Стандартизированные клинико-функциональные критерии

На правах рукописи
Потапов Андрей Владимирович
Стандартизированные клинико-функциональные
критерии терапевтической ремиссии при шизофрении
(популяционное, фармакоэпидемиологическое и
фармакотерапевтическое исследование)
14.01.06 – психиатрия (медицинские науки)
Автореферат
диссертации на соискание ученой
степени кандидата медицинских наук
Москва – 2010
Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении
«Московский научно-исследовательский институт психиатрии Федерального
агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
Сергей Николаевич Мосолов
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Любов Евгений Борисович
доктор медицинских наук
Волель Беатриса Альбертовна
Ведущее учреждение:
Федеральное государственное учреждение «Государственный научный центр
социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского Федерального
агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Защита состоится «___» _____________ 2010 г. в __ часов на заседании
Диссертационного
государственном
ученого
совета
учреждении
Д
208.044.01
при
Федеральном
научно-исследовательском
«Московском
институте психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и
социальному развитию» по адресу: 107076, г. Москва, ул. Потешная, д.3
С
диссертацией
можно
ознакомиться
в
научной
библиотеке
ФГУ «МНИИП Росздрава»
Автореферат разослан «___» ________________ 2010
Ученый секретарь
Диссертационного совета
доктор медицинских наук
Довженко Т.В.
1
Общая характеристика исследования
Актуальность. Потребность в определении более четких представлений о
стандартах качества оказания помощи и об ожидаемых результатах
длительной
терапии
шизофрении,
современные
достижения
в
антипсихотической фармакотерапии, в частности, появление нового
поколения атипичных антипсихотиков, отличающихся более высокой
переносимостью и возможностью воздействия на негативную симптоматику
и когнитивный дефицит, а также потребность в разработке
стандартизированных методов сравнения различных вариантов терапии
определяют необходимость выработки критериев ремиссии при шизофрении
(R.P. Liberman et al., 2002, N.C. Andreasen et al., 2005). Кроме того, трудно
переоценить разработку и введение критериев ремиссии для понимания
возможностей долгосрочной терапии врачами, самими пациентами и членами
их семей, поэтому EUFAMI (Европейская федерация ассоциаций семей лиц,
страдающих психическими заболеваниями) определила это как важную
концепцию для выработки новой стратегии в психиатрии.
Существующее в современных классификациях DSM-IV-TR (2000) и
МКБ-10 (1994) разделение ремиссий в зависимости от наличия или
отсутствия резидуальных симптомов на частичные и полные, не
характеризует ремиссию как основную цель антипсихотической терапии, не
квалифицирует уровень ремиссии и отличается высокой долей
субъективности. В научной психиатрии существуют два более
дифференцированных пути определения ремиссии: дименсиональный и
категориальный, которые обеспечивают более четкие рамки данной
дефиниции.
В отечественной психиатрии был проведен целый ряд концептуальных
исследований, посвященных изучению ремиссии при шизофрении. Эти
работы касались преимущественно анализа динамики и типологии ремиссий
при различных формах шизофрении (М.Я. Серейский, 1939, В.М. Морозов,
1953, Д.Е. Мелехов, 1963, Г.В. Зеневич, 1964, А.П. Коцюбинский с соавт.,
2004). Категориальный подход позволил дифференцировать ремиссии в
зависимости от стойкости достигнутого терапевтического эффекта и по
параметрам
тяжести
остаточных
позитивных
расстройств
на
симптоматические - тимопатическая, обсессивная, ипохондрическая,
2
параноидная и синдромальные - стеническая, псевдопсихопатическая,
апатическая, астеническая (А.Б. Смулевич, 2006). Однако категориальный
подход к ремиссиям имеет ряд недостатков. Во-первых, это субъективизм в
оценке типа ремиссии, во-вторых, отсутствие характеристики степени
социальной дезадаптации. Кроме того, нет единого мнения о необходимости
выделения и границах временного критерия.
Существующие международные критерии являются примером
дименсионального подхода и основаны на оценке выраженности восьми
симптомов шкалы PANSS, которые должны полностью отсутствовать или
быть очень слабо выражены на протяжении 6 месяцев (N.C. Andreasen et al.,
2005). Вместе с тем к недостаткам международных критериев ремиссии
следует отнести отсутствие параметров социального функционирования и
когнитивных показателей, а также отсутствие дифференцированного подхода
к различным формам и типам течения шизофрении.
Цель исследования - разработка дифференцированных критериев ремиссии
с учетом отдельных форм и типов течения шизофрении по МКБ-10 и оценка
эффективности различных вариантов амбулаторной антипсихотической
фармакотерапии по стандартизированным критериям ремиссии при
шизофрении.
Задачи исследования
1. Разработка критериев ремиссии на основе психометрической оценки
наиболее характерных симптомов для отдельных форм шизофрении с учетом
уровня социального функционирования.
2. Сравнительное определение чувствительности, валидности и надежности
международных критериев ремиссии в популяции амбулаторных больных
шизофренией в процессе длительной рутинной
и экспериментальной
антипсихотической фармакотерапии на базе двух участков городского
психоневрологического диспансера.
3. Фармакоэпидемиологическая оценка проводимой антипсихотической
терапии в популяции амбулаторных больных шизофренией.
4. Оценка прогностической значимости различных клинических и
социальных факторов, связанных с достижением ремиссии.
3
5. Оценка возможности достижения ремиссии при проведении адекватной
монотерапии пролонгированными атипичными антипсихотиками в
популяции стабильных больных шизофренией.
6. Сравнительная валидизация различных критериев ремиссии при оценке
эффективности терапии пероральными и пролонгированными формами
атипичных антипсихотиков в рамках независимого проспективного
рандомизированного исследования.
Научная новизна исследования
В диссертационной работе впервые в отечественной практике были
применены международные критерии ремиссии для шизофрении в рамках
популяционного,
фармакотерапевтического
и
сравнительного
рандомизированного психофармакотерапевтического исследований. В
популяционном исследовании было обнаружено, что 31,5% амбулаторных
больных, охваченных фармакотерапией, соответствует симптоматическому
критерию ремиссии, при дальнейшем 6-месячном наблюдении только 26,1%
удержали данный уровень симптоматической стабильности. Была выявлена
популяция стабильных больных шизофренией, не соответствующих
предложенным критериям. В фармакотерапевтическом исследовании было
показано, что только 19% пациентов из данной группы достигает
международных критериев ремиссии при терапии пролонгированным
рисперидоном.
Проведен анализ клинических типов ремиссий с точки зрения
трехфакторной модели шизофрении, использованной в разработке
международных критериев ремиссии, который помог выявить необходимые
симптомы для последующей разработки дифференцированных критериев.
Данные, полученные в популяционном и фармакотерапевтическом
исследованиях, позволили разработать дифференцированные клиникофункциональные критерии ремиссии для наиболее часто встречающихся
форм и типов течения шизофрении по МКБ-10.
Разработанные критерии ремиссии были валидизированы при ре-анализе
данных популяционного и фармакотерапевтического исследований, а также в
независимом сравнительном рандомизированном исследовании, где клиникофункциональные и международные критерии ремиссии использовались как
основной показатель эффективности.
4
Практическая значимость исследования
Введение критериев ремиссии, разработанных на популяции
амбулаторных больных шизофренией, позволило доказать возможность
достижения более глубокого и устойчивого эффекта, а также более высокого
уровня социального функционирования при проведении современной
антипсихотической фармакотерапии. Предложенные критерии ремиссии
могут быть использованы в практической работе врача психиатра в качестве
стандартов современной долгосрочной антипсихотической терапии, а также
для повышения эффективности амбулаторной терапии больных
шизофренией. Кроме того, клинико-функциональные критерии могут быть
использованы в сравнительных терапевтических исследованиях наряду с
понятием терапевтического ответа, а возможно, впоследствии, полностью
заменить его, так как являются более интегративным и строгим стандартом
оценки, учитывающим функционирование в соответствии с современной
биопсихосоциальной моделью шизофрении.
Внедрение результатов исследования в практику
Разработанные в результате диссертационного исследования критерии
ремиссии при шизофрении внедрены в практику работы ФГУ «МНИИП
Росздрава» и психоневрологического диспансера № 21 города Москвы.
Публикация и апробация результатов исследования
По материалам исследования было опубликовано 12 работ. Результаты
доложены на российской конференции «Взаимодействие науки и практики в
современной психиатрии», Москва, 2007, на образовательной научнопрактической конференции «Фармакотерапия психических расстройств»,
Москва, 2008. Постерные доклады были сделаны на CINP Biennial
International Congress, Мюнхен, 2008 и 2nd Biennial Schizophrenia International
Research Conference, Флоренция, 2010.
Структура и объем диссертации
Основной текст диссертации изложен на 165 машинописных страницах.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики
клинического материала и методов исследования, трех основных глав,
включающих собственные результаты исследования, заключения, выводов и
списка цитированной литературы (198 наименования, в том числе 53 на
русском и 145 на иностранных языках).
5
Положения, выносимые на защиту
1. Международные критерии ремиссии достижимы для пациентов с наиболее
благоприятными формами и типами течения заболевания (шизоаффективное
расстройство, ремиттирующее и эпизодическое течение параноидной
шизофрении).
2. Наиболее важными факторами, влияющими на возможность достижения
международных критериев ремиссии, являются тип течения заболевания,
тяжесть состояния и уровень глобального функционирования пациентов.
3. Разработанные стандартизированные критерии ремиссии на основе шкал
PANSS и PSP позволяют учитывать наиболее актуальную симптоматику в
данный период заболевания и уровень функционирования согласно
диагностической типологии по МКБ-10, а также охватывают больший спектр
стабильных состояний у амбулаторных пациентов по сравнению с
международными критериями.
4. Длительная терапия пролонгированным атипичным антипсихотиком в
большей степени способствует достижению и стабилизации ремиссии по
сравнению с пероральным атипичным антипсихотиком, а также с рутинной,
преимущественно
с
применением
традиционных
антипсихотиков,
фармакотерапией в ПНД.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В соответствии с основной целью и задачами работы исследование
проводилось в три этапа:
- на первом этапе - проводилось популяционное исследование в рамках
двух участков московского психоневрологического диспансера с выявлением
процента больных, соответствующих и не соответствующих международным
критериям ремиссии, с последующим шестимесячным наблюдением
устойчивости ремиссии; выявлялась частота и специфичность клинических
типов ремиссий соответственно диагнозу по МКБ-10; анализировались
клинические типы ремиссий с точки зрения трехфакторной модели
шизофрении; определялось количество пациентов, получающих терапию
типичными нейролептиками, атипичными антипсихотиками, получающих
сочетанную терапию антипсихотиками различных групп (типичные и
атипичные)
и
не
получающих
антипсихотической
терапии
(фармакоэпидемиологическое исследование);
6
- на втором этапе группе стабильных пациентов, не соответствующих
критериям ремиссии, выявленных в процессе популяционного исследования,
на одном из участков назначался пролонгированный рисперидон, а на втором
участке, который служил контрольным, терапия оставалась неизменной;
были сформулированы критерии ремиссии согласно данным, полученным в
рамках популяционного и фармакотерапевтического исследований; проведен
повторный анализ данных эффективности фармакотерапевтического
исследования с помощью разработанных стандартизированных критериев;
- на третьем этапе проводилось сравнительное рандомизированное
исследование длительной антипсихотической терапии с применением
пролонгированной формы рисперидона и пероральной формы оланзапина с
использованием в качестве основного показателя эффективности
международных критериев ремиссии и клинико-функциональных критериев,
разработанных в рамках предыдущих этапов данного исследования.
Всего в рамках диссертационной работы было изучено 243 больных
шизофренией и шизоаффективным расстройством по МКБ-10.
Критерии включения в популяционную часть исследования: пациенты с
диагнозом шизофрении (F20.0, F20.1, F20.2, F20.3, F20.5, F20.6) и
шизоаффективного расстройства (F25) по МКБ-10. Оценка состояния
проводилась с помощью международных критериев ремиссии, шкал PANSS
(S.R. Kay et al., 1987, С.Н. Мосолов, 2001) и GAF (DSM-IV-TR, 1994).
Дополнительно оценивалось количество стабильных в течение 6 месяцев
пациентов, но не соответствующих критериям ремиссии. Стабильность
определялась как отсутствие изменения суммарного балла по PANSS >20%
и/или >1 балла по пунктам позитивной подшкалы PANSS – P1, P2, P3 и P6,
вне зависимости от исходной тяжести симптомов. Качественные типы
ремиссий в соответствии с классификацией А.Б. Смулевича (2006)
дифференцировались на симптоматические (тимопатическая, обсессивная,
ипохондрическая,
параноидная)
и
синдромальные
(стеническая,
псевдопсихопатическая, апатическая, астеническая). Однако понимание
некоторых типов ремиссий было ближе к работам Г.В. Зеневича (1964), где
для выделения определенного варианта брался ведущий признак (симптом
или группа симптомов), наиболее яркий и характерный в структуре
7
ремиссии. Использовалось иерархическое распределение вариантов ремиссии
по типу личностной сохранности по А.П. Коцюбинскому с соавт. (2004).
В анализ были включены данные 203-х пациентов, охваченных
фармакотерапией. На обоих участках большую часть больных составляли
женщины (56,2%), средний возраст был 52,8±15,0, а средняя длительность
заболевания 24,4±13,2. 70,9% пациентов страдали параноидной
шизофренией, недифференцированной – 4,9%, резидуальной – 13,8%,
простой формой – 2,95% и шизоаффективным расстройством 4,4%.
Гебефреническая и кататоническая типы шизофрении встречались редко.
В фармакотерапевтическую часть исследования на первом участке было
включено 42 пациента; им был назначен пролонгированный рисперидон. 35
пациентов со второго участка, также дали согласие на продолжение
исследование (контрольная группа). Они по-прежнему продолжали получать
назначенную в психоневрологическом диспансере терапию. Группы были
сопоставимы по основным клинико-демографическим показателям. Средний
возраст был 43,7±13,4 лет в первой группе и 45,4±14,2 года во второй.
Средняя длительность заболевания - 16,8±11,7 и 15,7±12,3 лет
соответственно. В обеих группах преобладали больные с параноидной
формой шизофрении, 71,4% в группе пролонгированного рисперидона и
68,5% в контрольной группе. Средний суммарный балл по шкале PANSS в
группе пролонгированного рисперидона был 65,7±11,3 и 68,3±10,5 – в
группе, получавших терапию, назначенную врачом в ПНД. Средний балл по
шкале PSP равнялся 52,3±13,4 баллам в первой группе и 54,4±12,9 во второй.
В обеих группах наблюдались нежелательные экстрапирамидные явления 4,4±5,7 и 4,9±5,2 баллов по шкале SAS соответственно.
В данных группах оценивалась возможность достижения ремиссии с
использованием международных критериев. Кроме того, использовались
шкалы PANSS (S.R. Kay et al., 1987, С.Н. Мосолов, 2001) и PSP (P.L. Morosini
et al., 2000), а также шкала ROMI (P. Weiden et al., 1994) с помощью которой
оценивалась комплаентность. Безопасность препаратов и побочные
неврологические эффекты оценивались посредством регистрации всех
неблагоприятных явлений, возникших в ходе исследования. Для оценки
выраженности экстрапирамидных явлений использовалась шкала SAS (G.M.
8
Simpson, J.W.S. Angus, 1970). Оценка динамики состояния в группах
проводилась на момент включения в исследование и на 3, 6 и 12 месяцах.
Критерии включения в сравнительное рандомизированное исследование
пролонгированного рисперидона и перорального оланзапина: амбулаторные
пациенты в возрасте от 18 до 65 лет, с диагнозом по МКБ-10 шизофрения
(F20) и шизоаффективное расстройство (F25) и суммарный балл по PANSS
не менее 60. Основным критерием эффективности в данном исследовании
являлись международные и разработанные клинико-функциональные
критерии ремиссии. Оценка динамики проводилась до начала лечения, на 3,
6, 9 и 12 месяцах терапии. Всего в исследование было включено 40 больных,
которые равномерно распределились в терапевтические группы (по 20
человек в каждой). В группе пролонгированного рисперидона средний
возраст составил 32,5±8,18 года, средняя продолжительность заболевания 9,3±6,6 лет. Количество больных, страдающих шизофренией, было 70%,
шизоаффективным расстройством - 30%. В подгруппе оланзапина средний
возраст составил 36,5±9,04, средняя длительность заболевания - 12,9±9,03
лет. Число пациентов с диагнозом шизофрении было равным 85%, а с
шизоаффективным расстройством – 15%.
Статистический анализ проводился с использованием пакета программ
Statistica версия 6.0.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Фармакоэпидемиологическое исследование
Большая часть пациентов получала терапию антипсихотиками первой
генерации - 62,1% (включая сочетанную терапию традиционными
антипсихотиками), и только 12,3% получали терапию антипсихотиками
второй
генерации
(включая
сочетанную
терапию
атипичными
антипсихотиками), 6,9% больных получали сочетанную терапию двумя и
более антипсихотиками различных групп (традиционные и атипичные
антипсихотики) и 18,7% пациентов не получали антипсихотической терапии.
9
Популяционное исследование
В результате поперечного исследования было выявлено, что из 203
амбулаторных пациентов, 64(31,5%) соответствовали симптоматическому
критерию ремиссии, в то время как 139(68,5%) больных не удовлетворяли
ему. В течение последующих 6 месяцев наблюдения без изменения режима
терапии
только 53(26,1%)
пациентов, ранее соответствовавших
симптоматическому критерию, удержали ее. В то время как из 139
пациентов, не соответствовавших симптоматическому критерию, только
105(51,7%) оставались стабильными в течение этого периода. Большинство
пациентов, соответствовавших международным критериям ремиссии, имели
диагнозы эпизодического (21/39,6%) и ремиттирующего (8/15,0%) типа
течения параноидной шизофрении, а также шизоаффективного расстройства
(9/17,0%). В группе же стабильных больных, не соответствовавших
симптоматическому критерию, преобладали пациенты с более тяжелыми
формами заболевания – непрерывное (43/41,0%) и эпизодическое со
стабильным дефектом течение (31/29,5%) параноидной шизофрении,
недифференцированной (6/5,7%), резидуальной (16/15,2%), а также были
представлены пациенты с гебефренической (2/1,9%) и кататонической
(3/2,9%) формами шизофрении.
Вся группа пациентов оценивалась с помощью клинических типов
ремиссий. Было выявлено, что из 203 пациентов 15(7,4%) находились в
интермиссии, симптоматическая ремиссия наблюдалась у 84(46%)
пациентов, а синдромальная – у 83(45,6%) (таблица 1).
Таблица 1. Категориальные (клинические) типы ремиссий
Всего пациентов в ремиссии: 167 (82,3% от общего числа пациентов, включенных в анализ)
Типы ремиссий
Всего симптоматических ремиссий
Симптоматические
типы ремиссии
Тимопатическая
20 / 11%
Обсессивная
1 / 0,5%
Ипохондрическая
2 / 1,0%
Параноидная
61 / 33,5%
Всего синдромальных ремиссий
Синдромальные
типы ремиссий
Кол-во пациентов / % от общего числа в
ремиссии и интермиссии
84 / 46,2%
83 / 45,6 %
Стеническая
4 / 2,2%
Псевдопсихопатическая
25 / 13,7%
Апатическая
35 / 19,2%
Астеническая
19 / 10,4%
10
Оценивалась взаимосвязь клинических типов ремиссии с диагнозом по
МКБ-10 у стабильных больных, соответствующих и не соответствующих
международным критериям. При параноидной шизофрении непрерывного
течения суммарный средний балл по шкале PANSS был 74,2±9,2, а по шкале
GAF – 53,0±6,9. Особенно часто встречавшимися типами ремиссий были
параноидная и апатическая, у 25 (55,6%) и 15 (33,3%) пациентов
соответственно. При эпизодическом варианте течения средний балл по
PANSS составил 55,1±7,7, по GAF – 67,9±12,3, а представленность
клинических вариантов ремиссий была шире. Наиболее часто встречалась
параноидная ремиссия – 18(34,6%), затем шли псевдопсихопатическая –
10(19,2%), тимопатическая – 7(13,5%) и астеническая – 7 (13,5%). При
ремиттирующем типе параноидной шизофрении половина пациентов
находились в интермиссии – 4(50%), у 2(25%) – наблюдался параноидный
тип ремиссии, тимопатическая ремиссия также была у 2(25%) пациентов.
Средний балл по PANSS составил 40,4±4,0, а по шкале GAF – 78,3±4,5. При
недифференцированной форме шизофрении средний балл по шкалам PANSS
и GAF составил 66,8±11,0 и 58,5±6,3 соответственно. Варианты клинических
типов
ремиссий
были
различны:
параноидная
–
3(37,5%),
псевдопсихопатическая – 2(25%), тимопатическая – 1(12,5%), астеническая –
1(12,5%). Резидуальная шизофрения характеризовалась преобладанием
апатической ремиссии – 8(32%), затем по частоте встречаемости шли
тимопатическая – 4(16%), псевдопсихопатическая – 4(16%), параноидная –
3(12%) и астеническая – 2(8%). Простая форма шизофрении
характеризовалась преобладанием негативной симптоматики и нарушением
тонической оси, в связи с чем, наблюдались апатическая – 4(66,7%) и
астеническая – 2(33,3%) ремиссии. Средний балл по шкалам PANSS и GAF
был равен 57,8±2,3 и 59,3±7,5 соответственно. При шизоаффективном
расстройстве у большинства пациентов наблюдалась интермиссия –
5(55,6%). Тимопатическая и астеническая ремиссии наблюдались у равного
числа больных, 2(22,2%) каждая. Средний балл по PANSS был 41,9±6,2, по
GAF – 79,8±4,6.
Анализ клинических типов ремиссий выявил наиболее значимые области
для разработки квантифицированных критериев ремиссии. Во-первых, это
позитивная симптоматика, которая у многих стабильных пациентов не
11
достигает предложенного симптоматического уровня по PANSS. Во-вторых,
это негативная симптоматика (астенический синдром, апато-абулические
проявления, уплощение эмоциональных проявлений, малая доступность,
аутистичность). В-третьих, это нарушения мышления и речи и аффективная
симптоматика (депрессия и нажитая циклотимия). Наличие компенсаторных
механизмов, характерных для определенных типов ремиссий и форм
шизофрении, указывает на необходимость выделения осознания болезни и
критики к психопатологическим проявлениям как одного из важных
компонентов ремиссии.
Клинические типы ремиссий были проанализированы согласно
трехфакторной модели шизофрении. Так, не вся наблюдаемая симптоматика
в период ремиссии укладывалась в рамки данной модели. Аффективная
симптоматика представляется обязательной для включения в разработку
стандартизированных критериев. Кроме того, выявился ряд симптомов,
которые не были учтены международными критериями ремиссии. Это
волевые нарушения в виде нерешительности, амбивалентности при
изменениях типа зависимой личности, нарушения контроля импульсивности
и внутренних побуждений при псевдопсихопатической ремиссии,
малоконтактность и эмоциональная отгороженность при аутистической
ремиссии, а также дизбулические нарушения при псевдопсихопатической
ремиссии и изменениях типа «фершробен».
Была прослежена выраженность восьми симптомов по PANSS,
предложенных для диагностики ремиссии. Оказалось, что для некоторых
форм шизофрении предложенный порог в 3 и менее баллов по шкале PANSS
был не достижим, несмотря на длительную стабильность (таблица 2).
12
Таблица 2. Взаимосвязь симптомов позитивного, дезорганизованного и негативного
Симптомы по
PANSS
Бред
Психотические
симптомы
Необычное
содержание
мыслей
Галлюцинации
Дезорганизация
Концептуальная
дезорганизация
Манерность
/поза
Уплощенный
аффект
Негативные
симптомы
Социальная
отгороженность
Нарушение
спонтанности и
плавности речи
расстройство
Шизоаффективное
Простая
Резидуальная
Недифференцированная
Ремитирующее
Параноидная,
эпизодическое
Параноидная,
непрерывное
Параноидная,
по МКБ-10
Измерения
Формы шизофрении
измерений с диагнозом по МКБ-10 у стабильных больных
Среднее значение, стандартное отклонение (±SD) / пороговое значения для 75%
случаев (75-я процентиль)
3,7
(±1,0)
/5
3,8
(±1,1)
/5
3,5
(±1,2)
/4
2,2
(±1,2)
/3
2,2
(±1,3)
/3
3,9
(±0,9)
/4
4,3
(±1,0)
/5
4,0
(±1,0)
/5
2,5
(±1,1)
/3
2,3
(±1,1)
/3
2,0
(±1,0)
/3
1,8
(±0,9)
/3
1,9
(±1,3)
/3
3,2
(±0,9)
/4
2,9
(±1,3)
/4
2,5
(±0,9)
/3
1,3
(±0,5)
/ 1,5
1,5
(±0,5)
/2
1,1
(±0,4)
/1
1,1
(±0,4)
/1
1,0
(±0)
/1
1,3
(±0,5)
/ 1,5
1,8
(±0,7)
/2
1,4
(±0,7)
/ 1,5
3,7
(±0,9)
/4
3,0
(±1,0)
/4
3,7
(±0,7)
/4
2,3
(±1,0)
/3
1,9
(±1,2)
/3
3,5
(±0,8)
/4
3,2
(±1,4)
/4
3,3
(±1,2)
/4
1,7
(±0,9)
/2
1,7
(±1,0)
/3
1,6
(±0,7)
/2
1,9
(±0,8)
/3
2,0
(±0,9)
/3
3,2
(±1,0)
/4
3,3
(±0,9)
/4
3,0
(±0,8)
/4
1,0
(±0)
/1
1,5
(±0,8)
/2
1,0
(±0)
/1
1,2
(±0,4)
/1
1,8
(±1,0)
/3
4,0
(±0,6)
/4
3,8
(±0,8)
/4
3,9
(±0,7)
/4
1,0
(±0)
/1
1,2
(±0,7)
/1
1,0
(±0)
/1
1,1
(±0,3)
/1
1,0
(±0)
/1
1,6
(±0,7)
/2
1,8
(±0,7)
/2
1,0
(±0)
/1
Для оценки параметров, влияющих на возможность достижения
симптоматической ремиссии, была использована логистическая регрессия.
Так, наличие диагноза шизоаффективного расстройства, ремитирующего и
эпизодического с нарастающим дефектом течения параноидной шизофрении
(OR= 5,95), а также более высокий уровень глобального функционирования
(OR=1,29) увеличивали вероятность достижения ремиссии.
Фармакотерапевтическая часть исследования
При использовании международных критериев ремиссии как показателя
эффективности терапии были получены следующие результаты. В группе
пролонгированного рисперидона симптоматическому критерию на 12 месяце
соответствовали 21,4% (p<0,0001) пациентов, а симптоматическому и
временному критериям ремиссии - 19,0% (p<0,05). В контрольной группе к
концу исследования только 5,7% больных достигли ремиссии. Между
группами были статистически значимые различия на 12 месяце – p<0,001.
13
Рисунок 1. Уровень достижения международных критериев ремиссии в группе
пролонгированного рисперидона и контрольной группе на 12 месяце терапии
25%
Процент пациентов в ремиссии
21,4%
19%
20%
15%
10%
5,7%
5,7%
Симптоматический
критерий
Временной
критерий
5%
0%
Симптоматический
критерий
Временной
критерий
Пролонгированный рисперидон
Контрольная группа
Статистические различия между группами p<0,001
В группе пролонгированного рисперидона редукция суммы баллов по
PANSS на 12 месяце терапии составила 13,8%, (p<0,0001). В контрольной
группе уменьшение суммарного балла PANSS на 12 месяце было равно 6,8%
(межгрупповые различия - p<0,01). В группе пролонгированного
рисперидона редукция балла PANSS по подшкалам позитивной, негативной
и общей симптоматики достигла статистической значимости в конце
исследования, в то время как в контрольной группе статистически значимое
уменьшение балла было только по подшкалам позитивной и общей
симптоматики. Различия между группами по всем подшкалам PANSS на 12
месяце исследования достигли статистической значимости.
В группе пролонгированного рисперидона улучшение социального и
повседневного функционирования по шкале PSP на 12 месяце терапии
составило – 15,6% (p<0,0001). В контрольной группе максимальное
улучшение наблюдалось также в конце исследования – 4,5% (p<0,01).
Статистические различия на 12 месяце исследования были наибольшими
(p<0,0001). Средний балл по PSP у пациентов, достигших ремиссии, составил
73,8±12,4, а у пациентов, не соответствующих критериям ремиссии, –
56,6±12,0 (p<0,01).
14
Статистически значимого улучшения комплаентности по шкале ROMI в
обеих группах обнаружено не было. Однако выявлена статистически
значимая редукция некомплаентности в группе пролонгированного
рисперидона на 12 месяце терапии, которая составила 10,5% (p<0,001). В
контрольной группе уменьшение некомплаентности не достигло
статистической значимости, и было равно 2,4% (статистические различия
между группами - p<0,001).
В группе, получающей пролонгированный рисперидон, редукция балла
SAS была на 12 месяце исследования составила 71,4% (p<0,001). В
контрольной же группе уменьшение балла по данной шкале было 13,7%. В
группе пролонгированного рисперидона в ходе исследования повышение
массы тела более чем 7% по сравнению с фоном наблюдалось у 23,8%
больных, в контрольной группе - только у 8,6% (p=0,08).
Корреляционный и регрессионный анализы данных показали, во-первых,
что меньшая тяжесть состояния по PANSS и более благоприятный диагноз по
МКБ-10 ассоциируются с большей вероятностью достижения ремиссии, вовторых, что редукция психопатологической симптоматики по PANSS сама по
себе не взаимосвязана с достижением ремиссии. В-третьих, достижение
ремиссии связано с улучшением социального функционирования, а
изначально более низкий
уровень социального и когнитивного
функционирования ассоциируется с меньшей возможностью достижения
ремиссии.
Клинико-функциональные критерии ремиссии
На основе данных, полученных в ходе популяционного и
фармакотерапевтического
исследований,
были
сформулированы
стандартизированные критерии ремиссии (таблица 3). Для диагностики
ремиссии при шизоаффективном расстройстве, эпизодическом течении с
нарастающим дефектом и ремиттирующем течении параноидной
шизофрении уровень выраженности всех симптомов должен быть 3 и менее
баллов по PANSS. Выраженность симптомов «депрессия» и «возбуждение»
также не должна превышать 3 баллов. Уровень функционирования должен
быть 71-80 и более баллов по PSP.
При непрерывном типе течения параноидной шизофрении выраженность
симптомов «бред» и «необычное содержание мыслей» должна составлять – 5
15
и менее баллов, «галлюцинаций» - 4 балла и менее. Для негативных
симптомов, как «уплощенный аффект», «пассивно-апатическая социальная
отгороженность» и «нарушение спонтанности и плавности речи»,
приемлемым уровнем является 4 балла и менее. Симптомы дезорганизации
(«концептуальная дезорганизация», «манерность и позирование») должны
быть на уровне 3 и менее баллов. Выраженность симптомов «депрессия» и
«снижение критичности и осознания болезни» должна быть не более чем 3 и
4 балла соответственно. Уровень функционирования должен быть 51-60 и
более баллов по PSP.
При параноидной шизофрении с эпизодическим течением со
стабильным дефектом уровень выраженности позитивной симптоматики
(«бред», «необычное содержание мыслей», «галлюцинации») и симптомов
дезорганизации («концептуальная дезорганизация», «манерность и
позирование») должен быть 3 балла и менее. Для выраженности симптомов
«уплощенный
аффект»
и
«пассивно-апатическая
социальная
отгороженность» соответствует уровень 4 балла и менее, а для «нарушение
спонтанности и плавности речи» - 3 балла и менее. Выраженность пунктов
«депрессия» и «снижение критичности и осознания болезни» должна быть 3
балла и менее. Уровень функционирования должен быть 51-70 и более
баллов по PSP.
При
недифференцированной
шизофрении
для
выраженности
позитивных («бред», «необычное содержание мыслей», «галлюцинации») и
негативных симптомов («уплощенный аффект», «пассивно-апатическая
социальная отгороженность», «нарушение спонтанности и плавности речи»)
приемлемым уровнем являются 4 балла и менее. Для симптомов
дезорганизации («концептуальная дезорганизация», «манерность и
позирование») выраженность не должна превышать 3 баллов. Выраженность
симптомов «депрессия» и «снижение критичности и осознания болезни»
должна быть 3 балла и менее. Уровень функционирования должен быть 51-60
и более баллов по PSP.
При резидуальной шизофрении симптомы «бред» и «галлюцинации»
отсутствуют, но у некоторых пациентов в ремиссии может присутствовать
симптом «необычное содержание мыслей», выраженность которого не
должна превышать 3 баллов. Выраженность симптомов дезорганизации
16
(«концептуальная дезорганизация», «манерность и позирование») должна
быть равна 3 баллам и менее. Негативная симптоматика («уплощенный
аффект», «пассивно-апатическая социальная отгороженность», «нарушение
спонтанности и плавности речи») должна соответствовать уровню 4 баллов и
менее. Выраженность пунктов «депрессия» и «снижение критичности и
осознания болезни» должна быть 3 балла и менее. Уровень
функционирования должен быть 51-70 и более баллов по PSP.
При параноидной шизофрении с непрерывным типом течения и
эпизодическим течением со стабильным дефектом, недифференцированной
шизофрении и резидуальной шизофрении у некоторых пациентов возможен
псевдопсихопатический вариант синдромальной ремиссии. Для диагностики
ремиссии у таких пациентов необходимо использовать дополнительные
симптомы по PANSS. Так, при аутистическом варианте ремиссии
выраженность «эмоциональной отгороженности» должна быть 4 балла и
менее. При ремиссии по типу зависимых выраженность пункта «нарушения
воли» не должна превышать 3 баллов. При истинно псевдопсихопатическом
(психопатоподобном)
типе
ремиссии
необходимо
использовать
дополнительные пункты подшкалы для оценки агрессии – «трудности в
задержке гратификации» и «аффективная лабильность», выраженность
которых должна быть 4 балла и менее.
При простой форме шизофрении позитивная симптоматика отсутствует,
из симптомов дезорганизации возможна минимальная выраженность, 3 балла
и менее, симптома «манерность и позирование». Негативные симптомы
(«уплощенный
аффект»,
«пассивно-апатическая
социальная
отгороженность», «нарушение спонтанности и плавности речи») должны
быть выражены на уровне 4 баллов и менее. Выраженность симптомов
«депрессия» и «снижение критичности и осознания болезни» должна быть 3
балла и менее. Уровень функционирования должен быть 51-70 и более
баллов по PSP.
17
Таблица 3. Клинико-функциональные критерии ремиссии с учетом диагноза по МКБ-10
Симптомы по
PANSS
Бред
Психотические
симптомы
Симптомы дезорганизации
Негативные
симптомы
Аутистический тип ремиссии
Аффективные
Симптомы
Ремиссия по типу нажитой
циклотимии и гипертимии
Нарушения воли
Ремиссия по типу зависимых
Критика к заболеванию
течения
3. Шизоаффективное
Простая
Резидуальная
Недифференцированная
шизофрения,
ремиттирующий тип
стабильным дефектом
2. Параноидная
Параноидная,
с нарастающим дефектом
эпизодическое течение со
по PANSS
эпизодический тип течения
непрерывное
симптомов
шизофрения,
Параноидная,
Группы
Формы шизофрении по МКБ-10
1. Параноидная
расстройство
Пороговый уровень по шкалам
≤3
≤5
≤3
≤4
-
Необычное
содержание мыслей
≤3
≤5
≤3
≤4
≤3
Галлюцинации
≤3
≤4
≤3
≤4
-
-
Концептуальная
дезорганизация
Манерность
/поза
Уплощенный аффект
≤3
≤3
≤3
≤3
≤3
-
≤3
≤3
≤3
≤3
≤3
≤3
≤3
≤4
≤4
≤4
≤4
≤4
Социальная
отгороженность
≤3
≤4
≤4
≤4
≤4
≤4
Нарушение
спонтанности и
плавности речи
Эмоциональная
отгороженность
Депрессия
-
-
≤3
≤4
≤3
≤4
≤4
≤4
-
≤4
≤4
≤4
≤4
-
≤3
≤3
≤3
≤3
≤3
≤3
Возбуждение
≤3
-
≤3
≤3
-
-
Волевые нарушения
≤3
-
≤3
-
≤3
-
≤3
≤4
≤3
≤3
≤3
≤3
-
≤4
≤4
≤4
≤4
-
-
≤4
≤4
≤4
≤4
-
Снижение
критичности и
осознания
заболевания
Трудности в
Дополнительные пункты
задержке
для оценки агрессии
(псевдопсихопатическая
гратификации
ремиссии)
Аффективная
лабильность
Шкала Социального и Повседневного
Функционирования (PSP)
71 – 80
и более
51 – 60
и более
51 – 70
и более
51 – 60
и более
51 – 70
и более
51 – 70
и более
Временной критерий: 6 месяцев
Валидизация клинико-функциональных критериев ремиссии
Повторный анализ данных популяционного исследования показал, что
66,5% пациентов соответствовали разработанным симптоматическим
критериям ремиссии, без учета временного критерия. В то время как
симптоматическому компоненту международных критериев ремиссии
соответствовали
только
31,5%
пациентов.
Ре-анализ
данных
18
фармакотерапевтического исследования с помощью разработанных
стандартизированных критериев ремиссии показал, что они охватывают
больший процент стабильных пациентов, и на 12 месяце им соответствовало
70% пациентов в группе пролонгированного рисперидона и 55,9% пациентов
в контрольной группе. В то время как международным критериям ремиссии в
группе пролонгированного рисперидона соответствовало 19% больных, а в
контрольной группе 5,7%.
При использовании международных критериев в рамках сравнительного
открытого рандомизированного исследования было выявлено, что на 12
месяце терапии 45% пациентов соответствовали симптоматическому и 40%
временному критериям. В группе
оланзапина в конце исследования
оказалось 50% пациентов, удовлетворяющих симптоматическому критерию,
и 35% – временному критерию ремиссии. При использовании клиникофункциональных критериев ремиссии в группе пролонгированного
рисперидона на 12 месяце терапии 80% пациентов соответствовало
симптоматическим критериям, а временному критерию – 70%. В группе
оланзапина на 12 месяце терапии 60% пациентов соответствовали
симптоматическим критериям ремиссии, временному – 55%. Таким образом,
при учете формы течения заболевания, у большего процента больных можно
было диагностировать ремиссию. Различия между группами не достигла
статистической значимости. Разница между клинико-функциональными и
международными критериями ремиссии по проценту учтенных пациентов
видна на рисунке 2.
19
Рисунок 2. Достижение ремиссии по клинико-функциональным и международным
критериям ремиссии на 12 месяце сравнительного рандомизированного исследования
Группа пролонгированного рисперидона
Группа перорального оланзапина
Процент пациентов в ремиссии
90%
80%
70%
80%
70%
60%
60%
55%
45%
50%
50%
40%
40%
35%
30%
20%
10%
0%
Симптоматические и
функциональные
критерии
Временной критерий
Симптоматический
критерий
Временной критерий
Таким образом, в рамках данного исследования был выявлен ряд важных
особенностей международных критериев ремиссии, а также разработаны
дифференцированные клинико-функциональные критерии, которые более
полно характеризуют терапевтическую ремиссию при шизофрении.
ВЫВОДЫ
1. В популяции амбулаторных больных шизофренией, охваченных
фармакотерапией, международным критериям ремиссии соответствовали
26,1% пациентов, у которых наблюдались наиболее благоприятные формы
течения заболевания (шизоаффективное расстройство, ремиттирующее и
эпизодическое течение параноидной шизофрении). Для подавляющего числа
больных с хроническим течением шизофрении они оказались недостижимы.
2. Наиболее важными факторами, влияющими на возможность достижения
международных критериев ремиссии, являются тип течения заболевания,
тяжесть состояния и уровень глобального функционирования пациентов.
3. Фармакоэпидемиологическая оценка антипсихотической терапии,
проводимой в ПНД показала, что 62,1% пациентов получают терапию
традиционными антипсихотиками, а терапию атипичными антипсихотиками
- только 12,3%.
20
4. Разработаны стандартизированные клинико-функциональные критерии
ремиссии на основе шкал PANSS и PSP для параноидной шизофрении с
непрерывным, эпизодическим и ремиттирующим типами течения,
недифференцированной шизофрении, резидуальной и простой форм
шизофрении, а также шизоаффективного расстройства с привлечением
наиболее характерных дополнительных симптомов и уровня социальнотрудовой дезадаптации.
5. Применение пролонгированного атипичного антипсихотика у стабильных
больных шизофренией, не соответствующих международным критериям,
позволило достичь ремиссии у 19% пациентов в сравнении с 5,7% в группе,
получающей стандартную антипсихотическую терапию в ПНД. В первой
группе отмечалось улучшение функционирования на 15,6% и уменьшения
некомплаентности на 10,5%, в то время как
во второй группе
функционирование улучшилось на 4,5%, а некомплаентность снизилась
только на 2,4%.
6. Длительная терапия пролонгированным атипичным антипсихотиком в
большей степени способствует достижению и стабилизации ремиссии по
сравнению с пероральным атипичным антипсихотиком.
Практические рекомендации
Разработанные стандартизированные клинико-функциональные критерии
могут найти применение в лечебно-диагностической деятельности
психиатрических учреждений, а также в психофармакологических
исследованиях, поскольку позволяют диагностировать и оценить качество
ремиссии при шизофрении соответственно диагнозу по МКБ-10.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Потапов А.В. Сравнительная эффективность, переносимость и влияние на
социальное функционирование пролонга рисперидона (Конста) и оланзапина при
длительном лечении шизофрении и шизоаффективного расстройства (соавт.
Мосолов С.Н., Цукарзи Э.Э.). // Современная терапия психических расстройств. –
2008. – №2. - С. 10-18.
21
2. Потапов А.В. Стратегии дозирования и перевода пациентов на инъекционный
рисперидон пролонгированного действия (соавт. Мосолов С.Н.). // Психиатрия и
психофармакология. - 2008. - Т.10,№4. - C. 22-25.
3. Potapov A.V. Response, Remission and Relapse during the long-term treatment of
schizophrenia patients with long-acting injectable risperidone versus olanzapine. (соавт.
Tsukarzi
E.E.,
Mosolov
S.N.).
//
The
International
Journal
of
Neuropsychopharmacology. - 2008. – Vol. II. - Suppl 1. - P. 158.
4. Потапов А.В. Сравнительное исследование пролонгированного рисперидона и
таблетированного оланзапина при терапии больных шизофренией и
шизоаффективным расстройством (соавт. Цукарзи Э.Э., Костюкова Е.Г., Мосолов
С.Н.) // Материалы российской конференции «Взаимодействие науки и практики в
современной психиатрии». - Москва. - 2007. – c. 392.
5. Потапов А.В. Популяционное исследование ремиссий при шизофрении на базе
психоневрологического диспансера г. Москвы (Цукарзи Э.Э., Мосолов С.Н.). //
Материалы общероссийской конференции «Реализация подпрограммы
«Психические расстройства» Федеральной целевой программы «Предупреждение и
борьба с социально-значимыми заболеваниями (2007-2011 гг.)». - Москва. - 2008. С. 130.
6. Потапов А.В. Дименсиональный и категориальный подходы в диагностике
ремиссий при шизофрении (соавт. Дедюрина Ю.М., Цукарзи Э.Э., Мосолов С.Н.). //
Материалы общероссийской конференции «Реализация подпрограммы
«Психические расстройства» Федеральной целевой программы «Предупреждение и
борьба с социально-значимыми заболеваниями (2007-2011 гг.)». - Москва. - 2008. С. 118.
7. Potapov A. Population study of remission rate in an outpatient psychiatry service in
Moscow (соавт. Dedurina U., Tsukarzi E., Mosolov S.) // European
Neuropsychopharmacology. – 2009. - Vol. 19. – Suppl. 2. – P. 152-153.
8. Потапов А.В. Преимущество пролонгированных антипсихотиков при
длительной терапии больных шизофренией и шизоаффективном расстройстве
(соавт. Цукарзи Э.Э., Мосолов С.Н., Варенцова В.А.). // Материалы III научнопрактической
конференции
«Современные
аспекты
промышленного
здравоохранения в системе Федерального медико-биологического агентства – Роль
первичной медико-санитарной помощи в охране здоровья работников
промышленных предприятий. – Москва. – 2009. – С. 129-130.
22
9. Потапов А.В. Применение стандартизированных критериев ремиссии при
шизофрении в амбулаторной клинической практике (соавт. Варенцова В.А.,
Цукарзи Э.Э., Мосолов С.Н.). // Материалы III научно-практической конференции
«Современные аспекты промышленного здравоохранения в системе Федерального
медико-биологического агентства – Роль первичной медико-санитарной помощи в
охране здоровья работников промышленных предприятий. – Москва. – 2009. – С.
130-131.
10. Потапов А.В. Ремиссии при шизофрении: результаты популяционного и
фармакотерапевтического исследований амбулаторных больных (соавт. Цукарзи
Э.Э., Мосолов С.Н.). // Материалы общероссийской психиатрической конференции
(Взаимодействие специалистов в оказании помощи при психических
расстройствах). – Москва. – 2009. – С. 285.
11. Potapov A.V. Remission in schizophrenia: results of population and
pharmacotherapeutic studies of schizophrenic outpatients (соавт. Tsukarzi E.E., Mosolov
S.N.). // Schizophrenia Research. - 2010. – Vol. 117. – Nos. 2-3. – P. 495-496.
12. Потапов А.В. Валидизация международных критериев на популяции
амбулаторных больных (соавт. Мосолов С.Н., Дедюрина Ю.М., Ушаков Ю.В.,
Цукарзи Э.Э.). // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2010.
– T.110, №5. – С. 71-75.
23