижал этот показатель на 34,7% от
исходного уровня.
Рис. 2 Показатели допплерометрии маточноплацентарного кровотока у
беременных с гестозом (к сроку родов)
0.6
*
0.4
*
0.2
0
ИР ЛМА
ИР ПМА
ИР АП
Подгруппа Iа Гестоз без предш.АГ Лодоз
Подгруппа Iб Гестоз без предш. АГ Бисопролол+Нифекард
Подгруппа IIа Гестоз на фоне АГ Лодоз
Подгруппа IIб Гестоз на фоне АГ Бисопролол+нифекард
ИР ЛМА – Индекс резистентности в левой маточной артерии
ИР ПМА – Индекс резистентности в правой маточной артерии
ИР АП – Индекс резистентности в артерии пуповины.
* Р<0,05
Лодоз – бисопролол + гидрохлортиазид 6,25 мг
Рис. 3. Показатели Бета-АРМ, %: 3А- исходно, 3Б – к сроку родов
100
50
67.15
50
58.45
32.11
0
0
А
Б
22
41.43
49.23
*
33.4
*
38.36
*
При
лечении
бисопрололом
в
сочетании
с
пролонгированным
нифедипином отмечалась тенденция к активации симпатоадреналовой системы,
что
связано
с
патогенетическими
эффектами
дигидропиридиновых
антагонистов кальция. Таким образом, в подгруппах беременных, получавших
бисопролол и нифедипин, снижение показателя бета-АРМ было выражено в
меньшей степени, по сравнению с группой женщин, получавших бисопролол и
гидрохлортиазид. Этот эффект обусловлен взаимонивелирующим действием
двух антигипертензивных препаратов – бисопролола и пролонгированного
нифедипина (Карпов Ю.А., Буза В.В., 2005 г.).
Перинатальные исходы
Перинатальные
исходы
удовлетворительными
в
(таблица
обеих
№4).
группах
Всего
наблюдения
родилось
96
были
живых
новорожденных: 47 в I группе и 49 во второй. Срок беременности к моменту
родоразрешения составил 37,25±1,85 недель.
У
98%
обследуемых
удалось
пролонгировать
беременность
до
доношенного срока за счет комплексной терапии гестоза, направленной на
профилактику его прогрессирования в тяжелые формы и развития осложнений.
Частота оперативного
родоразрешения
преобладала во
второй
группе
обследуемых, при этом в 14,6% случаев – планового Кесарева сечения,
поскольку возраст и частота повторных родов в данной группе были выше.
Частота экстренного родоразрешения по причине прогрессирования
гестоза на ранних сроках (35-37 недель) была выше в I группе обследуемых
(60% и 40% соответственно).
Во II подгруппе (беременные с гестозом легкой и средней степени
тяжести) отмечались такие перинатальные осложнения, как гипотрофия плода,
снижение оценки по шкале Апгар на 1 минуте рождения (менее 8 баллов). У 2
беременных
из
данной
подгруппы
произошло
преждевременное
родоразрешение, что свидетельствует в пользу менее благоприятного течения
гестоза у беременных с гестозом без предшествующего фона, по сравнению с
23
беременными, у которых гестоз развивается на фоне предшествующей АГ,
вероятно, ввиду низких адаптационных способностей плацентарного комплекса
у первых к быстро развившейся патологии.
Таблица №4. Родоразрешение и перинатальные исходы у беременных с
гестозом, получавших комбинированную антигипертензивную терапию
Естественные роды
Кесарево сечение:
-экстренное
-плановое
Наложение
акушерских
щипцов
Гипотрофия
новорожденного
Снижение оценки по шкале
Апгар на 1 минуте (<8
баллов)
Преждевременные роды
недоношенным плодом
I группа (n=47)
Iа
Iб
подгруппа
подгруппа
n=23
n=24
16
12
II группа (n=49)
IIа
IIб
подгруппа
подгруппа
n=24
n=25
12
14
2
7
-
5
4
1
4
9
-
5
5
-
4
6
4
3
1
3
-
2
-
2
-
-
Выводы
1. Неблагоприятными прогностическими факторами развития акушерских и
перинатальных осложнений при гестозе являются: преимущественное
повышение диастолического АД, высокая вариабельность АД в течение
суток, выраженная гиперсимпатикотония, раннее появление нарушений
плацентарной гемодинамики.
2. У беременных с сочетанным гестозом на фоне предшествующей АГ
наблюдаются
более
внутрисердечной
выраженные
гемодинамики,
изменения
показателей
структурно-функциональных
показателей левого желудочка, по сравнению с пациентками с гестозом
без предшествующего фона.
3. Комбинированная антигипертензивная терапия у беременных с гестозом
корригирует
исходно
нарушенные
24
структурно-функциональные
показатели левого желудочка, диастолическую функцию, нормализует
нарушенный суточный профиль артериального давления и позволяет
достигнуть целевых значений артериального давления у беременных с
гестозом без предшествующей АГ в 85% случаев, при сочетанном гестозе
– в 90% случаев.
4. Сочетанная
эффективно
терапия
подавляет
бисопрололом
и
выраженную
гидрохлортиазидом
патологическую
более
активность
симпатоадреналовой системы, сопутствующую гестозу, по сравнению с
терапией бисопрололом и пролонгированным нифедипином.
5. Комбинированная антигипертензивная терапия, позволяет корригировать
исходно
нарушенные
показатели
плацентарного
кровотока
нормативных значений за счет достижения целевого уровня АД
до
у
беременных с гестозом независимо от выбранных препаратов и фона,
предшествующего развитию гестоза.
Практические рекомендации
1. У беременных с гестозом антигипертензивную терапию целесообразно
начинать с бисопролола в минимальной суточной дозе 2,5 мг с
постепенным
титрованием дозы.
При
отсутствии
эффективности
монотерапии необходимо назначение комбинированной терапии.
2. Применение гидрохлортиазида в низкой рекомендуемой дозе (6,25-12,5
мг/сут)
в
составе
сочетанной
антигипертензивной
терапии
предпочтительно при гестозе с выраженными отеками, требующими
медикаментозной коррекции, а также у беременных с сочетанным
гестозом на фоне предшествующей АГ, принимавших препарат до
беременности.
3. У пациенток с гестозом, сопровождающимся трудноконтролируемой АГ,
имеющим тенденцию к быстрому прогрессированию, целесообразно
исходное назначение комбинации бисопролола и пролонгированного
нифедипина с индивидуальным подбором суточной дозы препаратов.
25
4. У беременных с выраженной тахикардией, повышенной вариабельностью
артериального давления в течение суток предпочтительна терапия
бисопрололом в сочетании с гидрохлортиазидом в рекомендуемых дозах.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Самойленко Т.Н., Маркова Л.И., Маркова Е.В. Влияние хинаприла в
сочетании с индапамидом на церебральный кровоток и микроциркуляцию
у больных гипертонической болезнью // XVII Российский национальный
конгресс «Человек и лекарство», сборник материалов конгресса. Москва.
– 2010 г. С. 242.
2. Маркова Е.В., Манухин
И.Б. Опыт применения
карведилола у
беременных, страдающих гипертонической болезнью // XVII Российский
национальный конгресс «Человек и лекарство», сборник материалов
конгресса. Москва – 2010 г. – С. 182.
3. Маркова
Л.И.,
Радзевич
А.Э.,
Маркова
Е.В.,
Самойленко
Т.Н.
Гипертоническая болезнь и метаболический синдром: применение
метопролола // Клиническая медицина. – 2010. - № 6. – С. 58-64
4. Маркова Е.В., Манухин И.Б., Стрюк Р.И. Опыт применения комбинации
бисопролола и гидрохлортиазида у беременных с гестозом легкой
степени тяжести. // XVIII Российский национальный конгресс «Человек и
лекарство», сборник материалов конгресса. Москва - 2011 г. - С.92-93
5. Манухин И.Б., Маркова Е.В., Стрюк Р.И. Комбинированная низкодозовая
антигипертензивная терапия у беременных с артериальной гипертонией и
гестозом. // Кардиология. - 2012. - №1. - С. 32-38
6. Манухин И.Б., Маркова Е.В., Стрюк Р.И. Оптимизация комплексного
лечения беременных с гестозом и фетоплацентарной недостаточностью.
// Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - №2. - С. 79-82
7. Манухин И.Б., Маркова Е.В., Стрюк Р.И. Клиническая эффективность
комбинированной антигипертензивной терапии у беременных с гестозом.
// Врач скорой помощи. - 2012. - №8. - С. 41-46.
26
8. Маркова
Л.И.,
комбинированной
Радзевич
А.Э.,
Маркова
антигипертензивной
Е.В.,
терапии
Оптимизация
при
трудно
контролируемой артериальной гипертонии. // Лечащий врач. - 2012. - №
8. - С. 89-93.
27