На правах рукописи АРУТЮНОВ АЛЕКСАНДР ГРИГОРЬЕВИЧ Клиническая эффективность технологии быстрой коррекции

1
На правах рукописи
АРУТЮНОВ АЛЕКСАНДР ГРИГОРЬЕВИЧ
Клиническая эффективность технологии быстрой коррекции
ЧСС и повышения инотропной функции миокарда в период
декомпенсации ХСН
14.00.06 - Кардиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2009
2
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении
высшего профессионального образования «Российский государственный
медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению
и социальному развитию»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
Павлович
Арутюнов Григорий
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Николаевич
Терещенко Сергей
доктор медицинских наук, профессор
Андреевич
Сулимов Виталий
Ведущая организация:
ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А.
Алмазова Росмедтехнологий» Санкт-Петербург
Защита состоится «16» ноября 2009 года в 14.00 часов на заседании
диссертационного совета Д 208.072.08 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по
адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ
Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1
Автореферат разослан «14» октября 2009 года
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
А.К. Рылова
3
Актуальность исследования
Хроническая сердечная недостаточность, в настоящее время является
одним
из
наиболее
неблагоприятных,
прогрессирующих,
сердечно
сосудистых заболеваний [Сулимов В.А., Терещенко С.Н.]. Так, в Европе,
сердечная недостаточность является причиной 4,7% всех госпитализаций у
женщин и 5,1% у мужчин.
Для популяции РФ помимо высокой распространенности ХСН среди
сердечно-сосудистой
патологии
(49%)
характерна
высокая
частота
госпитализаций таких пациентов, преимущественно вызванная проявлениями
декомпенсации ХСН.
Уровень госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН в нашей
стране превосходит аналогичный показатель в странах Европы и США, где
число госпитализаций составляет 2,5 – 3,7 на 1000 населения в год.
Ориентировочно число госпитализироуеимых в Российской федерации
составляет 6 на 1000 населения в год.
В число особеностей данной популяции пациентов также входит
длительное пребывание в стационаре (до 30 суток по медико
–
экономическим стандартам (МЭС) для НКIIб), а также развитие характерных
для часто госпитализируемых и длительно иммобилизированных пациентов
осложнений: тромбозов глубоких вен ног (ТГВН), тромбоэмболии легочной
артерии (ТЭЛА), нозокомиальных пневмоний.
Разработанные схемы лечения и профилактики осложнений у таких
пациентов постоянно совершенствуются, тем не менее эта популяция
больных сохраняет статус наиболее тяжелых, с плохим краткосрочным и
отдаленным прогнозом относительно смерти.
Уровень смертности в этой популяции варьируют в зависимости от
возраста, этиологии ХСН, сопутствующих заболеваний и может достигать
50% в течение одного года.
4
Оптимизация схем лечения в период декомпенсации кровообращения
является одним из перспективных направлений развития современной
кардиологии так как позволит повлиять не только на уровень смертности в
популяции, но и на развитие жизнеугрожающих осложнений связанных с
высокой частотой госпитализации и иммобилизацией пациента.
В последние годы акцент в лечении пациентов в период декомпенсации
ХСН (ДСН) делается на максимально быструю стабилизацию пациента в
условиях блока интенсивной терапии и/или терапевтического отделения, с
последующим
долечиванием
в
терапевтическом
стационаре
и,
соответственно, максимально скорой выписке.
Впервые примененные более 20 лет назад, препараты обладающие
положительным инотропным эффектом на сегодняшний день входят в
список рекомендованных для лечения пациентов в остром периоде ДСН.
Применение этих препаратов вызывает стойкую тахикардию (побочный
эффект), ухудшающую сократительную способность миокарда.
Учитывая эти данные, для клинической апробации нами была
предложена
новая
схема
лечения
ДСН
основанная
на
сочетанном
применении препарата снижающего ЧСС – и препарата обладающего
положительным инотропным эффектом, позволяющая влиять сразу на
несколько звеньев патогенеза ДСН.
В качестве препарата позволяющего контролировать ЧСС был выбран
ивабрадин, как препарат не обладающий отрицательным инотропным
эффектом в период титрации, и позволяющим осуществлять быструю
подборку дозы препарата.
Среди препаратов с положительным инотропным эффектом был
выбран левосимендан.
5
Цель исследования:
Оценить клиническую эффективность технологии быстрого контроля ЧСС у
пациентов с декомпенсацией кровообращения в том числе в сочетании с
назначением положительного инотропного препарата.
Задачи исследования:
1.
Определиить
влияние
различных
уровней
ЧСС
на
скорость
стабилизации пациента декомпенсации ХСН
2.
Оценить роль и значение медикаментозного контроля ЧСС на скорость
стабилизации пациента и продолжительность его госпитализации
3.
Оценить
влияние
сочетанного
применения
ивабрадина
и
левосимендана у больных с декомпенсацией кровообращения на
изменение значений NT-proBNP как маркера перегрузки объемом
большого и малого кругов кровообращения.
4.
Провести рандомизированное исследование, позволяющее оценить
вклад медикаментозного контроля ЧСС в сочетании с инотропной
поддержкой
на
скорость
стабилизации
пациента и
изменения
центральной гемодинамики.
Научная новизна
Впервые изучена роль ЧСС как одного из ведущих факторов риска в
патогенезе развития декомпенсации ХСН. Изучены изменения уровня NTproBNP в крови больных с декомпенсацией кровообращения в зависимости от
ЧСС и темпов ее снижения.
Выявлена
прямая
корреляционная
зависимость
снижения
продолжительности госпитализации и скорости стабилизации состояния
пациентов в период ДСН от скорости медикаментозной коррекции ЧСС.
Отмечено достоверно более быстрая нормализация показателей центральной
гемодинамики: давления в легочной артерии, давления перфузии коронарных
артерий на фоне медикаментозной коррекции ЧСС и инотропной поддержки.
Определена
роль
блокаторов
Fn
каналов
в
снижении
ЧСС
декомпенсации ХСН изолированно или в сочетании с бета-блокаторами.
при
6
При проведении исследования была клинически аппробирована и доказала
свою эффективность новая схема терапии пациентов, госпитализируемых по
поводу
декомпенсации
сердечной
недостаточности,
основанная
на
совместном применении препарата для контроля ЧСС и препарата,
повышающего инотропную функцию миокарда.
Доказана безопастность совместного использования этих групп препаратов.
Практическая значимость
Разработана новая медицинская технология, позволяющая корректировать
состояние пациентов в период декомпенсации ХСН. В основе технологии
лежит совместное применение ивабрадина и левосимендана начиная с
первых часов госпитализации пациентов. Эта технология, применяемая у
пациентов с декомпенсацией, позволит сократить сроки госпитализации.
Положения, выносимые на защиту
1. Высокий уровень ЧСС является фактором риска, определяющим
прогноз пациента при декомпенсации кровообращения.
2. Медикаментозный перевод пациента из состояния тахикардии в
нормокардию, осуществленный с помощью ивабрадина приводит к
снижению ДЗЛА и повышает давление перфузии коронарных
артерий.
3. Быстрый медикаментозный перевод пациента из состояния
тахикардии в нормокардию в сочетании с инотропной поддержкой в
течение первых 2-3 суток ДСН с помощью ивабрадина и
левосимендана приводит к снижению ДЗЛА, повышению ДПКА,
нормализации уровня NT-proBNP, снижает срок пребывания
пациента в стационаре.
4. Новая
медицинская
технология,
основанная
на
совместном
применении ивабрадина и левосимендана клинический эффективна
и безопастна, применение ивабрадина позволяет нивелировать
побочный эффект левосимендана в виде тахикардии.
7
Внедрение результатов работы
Результат внедрен в практическую рабоу 20 кардиологического отделения
ГКБ № 4, блока кардиореанимации ГКБ №4.
Апробация работы
Аппробация диссертации осуществлена на совместной научно-практической
конференции коллектива сотрудников кафедры терапии Московского
факультета, кафедры пропедевтики внутренних болезней педиатрического
факультета, кафедры госпитальной терапии №2 ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и
сотрудников отделений № ГКБ №4. Основные положения диссертационной
работы были обсуждены на Национальном конгрессе терапевтов 2008,
национальном
конгрессе
кардиологов,
Турции
2008,
Всероссийском
конгрессе «Сердечная недостаточность-2008», Всероссийском конгрессе
«Сердечная недостаточность-2007», Европейском конгрессе по сердечной
недостаточности 2009. Фрагмент работы награжден золотой медалью на
конгрессе НТТМ 2008, работа удостоена премии министерства образования
для поддержки талантливой молодежи.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 статей, из них в журналах
рекомендованых ВАК – 1, за рубежом – 6.
Объём и структура работы
Работа изложена на 118 страницах машинописи, иллюстрирована 18
рисунками, 12 таблицами. Список использованной литературы включает 100
источника, из них 15 отечественных и 88 иностранных авторов. Диссертация
состоит из введения, обзора литературы (глава 1), общей характеристики
больных, методов классификации, диагностики и лечения (глава 2), 2 глав,
8
содержащих результаты собственных исследований и их обсуждение;
выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Клиническая часть исследования была поделена на 2 этапа. На первом этапе
оценивалась эффективность и безопастность медикаментозного контроля
ЧСС у пациентов с декомпенсацией кровообращения с помощью ивабрадина
и бета-адрено-блокатора карведилола в сочетании со стандартной терапией,
по сравнению с применением бета-адрено блокатора в сочетании со
стандартной терапией.
На втором этапе оценивалась эффективность новой медицинской технологии
сочетающей в себе совместное применение ивабрадина и левосимендана (на
фоне стандартной терапии) у пациентов с ДСН, в сравнении с применением
левосимендана (в сочетании со стандартной терапией).
Первый этап исследования:
Дизайн исследования
Исследование было выполнено как когортное, пилотное, рандомизированное.
Критерии включения:
Подписанное информированое согласие на момент включения в
исследование. Возраст > 18 лет на момент подписания информированного
согласия. Наличие ХСН ишемического или гипертонического генеза в
анамнезе. Наличие декомпенсации хронической сердечной
недостаточности, потребовавшей госпитализации, с клиническиеми
признаками перегрузки объемом подтвержденными по крайней мере тремя
из следующих критериев
а. Одышка, положение ортопное
б. Влажные хрипы в легких застойного характера
в. Периферические отеки
9
г. Повышенное венозное давление
д. Наличие признаков застоя на рентгене легких
е. Уровень BNP > 150 пкг/мл или NT pro-BNP > 450 пкг/мл
Необходимость назначения в/в диуретиков. Фракция выброса < 40% по
данным ЭхоКГ. ЧСС более 100 в минуту на момент рандомизации.
Синусовый ритм.
В случае согласия пациента, он рандомизировался методом случайных
чисел в одну из двух групп. Пациенты первой группы (n=17) на фоне
стандартной терапии декосмпенсации кровообращения получали карведилол,
начальная доза 3,125мг 2 раза в сутки, максимальная доза 25мг 2 раза в
сутки. Пациенты второй группы (n=19) получали карведилол и ивабрадин.
Начальная доза карведилола 3,125мг 2 раза в сутки, максимальная доза 25мг
2 раза в сутки. Начальная доза ивабрадина 5мг 2 раза в сутки, максимальная
- 7,5мг 2 раза в сутки. Стандартная терапия декомпенсации кровообращения
включала в себя: внутривенные вормы нитратов, допамин в случае
гипотензии, иАПФ, диуретики, или любую другую терапию в случае
необходимости.
Клиническая характеристика пациентов первого этапа исследования:
У всех 36 пациентов, включенных в исследование, наблюдались выраженные
клинические признаки декомпенсации кровообращения такие как: массивные
отеки нижних конечностей, асцит, гидроторакс, одышка ≥ 20 дыханиям в
минуту, чувство тревоги, слабость, цианоз губ, тахикардия более 100 ударов
в минуту. Все пациенты находились в состоянии ортопное. Суточный диурез
составлял 0,5±0,2 л/сутки. Абсолютное большинство пациентов имели САД
< 120 мм рт.ст., ЧСС в состоянии покоя колебалось в интервале 100-115
уд/мин. (табл. 1) Наиболее частой причиной развития декомпенсации
кровообращения
у
исследуемых
больных
явились
несоблюдение
рекомендаций касательно образа жизни и принимаемой медикаментозной
терапии.
10
На догоспитальном этапе пациенты получали иАПФ (43%), бетаблокаторы нерегулярно (1-2%), петлевые диуретики (40%), тиазидные
диуретики (54%), дигоксин (7%), спиронолактон (9%).
Таблица 1 Исходная
пациентов
Показатель
Возраст (г)
Мужчин/женщин
NYHA III/IV
ФВ (%)
NT-proBNP (пкг/мл)
Суточный диурез (мл)
САД (мм. Рт.ст)
СКФ (мл/мин)
ЧСС( мин-1)
ШОКС (баллы)
Креатинин (мкмоль/л)
характеристика
рандомизированных
1 группа n=17 2 группа n=19 Р
0,65
7/10
8/11
0,76
3/14
4/15
0,48
>3000
>3000
0,33
0,67
0,75
0,76
0,21
0,68
Второй этап исследования:
Дизайн исследования
Исследование было выполнено как когортное, пилотное, рандомизированное.
Критерии включения:
Подписанное информированое согласие на момент включения в
исследование. Возраст > 18 лет на момент подписания информированного
согласия. Наличие ХСН ишемического или гипертонического генеза в
анамнезе. Наличие декомпенсации хронической сердечной недостаточности,
потребовавшей госпитализации, с клиническиеми признаками перегрузки
объемом подтвержденными по крайней мере тремя из следующих критериев
а. Одышка, положение ортопное
б. Влажные хрипы в легких застойного характера
в. Периферические отеки
г. Повышенное венозное давление
д. Наличие признаков застоя на рентгене легких
11
е. Уровень BNP > 150 пкг/мл или NT pro-BNP > 450 пкг/мл
Необходимость назначения в/в диуретиков. Фракция выброса < 35% по
данным ЭхоКГ. ЧСС в состоянии покоя более 100 в минуту на момент
рандомизации. Давление заклинивания легочной артерии > 20 мм рт.ст.
Сердечный индекс < 2,6л/мин. Систолическое артериальное давление < 120
мм рт.ст. Синусовый ритм
При согласии пациента он рандомизировался в одну из двух групп.
Рандомизацию осуществляли по таблице случайных чисел. В первую группу
вошли 20 пациентов, во вторую — 21.
Пациенты первой группы получали стандартную терапию декомпенсации
кровообращения (нитраты внутривенно, ИАПФ, петлевые диуретики, бетаблокаторы, антиагреганты, антикоагулянты), в сочетании с ивабрадином
(кораксан) и левосименданом.
Пациенты второй группы получали стандартную терапию декомпенсации
кровообращения (внутривенно нитраты, ИАПФ, петлевые диуретики, бетаблокаторы,
антикоагулянты,
антиагреганты)
к
которой
добавляли
левосимендан.
Левосимендан вводили по стандартной схеме болюсом с последующей
инфузией в течение 24 часов.
Ивабрадин назначался в дозе 5 мг два раза в сутки с последующей титрацией
на вторые сутки до 7,5 мг два раза, при выраженном снижении ЧСС
(оценивался как снижение ЧСС менее 55 ударов в минуту в покое) доза
ивабрадина снижалась до 5 мг два раза в сутки.
Длительность наблюдения составила 28 суток.
Клиническая характеристика включенных во второй этап исследования
пациентов.
В исследование включен 41 пациент (20 мужчин, 21 женщина в возрасте
61±9
лет),
госпитализированных
по
поводу
декомпенсации
ХСН.
Характеристика больных представлена в таблице 2. Все пациенты
12
находились в состоянии ортопное, имели выраженные отёки нижних
конечностей, свободную жидкость в плевральной полости и асцит. Суточный
диурез составлял 0,5±0,2 л/сутки. Абсолютное большинство пациентов имело
САД < 105 мм рт.ст., ЧСС в состоянии покоя колебалось в интервале 100-115
уд/мин.
На догоспитальном этапе пациенты нерегулярно получали иАПФ (45%),
бета-блокаторы нерегулярно (1-2%), петлевые диуретики (47%), тиазидные
диуретики (29%), дигоксин (12%) спиронолактон (22%), статины (3%),
антиагреганты (67%), мононитраты перорально (34%), антагонисты кальция
(14%).
Таблица 2 Исходная
пациентов
Показатель
Возраст (г)
Мужчин/женщин
NYHA III/IV
ФВ (%)
NT-proBNP (пкг/мл)
Суточный диурез (мл)
САД (мм. Рт.ст)
СКФ (мл/мин)
ЧСС( мин-1)
ШОКС (баллы)
Креатинин (мкмоль/л)
характеристика
1 группа n=20
617,1
9/11
1/19
25 5
>3000
45060
1038
39 11
1133
153
15317
рандомизированных
2 группа n=21
626,9
10/10
1/20
245
>3000
47070
1027
409
1128
162
15114
Р
0,65
0,76
0,48
0,33
0,67
0,75
0,76
0,21
0,68
Методики Исследования
Всем пациентам устанавливался катетер Сван-Ганса (по интродьюсеру
через подключичную вену), гемодинамические измерения проводились за 2
часа до нулевой отметки и далее на временных точках 0, 12, 24, 48, 72 часа.
Катетер устанавливался сроком на 72 часа. В каждой временной точке
проводились следующие измерения: давление заклинивания легочных
капилляров (ДЗЛК), давление в правом предсердии (ДПП), давление в
легочной артерии (ДЛА), сердечный выброс (СВ), сердечный индекс (СИ),
системное сосудистое сопротивление (ССС), сопротивление сосудов малого
13
круга кровообращения (ССМКК), давление перфузии коронарных артерий
(ДПКА), частота сердечных сокращений (ЧСС), артериальное давление (АД),
частоту дыхания (ЧД). ЧСС, ЧД оценивались в непрерывном режиме с
помощью прикроватного монитора (Phillips). АД измерялось с помощью
прикроватного монитора (Phillips) каждые 20 минут.Помимо измерения
гемодинамики, на запланированных временных точках осуществлялись
заборы образцов крови на биохимический анализ крови из периферической
вены через установленный куббитальный катетер: Скорость клубочковой
фильтрации определяли по формуле MDRD. Также на временных точках 0,
12, 24, 48, 72 часа, а также на 7,14,28 дни осуществлялась оценка
клинического состояния пациента по балльной системе ШОКС.
После 72 часового периода наблюдения, больных обследовали на 7, 14,
28 дни (выполняли биохимический и клинический анализ крови,
рассчитывали СКФ, оценивалась частота нежелательных явлений, побочных
эффектов, связанных с используемым препаратом). Оценивалась ЧСС, ЧД,
АД, осуществлялся физикальный осмотр. На всех визитах и временных
точках, осуществлялся контроль суточного диуреза пациента, взвешивание.
Обработку полученных в исследовании результатов производили в
программе Биостат. Достоверноть рассчитывалась по критерию стьюдента.
На втором этапе исследования в дополнение к вышеперечисленным
методикам, на временных точках 0, 12, 24, 48, 72 часа, а также на 7, 14, 28
сутки, определялся уровень NT-proBNP. Уровень NT-proBNP определяли в
венозной крови с помощью тест - полосок на аппарате фирмы Roсhe.
14
Результаты и их обсуждение
Первый этап исследования
На госпитальном этапе наблюдения умерли 3 пациентов, 2 в первой группе и
1 во второй группе. Причиной смерти 1 больного первой группы, стал острый
коронарный синдром с подъемом сегмента ST. У двух пациентов в первой и
второй группах соответственно причиной смерти стал отек легких на фоне
нарастающих явлений декомпенсации сердечной деятельности.
ЧСС
При анализе динамики ЧСС на фоне лечения карведилолом и карведилолом в
сочетании с ивабрадином были выявлены существенные различия темпов
снижения этого показателя. Так в первой группе к 24 часу наблюдения ЧСС
снизилось от 113 мин-1 111 мин-1 (∆ -2 уд/мин), во второй группе с
1058 мин-1 до 887 в минуту (∆ -17 уд/мин ) Спустя 72 часа от начала
наблюдения ЧСС у больных первой группы достигло 898 мин-1 второй
группы 755 мин-1 (р=0,001)
К 30-му дню различия ЧСС между группами сохранялись на достоверном
уровне (68±9 и 88±7 мин-1) соответственно р=0,001. Таким образом отмечена,
значительно более быстрая и более выраженная динамика снижения ЧСС в
группе больных, получавших ивабрадин и карведилол. Не оказывая влияния
на АД и не обладая отрицательным инотропным эффектом ингибитор Ifканалов позволил быстро снизить ЧСС до нормальных значений, что в свою
очеред,
позволило
улучшить
диастолическое
наполнение
ЛЖ
и
соответственно увеличить ДПКА.
ДЗЛА
ДЗЛА в первой и второй группах к 24 часу наблюдения снизилось от 23
мм рт.ст. и 24 мм рт.ст. и составило соответственно 213 и 214 мм
рт.ст. (p=0,57), к 48-м часу 192 и 194 мм рт.ст. (p=0,5), и к 72-му часу 192
и 171 мм рт.ст. соответственно (p=0,02). Таким образом, установлено, что у
больных принимавших карведилол в сочетании с ивабрадином, и ЧСС и
15
ДЗЛА к 72 часу наблюдения были достоверно ниже по сранвению с
исходным уровнем и их уровнем у пациентов, получавших только
карведилол, что указывает на тесную взаимосвязь этих параметров.
ДПКА
Давление
перфузии
коронарных
артерий
на
момент
рандомизации
составляло 432 и 422 мм рт.ст. в I и II группах (р=0,21), к 24-м часу оно
соответствовало 462 и 491 мм рт.ст. (р=0,01), к 48-м часу 483 и 512 мм
рт.ст (р=0,01), к 72 часу 505 и 541 мм рт.ст. соответственно (p=0,01).
Таким образом в ходе исследования была обнаружена обратная связь между
ЧСС и ростом ДПКА у пациентов второй группы. В связи с тем, что ДПКА
— это расчетный показатель, определяемый как разность диастолического
артериального давления (ДАД) и ДЗЛА, и учитывая медленные темпы
снижения ДЗЛА, можно сделать вывод о большей роли нарастания ДАД в
увеличении ДПКА у пациентов с ХСН в период декомпенсации. Таким
образом подход, основанный на быстром снижении ЧСС приводит к
быстрому росту ДПКА у больных с декомпенсацией кровообращения.
Вероятно такая схема терапии, примененная у менее тяжелых больным так
же приведет, к значительно большему росту ДПКА, в том числе и за счет
быстрого снижения ДЗЛА.
ШОКС
Оценку клинического состояния проводили по шкале оценки клинического
состояния (ШОКС). Достоверные различия бальной оценки клинического
состояния между I и II группами отмечались на 72-ом часу - 122 против
101 балла (p=0,017). На 7 сутки наблюдения средние значения бальной
оценки по ШОКС составили в первой и второй группах соответственно: 101
против 72 балла (p=0,003) и к 30-му дню различия между группами
приобрели недостоверный характер - 72 и 62 балла (p=0,116). Такая
динамика бальной оценки клинического состояния была обусловлена более
быстрым регрессом клинических признаков ХСН (в первую очередь одышки,
16
выраженности застоя по малому кругу с уменьшением количества влажных
хрипов, а также плеврального выпота) в группе больных, получавших
ивабрадин и карведилол.
Второй этап исследования
За период наблюдения умерли 5 пациентов, 3е в 1й группе и 2 пациента во 2й. Причинами смерти 1 пациента послужила ТЭЛА. В трех случаях причиной
смерти явился острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST. Еще в
одном случае причиной смерти стал отек легких на фоне нарастающих
явлений декомпенсации сердечной деятельности.
ЧСС
Исходное ЧСС в исследуемых группах составляло соответственно 1133
мин¯ı и 1128 мин¯ı. К 24 часу наблюдения ЧСС в первой группе снизилось
до 877 мин¯ı (р=0,001) (∆ составила -16 уд/мин ) во второй до 1015 мин¯ı
(р=0,01) (∆ составила -1 уд/мин )
К 72-му часу ЧСС равнялось 657 и 8911 в минуту соотвественно(p=0,001).
К 30-му дню лечения, различия ЧСС между группами оставались
достоверными: 619 и 785 ударов в минуту (p=0,001). Таким образом у
пациентов, получавших ивабрадин и левосимендан, продемонстрирована
более быстрая скорость снижения ЧСС, несмотря на риск тахикардии,
возможный на фоне применения левосимендана. Скорость снижения ЧСС
была была подобна той, которая наблюдалась в первом этапе исследования,
что и подтверждает эффективность применения ивабрадина у пациентов с
декомпенсаций ХСН (рис 1)
17
Рисунок 1. Динамика ЧСС у больных получавших ивабрадин и ивабрадин в
сочетании с левосименданом
ДЗЛА
Величина ДЗЛА в 1-й и 2-й группах изменилась на фоне лечения следующим
образом: на 24 час она составила 203 и 214 мм рт.ст. (p=0,37), к 48-му часу
182 и 204 мм рт.ст. (p=0,5) и к 72-му часу 152 и 192 мм рт.ст. (p=0,001).
(рис 2). Отмечена четкая связь между степенью снижения ЧСС и величиной
ДЗЛА.
Присоединение
ивабрадина
и
левосимендана
к
терапии
декомпенсации кровообращения позволило снизить ДЗЛА, разгрузить малый
круг кровообращения,, что привело к выраженному уменьшению тяжести
сердечной недостаточности уже к 24 часу наблюдения.
18
Рисунок 2. Динамика ДЗЛА
ДПКА
ДПКА составляло на момент рандомизации в первой и второй группах
соответственно 392 и 383 мм рт.ст. (р=0,21), к 24-му часу 492 и 443 мм
рт.ст. (р=0,001), к 48-му часу 513 и 462 (р=0,001) к 72 часу 545 и 483 мм
рт.ст. соотвественно (p=0,001). Характерно, что в среднем показатели в обеих
группах так и не достигли нормальных значений (60-80 мм.рт.ст), что
позволяет говорить о наличии тяжелых патологических изменениях
миокарда и коронарных артерий у включенных в исследование пациентов.
(рис 3) ДПКА является одним из показателей, ответственных за оксигенацию
миокарда (в том числе - объем коронарного кровотока, резерв коронарного
кровотока). Этот показатель прост в расчете (ДАД-ДЗЛА) и может быть
прогностически значимым в определении риска ишемических осложнений,
развивающихся на фоне декомпенсации кровообращения. Вероятно быстрая
коррекция этого показателя может быть связана со снижением риска
коронарных событий. В связи с малым масштабом исследования можо
19
только отметить возможную взаимосвязь между отсутствием ИМ в первой
группе и показателями ДПКА.
Рисунок 3. Динамика ДПКА
NT-proBNP
На момент рандомизации уровень NT-proBNP у всех пациентов превышал
3000 пкг/мл. Спустя 24 часа он понизился в 1-й и 2-й группах соответственно
до 2655190 и 2850105 пкг/мл (p=0,001), через 72 часа различия между
группами были более выраженными: 2115235 и 2410270 пкг/мл (p=0,001),
а к 30-му дню различия стали максимальными: 875120 и 1545155 пкг/мл
(p=0,001) Важно отметить, что ни у одного из пациентов уровень NT-proBNP
не достиг нормальных значений. Темпы снижения уровня NTproBNP были
значительно более выражены в группе больных, получавших левосимендан,
что согласуется с данными исследвоания SURVIVE .Более выраженные
темпы снижения NTproBNP в этой группе можно связать с улучшением
почечного кровотока и большими объемами выделенной мочи
20
ШОКС
При оценке клинического состояния по ШОКС(рис. 4), достоверные
различия между группами отмечались уже на 48-й час наблюдения.
Показатели ШОКС составили 122 в I группе и 143 во II группе (p=0,017). К
72-му часу балльная оценка составила 112 и 132 балла(p=0,003) и к 30-му
дню она достигала 92 и 102 (p=0,116).
Рисунок 4. Динамика ШОКС
Такая динамика бальной оценки клинического состояния больных была
обусловлена более быстрой регрессией клинических признаков ХСН, таких
как отеки, выраженность застоя в малом круге кровообращения, уменьшение
плеврального выпота, уменьшение количества влажных хрипов, уменьшение
выраженности одышки и ощущения перебоев в работе сердца в группе,
получавшей левосимендан и ивабрадин. Различия между группами по
клиническому принципу четко прослеживались до 14 дня госпитализации, на
14-й день показатели ШОКС сохраняли меньшие значения в первой группе,
однако достоверность различий исчезла.
21
Продолжительность нахождения больных с декомпенсацией кровообращения
в отделении интенсивной терапии составила 41 день в 1-й группе и 62 во
2-й (p=0,21). Общая продолжительност госпитализации составила 194 дня в
первой группе и 243 во второй (p=0,01), что демонстрирует эффективность
новой методики в отношении увеличении скорости стабилизации состояния
пациентов и уменьшении сроковв пребывания пациентов в стационаре, а
значит и снижения риска госпитальных осложнений.
Выводы
1. Высокий уровень ЧСС является фактором риска,
определяющим прогноз пациента при декомпенсации
кровообращения.
2. Медикаментозный перевод пациента из состояния
тахикардии в нормокардию, осуществленный с помощью
ивабрадина, приводит к снижению ДЗЛА в среднем на 10
мм рт.ст. и повышает давление перфузии коронарных
артерий в среднем на 17 мм рт.ст.
3. Быстрый медикаментозный перевод пациента из
тахикардии в нормокардию (в течение первых 2-3 суток
ДСН) с помощью ивабрадина и левосимендана позволяет
снизить сроки его пребывания в стационаре.
4. Соместное использование ивабрадина и левосимендана
позволяет нивелировать такой побочный эффект
последнего как тахикардия.
5. Совместное применение ивабрадина и левосименда у
пациентов с ДСН приводит к быстрой стабилизации
показателей NT-proBNP, что может косвенно говорить о
снижении перегрузки миокарда объемом.
6. Новая медицинская технология, основанная на совместном
применении ивабрадина и левосимендана, не только
клинический эффективна, но и безопастна.
22
Практические рекомендации
1. Всем пациентам, госпитализируемым с острой декомпенсацией
сердечной недостаточности, показан мониторинг ЧСС
2. Пациентам, госпитализируемым в связи с острой декомпенсацией
сердечной недостаточности, при наличии тахикардии в качестве
препарата выбора может назначаться терапия ивабрадином в дозе 5 мг
2 раза в сутки с последующей титрацией до 7,5 мг 2 раза в сутки
3. Пациентам, госпитализируемым в связи с острой декомпенсацией
сердечной
недостаточности,
при
необходимости
инотропной
поддержки и наличии тахикардии показана терапия комбинацией
ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки с последующей титрацией до 7,5
мг 2 раза в сутки и левосимендана в дозе 12 мкг/кг в течение 10 минут
болюсом с последующей инфузией 0,1 мкг/кг/мин в течение 24 часов,
с
возможностью
уменьшения
увеличением до 2 мкг/кг/мин.
дозы
до
0,05
мкг/кг/мин
или
23
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Arutyunov G.P., Bylova N.A., Arutyunov A.G. Therapy with ivabradin and
beta-blockers at patients with decompensated CHF –changes in endogenous
intoxications J Coron Artery Dis 2007; 7: 156
2. Arutyunov G.P., Arutyunov A.G. Prognosis of heart rate control on
decompensated heart failure patients Heart, Lung and Circulation. 2008;
17(Suppl 1): S5-S6
3. Arutyunov G.P., Bylova N.A., Arutyunov A.G. Role of therapy with
ivabradine and beta-blockers in patients with decompensated CHF on
endogenous intoxication Heart, Lung and Circulation. 2008; 17(Suppl 1):
S6
4. Alexander G. Arutyunov, Gregory P. Arutyunov, Anna L. Volkova Pilot
randomized study of estimation of heart rate control on decompensated
heart failure patiens . Prognosis and stabilization speed. 2008; 45: S-082,
Abstract book. Acute cardiac care congress.
5. Aroutunov A.G. Pilot randomized study of estimation of heart rate control
on decompensated heart failure patiens needed inotropiс support. Short term
results. European Journal of Heart Failure. 2009; 8(suppl 1):63
6. Арутюнов А.Г. Возможны ли новые подходы к неотложной терапии
декомпенсации ХСН? Сложность оценки конечных точек Журнал
Сердечная недостаоточность 2009; 10(5)254-258
7. Arutyunov A.G. Pilot Randomized Study of estimation of heart rate control
on Decompensated heart Failure petients needed inotropic support. Short
term results. 2009; 125: P2-27. Abstract book. 13 congress of the
international society for Holter and electrocardiology