Математическая модель процессов взаимодействия диоксида

На правах рукописи
ЗОЛОТАРЕВА НАТАЛЬЯ ВАЛЕРЬЕВНА
МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ПРОЦЕССОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
ДИОКСИДА СЕРЫ СО СТРУКТУРНЫМИ ЭЛЕМЕНТАМИ
КЛЕТОЧНОЙ МЕМБРАНЫ
Специальность 05.13.18 – Математическое моделирование,
численные методы и комплексы программ
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата технических наук
Астрахань – 2009
1
Работа выполнена на кафедре аналитической и физической химии химического факультета государственного образовательного учреждения
высшего профессионального образования «Астраханский государственный
университет».
Научный руководитель:
доктор химических наук, профессор
Алыков Нариман Мирзаевич
Официальные оппоненты: доктор физико-математических наук,
профессор
Элькин Михаил Давыдович
кандидат физико-математических наук,
доцент
Коваленко Илья Борисович
Ведущая организация:
Московский государственный
университет экономики, статистики и
информатики, г. Москва
Защита состоится «25» сентября 2009 г. в 13:00 часов на заседании диссертационного совета ДМ 212.009.03 при Астраханском государственном
университете по адресу: 414056, г. Астрахань, ул. Татищева, 20 а, конференц-зал.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Астраханского государственного университета.
Автореферат разослан «21» августа 2009 г.
Ученый секретарь диссертационного
совета, к.т.н.
О. В. Щербинина
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность. Применение математического аппарата с целью прогнозирования свойств в химико-биологических системах набирает всё
большие темпы развития, примером может служить изучение воздействия
токсичных веществ на составляющие компоненты живых организмов.
В рамках экоаналитического мониторинга можно выявить общую тенденцию к накоплению токсикантов в объектах окружающей среды. Однако
химико-аналитическое исследование не является совершенным способом
решения сложившейся задачи, так как неспособно в полной мере воссоздать необходимые условия для проведения лабораторного эксперимента, а
потому и количественная оценка далеко не всегда является корректной.
Поэтому при оценке экологического риска и выявлении механизмов протекания процессов в биологических системах, большую роль может сыграть моделирование поведения токсиканта в объектах окружающей среды.
К настоящему времени сложились отдельные математические модели,
описывающие взаимодействие низкомолекулярных соединений, в которых
существующий математический аппарат позволяет смоделировать поведение атомов в системе, исследовать геометрию, электронную структуру и
энергетические характеристики молекул.
Но по мере усложнения структуры, за счет увеличения количества
атомов, данная задача становится трудно выполнимой при использовании
персональных компьютеров. Поэтому, при решении химико-экологических
задач, связанных с моделированием процессов взаимодействия токсикантов с макросистемами клеточной мембраны, приходится искать новые
подходы исследования, отталкиваясь от существующих моделей с привлечением численных методов и комплексов квантово-химических программ.
Цель и задачи исследования. Целью данной работы является разработка математической модели процессов взаимодействия диоксида серы со
структурными элементами клеточной мембраны. Это позволит выявить активные центры на поверхности макромолекулярной системы, подверженной воздействию токсиканта. Для реализации поставленной цели предусмотрено решение следующих задач:
 разработка модели описания взаимодействий в макромолекулярных
системах и выбор программного обеспечения для решения поставленной цели;
 разработка алгоритма взаимодействия диоксида серы с компонентами клеточной мембраны на основе математической модели;
 разработка приёмов оптимизации макромолекул и сопоставление
результатов расчета с известными данными с целью получения геометрически оптимальной конфигурации систем;
 создание базы данных и программного модуля с целью построения
молекулярных диаграмм биополимеров клеточной мембраны;
3
 разработка программного модуля с целью формирования схем взаимодействий диоксида серы с биополимерами мембраны.
Методы исследований. Для создания «первичной» молекулярной
модели использована программа Mopac, расчеты в которой проведены полуэмпирическим PM3 методом. Для дальнейшей оптимизации, корректировки z-матрицы и поиска энергетических параметров исходных и моделирующих систем использована программа PC Gamess, расчёты в которой
проведены с применением PM3 метода и базиса 6-31G* в хартрифоковском приближении. Задача геометрической оптимизации молекул
решена при использовании метода следования собственному вектору.
Научная новизна. Впервые разработана математическая модель процессов взаимодействия диоксида серы с макромолекулярными структурами, которая позволяет изучать адсорбционные процессы, происходящие на
поверхности клеточной мембраны.
Разработан алгоритм, который включает проведение пошаговой оптимизации геометрии макромолекул до и после взаимодействия.
Для макромолекул установлены критерии оптимизации, фиксирование которых позволяет получить геометрические параметры, сопоставимые с экспериментальными и справочными данными. Впервые на этапе
моделирования взаимодействий установлены критерии выбора оптимальных положений, что позволяет в структуре биополимера определить активность взаимодействующих атомов.
На основании квантово-химических расчетов получены результаты,
которые можно использовать при формировании молекулярных диаграмм.
Разработана концептуальная модель базы данных, которая позволяет
структурировать результаты квантово-химических расчетов молекулы диоксида серы, компонентов клеточной мембраны – полипептидов, липидов,
полисахаридов, а также образующихся в результате взаимодействия адсорбционных систем.
Разработана методика, которая позволяет устанавливать очередность
воздействия диоксида серы на структурные компоненты мембраны.
На защиту выносятся следующие положения:
 математическая модель и алгоритм математического моделирования процессов взаимодействия диоксида серы со структурными элементами клеточной мембраны;
 база данных и программный модуль BioMolDiagrams для составления молекулярных диаграмм биополимеров мембраны;
 квантово-химические расчеты для установления геометрии молекул и сопоставление результатов с известными данными;
 программный модуль ModelInteractions для моделирования взаимодействий в макромолекулах;
4
 методика определения активных центров на поверхности структурных компонентов мембраны, максимально подверженных воздействию со
стороны диоксида серы.
Практическая значимость. На основании математической модели и
алгоритма разработан программный комплекс Molecular Model (исх. № 17-4
от 13.07.2009), позволяющий:
 структурировать расчеты макромолекул в виде молекулярных диаграмм, которые необходимы химикам-органикам для синтеза новых соединений;
 формировать схемы взаимодействий, на основании которых появляется информация о потенциальных «мишенях» в биологических мембранах, необходимая химикам для установления антидотов к токсичным соединениям, а биоэкологам для изучения экологического последствия.
Разработанный алгоритм впервые был успешно внедрен в область моделирования взаимодействий компонентов на установках очистки газового
конденсата от кислых газов.
В соавторстве по данному направлению созданы и зарегистрированы
базы данных:
 № 2009620009 «Токсическое воздействие на биологические структуры»;
 № 2009620103 «Воздействие блокаторов H-рецепторов и антигистаминных препаратов на биологические структуры»;
 № 2009620395 «Молекулярные диаграммы структурированных поверхностей»;
 исх. № 17-4 от 13.07.2009 «Структурные характеристики биополимеров и двухкомпонентных взаимодействующих систем», которые нашли
свое применение при создании новой учебной дисциплины для вузов
«Квантовая экологическая химия». Этот предмет изучают студенты химического факультета Астраханского государственного университета. В результате, по программе «У.М.Н.И.К. – 2009» получен грант.
Результаты диссертационной работы используются в учебном процессе по дисциплинам: «квантовая механика и квантовая химия», «экология
на стыке математики, физики и химии».
Апробация работы. Результаты исследований доложены на различных Международных и Всероссийских научных конференциях, среди которых: «Средства и методы обеспечения экологической безопасности»
(Астрахань, 2005) «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006); III школа-семинар «Квантовохимические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул» (Иваново, 2007);
«Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии» (Астрахань, 2008); «Инновационные технологии в управлении, образовании,
промышленности АСТИНТЕХ-2009» (Астрахань, 2009); IV школа-семинар
5
«Квантово-химические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул» (Иваново, 2009).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 статей в
журналах, рекомендованных ВАК и 5 статей в материалах конференций.
Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения,
трёх глав, заключения, приложения и библиографического списка (132
наименования). В приложении имеется 4 акта о внедрении результатов
диссертационных исследований в учебный процесс.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Во введении обоснована актуальность темы, научная новизна, практическая значимость, сформулированы цели и задачи исследования.
Первая глава посвящена обзору математических методов и моделей,
описывающих свойства молекул и межмолекулярные взаимодействия. В
результате предложен собственный вариант решения вопросов, связанных
с моделированием взаимодействий в макромолекулярных системах.
К настоящему времени скопился большой арсенал методов моделирования, в основе которых лежит решение уравнения Шредингера для стационарных состояний:
ĤΨ(q) = EΨ(q)
(1)
где Ψ(q) – волновая функция, удовлетворяющая вероятностному уравнению:
  
  
2
xyz  1
(2)
   
Точное решение уравнения (1) для молекул невозможно, обосновано
это несовершенством вычислительного процесса. Каждый из методов имеет свои преимущества и недостатки. В результате, ставится задача определения применимости существующих методов для формирования математической модели взаимодействия в макромолекулах.
Наиболее ранняя модель, описывающая реакционную способность
молекул, представлена в статическом методе [Коулсон и Лонге-Хиггинс,
1947 г.]. Расчеты сводятся к определению параметров π-электронной плотности (πr) атомов, степени π-электронного связывания (prs), индексов свободной валентности (Fr) и значений самополяризуемости (Пrr) атомов:
r 
 занят
n
i 1
i
c
2
ir
Fr  N max  N r
p rs 
(3)
 занят
n
i 1
i
 cir  cis
П rr  4
(5)
cir2  c 2jr
(4)
(6)
i   j
где φзанят – занятая молекулярная орбиталь, ni – число электронов на i-ой
орбитали, сir – орбитальный коэффициент, Nmax – максимальное число связей атома r, Nr – сумма порядков связей атома r, εi – энергия электрона i-ой
орбитали.
i
6
j
Согласно методу, взаимодействию подвергается тот атом, который
обладает максимумом πr или максимумом Пrr (для электрофильных агентов), минимумом πr или максимумом Пrr (для нуклеофильных агентов),
максимумом Fr (для свободных радикалов).
Данная модель ограничена анализом одной молекулы, тем самым, неадекватно оценивается ситуация в среде реагента. Аппарат не может быть
использован в тех ситуациях, когда сопряженная молекула содержит гетероатомы или нарушается ароматичность, когда возможны конформационные переходы. Основное достоинство метода – это простота математического аппарата.
Рассмотренная модель является базой, принципы которой заложены в
модель, предложенную нами для описания взаимодействий в макромолекулах. На рисунке 1 приведена структура алгоритма моделирования взаимодействия диоксида серы с компонентами мембраны.
НАЧАЛО
Выбор компонентов мембраны
Углевод
Липид
Выбор токсиканта
Белок
Диоксид серы
Срав нител.
анализ и выбор
метода расчета
нет
да
Математическое моделирование взаимодействия
N групп (компонент + SO2)
Расчет структурных характеристик оптимизированных моделей
нет
Выбор оптималь-ных по ложений
да
Формирование схемы
да
n:= n+1
n≤N
нет
КОНЕЦ
Рис. 1. Структура алгоритма математического моделирования взаимодействия
диоксида серы со структурными элементами клеточной мембраны
На этапе оптимизации исходных компонентов предлагается разбить
процесс на две стадии. На первой стадии, для расчета полной энергии мак-
7
ромолекулы, можно использовать PM3 метод. Большинство расчетов в
первом приближении, как правило, имеют разногласия с экспериментальными данными, поэтому задачу можно свести ко второй стадии моделирования. Для дальнейшей обработки z-матрицы и уточнения геометрии предлагается использовать расширенный базис 6-31G* в приближении самосогласованного поля Хартри-Фока.
Выделяются следующие критерии оптимизации:
 критерий минимума полной энергии E или равенство градиента
функции энергии нулю;
 критерии геометрических параметров (длина связи, валентный угол);
 критерий минимума энергии адсорбции ΔEадс.
Важной характеристикой регистрации стабильной формы является задание значения градиента функции энергии, что соответствует норме изменения i-ой координаты.
  E  2
1 

RMS Gradient  3n   
 i  x i 

2
2
 E   E  
  

 
 y i   z i  
1/ 2
(7)
где суммирование производится по всем n атомам; xi, yi, zi – декартовы координаты i - ого атома.
Задача геометрической оптимизации процесса сводится к поиску наиболее устойчивых структур, которым соответствует минимум энергии, поэтому
она может быть решена методом следования собственному вектору. Выбор
метода основан на рациональном использовании ресурсов ЭВМ и времени
расчетов. Критерием окончания поиска точки экстремума на первой стадии
является установление «завышенной» величины градиента 10-2 кДж/(моль∙Å),
это позволяет выявить локальные стационарные точки, которым соответствуют метастабильные конфигурации. Дальнейшее снижение градиента до 10-5
кДж/(моль∙Å) позволяет скорректировать геометрию найденных конформационных систем с целью обнаружения критической точки. Рассчитанные оптимизированные геометрические показатели (длина связи, валентный угол) должны
быть сопоставимы с экспериментальными или справочными данными.
Процесс продолжается до тех пор, пока не будет оптимизирована молекула и выбран подходящий метод расчёта. При выполнении условия,
процесс переходит на этап моделирования взаимодействия, здесь производится построение и оптимизация возможных комбинаций взаимодействия
диоксида серы с компонентами мембраны.
На этапе расчёта структурных характеристик оптимизированных моделей следят за условными изменениями в электронной конфигурации по
значениям зарядов на атомах (qi, e), определяющих интегральное значение
электронной плотности вблизи каждого атома. Об изменениях электронной плотности, при образовании системы из отдельных подсистем, судят
по величине переноса заряда Δq с биополимера на диоксид серы:
q  q(O1 )  q( S 2 )  q(O3 )
(8)
8
Тепловые эффекты (ΔEадс, кДж/моль) формирования предполагаемых
систем рассчитывали как:
Eадс  Еполн(система)  Еполн(компонент )  Еполн(SO2 )
(9)
По соотношениям величины ΔEадс и длины связи (rij) между атомами,
взаимодействующих молекул, судят о стабильности образующихся систем.
Перед формированием схем взаимодействий проводится анализ nколичества систем, из которых осуществляется отбор. Рассмотрим критерии оптимального выбора положений и условия их выполнения.
1. Если rij в системах лежит в интервале 1,750–1,820 Å, то
осуществляется поиск минимального значения энергии адсорбции,
который соответствует наиболее выгодной конфигурации. При
выполнении условия, взаимодействующий атом в молекуле биополимера
обозначается ( ).
Если условие не выполняется то процесс переходит на проверку п. 3.
2. Если Δ/i+1 = (ΔEmin – ΔEi+1) ≤ 5 кДж/моль, то атом в (i+1)-системе
также обозначается ( ).
Если условие не выполняется, то над атомом фиксируется (
).
3. Если rij (1,821 – 1,900 Å), осуществляется поиск минимального
значения ΔEадс. При выполнении условия, взаимодействующий атом в
молекуле биополимера обозначается ( ).
4. Если Δ/i+1 = (ΔEmin – ΔEi+1) ≤ 3 кДж/моль, то атом в системе (i+1)
фиксируется ( ).
Если условие не выполняется, то над атомом фиксируется (
).
Итогом всего процесса является формирование схем взаимодействий
н
для структурных компонентов клеточной
мембраны.
е
Во второй главе представлена
т реализация модели на ЭВМ, которая
позволяет описать структуру и свойства макромолекул. Комплексы программ Mopac и РС Gamess реализуют только численные методы оптимизации геометрии молекул, а разработанная автоматизированная система Molecular Model позволяет генерировать результаты и составлять молекулярные диаграммы биополимеров (модуль BioMolDiagrams). Пользовательский интерфейс программы реализован в среде Microsoft Visual Studio 2008
на языке программирования C#.
После оптимизации макромолекул, из выходного текстового файла РС
Gamess проводится выборка данных и внесение их в базу данных. Для построения использовалась система управления базами данных FireBird, версии 2.1. На рисунке 2 приведена схема связей данных.
Структура базы данных представляет собой трехуровневую схему, это
позволяет хранить информацию о структуре молекул, о функциональных
группах и о свойствах атомов. Для формирования схем молекулярных диаграмм база данных содержит таблицы с информацией о базовых структурах (basic_struct), об узлах-атомах (basic_node) и о длинах связей
(basic_line).
9
параметры
одиночной
структуры
type1
id_type
name_type
structure_one
id_struct
name
formula
id_type
energy
heat
id_method
method_analysis
id
name
group_one
id_struct
id_group
name
x
y
start1
leng
connection
basic_line
id_atom
id_atom2
id_struct
leng
connect_type
id_struct
id_node1
id_node2
connect_type
atom_one
id_struct
id_group
id_atom
name
density
charge
базовые
параметры
basic_node
id_struct
id_atom
name
start1
leng
x
y
basic_struct
id
name
formula
Рис. 2. Схема связей данных
Наименование исследуемых структур хранится в таблице type1, а данные о методе расчета в таблице method_analysis. Таблица structure_one содержит информацию об энергетических параметрах молекулы.
Величина теплоты образования и общая энергия автоматически заполняют базу данных только в том случае, если достигнута сходимость и найдена оптимальная конфигурация молекулы. При удачном окончании процесса
оптимизации в программе Gamess, текстовый документ содержит запись
“Equilibrium Geometry Located”. Если структура не достигла оптимального
положения, то процесс запускается повторно с новыми координатами.
Для характеристики функциональных групп в таблице group_one приведены поля их графического расположения в системе координат xy. Информация о параметрах зарядов на атомах (qi) и значения электронной
плотности (πi) хранится в таблице atom_one. Длина химических связей (rij)
между атомами в исследуемой структуре хранится в таблице connection.
Разработанный программный модуль BioMolDiagrams реализует возможность графического изображения молекул, но поскольку изучаемые
системы – клеточные мембраны, представляют громоздкие конструкции,
то возникает необходимость уменьшать размеры объектов. Поэтому жидкостно-мозаичная структура мембраны дифференцируется на небольшие
составляющие фрагменты – белки, липиды и углеводы, а для упрощения
составления моделей полипептидов, в программном модуле реализована
настройка выбора аминокислот из списка, это позволяет сэкономить время
при работе с макросистемами. Хранение всего списка осуществляется в
таблицах «базовые параметры» (рис. 2).
Входными параметрами модуля BioMolDiagrams являются:
 вычисленные геометрические параметры молекулы в виде zматрицы для конкретного метода расчета по программе Mopac;
 вычисленные энергетические и зарядовые характеристики молекулы в программе Mopac;
 квантово-химический метод расчета;
10
 название, формула и тип соединения.
 Выходными данными модуля являются:
 таблица оптимизированных геометрических параметров молекулы;
 минимизированные энергетические параметры молекулы;
 зарядовые характеристики молекулы;
 двухмерная молекулярная модель.
При формировании схем молекулярных диаграмм большое внимание
уделяется результатам квантово-химического расчета, которые должны
быть сопоставимы с экспериментальными или справочными данными. Поэтому выбор метода расчета осуществляется как в пользу сходимости данных, так и в пользу количества затрачиваемого времени на расчеты.
В качестве белкового компонента выбрана молекула пентапептида,
содержащая различные группировки (рис. 3).
40
OH
6
25
14 SH
5
7
24
26
23
27
32
13 CH
2
4
39
O
8
12 CH2
3
1
C
HO38
2
CH
18
9
NH
10
37
C
11
CH
15
O
NH
16
36
C
CH3
17
19
CH
CH2
22
20
NH
21
C
28
NH
CH
35
29
C
30
CH
33
NH2
34
O
O
SH
31
O
Рис. 3. Модель пентапептида
В таблице 1 приведен сравнительный анализ геометрических показателей индивидуальных молекул, входящих в состав пентапептида с известными данными. В таблице курсивом выделены те результаты, которые
максимально близко сопоставимы со справочными.
Таблица 1
Сравнение результатов расчета геометрии индивидуальных
молекул и модели пентапептида методами PM3 и HF/6-31G*.
Параметры
Справочные
результаты
Результаты расчетов индивидуальных молекул
PM3
HF/6-31G*
39
N-ацетилглицин
O
1C
2
CH2
9
NH
HO 38
l(С1−С2), Å
l(С1=O39), Å
l(С1−O38), Å
l(С10−N9), Å
O39C1O38, º
С2N9C10, º
1,510±0,04
1,190±0,03
1,310±0,03
1,320±0,005
124,00±3
120,00±3
H3C
6 40
13
CH3
1,801
1,306
11
1,505
1,209
1,349
1,364
122,75
121,64
OH
7
1,095
1,369
1,395
120,00
1,810±0,001
1,329±0,004
CH3
5
2 3
8
1,110±0,02
1,360±0,01
1,392±0,005
120,00
11
O
1,513
1,219
1,351
1,436
116,26
120,21
п-крезол
C
37
4
l(Сар−H), Å
l(С6−O40), Å
l(Сар−Сар), Å
СарCарСар, º
метилмеркаптан
l(С13−S14), Å
l(S14−H), Å
10
1,072
1,381
1,388
120,00
14
SH
1,882
1,334
Из таблицы видно, что PM3 метод хорошо воспроизводит параметры
С−С, Сар−O, С=O, С−H и С−S связей. Намного сложнее метод описывает
связи с гетероатомами, сопряженными с другими функциональными группами, например, длина связи N−C в пептидной группе завышена на 0,1 Å, а
валентный угол, включающий атом азота или атом кислорода, как правило,
оказывается, занижен на 5–9º. Расширенный базис в хартри-фоковском
приближении намного лучше воспроизводит длину связей и валентные углы с гетероатомами, но напротив не рассчитан на описание серосодержащих и ароматических соединений (табл. 1).
Аналогично проведены расчеты для липидной составляющей – структуры моноглицерида, диглицерида, триглицерида и углеводной составляющей – олигосахарид, лактоза. Сопоставление результатов, позволило
установить правомерность использования PM3 метода и расширенного базиса 6-31G* в хартри-фоковском приближении. Однако полуэмпирический
метод, в отличие от расширенного базиса, справляется с поставленной задачей в течение нескольких минут. В таблице 2 приведены данные по затрате времени для установления равновесной конфигурации биополимеров
мембраны разными подходами.
Таблица 2
Техническая характеристика применимости методов
№
1
2
3
4
5
Время расчетов, ч
Молекула
HF/6-31G*
528
0,66
4,50
11,33
2,33
PM3
0,16
0,03
0,06
0,10
0,03
Пентапептид
Моноглицерид
Диглицерид
Триглицерид
Олигосахарид
Из таблицы 2 следует, что использование результатов расчета (6-31G*)
для формирования схем молекулярных диаграмм может быть ограничено
только по времени. В результате, для всех биополимеров в программном
модуле BioMolDiagrams составлены молекулярные диаграммы, которые
могут быть представлены в виде наглядных иллюстраций (рис. 4).
HO-0,22
1,36
0,22
-0,20
-0,14
-0,36
1,39
1,
21
1,51
O
1,39
0,36
SH
CH2
-0,18 0,03
1,43
1,53
1,48
1,42
CH
NH
C
5C
-0,03 0,24
1,3 0,38 -0,01
HO
O
-0,33
0,34
0,01
SH
CH3
CH2
CH2
CH NH C CH NH C CH NH C CH NH2
O
O
-0,34
0,34
диаграмма пентапептида
12
O
-0,63
O
O
1,21
0,30 -0,53
C
CH2
0,23
CH
0,15
0,30
1,40
O
C
CH2
H2C
HO
2
2 CH
CH
1,51 1,33
0,12
CH2
O
H1,56
CH
OH
0,23
O 1,42
1,42
-0,29
H
1,40
OH
1,56
H
CH3
0,29
-0,30
1,55
OH
1,36 1,45
1,42
CH
1,40
1,54
CH2
O
H
6
1,5
OH
H
OH
OH
H
H
O
OH
H -0,23
H2C OH
-0,29
0,29
H3C
диаграмма диглицерида
диаграмма олигосахарида
Рис. 4. Молекулярные диаграммы пентапептида, диглицерида и олигосахарида
По выбору пользователя молекулярная диаграмма может содержать
информацию о длинах связей, о зарядах на атомах и многое другое, то есть
те параметры, которые позволяют выявить функциональность атомов в
молекуле.
В третьей главе представлена реализация предложенного алгоритма
моделирования взаимодействия диоксида серы со структурными компонентами мембраны. Созданная база данных хранит информацию о параметрах взаимодействующих структур. Приведённая на рисунке 5 схема
иллюстрирует связывание данных в таблицах.
structure_one
id_struct
name
formula
id_type
energy
heat
id_method
interaction
atom_two
id_interaction
id_struct_mem
id_struct_tok
energy
heat
leng
id_method
id_interaction
id_atom
id_struct
density
charge
active
connection_two
id_interaction
id_atom
id_atom2
id_struct
id_struct2
leng
connection_type
method_analysis
id
name
Рис. 5. Схема связей данных взаимодействующих молекул
Энергетические параметры образующейся адсорбционной системы
приведены в таблице interaction. Параметры электронной плотности, зарядовые характеристики атомов и информация об их реакционной способности хранится в таблице atom_two. Все параметры получены из текстового
файла программы Gamess. Таблица connection_two содержит информацию
о длине образующейся связи при взаимодействии молекул.
Принцип подготовки входных данных при работе с адсорбционными
системами остается таким же, как и при работе с одной структурой. Программный модуль ModelInteractions реализует расчёт энергии формирования данных систем (ΔEадс) и величины переноса зарядов (Δq) на диоксиде
серы, а анализ параметров позволяет оценить активность атомов в макро13
молекулах и графически сформировать схемы взаимодействия. В результате, статическая модель включает специальные обозначения активности
атомов ( ,
).
Входными параметрами модуля ModelInteractions являются:
 геометрические параметры системы в виде z-матрицы для конкретного метода расчета по программе Mopac;
 вычисленные энергетические и зарядовые характеристики системы
в программе Mopac;
 квантово-химический метод расчета;
 название и формула соединения;
 длина связи между атомами взаимодействующих молекул.
Выходными данными модуля являются:
 таблица оптимизированных геометрических параметров системы;
 минимизированные энергетические параметры системы;
 зарядовые характеристики атомов в системе;
 характеристика активности атомов;
 двухмерная молекулярная модель взаимодействия.
Важной особенностью адсорбционных взаимодействий является то,
что адсорбирующаяся молекула – диоксид серы взаимодействует не с одним центром на поверхности адсорбента, а со многими соседними центрами. Поэтому при моделировании изучаются всевозможные варианты образующихся систем и устанавливаются наиболее устойчивые и энергетически выгодные конфигурации.
Рассмотрим модели адсорбционных систем и схемы взаимодействий
пентапептида (цистеинил-фенилаланил-аланил-гомоцистеинил-тирозин).
Для уменьшения загромождения в системы введены обозначения R, R',
обозначающие остаток углеродного скелета.
COOH
CH
9
N
HO
R
6
R
48
C
10
H
O
40
O
1
S
O
C
2
O
45
3
O
1
S
2
HSCH2
O
37
54
H
H
H
1
O S
C
12
O
3
2
R
3
Система 1
Система 2
Система 3
В таблице 3 приведена сравнительная характеристика геометрических
и энергетических параметров изучаемых адсорбционных систем 1−3, полученных PM3 методом.
Таблица 3
Параметры адсорбционных систем «пентапептид−SO2»
Системы
1
2
3
O37...S2 / H48...O1
H45...O1
H54...O1
r, Å
Δq, е
Eадс, кДж/моль
1,832/1,784
1,803
1,834
-0,210
0,022
0,010
-37,12
-32,84
-28,08
14
Полученные результаты позволяют оценить энергию взаимодействия,
а так же выяснить наиболее активный центр пентапептида, способный легко подвергаться направленному влиянию со стороны SO2. В первой системе атака происходит по пептидной группе, устойчивость определяется за
счет образования шестичленного цикла. Минимальная величина переноса
заряда в системе 1 (-0,210 e) может быть вызвана сильной поляризацией
связи >S=O, за счет увеличения на кислороде O1 электронной плотности
q(-0,6474)/q(-0,6979). В системе 2 гидроксогруппа открыта для взаимодействия, поэтому наблюдается перенос заряда на H45 q(0,2013)/q(0,2483). Система 3 образована за счет открытого метиленового радикала.
При исследовании 35-ти моделей адсорбционных систем, было отмечено, что в среднем энергия адсорбции диоксида серы на пентапептиде
может составить -21,00 кДж/моль. В результате расчетов и выполнения
условий выбора оптимальных положений для пентапептида в программном модуле ModelInteractions составлена схема взаимодействий (рис. 6).
H
H
N
H
H C H
O
H
H
CH
C
H
H CH
C
N
CH
S
O
O
C
N
CH 2
S
N
H
C
H
H
H
H
H
H
C
O
CH
C
N
H
C
H
H
O
O C
O
H
H
Рис. 6. Схема межмолекулярных взаимодействий пентапептида
В результате расчетов установлено, что наиболее активными центрами являются пептидная группа, за счет которой «сшиваются» аминокислоты, и протоны концевых групп.
Ниже приведены модели систем, образованных одной из форм липида
(дигексенат глицерина).
O
2
O
R
S
O 11
4 CH2
R/
C8
R
Система 4
O
S
2
3O
O
6
R
17
CH2
H
38
3
O
S
O
H26
Система 5
Система 6
В таблице 4 приведена сравнительная характеристика геометрических
и энергетических параметров смоделированных и оптимизированных адсорбционных систем, образованных на поверхности диглицерида.
15
Таблица 4
Параметры адсорбционных систем «липид-SO2»
r, Å
Δq, е
Eадс, кДж/моль
1,864
1,868 / 1,788
1,861
-0,185
-0,112
0,006
-24,15
-15,60
-11,98
Системы
4
5
6
O11…S2
S2…O6 / O3…H26
O3…H38
Полученные результаты позволяют оценить энергию взаимодействия,
а так же выяснить наиболее активные центры в структуре диглицерида.
Система 6 образована за счет протона концевой метильной группы.
Устойчивость системы 5 определяется возможностью образования четырехчленного цикла. Межмолекулярная связь в системе 4 образована за
счет серы, устойчивость данной структуры определяется за счет того, что
сера способна принять электронную пару от кислорода на d-орбиталь, на
это указывает увеличение длины связи O11=C8 (межъядерное расстояние в
молекуле диглицерида до взаимодействия составляет 1,21Å; а после
1,25Å).
Анализ 35 возможных систем позволил установить, что в реальной
ситуации сорбируемость диоксида серы на диглицериде низкая и составляет -16 кДж/моль. На рисунке 7 графически представлена схема взаимодействий молекулы диглицерида с диоксидом серы.
O
H
H CH
H
H
C
O
C
CH2
O
O
H2C
CH
HC
C
H2C
H
C
O
H
CH
CH
H
C
H
H
H
C
H
C
H
H
Рис. 7. Схема межмолекулярных взаимодействий диглицерида
Активными центрами являются карбоксильная, гидроксильная и метильная группы. Именно эти группы являются стерически открытыми для
взаимодействия с диоксидом серы.
Аналогично рассматриваем системы, образованные за счёт взаимодействия диоксида серы с поверхностью лактозы. Ниже приведены равновесные геометрии наиболее выгодных положений в системе «диоксид серы –
лактоза».
1
R
O
2
11
9
O
O
H
O
O
1
H
O
1
1
H
S
S
O
S
4
C
CH
OH
Система 7
Система 8
16
Система 9
O
В таблице 5 приведена сравнительная характеристика геометрических
и энергетических параметров оптимизированных систем.
Таблица 5
Параметры адсорбционных систем «лактоза-SO2»
Системы
7
8
9
O9H…O1
O11H…O1
C1H…O1
r, Å
Δq, е
Eадс, кДж/моль
1,809
1,806
1,838
0,017
0,020
0,011
-33,05
-32,26
-30,44
Расчеты показывают, что системы 7 и 8 занимают энергетически более выгодные положения, так как атака происходит по гидроксильной
группе, которая является открытой для взаимодействия. Расстояние между
взаимодействующими атомами в системе 9 увеличивается, о чем свидетельствует значение r в таблице 5.
При анализе 22 систем установлено, что сорбируемость диоксида серы на лактозе высокая, в среднем Eадс составляет -27,20 кДж/моль. На рисунке 8 показаны активные центры в молекуле олигосахарида.
H
H
H
H2C
O
O
O
H
O
H
O H
H
H
O
H
O H
O
H
H
H
O
H2C
H
O
OH
H
H
Рис. 8. Схема межмолекулярных взаимодействий олигосахарида
Практически вся молекула олигосахарида подвержена воздействию со
стороны диоксида серы. Атомы, обведенные кружком, способны образовать наиболее прочные водородные связи.
При сопоставлении результатов расчета энергий адсорбции можно
выстроить последовательность воздействия диоксида серы на компоненты
мембраны. В результате, олигосахарид сильнее остальных компонентов
(липидных, белковых) подвержен воздействию со стороны токсиканта.
Таким образом, численный эксперимент с привлечением комплексов
программ позволил смоделировать процесс межмолекулярного взаимодействия, установить механизм и оценить очередность воздействия диоксида
серы на структурные компоненты клеточной мембраны.
Разработанный подход математического моделирования может быть использован при изучении свойств антидотов, с целью расчета энергетических параметров процессов дезактивации токсикантов с поверхности клеточной мембраны и блокирование их активных центров. Разница в энергетических характеристиках до и после введения антидота позволит ответить на вопрос применимости выбранного препарата и судить об эффективности его использования в медицине. Необходимость развития данного направления обусловлена применением
разработанного подхода в «горячих точках» химии, экологии и медицины.
17
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ
1. Впервые разработана математическая модель взаимодействия диоксида серы с макромолекулами клеточной мембраны, которая ориентирована на изучение адсорбционных процессов и установление активных центров в сложных биополимерных структурах, это позволяет предоставить
информацию химикам и экологам о возможных механизмах направленного
воздействия токсикантов на объекты окружающей среды.
2. На основании математической модели разработан алгоритм, который может быть использован для моделирования процессов взаимодействия других токсичных соединений с компонентами мембраны.
3. Для макромолекул установлены критерии оптимизации, фиксирование
которых позволяет получить геометрические параметры, а на этапе моделирования взаимодействий установлены критерии отбора оптимальных конфигураций, что позволяет выбрать из n-количества образующихся адсорбционных
систем те формы, которые являются наиболее устойчивыми.
4. На основании квантово-химических расчетов получены результаты,
которые можно использовать при формировании молекулярных диаграмм
биополимеров клеточной мембраны.
5. Разработана база данных и автоматизированная система Molecular
Model, состоящая из нескольких модулей. Программный модуль BioMolDiagrams позволяет наглядно иллюстрировать биополимеры клеточной
мембраны с помощью молекулярных диаграмм. Модуль ModelInteractions
предназначен для формирования схем взаимодействий, в результате чего
появляется возможность получения информации о потенциальных «мишенях» воздействия токсичного вещества на биологические системы и изучения последствий экологического риска.
6. Разработана методика определения активных центров на поверхности структурных компонентов мембраны, что позволяет устанавливать
очередность воздействия диоксида серы, и может быть применена для других токсикантов.
ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
Статьи в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях,
включенных в список ВАК РФ
1. Казанцева, Н. В. (Золотарева) Теоретическое обоснование сорбции
диоксида серы на структурных элементах клеточных мембран [Текст]
// Экологические системы и приборы. – 2007. – № 9. – С. 35–37.
2. Казанцева, Н. В. (Золотарева) Квантово-химическое кластерное
моделирование адсорбции фенола на поверхности алюмосиликатов [Текст]
/ Н. В. Казанцева, Л. И. Головацкая, Н. М. Алыков // Экологические
системы и приборы. – 2005. – № 9. – С. 27–29.
18
3. Казанцева, Н. В. (Золотарева) Квантово-химическое моделирование
хемосорбции диоксида серы на структурных элементах клеточных
мембран [Текст] / Н. В. Казанцева, Н. Н. Алыков // Изв. вузов. Химия и
хим. технология. – 2007. – Т. 50, № 12. – С. 132–133.
4. Казанцева, Н. В. (Золотарева) Квантово-химическое моделирование
хемосорбции диоксида серы на поверхности энергетического субстрата
клетки – олигосахарида / Н. В. Казанцева, Н. Н. Алыков // Вестник МГОУ.
Сер. Естественные науки. – 2006. – № 2 (24). – С. 179.
5. Алыков, Н. М. Изучение соединений, содержащих диэтаноламин,
ингибиторы кислотной коррозии и продукты их разрушения [Текст] / Н. М.
Алыков, М. Н. Котельникова, Н. В. Золотарева, С. Н. Фидурова
// Технологии нефти и газа. 2008 г. № 1. С. 23–29.
Статьи в материалах международных и всероссийских конференций
6. Алыков, Н. М. Квантовая экологическая химия – новая учебная
дисциплина в системе университетского образования [Текст] / Н. М.
Алыков, Л. И. Жарких, Н. В. Золотарева // Инновационные технологии в
управлении, образовании, промышленности «АСТИНТЕХ-2009» :
материалы Международной научной конференции (11–14 мая 2009 г.). –
Астрахань, 2009. – С. 125–127.
7. Золотарева, Н. В. Моделирование биополимеров клеточной
мембраны и квантово-химический расчет параметров реакционной
способности [Текст] // IV школа-семинар: Квантовохимические расчеты:
структура и реакционная способность органических и неорганических
молекул (20–22 мая 2009 г.). – Иваново, 2009. – С. 72–76.
8. Золотарева, Н. В. Квантово-химическое моделирование сорбции
диоксида серы. Математический аппарат образования межмолекулярных
взаимодействий [Текст] / Н. В. Золотарева, Е. В. Шитоева, В. И. Юртаева
// Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии :
материалы II Международной конференции (15–17 апреля 2008 г.) –
Астрахань, 2008. – С. 177–181.
9. Золотарева, Н. В. Математическое моделирование процессов
взаимодействия диоксида серы со структурными элементами клеточной
мембраны [Текст] // Фундаментальные и прикладные проблемы
современной химии : материалы II Международной конференции
(15–17 апреля 2008 г.). – Астрахань, 2008. – С. 167–177.
10. Казанцева, Н. В. (Золотарева) Квантово-химические расчеты
энергий взаимодействия диоксида серы со структурными элементами
клеточных мембран [Текст] // III школа-семинар: Квантовохимические
расчеты: структура и реакционная способность органических и
неорганических молекул (14 марта 2007 г.). – Иваново, 2007. – С. 86–90.
19
Регистрация интеллектуальной собственности
11. Свидетельство о регистрации базы данных. № 2009620009 Токсическое воздействие на биологические структуры [Текст] / Л. И. Жарких,
Н. М. Алыков, Н. В. Золотарёва: заявитель и патентообладатель Астраханский государственный университет. – № 2008620341 ; заяв. 27.10.08 ;
опубл. 11.01.09.
12.Свидетельство о регистрации базы данных. № 2009620103 Воздействие блокаторов H-рецепторов и антигистаминных препаратов на биологические структуры [Текст] / А. И. Юсупов, Н. В. Золотарёва, Н. М. Алыков, Л. И.
Жарких: заявитель и патентообладатель Астраханский государственный университет. – № 2008620452 ; заяв. 31.12.08 ; опубл. 27.02.09.
13. Свидетельство о регистрации базы данных. № 2009620395 Молекулярные диаграммы структурированных поверхностей [Текст] / Н. В. Золотарёва, Н. М. Алыков : заявитель и патентообладатель Астраханский
государственный университет. – № 2009620306 ; заяв. 27.05.09 ; опубл.
24.07.09.
Заказ № 1869. Тираж 100 экз.
Уч.-изд. л. 1,3. Усл. печ. л. 1,2.
Оттиражировано в Издательском доме «Астраханский университет»
414056, г. Астрахань, ул.Татищева, 20
факс (8512) 25-17-18, тел. (8512) 54-01-87, 54-01-89;
E-mail: asupress@yandex.ru
20