ЗАТВЕРЖДЕНО

УТВЕРЖДЕНО
Приказ Министерства
здравоохранения Украины
________ № _________
Регистрационное удостоверение
№ _____________________
ИНСТРУКЦИЯ
для медицинского применения препарата
ЭТОПОЗИД
(ETOPOSIDE)
Состав:
действующее вещество: еtoposide;
1 мл раствора содержит этопозида, в пересчете на 100 % вещество - 20 мг;
вспомогательные вещества: спирт бензиловый, етанол безводный, полиэтиленгликоль 300,
полисорбат 80, кислота лимонная, моногидрат, натрия цитрат.
Лекарственная форма. Раствор для инъекций.
Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства.
Производные подофилотоксина. Код АТС L01С В01.
Клинические характеристики.
Показания. Герминогенные опухоли яичка, мелкоклеточные опухоли легких.
Противопоказания. Выраженная миелодепресия, выраженные нарушения функции печени и
почек (клиренс креатинина меньше 15 мл/мин), беременность, кормление грудью, детский
возраст, повышение чувствительности к подофилину и его производным.
Способ применения и дозы. Этопозид (применяется главным образом в комбинации с
другими химиотерапевтическими средствами) вводят внутривенно в дозе 50 - 100 мг/м2 в
сутки. Курс лечения составляет 3-5 дней. Повторные курсы проводятся через 10-20 дней
только после нормализации показателей периферической крови.
При наличии у пациента нарушений функции почек дозы етопозида необходимо уменьшать.
Соответствующие рекомендации приведены в таблице 1.
Таблица 1
Клиренс креатинина
Дозы этопозида
51 мл/мин
50-100 мг/м2 поверхности тела
15 - 50 мл/мин
75 % от начальной дозы
менее 15 мл/мин
препарат противопоказан
При выборе дозы необходимо учитывать миелосупрессорное действие других препаратов при
применении в комбинации с Этопозидом, а также побочные эффекты предшествующей
лучевой терапии и химиотерапии.
Перед введением Этопозид разводят 0,9 % раствором хлористого натрия или 5 % раствором
декстрозы до конечной концентрации 0,2 - 0,4 мг/мл. Раствор, который приготовили таким
образом, вводят путем внутривенного вливания на протяжении 30 - 60 мин.
Побочные реакции.
Со стороны системы кроветворения. Снижение количества лейкоцитов, тромбоцитов и
нейтрофилов (лейкопения) зависит от дозы, которая вводится, и является основным
показателем, ограничивающим дозу Этопозида. Анемия, миелосупрессия является
дозозависимым и дозолимитирующим эффектом. Восстановление показателей крови
происходит обычно на 20-й день после введения стандартной дозы препарата. Были отмечены
редкие случаи острого лейкоза (как с предлейкозной фазой, так и без нее) у пациентов,
получавших этопозид в монотерапии или в сочетании с другими противоопухолевыми
препаратами.
Со стороны пищеварительного тракта. Тошнота и рвота возникают у 30-40 % пациентов и
чаще наблюдаются при пероральном применении, чем при внутривенном. Как правило, эти
явления умеренны или средней тяжести, прекращать лечение из-за желудочно-кишечных
побочных явлений приходится редко. Также возможны боль в животе, анорексия, понос,
стоматит. При применении высоких доз - токсичные реакции со стороны печени (легкая
временная гипербилирубинемия и повышение уровня трансаминаз).
Со стороны сердечно-сосудистой системы. При быстром внутривенном введении у 1 - 2 %
больных отмечалось временное снижение артериального давления, которое обычно
восстанавливается при прекращении инфузии препарата и применении средств
симптоматической терапии. При необходимости возобновления введения Этопозида скорость
инфузии необходимо снизить.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы. Сонливость, повышенная
утомляемость, в некоторых случаях возможна периферическая нейропатия.
Со стороны обмена веществ. Гиперурикемия, при использовании больших доз метаболический ацидоз.
Со стороны репродуктивной системы. Азооспермия, аменорея.
Реакции гиперчувствительности. Симптомы, которые напоминают анафилактические, такие
как повышение температуры, тахикардия, бронхоспазм, одышка отмечали 0,7 - 2 % пациентов.
Эти реакции обычно наблюдаются во время или сразу после введения Этопозида. В таких
случаях рекомендовано прекратить введение препарата и назначить симптоматическую
терапию. Сообщалось также о случаях гипертензии и/или приливов крови к лицу.
Нормализация АД обычно происходит в течение нескольких часов после прекращения
инфузии этопозида. Иногда возникали отечность лица или языка, кашель, обильное
потоотделение, цианоз, ощущение сдавливания в горле, ларингоспазм, боль в спине, потеря
сознания. О возникновении апноэ, связанного с гиперчувствительностью, сообщалось редко. В
редких случаях анафилаксия может приводить к летальному исходу.
Дерматологические реакции. Обратимая алопеция, в некоторых случаях тотальная, возникает,
по крайней мере, у 66 % больных. Редко отмечается появление пигментации, зуда. В одном
случае наблюдался рецидив лучевого дерматита. При использовании этопозида в дозах,
находящихся в стадии исследования, сообщалось о развитии генерализованных зудящих
эритематозных пятнисто-папулезных высыпаний, сопровождающихся периваскулитом.
Другие токсические проявления. Периферическая нейротоксичнисть (1–2%). Изредка
отмечаются: остаточный привкус во рту, лихорадка, пигментация, дисфагия, слепота
коркового генезиса; наблюдался рецидив лучевого дерматита (1 случай), метаболический
ацидоз, токсичное действие на ЦНС (необычная утомляемость, затрудненная ходьба,
ощущение онемения или покалывания в пальцах рук и ног, слабость), мускульные судороги,
гиперурикемия, флебит (боль в месте инъекции ), при попадании под кожу – выражено
местнораздражающее действие.
Передозировка. Общие дозы 2,4 - 3,5 г/м2, вводимые внутривенно на протяжении трех дней,
приводили к тяжелому воспалению слизистых оболочек и токсическому поражению костного
мозга.
У больных, которые получали более высокие, по сравнению с рекомендуемыми, дозы
етопозида, отмечался метаболический ацидоз и наблюдались случаи токсического влияния на
печень.
Антидота для применения в случае передозировки препарата Етопозид нет. Больным с
признаками передозировки нужно немедленно отменить Етопозид и назначить
детоксикацикационную и симптоматическую терапию.
В случае передозирования могут приниматься такие меры:
при тошноте, рвоте – противорвотные средства;
при аллергических реакциях – отмена препарата, кортикостероиды, антигистаминные
препараты, плазмозаменители;
при бронхоспазме – аминофилин, кортикостероиды;
при гипотензии – отмена препарата, плазмозаменители;
при гиперурикемии – аллопуринол.
Применение в период беременности или кормления грудью. Этопозид противопоказан при
беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить
кормление грудью.
Во время лечения и на протяжении 3 месяцев после его окончания пациенткам детородного
возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции.
Экспериментальными исследованиями установлено, что Этопозид имеет тератогенное и
эмбриотоксичное действие.
Дети. Препарат противопоказан детям.
Особенные меры безопасности. При приготовлении и введении растворов препарата, как и
при работе с другими противоопухолевыми средствами, необходимо быть осторожным и
пользоваться перчатками. В случае попадания раствора препарата на кожу или слизистые
оболочки следует немедленно тщательно смыть раствор с кожи водой с мылом, а слизистые
промыть чистой водой.
Особенности применения.
1. Этопозид надо применять под наблюдением врача, который имеет опыт использования
противоопухолевых химиотерапевтических препаратов.
2. Угнетение функции костного мозга является токсичным эффектом, который ограничивает
дозу Этопозида. Во время лечения препаратом необходимо регулярно определять состав
форменных элементов крови – в начале терапии, в перерыве и перед каждым следующим
курсом лечения Этопозидом. В случае снижения количества тромбоцитов ниже 50 х 109/л
и/или абсолютного количества нейтрофилов до 0,5 х 109/л терапию необходимо прекратить.
3. В случае возникновения симптомов, напоминающих анафилактические, таких как озноб,
лихорадка, тахикардия, бронхоспазм, одышка, введение препарата следует прекратить и
начать терапию с использованием кортикостероидов и/или антигистаминных средств.
4. С ограничением применяют у пациентов, которые раньше принимали лучевую и
химиотерапию, больным с ветряной оспой, опоясывающим герпесом, при инфекционных
поражениях слизистых оболочек, при нарушениях сердечного ритма, при повышенном
риске развития инфаркта миокарда, нарушениях функции печени, заболеваниях нервной
системы (эпилепсия), хроническом алкоголизме.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими
механизмами. Во время лечения следует избегать занятий, которые требуют повышенного
внимания и быстрых психомоторных реакций.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
При сопутствующей лучевой терапии или терапии другими препаратами, которые подавляют
функцию костного мозга, цитотоксическое и миелосупресивное действие етопозида может
усиливаться.
Синергичний противоопухолевый эффект проявляется при применении етопозида вместе с
цисплатином, карбоплатином, митомицином С, циклофосфамидом, BCNU, винкристином,
дактиномицином и цитозинарабинозидом.
Фенилбутазон, салицилат натрия и ацетилсалициловая кислота могут вытеснять етопозид,
связанный с белками плазмы.
Экспериментально обнаружена перекрестная резистентность между антрациклинами и
етопозидом.
Неразбавленный концентрат не должен контактировать с акриловыми полимерами (которые
могут входить в состав шприцев и инфузионных систем) или полимерами на основе
акрилнитрила, бутадиена и стирола, поскольку он может повлечь повреждение или протекание
систем. При использовании разбавленных растворов этого не наблюдается
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика. Этопозид является полусинтетической производной подофилотоксина и
имеет свойство перерывать клеточный цикл на премитотической фазе, что приводит к
аккумуляции клеток на поздних фазах S и G2. Хотя точный механизм действия етопозида
невыясненный, похоже, что его цитотоксический эффект приводит к одиночным и двойным
разрывам цепочек ДНК и соединений между белками и ДНК. Цитотоксический эффект
этопозида состоит в нарушении процесса разрезания-сшивки ДНК под влиянием фермента
топоизомеразы II. Энзим ковалентно связывается с ДНК, образуя протеинассоциированные
разрывы.
Этопозид также угнетает проникновение нуклеозидов сквозь плазматическую мембрану,
которая препятствует синтезу и восстановлению ДНК.
Фармакокинетика. После внутривенного введения этопозида пиковая концентрация в плазме
составляет 30 мкг/мл. Этопозид активно метаболизируется в организме. Препарат выводится
двухфазно: у взрослых с нормальной функцией почек и печени период полувыведения в
среднем составляет приблизительно 1,5 часа с периодом окончательного выведения 3 - 11 час.
Максимальные уровни концентрации в плазме и площадь под кривой, которая описывает
изменение концентрации в плазме, с течением времени увеличиваются прямо
пропорционально с дозами выше 100 - 600 мг/м2.
Этопозид не накапливается в плазме при ежедневном применении в дозе 100 мг/м2 в
течение 5 дней. Выведение препарата из плазмы крови и почечный клиренс не зависят от
дозы. Связывание с белками плазмы составляет 94 %.
Препарат обнаруживается в плевральной жидкости, в слюне, ткани печени, селезенке, почках,
миометрии, тканях мозга. Уровень выведения этопозида с мочой варьирует в пределах от 5,1
до 14,6 мл/мин/м2, что составляет приблизительно 36 % полного распределения препарата.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства. Прозрачний, почти бесцветний до слабо желтого
цвета раствор.
Несовместимость. Етопозид не следует разбавлять буферными растворами с рН > 8,
поскольку в этом случае возможно образование осадка.
Срок годности. 2 года с даты изготовления in bulk.
Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.
Избегать замораживания.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка. По 5 мл (100 мг) во флаконах, 1 флакон в пачке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель: ОАО «Киевмедпрепарат» (упаковано из in bulk фирмы-производителя
«Дабур Фарма Лимитед», Індия).
Адрес. 01032, Украина, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.
Дата последнего пересмотра.
Заместитель директора
Государственного фармакологического центра
МЗ Украины, д. мед. н., проф.
В. Г. Лизогуб