Эффективность терапии депрессивных расстройств

Публикуется по изданию: Корнетов Н.А.,Счастный Е.Д., Корнетов А.Н.
Эффективность терапии депрессивных расстройств циталопрамом //
Психиатрия и психофармакотерапия. – 2001. – Том 3. - № 4. – С. 132-134
Журнал для психиатров и врачей общей практики
Психиатрия и психофармакотерапия
Том 3/N 4/2001
ИССЛЕДОВАТЕЛЬ–ПРАКТИКЕ
Эффективность терапии
депрессивных расстройств
циталопрамом
Н.А.Корнетов, Е.Д. Счастный, А.Н.Корнетов
НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН, Томск
Введение
В последние десятилетия общемировые тенденции в изучении психических и
поведенческих расстройств выдвинули на первый план проблему депрессий.
По доле в общих потерях, выраженных длительностью нетрудоспособности в
течение жизни, депрессивные расстройства опережают другие психические
расстройства
и
по
мультифакториальная
базовому
патология
сценарию
к
2020
г.
прогноза
по
развития
тяжести
эта
социально-
экономического бремени и гуманитарных последствий для человечества
выйдет на второе место после ишемической болезни сердца [1, 2], что
определено
постоянным
расстройствами
ростом
числа
пациентов
[3,
с
депрессивными
4].
Повышение качества психофармакотерапии аффективных расстройств в
последние годы связывается с появлением на фармацевтическом рынке
антидепрессантов второго и последующих поколений, приближающихся по
своим качествам к "идеальному" препарату [5–7]. Требования к этому
идеальному антидепрессанту следующие: широкий спектр эффективности;
быстрое
начало
действия;
средняя
продолжительность
периода
полувыведения; предсказуемая концентрация в крови; отсутствие побочных
эффектов;
минимальное
взаимодействие
с
другими
лекарственными
препаратами; низкая токсичность при передозировке; отсутствие "синдрома
отмены" (рикошета); отсутствие физической и/или психической зависимости.
Создание "большой пятерки" селективных ингибиторов обратного захвата
серотонина (СИОЗС: флуоксетин, сертралин, флувоксамин, циталопрам,
пароксетин) [8] и развитие нейронаук (нейрогенетика, нейроморфология,
нейрофизиология, нейрохимия, нейропсихология, психофармакология) были
взаимообусловлены
[9–13].
СИОЗС получили название вследствие того, что их селективность в
отношении
захвата
блокирования
серотонина
в
пресинаптического
10
раз
и
более
нейронального
превосходит
обратного
селективность
трициклических антидепрессантов (ТЦА) при практически слабом или полном
отсутствии
у
них
антигистаминного,
антихолинергического
и
адренолитического эффектов. Механизм их антидепрессивного действия
связывается с избирательным увеличением концентрации серотонина в
синапсе и эффективностью серотонинергической нейротрансмиссии в
центральной нервной системе [14–16]. СИОЗС не блокируют натриевые
каналы в отличие от трициклических антидепрессантов, что делает их
безопасными
при
передозировке.
На
основе
экспериментальных
и
клинических данных сила ингибирования обратного захвата серотонина
уменьшается в следующем порядке: циталопрам (ципрамил), пароксетин
(паксил), сертралин (золофт), флувоксамин (феварин) и флуоксетин
(прозак). Несмотря на то что эти препараты не являются результатом
клонирования
друг
друга,
в
большинстве
клинических
исследований
последнего времени подчеркивается, что между ними больше сходства, чем
различий, включая сравнительно одинаковую эффективность при депрессии,
обсессивно-компульсивном и паническом расстройствах и сопоставимые
спектры побочных эффектов. СИОЗС обладают лучшей переносимостью и
меньшими
побочными
эффектами,
чем
ТЦА,
достаточно
широким
диапазоном терапевтических доз, безопасностью при передозировке, могут
назначаться
однократно
в
сутки.
Естественно, более чем десятилетний опыт применения СИОЗС показал
уникальность каждого из этих антидепрессантов, что демонстрируется
различной клинической эффективностью и спектром побочных эффектов в
разных группах больных. Эти отличия нивелируются в масштабных клинических
исследованиях, где во внушительных по количеству включенных больных и
негомогенных группах устанавливаются сходные показатели терапевтической
эффективности
разных
СИОЗС
эффективность
селективных
определяется
индивидуальным
[17].
По
всей
видимости,
серотонинергических
различная
антидепрессантов
фармакологическим
профилем
взаимодействия с рецепторами (адренергическими, м-холинергическими,
гистаминовыми, сигма-рецепторами и 2С-серотониновыми) и энзимами
(цитохромами Р 450: P1A2, P2C19, P3A4 и P2D6), что, возможно, особенно
проявляется
при
Циталопрам
назначении
(зарегистрирован
высоких
в
России
под
доз
[14,
торговым
18–20].
названием
"Ципрамил") относится к бициклическим производным и рассматривается как
новый стандарт селективности действия, поскольку, блокируя нейрональный
реаптейк серотонина, он фактически не влияет на норадренергические и
дофаминергические нейротрансмиттерные системы, имеет минимальный
аффинитет к адренергическим, мускариновым, ГАМК, дофаминовым,
гистаминовым,
серотониновым
и
бензодиазепиновым
рецепторам
и
энзимным системам, а также не ингибирует моноаминоксидазу [5, 21–23].
Препарат
обладает
выраженным
собственно
тимоаналептическим
действием, при преобладании анксиолитического эффекта над несколько
отставленным стимулирующим эффектом, в связи с чем, на наш взгляд, он
более эффективен при тяжелых депрессивных расстройствах. Традиционные
трициклические
антидепрессанты
имеют
существенные
клинические
ограничения в назначениях из-за широкого спектра побочных эффектов. В
связи с этим остается актуальным накопление опыта в применении СИОЗС (в
частности,
циталопрама),
для
терапевтической эффективности.
оценки
клинических
показаний
и
Характеристика пациентов (n=20), получавших терапию циталопрамом
Характеристика
Циталопрам
Возраст (лет, средний)
49,2±3,8
Возраст (лет, границы)
18-70
Длительность
депрессивногоэпизода
текущего
4,1±0,7
(месяцев,
средняя)
Длительность расстройства (месяцев,
1-250
границы)
Женщины
15 (75%)
Мужчины
5 (25%)
Депрессивный эпизод
13 (65%)
Рекуррентное
депрессивное
5 (25%)
аффективное
2 (10%)
расстройство
Биполярное
расстройство
Доза циталопрама (мг/сут, средняя)
24,6±1,9
Доза циталопрама (мг/сут, границы)
20-40
Рис. 1. Число респондеров в процессе терапии циталопрамом.
Рис. 2. Динамика общего среднего балла HDRS-17.
Рис. 3. Динамика суммарного балла UKU.
Материал
и
методы
исследования
В исследование было включено 20 пациентов (5 мужчин, 15женщин) с
депрессивными расстройствами, выбранных случайным образом во время
стационарного
лечения
в
клинике
аффективных
расстройств
НИИ
психического здоровья Томского научного центра СО РАМН. Критерии
включения были следующими: состояние пациента, отвечающее диагнозу
депрессивного эпизода умеренной или тяжелой степени тяжести по МКБ–10,
что
определяет
возможность
адекватность
монотерапии;
информированное
согласие
клинико-терапевтического
зрелый
возраст
пациента
на
(от
18
подхода
до
соблюдение
70
и
лет);
протокола:
обязательное обследование в установленном порядке в течение всего
периода исследования; прием препарата по строго установленной схеме.
Использовали следующие критерии исключения: органическое расстройство;
шизофрения и бредовые психозы; зависимость от психоактивных веществ;
нарушения функции почек и печени или другие нарушения, влияющие на
всасывание,
распределение,
метаболизм
и
выведение
препарата;
беременность; выраженные отклонения в результатах лабораторных тестов;
повышенный риск суицида; резистентность к проводимой ранее терапии
(прием
антидепрессантов
в
течение
8
нед
и
более
в
адекватной
терапевтической
дозе).
В таблице представлены демографические и клинические характеристики
пациентов.
Средний возраст больных к началу лечения составил 49,2±3,8 года.
Нозологическая характеристика была представлена следующим образом:
депрессивный эпизод умеренной или тяжелой степени – 13 (65%) человек,
рекуррентное депрессивное расстройство, текущий депрессивный эпизод
умеренной или тяжелой степени – 5 (25%), биполярное аффективное
расстройство, текущий эпизод умеренной или тяжелой депрессии – 2 (10%).
На основании международных диагностических критериев и с учетом
суммарного
исходного
балла
HDRS-17
у
29,8%
больных
отмечались
депрессии тяжелой (суммарный балл превышал 24), у 70,2% – средней (от 17
до 24 баллов) степени, т.е. к началу терапии преобладал текущий умеренный
депрессивный
эпизод.
Средняя
длительность
текущего
депрессивного
эпизода составила 4,1±0,7 мес. Всем больным назначали циталопрам в дозе
от 20 до 40 мг/сут, средняя суточная доза к концу исследования составила
24,6±1,9 мг/сут, что всего на 18,7% выше минимальной суточной дозы. По
данным литературы, для большинства пациентов с большой депрессией доза
циталопрама 20 мг/сут является минимально эффективной и оптимальной в
отношении
побочных
предпочтительность
эффектов
назначения
[24].
К
факторам,
циталопрама,
относятся:
определяющим
благоприятный
профиль побочных эффектов, низкий риск их развития и кратковременность,
а также удобство применения препарата (1 раз в сутки вне зависимости от
приема
пищи,
минимальная
титрация
доз)
[25].
В ходе работы с помощью набора психометрических шкал анализировали
следующие показатели: выраженность общего терапевтического эффекта
(количество респондеров по шкале общего клинического впечатления – CGI и
шкале депрессии Гамильтона – HDRS-17); степень редукции симптомов
депрессии по HDRS-17, сроки наступления положительного терапевтического
эффекта; доза препарата, приведшая к улучшению; общая частота и
выраженность побочных явлений, наиболее часто регистрируемые побочные
явления по Датской университетской шкале оценки побочных явлений (UKU),
включающей 22 пункта. Достоверность различий в частотном распределении
оценивали при помощи критерия х2, различия количественных показателей –
по средним показателям с помощью t-теста.
Ход
клинического
испытания
Длительность терапевтического курса составляла 42 дня. Перед началом
терапии проводили 2-недельную отмену всех психотропных средств. Степень
выраженности депрессивных расстройств оценивали по HDRS-17 и CGI перед
началом терапии (0-й день), а затем на 3, 7, 14, 21, 28, 35 и 42-й день лечения.
Критерием эффективности терапии (отнесение к респондерам) было
снижение общего балла HDRS-17 в процентах от первоначального (Ћ50%) или
уменьшение общего балла до 7 и менее. К респондерам по CGI были
отнесены больные, у которых в конце терапевтического курса показатель
"тяжесть"
составлял
слабовыраженные
1–3
балла
психические
(отсутствие
психических
нарушения),
а
нарушений
показатель
–
"улучшение"
достигал степени "значительного улучшения" или "существенного улучшения". К
"нонреспондерам" были отнесены больные не достигшие описанной выше
степени
улучшения.
В процессе терапии циталопрамом из 20 больных 18 (90,0%) пациентов
оказались
Динамика
респондерами
нарастания
и
2
(10,0%)
–
терапевтического
нонреспондерами
эффекта
(рис.
циталопрама
1).
в
соответствии с редукцией общего балла HDRS-17 представлена на рис. 2. В
группе выявлено статистически значимое снижение тяжести депрессии – с
начальных 22,7±1,0 баллов до 7,3±1,4 баллов по окончании 6-недельного курса
лечения
(p<0,001).
В исследуемой группе редукция депрессивной симптоматики развивалась
достаточно плавно в первые 2 нед терапии, средний общий балл снизился к
концу первой 1-й недели до 20,6±1,0 и до 17,2±1,1 к концу 2-й недели терапии
(p<0,01). К этому времени у больных начинали уменьшаться ассоциативные
нарушения, ослабевали суицидальные мысли, общие соматические (включая
тягостные ощущения в области сердца) и желудочно-кишечные симптомы.
Начинали сглаживаться колебания настроения в течение суток, снижалась
интенсивность
анестетических
нарушений
с
тягостным
восприятием
целостности собственного "Я" и отторжением внешнего мира. Параллельно
этому начинал улучшаться аппетит, ослабевали навязчивости в идеаторной
сфере.
Уменьшались
интрасомнические
расстройства
по
типу
пробуждений среди ночи с последующим засыпанием. Увеличивалась
общая продолжительность сна, больные легче переносили пробуждение, так
как
исчезало
ощущение
недостатка
длительности
сна.
К концу 3-й недели терапии более четко проявлялось влияние циталопрама
на доминирующий тоскливый аффект с витальным компонентом депрессии
и суточными колебаниями настроения. В процессе дальнейшего лечения
продолжалось усиление тимоаналептического воздействия с ослаблением
депрессивных
действие
симптомов.
препарата
Становилось
со
более
снижением
явным
стимулирующее
адинамии,
идеомоторной
заторможенности и повышением двигательной активности. К 42-му дню
лечения больные сообщали об уменьшении чувства вялости, становились
более активными в общении, отмечали восстановление процесса мышления
до прежнего уровня. И лишь в немногих случаях при наиболее тяжелых
депрессиях сохранялось несколько подавленное настроение, выявляемое
при ответах на вопросы, трудности при засыпании, снижение интереса к
прежним
увлечениям,
работе
и
ипохондричность.
По шкале CGI к моменту завершения исследования в 64,7% случаев
зафиксировано "значительное", а в 11,8% – "существенное" улучшение.
"Незначительное"
Полученные
нами
улучшение
данные
определялось
несколько
в
расходятся
23,5%
с
случаев.
мнением,
что
терапевтическая доза 20 мг/сут, позволяет добиться положительного эффекта
лишь при легкой или умеренной степени тяжести депрессивного эпизода, а
использование циталопрама в той же дозе при тяжелой депрессии приводит к
минимальной редукции психопатологической симптоматики, сходной с
эффектом плацебо [26]. Эффективность лечения в нашем исследовании не
зависела от тяжести депрессии: статистически значимой разницы между
действием циталопрама на умеренные и тяжелые депрессии выявлено не
было (3,1±0,7 и 5,8±2,8 соответственно; p>0,1). Эффективность терапии и
динамика редукции депрессивных симптомов не зависели и от того
первичным или повторным был депрессивный эпизод (первичные – 2,4±1,5;
повторные
–
4,1±1,0;
p>0,1).
При оценке побочных эффектов, возникающих в ходе терапии, учитывали
выраженные различия в индивидуальной чувствительности к препарату,
особенно в начале терапии. Максимальный суммарный балл по шкале
побочных эффектов был отмечен в течение первых 2 нед (45,5%; 2,7±0,5 балла)
с плавным снижением к 21–28-му дню терапии (27,3%; 2,0±0,4 балла) без
статистически значимой разницы (рис. 3). Наиболее часто регистрируемые
побочные явления, их частота и выраженность были практически одинаковы
как у молодых, так и у пожилых пациентов. В течение первых 10 дней терапии
можно было отметить в некоторых случаях побочные эффекты, не доходящие
до степени клинически значимых, в виде легкой седации, преходящих
головных болей, головокружения, сухости во рту, тошноты, повышения
артериального давления. В 2 (10,0%) случаях препарат был отменен из-за
отсутствия эффекта и появления выраженных побочных явлений в виде
артериальной гипертензии и диспепсии, именно эти пациенты были отнесены
в
последствии
к
нонреспондерам.
Транквилизаторы
для
коррекции
нарушений сна в течение 1–1,5 нед терапии применяли у 40% пациентов. Не
было отмечено жалоб на снижение либидо у мужчин и аноргазмию у
женщин, что очевидно объясняется высокой селективностью циталопрама и
частично
возрастом
пациентов
(средний
возраст
49
лет).
Несмотря на небольшой объем исследования, его результаты позволили
прийти к заключению, что циталопрам высокоэффективен во всех возрастных
группах при хорошей переносимости и безопасности, а характер побочных
эффектов практически одинаков как у молодых, так и у пожилых пациентов
(p>0,1). Общие характеристики влияния циталопрама на симптоматологию
депрессивного эпизода убедительно свидетельствуют о целесообразности
его широкого применения при различных подтипах депрессий у больных
разного
возраста.
Подводя
итог
проведенному
клиническому
изучению
эффективности
применения циталопрама при лечении депрессивных расстройств в условиях
специализированного стационара, следует отметить следующие моменты:
- циталопрам обладает выраженной антидепрессивной активностью в
отношении различных по степени тяжести депрессивных расстройств во всех
возрастных
группах;
- при умеренно и тяжело выраженных депрессивных расстройствах
циталопрам является предпочтительным в начале терапии по сравнению с
классическими
трициклическими
антидепрессантами;
- характер и выраженность побочных эффектов практически одинаковы как
у
молодых,
Таким
так
образом,
и
циталопрам
у
пожилых
является
современным
пациентов.
эффективным
антидепрессантом с хорошей переносимостью и безопасностью, что
позволяет широко применять его как препарат первого выбора у больных
различных возрастных групп и с различными типами депрессивных состояний.
ЛИТЕРАТУРА
1. Вовин Р.Я., Иванов М. В., Мазо Г.Е. с соавт. Сравнительная эффективность
применения
серотонинергических
антидепрессантов
в
лечении
депрессий // Социальная и клиническая психиатрия. - 1995. - № 1. - С.72-79.
2. Дубницкая Э.Б., Андрющенко А.В. Циталопрам («ципрамил»): перспективы
использования
серотонина
высокоселективного
(Обзор
данных
о
ингибитора
обратного
фармакологических
и
захвата
клинических
эффектах) // Социальная и клиническая психиатрия. - 1999. - № 2. - С. 6974.
3. Корнетов
Н.А.
Сертралин
(золофт):
новый
в
России
селективный
антидепрессант и его значение в терапии типичных депрессивных
расстройств (обзор) // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. –
1998. - № 3. – С. 65-79.
4. Корнетов
Н.А.
«Большая
пятерка»
селективных
серотонинергических
антидепрессантов: новые стратегии терапии и перспективы превенции
депрессивных расстройств // Реабилитация в психиатрии (клинические и
социальные аспекты). - Томск, 1998. - С. 86-88.
5. Лебедева
Е.В.
Флувоксамин
(феварин)
новый
селективный
серотонинергический антидепрессант в терапии депрессий (обзор) //
Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 1998. - № 3. – С. 65-79.
6. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб: Мединформ агентство, 1995. - 568 с.
7. Мосолов С.Н. Применение современных антидепрессантов в терапии
депрессии // Consilium Medicum: Психиатрия и психофармакотерапия. –
2000. – Т. 1. - № 1 (Интернет).
8. Счастный Е.Д. Циталопрам в терапии депрессивных расстройств (Обзор
литературы) // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2001. - № 1
(19). – С. 57-66.
9. Baumann P. Pharmacology and pharmacokinetics of citalopram and other
SSRIs // Int. Clin. Psychopharmacol. - 1996. - Vol. 11. - Suppl. 1. - P. 5-11.
10. Bech P. Pharmacological Treatment of Depressive Disorders: A Review // WPA
Series in Evidence and Experience in Psychiatry. - Vol. 1. - Depressive Disorders
(Ed. by M. Maj, N. Sartorius), 1999. - P. 89-127.
11. Byerly W.F., McConnell E. J., McCabe R.T. et al. Chronic administration of
sertraline, a selective serotonin re-uptake inhibitor, decreased and density of Badrenergic receptors in rat frontoparietal cortex // Brain Res. -1987. - Vol. 421. P. 377-381.
12. Casey D.E. Striking a balance between safety and efficacy: experience with
the SSRI // Intern. Clin. Psychopharmacol. - 1994. - Vol. 9. - Suppl. 3. - P. 5-12.
13. Desjarlais R., Eisenberg L., Good B. et al. World mental health: problems and
priorities in low-income countries. - New York: Oxford university press, 1995.
14. Doogan D.P. Toleration and safety of sertraline: experience worldwide // Int.
Clin. Psychofarmacol. - 1991. - Vol. 6. - P. 47-56.
15. Hall H., Sallemark M., Wedel I. Acute effects of atypical antidepressants on
various receptors in the rat brain // Acta Pharmacol. Toxicol. - 1984. - Vol. 54. - P.
379-384.
16. Hyttel J. Citalopram: Pharmacological profile of a specific serotonin uptake
inhibitor with antidepressant activity // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol.
Psychiatry. - 1982. - Vol. 6. - P. 277-295.
17. Hyttel J. Pharmacological characterization of selective serotonin reuptake
inhibitors // Int. Clin. Psychopharmacol. - 1994. - Vol. 9. - Suppl. 1. - P. 19-26.
18. Jann M.W., Jenike M.A., Lieberman S.N. The new psychopharmaceuticals //
Patient Care. - 1994. - Vol. 30. - P. 47-57.
19. Lader M., Melhuish A., Frcka G. et al. The effects of citalopram in single and
repeated doses and with alcohol on physiological and psychological measures
in healthy volunteers // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1986. - Vol. 31. - P. 183-190.
20. Lakemedelsstatistik A.B. Medical Index Sweden. - Lakemedelsstatistik A.B. Stockholm, Sweden, 1996.
21. Meltzer H.Y., Lowy M.T. The serotonin hypothesis of depression // Clin.
Psychopharmacology: the third generation of progress / Ed. H.Y. Meltzer. - New
York: Raven Press. - 1987. - Vol. 52. - P. 513-526.
22. Montgomery S.A., Pedersen V., Tanghoj P. et al. The optimal dosing regimen for
citalopram - a meta-analysis of nine placebo-controlled studies // Int. Clin.
Psychopharmacol. - 1994. - Vol. 9. - Suppl. 1. - P. 35-40.
23. Murray C.J.L., Lopez A.D. (Eds.) The Global Burden of Disease. Summary. Cambridge USA: Harvard School of Public Health, 1996.
24. Richelson E. Pharmacology of antidepressants - characteristics of ideal drug //
Mayo Clin. Proc. -1994. - Vol. 69. - P. 1069-1081.
25. Rutz W., Walinder J., von Knorring L. et al. An update of the Gotland Study. Cambridge: University Press, 1997. - P. 12.
26. Wilkinson D.G. Depression: Recognition and Treatment in General Practice. Oxford: Radcliff Medical Press, 1989.
Copyright
© Н.А.Корнетов, Е.Д. Счастный, А.Н.Корнетов
© Психиатрия и психофармакотерапия,2003