УДК - Медицинский центр
реклама
УДК Рецензенты: чл.-корр. РАМН, засл. деят. науки РФ, профессор, зав. кафедрой терапии им. Э.Э. Эйхвальда СПбМАПО Мазуров В.И.; главный специалист, эксперт по медицинской генетике Минздравсоцразвития, д.м.н., профессор Новиков П.В. Авторы: Кадурина Тамара Ивановна; Горбунова Виктория Николаевна; Аббакумова Лариса Николаевна, Бржеский Владимир Всеволодович, Вершинина Марина Владимировна, Воронцова Татьяна Николаевна, Друк Инна Викторовна, Ивашикина Татьяна Михайловна, Конев Владимир Павлович, Куликов Александр Матвеевич, Куницкая Наталия Александровна, Лапкин Юрий Алексеевич, Лялюкова Елена Александровна, Лупова Наталья Евгеньевна, Маркова Татьяна Геннадьевна, Морозов Сергей Леонидович, Мутафьян Олег Омаякович, Муратов Игорь Васильевич, Нестеренко Зоя Васильевна, Нечаева Галина Ивановна, Приворотский Валерий Феликсович, Пшеничная Ксения Ивановна, Статовская Елена Евгеньевна, Строев Юрий Иванович, Чурилов Леонид Павлович, Чухловина Мария Лазаревна, Эрман Лев Владимирович, Яковлев Виктор Максимович. Т.И. КАДУРИНА, В.Н. ГОРБУНОВА. ДИСПЛАЗИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ. Руководство для врачей. - СПб.: ЭЛБИ. – 2008 г. ISBN Монография является первым практическим руководством для врачей по одной из актуальных проблем медицины — дисплазии соединительной ткани. Подробно изложены принципы клинической, лабораторной и инструментальной диагностики данной патологии. В первой части книги представлены новейшие сведения о молекулярногенетических основах наследственных заболеваний соединительной ткани. Описано более 250 нозологических форм, обусловленных мутациями в генах коллагенов и других белков внеклеточного матрикса, а также регуляторов морфогенеза соединительной ткани – транскрипционных факторов, трансформирующих и фибробластных факторов роста. Эта часть монографии может быть рекомендована для использования в качестве современного справочника по данной проблеме. Вторая часть руководства преимущественно посвящена чрезвычайно распространённой в популяции патологии - недифференцированной дисплазии соединительной части. В написании этого раздела книги приняли участие ведущие специалисты Санкт-Петербурга, г. Омска, Украины, которые поделились своим уникальным практическим опытом по диагностике и лечению заболеваний различных органов и систем у больных соединительнотканной дисплазией. Третья часть монографии содержит сведения об основных принципах лечения и диспансеризации пациентов с данной патологией. Книга иллюстрирована таблицами, рисунками и уникальными фотографиями пациентов из личного архива авторов. Для широкого круга врачей — педиатров, терапевтов, ортопедов, ревматологов, кардиологов, окулистов, сурдологов, стоматологов, гастроэнтерологов, невропатологов, гематологов, пульмонологов, эндокринологов, генетиков и др., занимающихся диагностикой и реабилитацией пациентов с дисплазией соединительной ткани. ISBN Ө Т. И. Кадурина, В.Н. Горбунова, и все остальные Ө Изд-во ПРЕДИСЛОВИЕ Монография является первым практическим руководством для врачей любых специальностей по одной из самых актуальных проблем медицины — дисплазии соединительной ткани (ДСТ). Широкое распространение, прогредиентный характер течения, полиорганность поражения и нередко неблагоприятный исход данной патологии делают её важной медико-социальной проблемой. К дефектам соединительной ткани могут приводить различные причины. В некоторых случаях ДСТ носит наследственный характер, но чаще всего она возникает вследствие неблагоприятных внешних воздействий на течение беременности или раннее эмбриональное развитие ребенка. В связи с этим удобным оказалось разделение этой патологии на две группы: дифференцированные ДСТ с чётко очерченной клинической картиной, установленным типом наследования, хорошо изученными генными и биохимическими дефектами и недифференцированные ДСТ, которые диагностируются тогда, когда набор фенотипических признаков не укладывается ни в одно из известных наследственных заболеваний. Монография состоит из трех частей. Первая часть посвящена описанию наследственных биохимическими ДСТ с известными дефектами. Во на сегодня первичными второй части, генетическими и преимущественно посвящённой недифференцированным ДСТ, анализируется роль соединительнотканной дисплазии в практической деятельности врачей-клиницистов разного профиля. В третьей части руководства изложены принципы лечения и диспансерного наблюдения больных с данной патологией. В последние годы в связи с расшифровкой структуры генома человека было открыто около двух сотен генов, ассоциированных с различными наследственными формами дифференцированной ДСТ, и проведена молекулярная идентификация мутаций у больных. Наследственные ДСТ представляют собой гетерогенную группу моногенных заболеваний, большая часть которых обусловлена генетическими дефектами синтеза и распада белков внеклеточного матрикса, а также белков, участвующих в морфогенезе соединительной ткани. Описанию молекулярных основ этиологии и патогенеза именно этой группы болезней соединительной ткани и посвящена первая часть книги. Необходимо подчеркнуть, что общее разнообразие наследственных ДСТ настолько велико, что в пределах одной монографии трудно описать все нозологические формы подобных заболеваний. В частности, в данной работе, мы не касались болезней, связанных с генетическими нарушениями гормональной или нейроэндокринной регуляции биогенеза соединительной ткани. Это большой раздел медицины, достойный самостоятельного изложения. Кроме того, мы ограничились только теми болезнями соединительной ткани, молекулярно-генетические основы которых стали известны в результате открытия соответствующих генов, идентификации мутаций у больных и описания первичных биохимических дефектов. Всего нами проанализировано более 250 моногенных заболеваний, обусловленных мутациями примерно в 120 генах, кодирующих коллагеновые и неколлагеновые белки внеклеточного матрикса, ферменты их биосинтеза и катаболизма, а также некоторые морфогенетические белки соединительной ткани, принадлежащие, в частности, к семействам многочисленных трансформирующих и фибробластных факторов роста, их рецепторов и антогонистов, а также транскрипционных факторов. Наиболее изученными наследственными ДСТ являются коллагенопатии. В настоящее время в эту группу входят более 70 заболеваний, обусловленных мутациями в 24 коллагеновых генах и в 4 генах ферментов биосинтеза коллагенов. Ведущее место среди них занимают различные формы: несовершенного остеогенеза, синдрома ЭлерсаДанло, хондродисплазий и артропатий, офтальмопатий, нефропатий, буллезного эпидермолиза, миопатий и тугоухости. Сопутствующими симптомами многих вариантов наследственных коллагенопатий являются пролапс митрального и других клапанов сердца дистрофия ногтей, несовершенный дентиногенез, парадонтоз. Полиморфные мутации в генах мажорных коллагенов I, II и III типов повышают риск возникновения и развития остеопороза, остеоартроза и аневризмы аорты и др. Спектр заболеваний, обусловленных мутациями в генах, кодирующих белки с коллагеноподобными доменами, достаточно разнообразен. Среди них, наряду с генетически обусловленными формами легочного фиброза, имеются моногенные варианты эктодермальной дисплазии, нефропатии и офтальмопатии. Однако для этой группы генов в большей степени характерны ассоциативные связи полиморфных мутаций с широко распространенными мультифакториальными заболеваниями, такими, в первую очередь, как сердечнососудистая и бронхолёгочная патология. Неколлагеновые белки внеклеточного матрикса выполняют множество разнообразных функций, поэтому спектр наследственных заболеваний, обусловленных мутациями в соответствующих генах достаточно широк. Мутации в генах протеогликанов и ферментов их биосинтеза часто реализуются в виде аутосомно-рецессивных хондродисплазий, скелетной дисморфии, остеоартроза и артропатии. Мутациями в генах неколлагеновых белков внеклеточного матрикса обусловлена большая группа моногенных офтальмопатий. К этим белкам относят окулярные протеогликаны, обеспечивающие прозрачность роговицы глаза и функционирование фоторецепторов, микрофибриллярные белки, располагающиеся вдоль поверхности эластических волокон, ламинин S и тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ. Генетический дефект одного из ферментов биосинтеза протеогликанов приводит к прогероидному варианту синдрома Элерса-Данло. Особое место среди протеогликанопатий занимают мукополисахаридозы - группа родственных лизосомных болезней, в основе этиологии которых лежат нарушения катаболизма гликозаминогликанов. К этой же группе заболеваний относятся скелетно-суставные дисплазии, обусловленные мутациями в гене хрящевого олигомерного матриксного белка. Мутации в коровом компоненте микрофибрилл эластических волокон – фибриллине, являются причиной развития синдрома Марфана и формирования марфаноидного фенотипа. С дефектами в генах различных изоформ главного неколлагенового компонентёа базальных мембран - ламинина, а также белков эластических волокон: мажорного - эластина и поверхностного – фибулина связаны синдром cutis laxa и геморрагический синдром. Мутации в генах различных субьединиц ламинина 5 приводят к двум разным вариантам атрофического буллёзного эпидермолиза. Наиболее частая форма врожденной миопатии обусловлена мутациями в гене альфасубъединицы 2 базального ламинина 2. Целая серия изолированных форм несовершенного дентиногенеза, иногда сочетающегося с сенсоневральной тугоухостью, обусловлена мутациями в гене дентинового сиалофосфопротеина - главного структурного белкового компонента дентина. Различные формы несовершенного амелогенеза вызваны генетическими дефектами структурных белков внеклеточного матрикса зубной эмали, а также ферментов, участвующих в ее ремоделировании. Кроме того, аномалии развития зубов входят в структуру прогероидного синдрома Элерса-Данло, синдромов «вялой кожи», атрофического буллёзного эпидермолиза и некоторых форм мукополисахаридозов. Рассматриваемые в данной монографии группы морфогенетических белков участвуют в генетическом контроле развития всех типов соединительной ткани. Поэтому не удивительно, что классы наследственных заболеваний, вызванных мутациями в соответствующих генах, перекрываются с классами наследственных коллагенопатий, а также заболеваний, обусловленных генетическими дефектами неколлагеновых белков внеклеточного матрикса. Среди них значительную долю составляют скелетные дисплазии, включающие различные варианты хондродисплазии и карликовости, которые носят четко выраженный плейотропный характер. К подобным состояниям приводят, в частности, мутации в гене хрящевого морфогенетическиого белка, рецепторов костных морфогенетических белков и фибробластных факторов роста. Мутации в гене трансформирующего фактора роста β (Tgfβ) и его рецептора 2 обусловливают марфаноидный фенотип. Особенностью скелетных дисплазий, связанных с мутациями в генах морфогенетических белков, является большое количество заболеваний, патогенетическую основу которых составляют синостозы. Это краниосиностозы, часто сочетающиеся со слиянием/укороченим/удлиненим метакарпальных фаланг кистей и стоп – акроцефалосиндактилии, изолированные брахидактилии и синдактилии, а также множественный синостоз, гиперостоз и склеростеоз. Различные формы краниосиностозов примерно в равной степени связаны с мутациями в генах рецепторов фибробластных факторов роста и в генах транскрипционных факторов. В то же время различные наследственные варианты множественного синостоза обусловлены мутациями в генах антагонистов Tgfβ-подобных костных морфогенетических белков. Особую группу заболеваний, обусловленных мутациями в генах транскрипционных факторов, составляют синдромы Ваарденбурга, при которых невыраженная скелетная дисплазия сочетается с нарушением пигментации и дефектами слуха. Большая группа заболеваний, ассоциированных с мутациями в генах морфогенетических белков, относится к группе офтальмопатий. Целая серия аллельных вариантов дистрофии роговицы глаза вызвана доминантными мутациями в гене TGFBI, индуцируемом Tgfβ1. Остальные офтальмопатии обусловлены мутациями в генах транскрипционных факторов, избирательно экспрессирующихся в тканях глаза. В отличие от заболеваний, обусловленных нарушением работы рецепторов трансформирующих или фибробластных факторов роста, генетические дефекты транскрипционных факторов чаще наблюдаются у больных с изолированной, а не синдромальной патологией. Мутации в генах транскрипционных факторов, участвующих в генетическом контроле развития зубов, приводят к наследственным формам гиподонтии или олигодонтии, которые иногда могут сочетаться с расщелиной губы и неба или дисплазией ногтей. Вторая часть книги в большей степени посвящена недифференцированным ДСТ, и в ней обсуждается значение этой патологии в клинической практике специалистов разных профилей. Недифференцированные ДСТ — это генетически гетерогенная группа заболеваний мультифакториальной природы, нередко ассоциированная с развитием хронической соматической патологии. В ряде случаев набор фенотипических признаков у пациентов этой группы напоминает то или другое наследственное заболевание соединительной ткани, что следует расценивать как его фенокопию. Чаще всего недифференцированная ДСТ проявляется двумя известными фенотипами: марфаноидным и элерсоподобным, что следует отражать в формулировке диагноза, так как это позволяет выделить фенотипически однородные клинические группы и поможет в будущем разобраться в генетической природе наблюдаемой патологии. Для клиники недифференцированной ДСТ с марфаноидным фенотипом характерны: астеническое телосложение, долихостеномелия, тенденция к арахнодактилии, деформация грудной клетки, позвоночника, плоскостопие в сочетании с патологией клапанного аппарата сердца, а в ряде случаев с дилатацией аорты и нарушением органа зрения. При недифференцированной ДСТ с элерсоподобным фенотипом отмечается сочетание множественных признаков соединительнотканной дисплазии с тенденцией к гиперрастяжимости кожи и разной степени выраженности гипермобильности суставов. Когда клиническая симптоматика, выявляемая у больного, не укладывается ни в один из указанных выше фенотипов, следует использовать термин недифференцированная ДСТ с неклассифицированным фенотипом. ДСТ, как правило, носит прогрессирующий характер и лежит в основе формирования значительного числа соматической патологии, которая нередко выходит на первый план и определяет прогноз основного заболевания. В связи с этим, важнейшее практическое значение приобретают вопросы диагностики наследственных и недифференцированных ДСТ, а также выявления их роли в возникновении и развитии различных соматических заболеваний. Отдельные главы и параграфы этой части монографии адресованы практическим врачам, специализирующимся в разных областях медицины: ортопедам, ревматологам, черепно-лицевым хирургам, стоматологам, кардиологам, неврологам, окулистам, сурдологам, дерматологам, гематологам, стоматологам, нефрологам, гастроэнтерологам, пульмонологам, гинекологам, эндокринологам, педиатрам и терапевтам. Все эти разделы написаны по единому плану. В начале каждой главы представлены суммарные данные по молекулярной этиологии наследственных ДСТ, представляющих интерес для врачей определенного профиля. Затем в виде отдельных статей изложены взгляды ведущих специалистов Санкт-Петербурга, г. Омска, Украины, которые поделились своими уникальными клиническими наблюдениями, касающимися особенностей течения соматических заболеваний на фоне соединительнотканной дисплазии. В третьей части руководства представлен взгляд авторов на принципы лечения и диспансерного наблюдения больных ДСТ. Подробно изложены основы немедикаментозной терапии. Обсуждаются основные направления медикаментозного патогенетического лечения (стимуляция коллагенообразования, стабилизация обмена межклеточного вещества соединительной ткани, минерального обмена, биоэнергетики организма, нормализация процессов перекисного окисления, коррекция уровня свободных аминокислот сыворотки крови и др.). Авторы излагают свою концепцию по принципам создания индивидуальных программ комплексной реабилитации больных детей с соединительнотканной патологией, основанной на метаболической коррекции выявленных биохимических нарушений, излагают принципы диспансеризации и образа жизни этих пациентов. Помощь семьям, в которых имеются больные с ДСТ, нужна уже сегодня и, как показывает практический опыт, она вполне реальна. Оглавление Предисловие................................................................................................................................. ..3 ЧАСТЬ I. Наследственные дисплазии соединительной ткани Глава 1 Строение и функции соединительной ткани ( Кадурина Т. И., Горбунова В. Н.)...............…........…….....................….........15 1.1. Общая характеристика соединительной ткани.............................................................15 1.2. Рыхлая соединительная ткань……………………………………………………….....16 1.2.1. Клетки рыхлой соединительной ткани……………….…………………….......16 1.2.2. Межклеточное вещество соединительной ткани……………………….….......18 1.1.3.Волокна соединительной ткани……………………………………………........26 1.3. Плотная соединительная ткань…………………………………………………….......31 1.3.1. Ремоделирование костной ткани...........................................................................40 Глава 2 Классификация и эпидемиология дисплазии соединительной ткани (Кадурина Т. И.)……………………………………………….45 2.1.Дифференцированная и недифференцированная дисплазия соединительной ткани..45 2.2. Дисплазии соединительной ткани в структуре генетической патологии………........52 Глава 3 Диагностики дисплазии соединительной ткани (Кадурина Т. И., Горбунова В. Н.)………………................................60 3.1. Клиническая диагностика ...........…….……………………………….......…………....60 3.1.1. Основные микроаномалии развития...................................... ..............….............60 3.1.2. Анализ жалоб………………………………………………… …….………….....61 3.1.3. Клинико-генеалогический метод……………………………..……………….....63 3.1.4. Анамнез болезни и жизни пациента……………………………………….........65 3.1.5. Клинико-морфологическое обследование больного и членов его семьи...........68 3.2. Биохимическая диагностика..........................................................…………………......78 3.3. Молекулярно-генетическая диагностика........................................................................89 3.4. Клинико-морфологическая характеристика...................................................................96 Глава 4 Наследственные коллагенопатии (Горбунова В. Н., Кадурина Т. И.)...................................................101 4.1. Структура коллагенов и этапы их биосинтеза...........................................................101 4.2. Гены альфа цепей коллагенов и мутации коллагеновых генов...............................110 4.3. Клинико-морфологическая характеристика наследственных коллагенопатий.....116 4.4. Молекулярно-генетические основы наследственных заболеваний, обусловленных мутациями в генах коллагенов: 4.4.1. I типа……………………………………………………………………….......117 4.4.2 . II типа…….………………………………………………………………….......134 4.4.3. III типа….....……..….......……………………………………………………….142 4.4.4. IY типа……………..…..…………………………………………………….....146 4.4.5. Y типа……………………………………………………………………… ....149 4.4.6. YI типа................................................................................................................150 4.4.7. YII типа...............................................................................................................153 4.4.8. YIII типа..............................................................................................................159 4.4.9. IX типа……………………………………………...……………………….....160 4.4.10. X типа………………………………………………………………………....162 4.4.11. XI типа………………………………………………………………………...164 4.4.12. XII типа………………………………………………………………………..170 4.4.13. XYIII типа…....................………………………………………….................171 4.4.14. Наследственные заболевания, обусловленные мутациями в генах ферментов посттрансляционного процессинга коллагена ............................................172 4.5. Фенотипические особенности линейных животных, моделирующих наследственные коллагенопатии...........................................................................175 4.6. Мутации в генах с коллагеноподобными (Gly-X-Y)-повторами……......................182 4.7. Резюме..............................................................................................................................199 Глава 5 Наследственные дисплазии соединительной ткани, обусловленные мутациями в генах неколлагеновых белков внеклеточного матрикса (Горбунова В. Н., Кадурина Т. И.)............................................... 204 5.1. Протеогликанопатии........................................................................................................204 5.1.1. Мутации в генах малых интерстициальных и лейцин-богатых протеогликанов…………………………………………………………………208 5.1.2. Мутации в генах хондроитинсульфат-протеогликанов………………………… 5.1.3. Мутации в генах гепарансульфат-протеогликанов…… 5.1.4. Наследственные дефекты синтеза гликозаминогликанов………………… 5.1.5. Мукополисахаридозы........................................................................................226 5.2. Наследственные дисплазии соединительной ткани, обусловленные мутациями в генах микрофибриллярных белков внеклеточного матрикса................................ 239 5.2.1 Фибриллинопатии............................................................................................. 243 5.2.2. Эластинопатии.................................................................................................. 252 5.2.3. Фибулинопатии.................................................................................................. 255 5.3 Наследственные дисплазии соединительной ткани, обусловленные мутациями в генах гликопротеинов внеклеточного матрикса...................................................... 258 5.3.1. Ламининопатии...................................................................................................261 5.3.2. Тромбоспондинопатии.......................................................................................267 5.4. Наследственные дисплазии соединительной ткани, обусловленные мутациями в генах структурных белков внеклеточного матрикса............................................... 271 5.4.1. Несовершенный дентиногенез и амеологенез....................................................275 5.5. Наследственные дисплазии соединительной ткани, обусловленные дефектами катаболизма белков внеклеточного матрикса...........................................280 5.6. Резюме..............................................................................................................................298 Глава 6 Наследственные заболевания, обусловленные нарушениями морфогенеза соединительной ткани (Горбунова В. Н., Кадурина Т. И.).......................................................303 6.1. Роль трансформирующих факторов роста β (Tgfβ) в патогенезе наследственных дисплазий соединительной ткани……………………………………………………303 6.2. Наследственные дисплазии соединительной ткани, обусловленные генетическими нарушениями Tgfβ-активируемой сигнальной системы.................318 6.3. Роль фибробластных факторов роста в патогенезе наследственных дисплазий соединительной ткани................................................................................339 6.4. Наследственные дисплазии соединительной ткани, обусловленные генетическими нарушениями транскрипционных факторов....................................364 6.5. Резюме............................................................................................................................401 Глава 7. Общая характеристика наследственных дисплазий соединительной ткани (Горбунова В. Н.)...........................................................411 7.1. Генетическая гетерогенность и клинический полиморфизм дифференцированных дисплазий соединительной ткани………………………….412 7.2. Наследственные дисплазии соединительной ткани, обусловленные мутациями в других генетических системах…………………………………………420 ЧАСТЬ II Дисплазия соединительной ткани в клинической практике ...............433 Глава 1. Дисплазия соединительной ткани в практике ортопеда и ревматолога 1.1 Наследственные скелетные дисплазии........................................................................438 1.2 Наследственные артропатии.........................................................................................460 1.3. Гипермобильность суставов в детской ортопедической практике (Лапкин Ю.А.) ...........................................................469 1.4. Синдром гипермобильности суставов в практике ревматолога (Куницкая Н. А.) ........................................................497 1.5. Патология суставов у детей с дисплазией соединительной ткани (Аббакумова Л. Н.) ......................................................504 Глава 2. Дисплазия соединительной ткани в челюстно-лицевой и стоматологической практике........................................................................... 514 2.1. Наследственные черепно-лицевые аномалии.............................................................514 2.2. Наследственная патология зубов..................................................................................520 2.3 Лицевые признаки соединительнотканной дисплазии и особенности оперативного лечения врождённых расщелин нёба у больных с дисплазией соединительной ткани (Муратов И. В.) ..........................................................524 2.4. Дисплазия соединительной ткани в практике работы врача-стоматолога (Статовская Е. Е.).....................................................540 Глава 3. Дисплазия соединительной ткани в практической деятельности врачакардиолога ………………….. ...........................................................................564 3.1. Моногенные формы дисплазии соединительной ткани с кардиологическими нарушениями ..................................................................................................................564 3.2. Моногенные кардиомиопатии и аритмии, ассоциированные с высоким риском внезапной смерти (Горбунова В. Н., Кадурина Т. И.) …………………..….. 3.3. Генетические факторы риска сердечно-сосудистой патологии (Горбунова В. Н.)………..……………………… 3.4. Малые аномалии сердца у детей и подростков (Мутафьян О.А).......................................................590 Глава 4. Нервно-мышечные заболевания на фоне дисплазии соединительной ткани.........................................................................................................................633 4.1. Аномалии ЦНС в структуре наследственных дисплазий соединительной ткани.....633 4.2. Нервно-мышечные нарушения в структуре наследственных дисплазий соединительной ткани.....................................................................................................634 4.3. Молекулярно-генетические основы наследственных болезней мышц (Горбунова В. Н.)....................................................636 4.4. Особенности течения неврологической патологии у больных дисплазией соединительной ткани (Чухловина М. Л.)....................................................643 Глава 5. Заболевания органов чувств у больных дисплазией соединительной ткани..........................................................................................654 5.1. Офтальмопатии в структуре наследственной дисплазии соединительной ткани….654 5.2. Патология органа слуха в структуре наследственной дисплазии соединительной ткани..................................................................................................................................665 5.3. Изменения органа зрения при наследственных дисплазиях соединительной ткани (Воронцова Т. Н., Бржевский В. В.).................................670 5.4. Патология органа слуха у больных дисплазией соединительной ткани (Маркова Т. Г.).....................................................690 Глава 6. Особенности течения соматической патологии у больных дисплазией соединительной ткани ........................................................................................710 6.1. Наследственные дисплазии соединительной ткани с сосудистыми аномалиями и геморрагическим синдромом.........................................................................................710 6.2. Наследственные дисплазии соединительной ткани с эктодермальными нарушениями...................................................................................................................715 6.3. Наследственные дисплазии соединительной ткани с патологией бронхолёгочной системы................................................................................................719 6.4. Наследственные дисплазии соединительной ткани с патологией мочевыделительной системы.........................................................................................725 6.5. Наследственные дисплазии соединительной ткани с абдоминальными дефектами и патологией пищеварительной системы..................................................727 6.6. Дисплазия соединительной ткани и нарушения репродуктивной функции.............730 6.7 Наследственные дисплазии соединительной ткани с эндокринной патологией......734 6.8. Дисплазия соединительной ткани и система гемостаза (Пшеничная К. И.).............................................735 6.9. Болезни органов дыхания и недифференцированная дисплазия соединительной ткани (Нестеренко З. В.)..............................................767 6.10. Дисплазия соединительной ткани и пищеварительная система у детей: взгляд интерниста (Лупова Н. Е., Приворотский В. Ф.)............................781 6.11. Дисплазия соединительной ткани и эндокринная регуляция (Строев Ю. И.. Чурилов Л. П.).................................795 Глава 7. Дисплазия соединительной ткани в практике терапевта и педиатра........ 837 7.1. Классификация и клиническая характеристика основных синдромов при дисплазиях соединительной ткани (Нечаева Г. И., Яковлев В. М., Конев В. П., Друк И. В., Лялюкова Е. А., Морозов С. Л., Вершинина М. В.)…................................837 7.3. Малые аномалии развития и дисплазия соединительной ткани в практической работе врача-педиатра (Куликов А. М.).....................................................900 ЧАСТЬ 3. Методология лечения и принципы диспансеризации больных с дисплазией соединительной ткани (Кадурина Т. И.)...........................................................924 Глава 1 Методология лечения..........................................................................................................924 1.1. Основные принципы немедикаментозной терапии.....................................................927 1.1.1. Медикаментозная симптоматическая терапия....................................................935 1.1.2. Основные нестероидные противовоспалительные препараты.........................935 1.1.3. Некоторые средства, улучшающие венозный кровоток....................................947 1.1.4. Основные -блокаторы.........................................................................................948 1.1.5. Растительные адаптогены.....................................................................................949 1.1.6. Седативные препараты.........................................................................................950 1.1.7. Гепатопротекторы..................................................................................................951 1.1.8. Хирургическое лечение.........................................................................................952 1.2. Принципы медикаментозной патогенетической терапии............................................952 1.2.1. Стимуляция коллагенообразования.....................................................................953 1.2.2. Хондропротекторы................................................................................................964 1.2.3. Стабилизация минерального обмена...................................................................976 1.2.4. Коррекция уровня свободных аминокислот в сыворотке крови......................982 1.2.5. Коррекция биоэнергетического состояния организма .....................................988 1.2.6. Антирезорбтивные препараты.............................................................................994 1.2.7. Нормализация процессов перекисного окисления ............................................996 1.2.8. Опыт метаболической коррекции выявленных биохимических нарушений у больных детей с дисплазией соединительной ткани ……..........998 1.3. Принципы диспансеризации.........................................................................................1006 1.3.1. Диспансеризация детей и подростков с дисплазией соединительной ткани (Кадурина Т. И.. Эрман Л. В., Ивашикина Т. М.)...................................1006 Приложения.........................................................................................................................1017 Краткий словарь генетических терминов.....................................................................1027 Список литературы.................. ..........................................................................................1031 Сведения об авторах........................................................................................................... 1121 Об авторах Аббакумова Лариса Николаевна – врач-педиатр высшей категории, канд. мед. наук, доцент, доцент кафедры педиатрии ФПК и ПП с курсами кардиологии, ревматологии и нефрологии ГОУВПО СПбГПМА. Приоритетное направление - особенности течения заболеваний суставов у детей с дисплазией соединительной ткани. Автор 20 печатных работ. Бржеский Владимир Всеволодович - доктор медицинских наук, зав. кафедрой детской офтальмологии СПбГПМА, автор 250 научных работ, в том числе 7 монографий и 4 разделов в различных монографиях и руководствах, 9 авторских свидетельств и патентов на изобретения. Врач-офтальмолог высшей врачебной категории Вершинина Марина Владимировна – кандидат медицинских наук, ассистент кафедры внутренних болезней и семейной медицины ПДО ОмГМА, автор более 40 научных работ, основное направление научной деятельности - патология органов дыхания ассоциированная с дисплазией соединительной ткани Воронцова Татьяна Николаевна - кандидат медицинских наук, доцент, автор 100 научных работ, в том числе 4 лекций и руководств для врачей. Врач-офтальмолог высшей квалификационной категории. Горбунова Виктория Николаевна – профессор, доктор биологических наук, профессор кафедры медицинской генетики СПбГПМА. Автор 6 монографий, в том числе трех по молекулярной неврологии и более 100 научных работ. Основное направление научной деятельности – молекулярная генетика человека. Совместно с чл.-корр. РАМН, профессором В. С. Барановым участвовала в организации в Санкт-Петербурге службы пренатальной диагностики наследственных и врожденных заболеваний. Друк Инна Викторовна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры внутренних болезней и семейной медицины ПДО ОмГМА, автор более 50 печатных работ, научное направление – механизмы развития внезапной смерти при дисплазии соединительной ткани. Ивашикина Татьяна Михайловна – кандидат медицинских наук, главный врач СПб ГУЗ «Консультативно-диагностического центра для детей». Автор и соавтор 2-х монографий и более 60 печатных работ. Основные научные направления – организация здравоохранения и детская нефрология. Отличник здравоохранения, награждена многочисленными грамотами МЗ РФ, губернатора, Комитета по здравоохранению, Правительства Санкт-Петербурга. Кадурина Тамара Ивановна – доктор медицинских наук, профессор кафедры медицинской генетики СПбМАПО, врач-педиатр и врач-генетик высшей квалификационной категории. Стояла у истоков рождения кафедры медицинской генетики. Консультант-генетик СПб ГУЗ «Консультативно-диагностического центра для детей», «Диагностического центра СПбМАПО» и СПб Диагностического Медикогенетического центра. Основное научное направление – клиническая генетика, дисплазия соединительной ткани. Важное направление деятельности — разработка концепции по созданию индивидуальных программ комплексной реабилитации больных детей с наследственной и врождённой патологией путём проведения метаболической коррекции выявленных биохимических нарушений. Автор монографии «Наследственные коллагенопатии» (2000 г), 5 глав в монографиях, ряда пособий для врачей и более 120 печатных работ по актуальным вопросам клинической генетики и педиатрии. Отличник здравоохранения. Награждена медалью «В память 300-летия Санкт-Петербурга». Конев Владимир Павлович - профессор, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой судебной медицины ОмГМА, врач высшей квалификационной категории, автор более 250 печатных работ, среди них 8 монографий. Направление научной деятельности – патоморфология дисплазии соединительной ткани, хронических и острых интоксикаций алкоголем и наркотиками. Куликов Александр Матвеевич - доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой подростковой медицины и валеологии СПбМАПО, зам. декана педиатрического факультета, врач высшей квалификационной категории по специальности «терапия». Более 20 лет занимается подростковой медициной. Стоял у истоков рождения единственной в России кафедры подобного профиля. Разработал подход к оценке здоровья подростков как единства и взаимосвязи соматического, психического и репродуктивного компонентов. Важное направление деятельности — разработка подходов к медико-социальной помощи подросткам на основе межсекторального взаимодействия, профилактика рискованного поведения подростков. Один из организаторов и активных участников создания и развития новой организационной модели охраны здоровья подростков — клиник, дружественных к молодежи. Автор 228 печатных работ. Соавтор ряда монографий, впервые изданных в России, в том числе – соредактор руководства «Подростковая медицина» (2006). Член Консультативного совета Минздрава России по вопросам организации медицинской помощи подросткам (20012004 гг.). Консультант Детского фонда ООН ЮНИСЕФ по вопросам подростковой медицины. Член Высшего координационного совета Российского общества школьной и университетской медицины и здоровья. Член консультативного совета Европейской группы подготовки специалистов по охране здоровья подростков (университет Лозанны, Швейцария). Награжден медалью «В память 300-летия Санкт-Петербурга». Куницкая Наталия Александровна – кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии 1 им. Э.Э. Эйхвальда с курсом ревматологии, ГОУ ДПО СПб МАПО, врач первой квалификационной категории, автор 66 печатных работ. Лапкин Юрий Алексеевич – кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник Научно-исследовательского детского ортопедического института им. Г.И.Турнера. Автор более 60 научных работ. Приоритетное направление – системные наследственные и врожденные заболевания опорно-двигательного аппарата у детей. Лялюкова Елена Александровна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней и семейной медицины ПДО ОмГМА, автор 37 печатных работ, направление научной деятельности – механизмы развития трофологической недостаточности при дисплазии соединительной ткани. Лупова Наталья Евгеньевна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры №1 СПбМАПО, врач высшей квалификационной категории по педиатрии и гастроэнтерологии, сотрудник гастроэнтерологического отделения СПб ГУЗ «Консультативно-диагностического центра для детей»; автор и соавтор 3-х монографий, около 50 научных печатных работ по актуальным вопросам гастроэнтерологии Маркова Татьяна Геннадьевна – кандидат медицинских наук, ст. научный сотрудник клинико-экспериментального отдела ГУ Института Гриппа РАМН (директор академик РАМН Киселев О.И.) г. Санкт-Петербург. Морозов Сергей Леонидович - аспирант кафедры внутренних болезней и семейной медицины ПДО ОмГМА, автор 7 печатных работ, направление научной деятельности – возрастные изменения кардио-респираторной системы у лиц с воронкообразной деформацией грудной клетки. Мутафьян Олег Омаякович - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры педиатрии №1 СПбМАПО. Врач высшей квалификационной категории по педиатрии и кардиология Автор более 130 печатных работ, 7 монографий, 15 учебно-методических пособий по актуальным вопросам кардиологии и педиатрии. Почётный профессор Национального института здоровья Армении. Муратов Игорь Васильевич – челюстно-лицевой хирург высшей квалификационной категории, заведующий отделением плановой челюстно-лицевой хирургии ДГБ №19 им. К.А. Раухфуса, ассистент кафедры детской стоматологии СПбМАПО (раздел челюстнолицевая хирургия) Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. Автор 52 печатных работ, в том числе одного изобретения. Приоритетные направления работы – лечение пациентов с орофациальными расщелинами и эстетическая детская хирургия. Нестеренко Зоя Васильевна – доктор медицинских наук, доцент кафедры педиатрии факультета последипломного образования Луганского Государственного медицинского института. Приоритетное направление – детская пульмонология. Автор и соавтор около 80 журнальных статей и методических пособий по актуальным вопросам детской пульмонологии. Нечаева Галина Ивановна - профессор, доктор медицинских наук, зав. кафедрой внутренних болезней и семейной медицины ПДО ОмГМА, главный специалист по общей врачебной практике в Сибирском Федеральном округе, автор более 270 научных работ, среди которых 3 монографии. Приоритетное направление научной деятельности – патология внутренних органов при дисплазии соединительной ткани Приворотский Валерий Феликсович – врач высшей квалификационной категории по специальностям педиатрия, гастроэнтерология и эндоскопия, доктор мед. наук, профессор кафедры педиатрии №3 СПбМАПО и кафедры гастроэнтерологии ФПК и ПП СПбГПМА, зав. гастроэнтерологическим отделением СПб ГУЗ «Консультативно-диагностического центра для детей», автор и соавтор 5 монографий и более 80 печатных работ по актуальным вопросам педиатрии и гастроэнтерологии Пшеничная Ксения Ивановна – профессор, доктор мед.наук, профессор кафедры педиатрии с курсами перинатологии и эндокринологии ФПК и ПП (зав.кафедрой проф. Н.П. Шабалов) СПб ГПМА (Государственная педиатрическая медицинская академия), врач высшей категории по специальностям педиатрия и гематология; стаж работы – 35 лет, из них – 17 в практическом здравоохранении; 63 публикации, в том числе – в зарубежных изданиях. Приоритетное направление – актуальные проблемы гематологии в педиатрии. Статовская Елена Евгеньевна - к.м.н., врач-стоматолог высшей квалификационной категории, ассистент кафедры ортопедической стоматологии СПбМАПО. Автор и соавтор 40 печатных работ. Основные направления научной и практической деятельности: клиническая и функциональная диагностика проявлений соединительнотканной дисплазии челюстно-лицевой области, функциональный анализ и ортопедическое лечение больных с ДСТ, ортопедическое лечение стоматологических больных. Строев Юрий Иванович - к.м.н., доцент курса «Введение в эндокринно-обменную патологию» кафедры патологии Медицинского факультета СПбГУ. Врач терепевт и врачэндокринолог высшей квалификационной категории. Научные интересы в основном касаются проблем нейроэндокринной регуляции организма, кардиологии, гастроэнтерологии, врачебной этики. Автор 310 научных работ, в числе которых 3 монографии, главы в монографиях и руководствах для врачей и студентов. Книга Ю.И. Строева «Питание больных язвенной болезнью» переиздана в Афинах на греческом языке. Соредактор русского перевода энциклопедии Американской диабетической ассоциации «Диабет от А до Я» (2002). Автор (совместно с Чуриловым Л.П.) первой в мировой практике.монографии-руководства «Эндокринология подростков». Член Правления Всероссийского научного общества кардиологов (Москва) и Правления СанктПетербургского научно-практического общества терапевтов им. С.П. Боткина, академик Петровской академии наук и искусств. Чурилов Леонид Павлович - к.м.н., доцент, зав. кафедрой патологии Медицинского факультета СПбГУ, член-корреспондент Международной Академии наук высшей школы. Автор и соавтор 210 научных трудов, в числе которых 14 монографий, руководства и учебники по патофизиологии, иммунологии и эндокринологии. Создатель учебного комплекса «Патофизиология», положенного в основу преподавания во многих вузах РФ и СНГ и трижды (1999–2007) переизданного. Направления научных интересов – иммуноэндокринология, патофизиология, биотермодинамика, медицинская экология. За вклад в развитие российско-американской программы удостоен почетного диплома Сената штата Нью-Йорк (1994). Один из основателей и ученый секретарь правления благотворительного Детского Фонда Рауля Валленберга. Активный участник медикоэкологических экспедиций в районы, пострадавшие от Чернобыльской аварии и Восточно-уральского радиоактивного следа, научный консультант и комментатор документального фильма «Och stjarnans namn var Malort» (Malmerfilm production, Sweden, 1996). Член Санкт-Петербургского отделения Международного общества патофизиологии (МОП) и комиссии МОП по преподаванию, член редколлегии журналов «Медицина-XXI век» и «Вестник СПбГУ – серия Медицина». Чухловина Мария Лазаревна - доктор медицинских наук, профессор кафедры нервных болезней Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии. Автор 120 печатных работ, соавтор монографий: «Головная боль», 2000 г., СПб, «Диагностика нервных болезней», 2001, СПб (совместно с Л.А.Улицким), «Рассеянный склероз»,2003, СПб (совместно с В.И. Гузевой), «Инфекционные поражения нервной системы», 2005, СПб (совместно с В.А. Цинзерлингом). Эрман Лев Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой поликлинической педиатрии СПбГПМА, главный педиатр Санкт-Петербурга, заслуженный врач РФ. Врач педиатр высшей квалификационной категории. Автор более 150 печатных работ и 12 монографий по актуальным вопросам педиатрии. Приоритетное научное направление – организация детского здравоохранения, гастроэнтерология, эндокринология, амбулаторная педиатрия. Яковлев Виктор Максимович - доктор медицинских наук, профессор Ставропольской государственной медицинской академии, заслуженный деятель науки РФ, автор более 300 научных работ, из них 19 монографий, направление научной деятельности – электрофизиология проводящей системы сердца при дисплазии соединительной ткани L-Карнитин (L-Carnitine). Витамин группы В (витамин Вт). Нормализует белковый и жировой обмен. Оказывает анаболическое действие. Переносчик жирных кислот в митохондрии. Активизирует энергетический обмен за счёт регуляции отношения ацетил/коэнзим/свободный коэнзим А внутри митохондрий. Восстанавливает щелочной резерв крови; угнетает образование кетокислот и анаэробный гликолиз; уменьшает степень лактатацидоза. При ДСТ препарат показан в случаях снижения аппетита, секреции желудочного сока, двигательной активности, задержки физического развития, плохой переносимости выраженной физических утомляемости, нагрузок, вторичной дисциркуляторной митохондриальной энцефалопатии, (карнитиновой) недостаточности, миокардиодистрофии, нарушениях сердечного ритма, вегетодистонии. • Выпускается во флаконах по 50 мл. • Применение: препарат назначают внутрь за 30 мин до еды. • Дозы подбирают индивидуально, в зависимости от характера патологии и возраста пациента. • Побочные действия: при использовании в высоких дозах (50–100 мг/кг в сут) не исключено возникновение болей в животе. • Производитель: НПК “ЭХО”, Россия. Карнитен (Carniten) – показан при вторичном дефиците L-карнитина у юольных ДСТ Выпускается: таблетки жевательные, содержащие L-карнитин гидрохлорид – 1 г и наполнители; раствор для приёма внутрь – 1 фл. (10 мл) содержит L-карнитин гидрохлорид – 1 г и наполнители; раствор для инъекций в амп.; 1 амп. - 1.0 - 200 мг Lкарнитин гидрохлорида; • Применение: детям от 0-2 лет – 150 мг/кг массы тела; 2-6 лет – 100 мг/кг массы тела; 612 лет – 75 мг/кг массы тела; старше 12 лет и взрослые – 2-4 г сутки; • Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата • Побочные действия: гиперкальциемия: • Производитель: SIGMA-TAU Indutrie Farmaceutiche Riunite, Великобритания. Элькар (L-Carnitine). • Выпускается во флаконах по 50 мл в виде 20% раствора; 1,0 раствора содержит 0,2 г L-карнитина. • Применение: препарат назначают внутрь за 30 мин до еды, дополнительно разбавляя жидкостью. • Дозы подбирают индивидуально, в зависимости от характера патологии и возраста пациента. Новорожденным детям препарат назначают в разовой дозе 0,03-0,075 г (4-10 капель) 2 раза в день в течение 2-6 недель; детям до года по 0,075 г (10 капель) 3 раза в день; детям от года до 6 лет по 0,2-0,3 г (1/4 чайной ложки) 2-3 раза в день; курс лечения – 1 месяц. Взрослым – по 0,5-2 г (1/2-2 чайных ложки) 2 раза в день в течение 1-2 месяцев. • Побочные действия: при использовании в высоких дозах не исключено возникновение болей в эпигастральной области. • Производитель: ООО “ПИК-ФАРМА”, Россия. Карнитина хлорид (Carnitinum chloridum). 20% раствор D,L-N-(1-карбокси-2-оксипропил) - триметиламино-3-окси-масляной кислоты. • Выпускается во флаконах по 100 мл. • Применение: детям в возрасте до 1 года из расчета 0,03–0,07 г (4–10 капель 20% раствора) 3 раза в день; от 1 года до 6 лет — по 0,1 г (14 капель 20 % раствора); от 6 до 12 лет — 0,2–0,3 г (28–42 капли) 2–3 раза в день. Взрослым — 0,5–2,0 г (1/2–2 чайные ложки) 20 % раствора 2 раза в день. Готовый 20 % раствор карнитина хлорида можно разводить в 5% растворе глюкозы или добавлять в сок, компот, кисель. • Курс лечения — 1 – 3 месяца. • Побочные действия: при использовании препарата в больших дозах возможны боли в эпигастрии. Производитель: Россия. Аплегин (Apleginum). 10% раствор карнитина хлорида для инъекций. Мощный корректор энергетического обмена; восстанавливает кальциевый, белковый, липидный обмены, угнетает перекисное окисление липидов, образование кетокислот и анаэробный гликолиз. • Выпускается в ампулах (по 5 мл 10% раствора аплегина) для инъекций; в упаковке 10 ампул. • Производитель: ООО “БИВИТЕХ”, Россия. L-Карнитин (L-Carnitine). Биологически активная добавка. • Выпускается в капсулах. Одна капсула содержит 100 мг L-карнитина. В упаковке – 120 капсул. • Применение: препарат назначают внутрь по 1 капсуле 2-3 раза в день за 30 мин до еды. Доза подбирается индивидуально, в зависимости от характера патологии и возраста пациента. •Побочные действия: при использовании возможно возникновение болей в животе. в высоких дозах • Противопоказания: индивидуальная непереносимость препарата. • Производитель: Vitaline, США. Разрешено к применению Минздравом РФ. РУ № 77.99.02.916.Б.000573.08.03 от 29.08.2003 г.