Показатель - Российский кардиологический научно
реклама
НИИ КАРДИОЛОГИИ ИМ. А. Л. МЯСНИКОВА ФГБУ РКНПК МЗ РФ Сатлыкова Дина Фаритовна Роль радионуклидной 4D-томовентрикулографии в комплексной оценке нарушений систолической и диастолической функции сердца у пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной и сниженной фракцией выброса левого желудочка. 14.01.05– кардиология 14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: Д. м. н., профессор Мареев Вячеслав Юрьевич Д. м. н., профессор Сергиенко Владимир Борисович Москва, 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ. Список сокращений. 6 Введение. 7 Глава 1. Обзор литературы. 10 1. Современные взгляды на диастолическую сердечную недостаточность. 10 2. Диагностика сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией левого желудочка. 14 2.1. Эхокардиография. 15 2.1.1.Трансмитральный кровоток. 15 2.1.2. Время изоволюмического расслабления. 18 2.1.3. Диастолический подъем основания левого желудочка и соотношение Е/Е’. 19 2.2. Натрийуретические пептиды. 20 2.3. Радионуклидные методы 22 2.4. Вариабельность ритма сердца при СН-ССФ. 29 Глава 2. Материал и методы исследования 33 1. Общая характеристика обследованных больных 33 2. Методы исследования 36 2.1. Определение толерантности к нагрузкам и ФК ХСН. 36 2.2. 6- минутный тест ходьбы (6МТ) 36 2.3. Спировелоэргометрия 37 2.4. Шкала оценки клинического состояния больного с ХСН (В.Ю. Мареева) 38 2.5. Оценка качества жизни. 38 2.6. Исследование активности нейрогормональных систем. 38 2.7. Эхокардиографическое исследование 40 2.8. 24-часовое мониторирование ЭКГ и анализ вариабельности ритма сердца. 41 2.9. 4D-томовентрикулография 41 2 2.10. Статистическая обработка. 42 Глава 3. Основные результаты исследования. 3.1. Сравнение биохимических 44 клинических, показателей у инструментальных пациентов с ХСН и с сохраненной и сниженной фракцией выброса ЛЖ. 44 3.1.1.Основные демографические, анамнестические данные 44 3.1.2. Сравнение клинических параметров, тяжести ХСН и качества жизни. 46 3.1.3. Концентрация нейрогормонов. 47 3.1.4. Показатели вариабельности ритма сердца. 48 3.2. Сравнение клинических, инструментальных и биохимических показателей у пациентов с ХСН в зависимости от степени нарушения диастолической функции ЛЖ. 3.2.1. Данные ЭхоКГ. 49 49 3.2.2. Сравнение клинических, инструментальных и биохимических показателей у пациентов с ХСН в зависимости от степени нарушения диастолической функции ЛЖ 50 3.2.3. Показатели ВРС у пациентов с ХСН в зависимости от типа диастолической дисфункции ЛЖ. 53 3.2.4. Показатели ремоделирования, объемных скоростей гемодинамики систолы и диастолы левого желудочка по данным 4D-томовентрикулографии у пациентов с ХСН в зависимости от типа диастолической дисфункции. 3.3. Результаты 4D-ТВГ. 55 57 3.3.1. Сравнительная оценка показателей ремоделирования, объемных скоростей гемодинамики систолы и диастолы левого желудочка у пациентов с ХСН и лиц без ХСН по данным 4D-томовентрикулографии. 57 3.3.2. Сравнительная оценка показателей ремоделирования, объемных скоростей гемодинамики систолы и диастолы 61 3 левого желудочка у пациентов с ХСН с сохраненной и сниженной фракцией выброса ЛЖ по данным 4D- томовентрикулографии. 3.4. Сравнительная оценка показателей ремоделирования, объемных скоростей гемодинамики систолы и диастолы правого желудочка у пациентов с ХСН, СН-ССФ и лиц без ХСН по данным 4D-томовентрикулографии. 66 3.5. Взаимосвязь показателей ремоделирования, скоростей систолы и диастолы, полученных методом 4D-ТВГ и ЭхоКГ. 73 3.6. Изменение клинических, инструментальных и биохимических показателей у пациентов с систолической ХСН в зависимости от статуса компенсации. 74 3.6.1. Динамика функционального класса ХСН. 74 3.6.2. Динамика клинических параметров, переносимости физических нагрузок и качества жизни. 76 3.6.3. Изменение концентрации нейрогормонов. 77 3.6.4. Изменение показателей ВРС у пациентов с ХСН в зависимости от статуса гемодинамической компенсации. 78 3.6.5. Сравнение показателей ВРС, содержания нейрогормонов у пациентов достигших состояния компенсации с пациентами со стабильным течением ХСН. 81 Глава 4. Обсуждение результатов. 4.1. Сравнение биохимических 84 клинических, показателей у инструментальных пациентов с ХСН и с сохраненной и сниженной фракцией выброса ЛЖ. 84 4.2 Сравнение клинических, инструментальных и биохимических показателей у пациентов с ХСН в зависимости от степени нарушения диастолической функции ЛЖ. 88 4.3. Роль радионуклидной 4D-ТВГ в диагностике нарушений насосной функции и диастолического наполнения обоих 91 4 желудочков у пациентов с сердечной недостаточностью. 4.4. Взаимосвязь показателей ремоделирования, скоростей систолы и диастолы, полученных методом 4D-ТВГ и ЭхоКГ. 4.5. Изменение клинических, инструментальных 100 и биохимических показателей у пациентов с систолической ХСН в зависимости от статуса компенсации 101 ВЫВОДЫ. 105 Практические рекомендации. 105 Приложения. 107 Список литературы. 109 5 Список сокращений. 4D-ТВГ- 4D- томовентрикулография АРА II – антагонисты рецепторов ангиотензина II БАБ – бета-адреноблокаторы ВИВР – время изоволюмического расслабления ВРС – вариабельность ритма сердца ГБ – гипертоническая болезнь ДД – диастолическая дисфункция ДГС – декомпенсированное гипертоническое сердце ДКМП – дилатационная кардиомиопатия ИАПФ – ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента ИОТС – индекс относительной толщины стенок КДО – конечно-диастолический объем КСО – конечно-систолический объем ЛЖ – левый желудочек МНУП – мозговой натрий-уретический пептид НА - норадреналин РВГ - равновесная вентрикулография ПЖ – правый желудочек ПСИ – пиковая скорость изгнания ПСДН – пиковая скорость диастолического наполнения СД – сахарный диабет СДН1/З – средняя скорость наполнения в первую треть диастолы СН-НСФ – сердечная недостаточность с нарушенной систолической функцией ЛЖ СН-ССФ - сердечная недостаточность с сохраненной систолической функцией ЛЖ СОЭКТ - синхронизированная однофотонная эмиссионная компьютерная томография ТМК – трансмитральный кровоток ФВ – фракция выброса ХСН – хроническая сердечная недостаточность ШОКС – шкала оценки клинического состояния 6 Введение. По данным эпидемиологических исследований последних 10 лет, проведенных в нашей стране, в рамках исследований ЭПОХА–ХСН (8 регионов РФ, 19 500 респондентов) и ЭПОХА–О–ХСН (одномоментное госпитальное исследование в 22 регионах РФ), стало известно [135, 129, 128]: • В РФ распространенность в популяции ХСН I–IV ФК составила 7 % случаев (7,9 млн. человек). Клинически выраженная ХСН (II–IV ФК) имеет место у 4,5 % населения (5,1 млн. человек). Распространенность терминальной ХСН (III–IV ФК) достигает 2,1 % случаев (2,4 млн. человек). • Распространенность ХСН с возрастом значительно увеличивается: в возрастной группе от 20 до 29 лет составляет только 0,3 % случаев, а в возрастной группе старше 90 лет ХСН имеют почти 70 % респондентов [134]. В исследовании Euro Heart Survey, проводившемся в 14 странах Европы, включая РФ, впервые особое внимание было уделено появлению большого числа пациентов с ХСН и нормальной (ФВ >50 %) систолической функцией сердца [18]. По данным исследования ЭПОХА–О–ХСН, в Р Ф 56,8 % пациентов с очевидной ХСН имеют практически нормальную сократимость миокарда (ФВ ЛЖ >50 %) [151]. Исследования, проводившиеся в США, продемонстрировали постоянное увеличение числа таких больных, что позволило определить проблему ХСН с сохранной систолической функцией сердца (ХСН-ССФ), как одну из неинфекционных эпидемий XXI века [89]. К этой категории больных ХСН в основном относятся женщины более старшего возраста с плохо леченными АГ и или СД. При этом среди женщин встречаемость ХСН–ССФ достигает 68 % [133, 142, 151]. Предметом исследований клиницистов и физиологов стали механизмы развития диастолической дисфункции миокарда, ее роль в возникновении хронической сердечной недостаточности. Прогноз пациентов с СН–ССФ остается весьма неблагоприятным с высокой смертностью и частотой повторных госпитализаций. Причем выживаемость пациентов с ХСН со сниженной ФВ постоянно улучшается, а у пациентов с 7 диастолической сердечной недостаточностью остается без изменений [68]. Несмотря на это, достаточного количества исследований в отношении данной группы пациентов нет. Во многом недостаточный объем исследований в данном направлении объясняется отсутствием надежных технических возможностей неинвазивной количественной оценки диастолической функции ЛЖ. Актуальный вопрос сегодняшнего дня – действительно ли ХСН и, в отличие от нее ХСН-ССФ являются двумя разными заболеваниями, т.е. преимущественно систолической или диастолической формами болезни. Единого мнения по данному вопросу в настоящее время нет. Учитывая эти факты, представлялось состояние, параметры интересным изучить ремоделирования клинико-функциональное сердца и гемодинамики, нейрогуморального статуса в зависимости от типа дисфункции сердца у пациентов с ХСН. Особого внимания и изучения также требует оценка конкретных свойств диастолы и характеристик патофизиологических проявлений в период диастолы для определения критериев тяжести патологического процесса с адекватных методов. Равновесная вентрикулография для помощью оценки диастолической функции сердца используется с 80-х годов прошлого века, c тех пор метод с развитием новой техники и программного обеспечения значительно совершенствовался. Появилась возможность не только более качественно, но и количественно характеризовать изменения диастолической функции левого и правого желудочков. Использование 4D- томовентрикулографии позволяет оценить диастолическую функцию левого и правого желудочков в различные фазы диастолического наполнения. Это явилось основой выбора настоящей методики для оценки показателей, отражающих систолическую и диастолическую функции сердца. 8 Цель исследования: Изучить роль 4D-томовентрикулографии в диагностике нарушений насосной функции и диастолического наполнения, параметров ремоделирования сердца у пациентов с сохраненной и сниженной фракцией выброса левого желудочка. Для достижения поставленной цели определены следующие задачи: 1. Проанализировать возможности применения радионуклидной 4D- томовентрикулографии в диагностике нарушений насосной функции и диастолического наполнения обоих желудочков у пациентов с сердечной недостаточностью. 2. Оценить вклад нарушений систолической и диастолической функций правого желудочка в развитие ХСН с сохранной и сниженной ФВ ЛЖ. 3. Сравнить нарушения насосной функции и диастолического наполнения сердца в зависимости от типа дисфункции сердца (сниженная или сохранная ФВЛЖ) у пациентов с ХСН. 4. Оценить зависимость функционального состояния, параметров вариабельности ритма сердца, нейрогуморального статуса от типа дисфункции сердца (сниженная или сохранная ФВЛЖ). Научная новизна. В работе впервые при проспективном наблюдении комплексно оценен вклад нарушений систолической и диастолической функций ЛЖ в развитие ХСН. Впервые методом 4D-томовентрикулографии исследованы особенности гемодинамики и диастолической функции правого и левого желудочков сердца у больных ХСН. Показано, что у больных ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ в большей степени нарушена функция диастолического наполнения ЛЖ, что свидетельствует о неразрывности систолической и диастолической функции сердца. В то же время, наличие корреляционной связи между скоростью систолического изгнания крови и 9 скоростью диастолического наполнения ЛЖ (в том числе в первую треть диастолы) по данным 4D-томовентрикулографии у больных с ХСН и ее отсутствие у пациентов с ХСН-ССФ, свидетельствует о различии механизмов нарушения диастолической функции сердца у данных групп пациентов. Впервые доказано, что имеющиеся нарушения диастолического наполнения ПЖ опережают по времени его дилатацию и снижение сократимости, что отражает компенсаторную перегрузку правых отделов сердца, максимально выраженную у больных с ХСН и сниженной ФВ ЛЖВпервые при проспективном наблюдении комплексно оценено состояние вегетативной регуляции системы кровообращения (нейрогормональный статус, анализ ВРС) у больных в зависимости от типа дисфункции ЛЖ. Впервые при проспективном наблюдении комплексно оценено состояние вегетативной регуляции системы кровообращения (нейрогормональный статус, анализ ВРС) у больных в зависимости от типа дисфункции ЛЖ. Практическая значимость. В работе продемонстрированы возможности применения радионуклидной 4D-томовентрикулографии в оценке нарушений насосной функции и диастолического наполнения сердца при двух типах его дисфункции. Полученные результаты позволят выработать тактику более рационального лечения больных ХСН в зависимости от типа и преобладания расстройств функции сердца, а также улучшить понимание нарушений вегетативной регуляции кровообращения у больных в зависимости от типа дисфункции ЛЖ. 10 Глава 1. Обзор литературы. 1. Современные взгляды на диастолическую сердечную недостаточность. Традиционно СН и ее тяжесть ассоциируют со снижением сократительной способности сердца (систолическая СН), которую чаще оценивают по величине ФВ ЛЖ. Оценка глобальной сократительной функции левого желудочка – фракции выброса – уже давно стала обязательным условием обследования у больных с ХСН, являясь независимым предиктором прогноза, показателем выбора метода лечения и динамики его эффективности. Однако значительная часть больных СН имеет нормальную или почти нормальную ФВ ЛЖ (>45–50 %) [39]. В таких случаях говорят о СН с сохраненной систолической функцией (ХСН–ССФ) или о СН с сохраненной ФВ ЛЖ (СН–СФВ ЛЖ). Частота встречаемости больных c СН–СФВ ЛЖ зависит от тяжести обследуемой популяции и критериев оценки ФВ ЛЖ. Так, среди тяжелых декомпенсированных стационарных больных СН доля ХСН–ССФ ЛЖ как правило, не превышает 20 % [20], [65]. Среди всех больных с диагнозом СН в стационарной и поликлинической практике доля ХСН–ССФ ЛЖ может достигать 30–50 % [39], [127]. В обсервационных популяционных исследованиях, например, в российском исследовании ЭПОХА–О–ХСН [151] среди всех больных СН, верифицированной по Фрамингемским критериям, 56,8 % пациентов имели ФВ ЛЖ >50 %, а 85,6 % – ФВ ЛЖ >40 %. Близкие к этим данные (ФВ ЛЖ >40% у 84,8 % пациентов) были получены в другом российском популяционном исследовании – IMPROVEMENT, в котором приняли участие 100 терапевтов из 10 городов РФ [42]. Патофизиология ХСН–ССФ ЛЖ гетерогенна. Более чем в 90 % случаев, особенно в старших возрастных группах, где высока доля пациентов с повышенной жесткостью миокарда, с АГ и гипертрофией ЛЖ, СД, ХСН– ССФ ЛЖ может быть обусловлена собственно диастолической дисфункцией 11 [126], но у отдельных пациентов также может быть связана с повышенной жесткостью артериального сосудистого русла. В положении о диагностике СН с нормальной ФВ, разработанном на основе консенсуса Ассоциациями по СН и ЭхоКГ Европейского общества кардиологов [147], подтверждены следующие критерии постановки диагноза диастолической СН: 1. Наличие признаков и/или симптомов СН. 2. Нормальная или немного сниженная систолическая функция ЛЖ. 3. Наличие доказательств диастолической дисфункции ЛЖ. В большинстве эпидемиологических исследований происходит смешивание понятий «ДСН» и «ХСН–ССФ», которые согласно заключению консенсуса синонимами не являются. ДД ЛЖ встречается при систолической ХСН, при которой даже лучше коррелирует с клиническими симптомами, чем ФВ, а с другой стороны, может отсутствовать при СН с нормальными показателями сердечного выброса (например, при митральной недостаточности). Таким образом, границы между понятиями ДСН И ССН относительны, и в тех случаях, когда при наличии клинических симптомов СН (одышка, слабость, отеки) СФ ЛЖ не изменена, предлагается употреблять термин СН-СФВ, а в тех случаях, когда ФВ снижена – термин СН с пониженной ФВ (СН-ПФВ) независимо от того, имеется ДД или нет. [147] В настоящее время существует две основные точки зрения. Одна точка зрения: ХСН со сниженной ФВ и ХСН с сохраненной ФВ – это два самостоятельных заболевания. На поздних этапах они могут протекать одновременно. Другая точка зрения: это одно и то же заболевание, но с разными фенотипическими проявлениями. [24] Согласно гипотезе единого синдрома, ХСН–ССФ и систолическая ХСН являются стадиями единого процесса и различаются между собой не столько по степени нарушения СФ, сколько по степени дилатации и особенностям геометрии ЛЖ. [90] Процесс прогрессирования от ХСН–ССФ к систолической ХСН начинается одновременно с началом эксцентрического 12 ремоделирования ЛЖ. Такая последовательность развития СН типична для АГ. С другой точки зрения, ХСН проявляется двумя синдромами: 1. Диастолической СН с концентрическим ремоделированием ЛЖ в сочетании с ДД ЛЖ и нормальной ФВ и 2. Систолической ХСН с эксцентрическим ремоделированием ЛЖ в сочетании с пониженной ФВ. В пользу независимого существования ХСН-ССФ, говорят следующие факты: разные этиология, демографический субстрат (ИБС, мужской пол - в случае систолической ХСН, гипертония, женщины – ХСН-ССФ, разный возраст); разный патогенез (систола – диастола; дилатация - гипертрофия); разная морфология (при систолической ХСН – удлинение саркомера, при ХСН-ССФ – утолщение саркомера). Так, для ХСН-ССФ характерны следующие ультраструктурные и функциональные особенности миокарда: увеличение диаметра кардиомиоцитов и плотности миофиламентов; преобладание изоформы цитоскелетного белка титина, характеризующейся меньшей способностью к растяжению; меньшая деградация миокардиального матрикса вследствие подавления металлопротеиназ и активации их тканевых ингибиторов. разная эффективность блокаторов РААС. Так, исследования PEP-CHF с периндоприлом [35], CHARM-preserved с кандесартаном [125], I-PRESERVE с ирбесартаном [62] показали, что прогноз под влиянием терапии у больных ДСН не улучшается в той же степени, что у больных ССН [89]. разный популяционный прогноз: при систолической – хуже, при сохранной ФВ – несколько лучше. В пользу того, что это единое заболевание, говорят другие факты: одномодальное распределение ФВ ЛЖ среди пациентов, участвовавших в клинических испытаниях; 13 постепенное снижение насосной функции ЛЖ при переходе от диастолической к систолической СН; наблюдения естественного перехода от концентрического к эксцентрическому типу ремоделирования; на конечных стадиях гипертрофической кардиомиопатии изменения ЛЖ идут по эксцентрическому варианту ремоделирования; систолические и диастолические расстройства практически всегда сосуществуют. По мнению De Keulenaer GW, Brutsaert DL гипертония и/или диабет при «естественном» течении могут со временем привести к развитию диастолической СН (ХСН–ССФ) разной степени тяжести. Но в любой момент при развитии ОКС или другой перегрузки наступает «смена траектории» и течение СН протекает с другим типом ремоделирования. Разные фенотипы СН объясняют разные варианты систолических и диастолических расстройств [24]. Таким образом, можно сделать вывод, что в настоящее время отсутствует четкое представление о патофизиологии состояния, именуемого «диастолическая сердечная недостаточность» или ХСН–ССФ. Необходимо исходить из того, что диастола представляет собой сложный физиологический процесс, на который влияет ряд разнонаправленно действующих факторов [117], определяющих, в конечном счете, сопротивление диастолическую дисфункцию характеризующееся преодоления наполнению высоким которого ЛЖ. можно В представить сопротивлением требуется упрощенной как наполнению повышение форме состояние, ЛЖ, для диастолического трансмитрального градиента давления. Диастолическая функция ЛЖ зависит как от расслабления миокарда, так и от его механических свойств [130]. В большинстве случаев диастолическая дисфункция ограничивается изолированным нарушением расслабления и, как правило, протекает без значимого повышения диастолического давления. И лишь при 14 прогрессировании дисфункции, когда к нарушению расслабления присоединяется снижение податливости левого желудочка, происходит повышение давления диастолическое выраженной наполнения давление [155]. является диастолической Таким образом, гемодинамическим дисфункции. Однако высокое последствием именно давление наполнения определяет клинические проявления любого диастолического нарушения. До тех пор, пока давление наполнения остаётся нормальным, диастолическая дисфункция протекает бессимптомно. Как только оно начинает повышаться, заболевание переходит из разряда бессимптомной дисфункции в разряд сердечной недостаточности — у больного появляется одышка. Диастолическое давление в левом желудочке является одним из ключевых показателей центральной гемодинамики. Так, по давлению наполнения можно судить об уровне преднагрузки левого желудочка, и современное ведение больного с острой сердечной недостаточностью немыслимо без оценки диастолического давления. По своей прогностической значимости давление наполнения превосходит фракцию выброса левого желудочка, и высокое диастолическое давление у больных с острым инфарктом миокарда, с систолической или диастолической сердечной недостаточностью свидетельствует о тяжёлом поражении сердца и указывает на крайне неблагоприятный прогноз.[38], [25], [98] Кроме того, повышение диастолического давления в левом желудочке — универсальный механизм возникновения сердечной одышки, независящий от типа сердечно- сосудистого заболевания, фракции выброса левого желудочка и остроты патологического процесса. 2. Диагностика сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией левого желудочка. В настоящее время самым доступным и весьма эффективным методом для определения ДФ ЛЖ остается ЭхоКГ. Для оценки 15 диастолической функции ЛЖ применяют несколько методов: импульсное доплеровское исследование трансмитрального кровотока и кровотока в легочных венах, цветное М-модальное исследование скорости распространения раннего диастолического кровотока в ЛЖ и тканевое доплеровское исследование диастолического подъема основания ЛЖ. 2.1. Эхокардиография. Характер трансмитрального кровотока отражает динамику наполнения левого желудочка [48], и его исследование в импульсном допплеровском режиме уже на протяжении более 20 лет играет ведущую роль в оценке диастолической функции. 2.1.1.Трансмитральный кровоток. Скорость трансмитрального кровотока напрямую зависит от градиента давления между левым предсердием и левым желудочком [43]. За время диастолического наполнения между предсердием и желудочком градиент давления возникает дважды: в начале диастолы (раннее диастолическое наполнение) и в конце диастолы, во время предсердного сокращения. Величина раннего диастолического градиента давления определяется скоростью расслабления миокарда левого желудочка, его присасывающим эффектом (эластической отдачей) и давлением в левом предсердии в момент открытия митрального клапана; а позднего градиента — сократимостью левого предсердия, его объёмом перед предсердной систолой и податливостью левого желудочка (последние два фактора отражают пред- и посленагрузку на левое предсердие соответственно). В норме наполнение левого желудочка происходит преимущественно в раннюю диастолу, на долю которой приходится до 90% от объёма крови, поступающей в левый желудочек за период наполнения. Чаще всего для оценки диастолической функции исследуют следующие параметры трансмитрального кровотока [33].: максимальные 16 скорости раннего диастолического наполнения (Е) и наполнения в систолу предсердий (А), продолжительность кровотока в систолу предсердий (Аdur) и время замедления кровотока раннего диастолического наполнения левого желудочка (DT). Все эти показатели зависят не только от диастолических свойств левого желудочка, но и от его гемодинамической нагрузки (например, от давления в левом предсердии). С возрастом у здоровых людей происходит уменьшение доли кровотока в раннюю фазу диастолического наполнения. В зависимости от выраженности диастолических нарушений выделяют три патологических типа наполнения левого желудочка: замедленное расслабление левого желудочка, псевдонормализацию и рестрикцию, которые соответствуют незначительной, умеренной и тяжелой диастолической дисфункции [8]. Важно, что тип наполнения может меняться как по мере прогрессирования диастолических нарушений, так и под действием лечения (в последнем случае, главным образом, за счёт снижения давления в левом предсердии). Замедленное расслабление левого желудочка соответствует начальному нарушению диастолического наполнения, оно характеризуется удлинением изоволюметрического расслабления ЛЖ, снижением скорости и объёма раннего диастолического наполнения, увеличением кровотока во время систолы предсердий. Другими словами, происходит перераспределение кровотока: большая часть крови поступает в левый желудочек в систолу предсердий. Замедленное расслабление сопровождается нормальным диастолическим давлением в левом желудочке в покое [112] и может проявляться клинически лишь при нагрузке или мерцательной аритмии. Переход к псевдонормальному типу вызван повышением давления в левом предсердии. При этом возрастает градиент давления между левыми отделами сердца в начале диастолы, что приводит к увеличению скорости раннего диастолического наполнения. От нормального митрального 17 кровотока псевдонормальный внешне ничем не отличается. Дальнейшее усугубление диастолической дисфункции левого желудочка ведет к укорочению изоволюмического расслабления (ВИВР), быстрому падению градиента раннего диастолического наполнения (укорочение DT) и почти полному прекращению кровотока во время систолы предсердий. В таких случаях говорят о рестрикции наполнения левого желудочка. Псевдонормальный и рестриктивный типы наполнения чаще встречаются у больных с низкой фракцией выброса левого желудочка, сопровождаются существенно худшим прогнозом, чем замедленное расслабление [51], [93], [120]. Их обнаружение всегда указывает на высокое давление наполнения левого желудочка. При псевдонормальном типе среднее давление в левом предсердии обычно превышает 15 мм рт. ст., а при рестриктивном — 25 мм рт. ст. Зависимость скорости раннего диастолического кровотока Е от диастолической функции описывается с помощью параболической кривой: по мере прогрессирования диастолической дисфункции скорость Е сначала снижается, а потом растет. Этим объясняется слабая связь между волной Е и диастолическим давлением в популяции, где преобладают лица с нормальной ФВ и нормальным наполнением ЛЖ [83], [99]. Так, ряд авторов [91], считают специфичность показателей трансмитрального кровотока в выявлении ДД в общей популяции очень низкой. Для оценки диастолического давления в левом желудочке может быть использован ещё один параметр трансмитрального кровотока — время замедления раннего диастолического наполнения левого желудочка (DT). DT отражает скорость снижения раннего диастолического градиента давления между левым предсердием и левым желудочком и тесно связан с механическими свойствами левого желудочка [58]. Увеличение DT обычно свидетельствует о замедлении расслабления, когда из-за «недозаполнения» левого желудочка в раннюю диастолу снижается скорость подъёма давления в его полости и соответственно позже наступает выравнивание давлений 18 между левым желудочком и левым предсердием. При снижении податливости левого желудочка DT, наоборот, становится короче за счёт резкого повышения давления в левом желудочке по мере его раннего диастолического наполнения в раннюю диастолу. Интервал DT, как и скорость волны Е трансмитрального кровотока, лучше всего отражает диастолическое давление в условиях низкой ФВ ЛЖ [58]. 2.1.2. Время изоволюмического расслабления. ВИВР — это время между окончанием кровотока в выносящем тракте левого желудочка и началом кровотока в приносящем. ВИВР измеряется от момента окончания аортального до начала трансмитрального кровотока. ВИВР зависит от скорости расслабления миокарда, давления в левом предсердии и конечно-систолического давления в левом желудочке. Удлинение ВИВР (более 100 мс) обычно встречается при изолированном нарушении расслабления и/или повышении конечно-систолического давления в левом желудочке и, как правило, является самым ранним функциональным нарушением диастолы. Укорочение ВИВР (менее 70 мс) указывает на раннее открытие митрального клапана, что встречается как у молодых здоровых людей, так и у лиц с повышенным давлением в левом предсердии. Промежуточные значения ВИВР менее информативны, поскольку встречаются как при нормальном, так и псевдонормальном типе наполнения левого желудочка [8], [82]. Основным недостатком ВИВР является его зависимость от диастолического давления в аорте. Так, повышение давления в аорте за счёт преждевременного закрытия аортального клапана приводит к удлинению, а снижение давления в аорте — к укорочению ВИВР. Дифференциация псевдонормального трансмитрального кровотока от нормального представляет собой основную сложность в оценке диастолической функции ЛЖ. В свое время было предложено несколько 19 способов такого разграничения, включая нагрузочные манипуляции (проба Вальсальвы [41], проба с изометрической нагрузкой, с нитроглицерином, холодовая проба со льдом) и оценку внутрижелудочковой динамики трансмитрального изометрическая кровотока. пробы На сегодняшний используются редко, день а для холодовая или разграничения нормального и псевдонормального трансмитрального кровотока чаще применяется оценка скорости распространения раннего диастолического кровотока в ЛЖ (по данным цветного М-модального исследования) и диастолического подъема основания ЛЖ (по данным тканевого доплеровского исследования) [155]. 2.1.3. Диастолический подъем основания левого желудочка и соотношение Е/Е’. Тканевое доплеровское исследование диастолического подъёма основания левого желудочка представляет собой вариант импульсного доплеровского исследования. На сегодняшний день одним из самых точных способов оценки диастолического давления в левом желудочке считается определение отношения максимальных скоростей волны Е трансмитрального кровотока и диастолического подъёма основания левого желудочка в раннюю диастолу (Е/Е´) [75], [76], [73]. Пик Е´ отражает скорость диастолического растяжения миокарда, что, в свою очередь, зависит от эффективности процесса расслабления [31], [87]. В норме максимальная скорость E´ превышает 10 см/с; при замедленном расслаблении она, как правило, ниже 8 см/с, что позволяет отличить псевдонормальный кровоток от нормального [105]. Чем выше отношение Е/Е´, тем выше давление заклинивания лёгочной артерии, причём сила этой связи не зависит от фракции выброса левого желудочка [74]. Отношение Е/Е´ выше 15 обычно свидетельствует о повышенном конечно-диастолическом давлении в левом желудочке (> 12 мм рт. ст.), Е/Е´ < 8 — о нормальном, а при Е/Е´ от 8 до 15 необходимо подтверждение диастолической дисфункции 20 по повышенному уровню натрийуретических пептидов или при помощи углубленного ЭхоКГ или ДЭхоКГ. 2.2. Натрийуретические пептиды. В последнее время продолжает активно изучаться возможность использования определения содержания мозгового натрийуретического пептида для диагностики СН-ССФ. По уровню N-концевого фрагмента предшественника МНУП – NT-pro-BNP – в плазме крови можно судить о наличии/отсутствии СН, стадии заболевания, принимать решение о необходимости госпитализации больного и сроке его выписки из стационара. Менее очевидно использование натрийуретических гормонов для контроля эффективности лечения и коррекции терапии. Уровень мозгового натрийуретического гормона более тесно соотносится с диастолическим напряжением в стенке ЛЖ, нежели с его конечно-диастолическим давлением. По всей видимости, именно этим объясняется более высокое его содержание у больных с систолической дисфункцией ЛЖ по сравнению с лицами с изолированной диастолической дисфункцией. При сопоставимом уровне конечно-диастолического давления диастолическое напряжение в стенке ЛЖ будет выше у больных с систолической дисфункцией за счет большего объема ЛЖ [71], [45], [36]. Мозговой натрийуретический гормон выделяется в виде прогормона и уже в кровотоке подвергается расщеплению на активный Сфрагмент (собственно BNP) и неактивный N-фрагмент (N-концевой фрагмент предшественника BNP, или NT-pro-BNP) в соотношении 1:1. Поскольку расщепление одной молекулы прогормона приводит к образованию одной молекулы BNP и одной молекулы NT-pro-BNP, о синтезе мозгового натрийуретического гормона можно судить как по содержанию BNP, так и NT-pro-BNP [40]. BNP быстро удаляется из кровотока, и период его полувыведения короче, чем у NT-pro-BNP. Вследствие этого концентрация NT-pro-BNP превышает концентрацию BNP в 5-10 раз [54]. 21 Содержание обоих мозговых гормонов возрастает при перегрузке давлением и/или объемом [123] и отражает тяжесть дисфункции ЛЖ: чем тяжелее дисфункция, тем выше уровень гормонов. Мозговые гормоны соотносятся с такими показателями, как масса миокарда ЛЖ, давление его наполнения, ФВ, податливость ЛЖ, объем левого предсердия [119], [81]. У больных с сердечной недостаточностью и сохранной систолической функцией ЛЖ уровень мозговых гормонов, как правило ниже, чем у больных с систолической сердечной недостаточностью. Kitzman D. С соавторами изучили нейрогормональный профиль у больных старше 60 лет, страдавших сердечной недостаточностью [49]. Между больными с нормальной ФВ и больными со сниженной ФВ не было выявлено различий по переносимости физической нагрузки и состоянию диастолической функции, однако у больных со сниженной ФВ уровень как мозгового, так и предсердного натрийуретического гормона оказался выше. При обследовании 556 жителей графства Олмстед, страдающих сердечной недостаточностью, уровень BNP был выше у больных со сниженной ФВ по сравнению с лицами с нормальной ФВ (соответственно 388 и 183 пг/мл) [17]. Кроме того, по мере прогрессирования диастолической дисфункции уровень BNP неуклонно возрастал, причем как у больных с нормальной, так и со сниженной ФВ. По всей видимости, более высокое содержание BNP у больных с систолической сердечной недостаточностью отражает влияние размера ЛЖ на диастолическое напряжение в его стенке, которое является основным стимулом секреции мозгового натрийуретического гормона. У больных с систолической дисфункцией объем ЛЖ выше по сравнению с больными с диастолической дисфункцией, следовательно выше будут напряжение в стенке ЛЖ и уровень мозгового гормона. В опубликованных в 2007 году рекомендациях Европейского кардиологического общества по диагностике диастолической сердечной недостаточности [90] впервые в диагностический алгоритм было введено определение уровня мозгового натрийуретического гормона в качестве 22 дополнительного диагностического критерия. Рекомендуют использовать следующие «точки разделения» для NT-pro-BNP: для исключения диагноза диастолической сердечной недостаточности менее 120 пг/мл; для подтверждения диагноза – более 220 пг/мл. Несмотря на то, что предсказующая ценность положительного результата теста на мозговой гормон достаточно высока и достигает 80%, у больных с уровнем NT-proBNP выше 220 пг/мл нельзя с уверенностью говорить о диастолической сердечной недостаточности, инструментальное и для подтверждение ее диагностики диастолической требуется дисфункции. Одновременное обнаружение ультразвуковых признаков диастолической дисфункции и высокого содержания мозгового натрийуретического гормона позволяет повысить точность теста до 95% [115]. Основное преимущество теста на мозговой гормон у больных с подозрением на диастолическую сердечную недостаточность – его высокая отрицательная предсказательная ценность (до 93%NT-pro-BNP меньше 125 пг/мл диагноз диастолической сердечной недостаточности практически исключен. [131] Натрийуретические гормоны имеют относительно продолжительный период полувыведения, поэтому внезапное изменение давления наполнения ЛЖ обычно не приводит к столь же быстрому изменению их концентрации. повышаться при гипертрофии Помимо СН, уровень гормонов может ЛЖ, тахикардии, гемодинамической перегрузке правого желудочка, ишемии миокарда, гипоксемии, дисфункции почек, циррозе печени, сепсисе, инфекции, у лиц пожилого возраста. Ожирение и лекарственная терапия, наоборот, снижают содержание этих гормонов. 2.3. Радионуклидные методы. Радионуклидные методы исследования функции ЛЖ получили большую распространенность в силу их высокой точности, надежности и воспроизводимости во многом не зависящей от квалификации исследователя, 23 в отличие от других неинвазивных методов, в частности при ЭХО-КГ. Особенно это важно при неоднократных длительных исследованиях требующих стандартизации протоколов, независимости результатов от особенностей приборов, квалификации исследователя и временных факторов [160] [162] [138]. Долгое время «золотым стандартом» в оценке фракции выброса (ФВ) ЛЖ была равновесная вентрикулография (РВГ), [1], [157]. Метод основан на радионуклидной метке эритроцитов пула крови и последующей планарной записи области сердца в левой передней косой проекции (45°) с синхронизацией с электрокардиограммой (ЭКГ) для разграничения фаз сердечного цикла [152], [14]. В результате оцениваются фракция выброса, конечно-диастолический и конечно-систолический объемы левого желудочка, локальная сократимость (систолическое движение стенки ЛЖ) и синхронность сокращения различных отделов ЛЖ, представляемая в виде амплитудного и фазового изображений [6] [139]. Благодаря точности и простоте, метод получил повсеместное распространение. Но у равновесной вентрикулографии есть существенные ограничения. Вследствие планарной записи получается изображение только в одной проекции, что исключает возможность оценки сокращения во всех сегментах левого желудочка, особенно прилежащих к базальным и верхушечным отделам. Трудно визуализируется и оценивается функция правого желудочка (ПЖ) из-за его анатомического положения и неправильной формы. Наконец, в рамках равновесной вентрикулографии невозможна оценка объемных скоростей систолы и диастолы обоих желудочков. В этой связи в США наблюдалось существенное увеличение числа таких исследований, как эхокардиография и синхронизированная с ЭКГ однофотонная эмиссионная компьютерная томография (СОЭКТ) миокарда. Оказалось, что количество равновесных вентрикулографий составляло менее 5% от всех радионуклидных методов исследований [34], и в течение 10—15 лет происходил постепенный переход от планарного метода записи к томографическому. По данным Coutersy of IMV Medical Information 24 Division, с 1993 по 2002 г. в США число СОЭКТ сердца возросло с 3 до 89% вследствие высокой информативности, чувствительности и воспроизводимости метода. Большинство радионуклидных исследований сердца в настоящее время проводятся уже методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (С- ОЭКТ) с обязательной синхронизацией с ЭКГ. Поскольку при этом получают трёхмерное изображение полостей сердца с одновременной оценкой временных и объёмных показателей функции, метод С-ОЭКТ получил название радионуклидной 4D-томовентрикулографии (4DТВГ) [69], [108] и [64]. Впервые он был описан в 1980 г. M.L. Moore и соавт. [69]. На протяжении следующих лет в работах Tamaki N. et al. [108] и Maublant J. et al. [64] обсуждались различные технические подходы в записи нового метода исследования. Первое исследование пациента было проведено в 1984 году в работе Barat J.L. et al. [11]. С этого момента можно говорить о внедрении 4D-томовентрикулографии в клиническую практику. Метод 4D-томовентрикулографии основан на СОЭКТ пула крови желудочков сердца после его радионуклидной метки. Используются два подхода. При первом в организм человека вводят меченный 99mTc раствор альбумина, который после равномерного распределения в кровяном русле позволяет его визуализировать [107]. Метод не получил широкого распространения из-за небольшой удельной активности радиофармпрепарата (РФП), что ухудшает качество исследования, а для получения высококачественных изображений требуется вводить РФП более высокой суммарной активности, что повышает лучевую нагрузку на пациента. Другим способом визуализации пула крови стала in vivo метка эритроцитов крови [26]. Предварительно вводят нерадиоактивные препараты с высоким содержанием олова, которое соединяется с эритроцитами. Затем при введении пертехнетата 99mTc образуется комплекс меченых эритроцитов крови. В настоящее время этот способ является ведущим в большинстве исследований, он дает высококачественные изображения при 25 минимальной лучевой нагрузке на пациента. Как правило, исследование проводится у пациента, находящегося в состоянии покоя. Тем не менее, в ряде работ Salel A. F., Berman et al. для оценки резерва сократительной функции исследование проводилось после приема нитроглицерина [102] или на фоне инфузии добутамина в малых дозах. Обязательным условием является синхронизация с ЭКГ по зубцу R, что наилучше достигается при синусовом ритме пациента. Перед началом записи анализируется исходная ЭКГ и на компьютере устанавливается программа регистрации с разделением интервала R—R на 8 или 16 кадров, последнее предпочтительнее, поскольку это позволяет при обработке результатов проводить более детальный анализ систолы и диастолы, хотя это в некоторой степени и замедляет время записи [121], [29]. Выполняется запись синхронизированной с ЭКГ томографии суммарно 32—64 проекций с вращением детекторов на 180°. При последующей обработке могут использоваться различные подходы, включая метод обратного проецирования с фильтрацией и фильтр Баттерворта. Возможно применение итерактивных методов реконструкции томограмм. Полученные данные обрабатываются с помощью программы QBS для оценки радионуклидных томограмм внутрисердечного пула крови в реальном масштабе времени. Программы позволяют визуализировать движущиеся в реальном времени изображения обоих желудочков сердца, рассчитывать фракции выброса и объемы обоих желудочков [21]. Важным диагностическим компонентом исследования является определение объемных скоростей гемодинамики левого и правого желудочков для систолы и диастолы. К ним относятся следующие: — PER (Peak Ejecting Rate) — пиковая объемная скорость изгнания крови из желудочков, показатель, характеризующий систолическую функцию; 26 — PFR (Peak Filling Rate) — пиковая объемная скорость наполнения желудочков, характеризующая диастолическую функцию в целом; — MFR/3 (Mean Filling Rate for first third of cardiac cycle following end diastole) — средняя скорость наполнения левого желудочка в первую треть диастолы, наиболее чувствительный параметр, характеризующий начальную, активную фазу диастолы и первым изменяющийся при диастолической дисфункции [106]; — PFR2 (Secondary Peak Filling Rate) — при наличии в диастоле двух и более пиков наполнения желудочков вычисляется пиковая скорость наполнения во время 2-го пика. Сначала показатели объемных скоростей давали в миллилитрах в секунду, однако, учитывая большую разницу в размерах желудочков у различных пациентов, признали более удобным приводить значение объемной скорости к показателю КДО, и в настоящее время показатели объемных скоростей исчисляют в КДО/с. Нормальные значения объемных скоростей составляют: PER 2 — 3 КДО/с, PFR 2 — 3 КДО/с, MFR/3 1,5 — 2 КДО/с [80], [50], [79]. PFR2 в норме не определяется, а его наличие является свидетельством диастолической дисфункции. Еще одним показателем в оценке диастолической функции является TTPF (Time to Peak Filling) — время от начала диастолы до пикового уровня наполнения желудочка. В норме показатель составляет 100—150 мс. Его увеличение свидетельствует об удлинении активной фазы диастолы, что также является признаком диастолической дисфункции. Помимо оценки объемов и объемных скоростей, метод 4Dтомовентрикулографии имеет широкие возможности в визуализации глобальной и локальной сократимости обоих желудочков сердца. [79] Благодаря томографическому способу записи исследования в реальном времени получается трехмерное движущееся изображение обоих 27 желудочков. Анализ этого движения представляется несколькими способами. Во-первых, происходит построение полярных карт сократимости отдельно для ЛЖ и для ПЖ, на которых цветом отображается локальное движение всех стенок желудочков, включая базальные и верхушечные отделы, визуализация сократимости которых в рамках других методов подчас затруднена [63]. Метод лишен недостатков СОЭКТ миокарда, при которой происходит визуализация включения РФП в кардиомиоциты, что может приводить к ошибкам в оценке сократимости участков миокарда, где включение РФП резко снижено или отсутствует, например, у пациентов с крупноочаговыми инфарктом миокарда[104]. В исследовании Odagiri K. et al.[86]) проводилось сравнение двух методик: равновесной вентрикулографии и перфузионной СОЭКТ миокарда в оценке фракции выброса, конечно-диастолических объемов обоих желудочков. В результате продемонстрирована высокая воспроизводимость и точность метода в определении параметров левого желудочка. Результаты значений фракции выброса и конечно-диастолического объема правого желудочка, полученные при помощи равновесной вентрикулографии и перфузионной СОЭКТ миокарда продемонстрировали несколько худшую корреляцию друг с другом. Однако используемые методики не являются эталонными в определении параметров ПЖ [4], [23], [57]. Достоинством 4D-томовентрикулографии является детальная характеристика синхронности сокращения различных отделов желудочков и межжелудочковой синхронности [85]. Проводится построение фазовых полярных карт и фазовых гистограмм, на которых цветом отражается последовательность сокращения сегментов желудочков. В ряде программ возможна оценка показателей внутри- и межжелудочковой асинхронии. Несомненным является ее преимуществом стандартизованность, воспроизводимость метода. на Введение 4D-томовентрикулографии которой основана радиофармпрепарата высокая и запись исследования проводятся по единому протоколу, а программы обработки 28 имеют единые алгоритмы Немаловажна независимость реконструкции и интерпретации данных. качества исследования от конкретного специалиста и аппарата, в отличие, например, от ЭхоКГ, при которой подчас у одного и того же пациента два исследователя с разным опытом работы могут получить разные параметры функции сердца. Так в исследовании Nichols KJ, Van Tosh A et al. [80] показана высокая воспроизводимость методики в оценке сократимости левого и правого желудочков. Изучение сократительной способности и геометрии ПЖ имеет ряд ограничений в связи с известными трудностями его визуализации [88]. Научные публикации по этой проблеме немногочисленны и противоречивы, а многие нормативные параметры оценки функции ПЖ еще не разработаны. Наиболее доступным неинвазивным методом исследования правых отделов сердца является эхокардиография, которая, однако, имеет много ограничений: большая часть ПЖ лежит прямо за грудиной, что создает трудности в визуализации, камера имеет неправильную форму, стенки трабекулярны (Levine R., Gibson Т., 1984). ПЖ, в отличие от ЛЖ, имеет более сложную конфигурацию полости. Полость ПЖ состоит из входного и выходного отделов, а также основной камеры, изогнутой в форме полумесяца. Пространственной моделью ПЖ служит пирамида с треугольным основанием. Она трудно поддается описанию с помощью обычных математических подходов, которые не могут учесть поперечное расширение ПЖ и его выносящего тракта [30] , [165], [141], [150]. До сих пор в рутинной эхокардиографии отсутствует общепринятая методика вычисления объемов и общей систолической функции ПЖ. Современные программы обработки, полученных при томовентрикулографии (4D ТВГ) изображений, четырехмерной позволяют получать движущиеся в реальном времени изображения обоих желудочков сердца, рассчитывать фракции выброса, объемы обоих желудочков [21]. 4D-томовентрикулография лишена ограничений связанных с массой тела пациента, особенностями строения грудной клетки и толщины 29 подкожно-жировой клетчатки. Удобны способ архивации и исследования в стандарте DICOM, возможность передачи данных во всех современных медицинских сетях и обработки на любой рабочей станции с соответствующим программным обеспечением. Возможности клинического применения метода 4D-ВГ достаточно широки ввиду большой частоты нарушений систолической и тем более диастолической функции у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями на разных стадиях. Достоинством является возможность 4DВГ проводить детальную оценку систолической и диастолической функции ПЖ, что подчас затруднительно другими методами [22], [78] . На сегодняшний день радионуклидные методы исследования систолической и диастолической функции ЛЖ получили большую значимость и распространенность в силу их высокой точности и надежности [14], которая реализуется путем применения стандартов в проведении исследований. Стандартизации подвергаются процедура подготовки пациента, протоколы записи и программы обработки исследований, которые не зависят от приборов, врача-исследователя и временного фактора [7],что позволяет с высокой степенью достоверности отражать временную динамику изменений параметров гемодинамики. Это явилось основой выбора настоящей методики для оценки показателей, отражающих систолическую и диастолическую функции сердца на различных временных этапах. 2.4. Вариабельность ритма сердца при СН-ССФ. Развитие ХСН сопровождается повышением активности симпатического и угнетением парасимпатического отделов вегетативной нервной системы. Одним из способов оценить их состояние и соотношение является анализ вариабельности ритма сердца (ВРС) [159], [11], [109]. При оценке вариабельности ритма сердца проводится временной и спектральный анализ. 30 Спектральный анализ позволяет выявить и количественно охарактеризовать периодические изменения частоты синусового ритма с помощью специальных математических методов, что дает возможность оценить степень нарушения вагосимпатического равновесия. В большинстве исследований ВРС анализируется мощностью в следующих диапазонах частот: высокие частоты (HF)-0,15-0,40 Гц. Мощность в этом 1. диапазоне частот, как полагают, опосредуется колебаниями тонуса преимущественно парасимпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС), в частности при дыхании [5]. Она увеличивается во время дыхания с определенной частотой и глубиной, при холодовых воздействиях, вращении [59], [94]. В настоящее время HF рассматриваются в качестве основного показателя, отражающего активность парасимпатического звена ВНС. В то же время, мощность в диапазоне HF уменьшается при увеличении симпатических влияний на ВРС [2], что делает интерпретацию этого показателя не столь однозначной; 2. низкие частоты (LF) - 0,04-0,15 Гц. Физиологическая интерпретация этого показателя также неоднозначна. Предполагается, что на мощность в этом диапазоне частот оказывают влияние изменения тонуса как симпатического, так и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы, происходящие в основном под влиянием механизмов регуляции сосудистого тонуса (через барорефлекс). Тем не менее, при ХСН, изменение активности в этом спектре частот в большей мере отражает изменение симпатической нежели чем парасимпатической активности ВНС; 3. отношение мощностей LF/HF. Данная величина может служить показателем активности симпатического отдела вегетативной нервной системы [61], хотя не во всех исследованиях это получило подтверждение. Так, у здоровых добровольцев различные вмешательства, стимулирующие β-адренорецепторы, не вызывали однонаправленных изменений мощности в диапазоне LF и соотношения мощностей LF/HF; 31 очень низкие частоты (VLH) 0,003-0,04Гц и сверхнизкие 4. частоты (ULF) менее 0,003 Гц. Физиологическое значение и факторы, влияющие на мощность в этих частотных диапазонах, не до конца ясны. Предполагается, что она может зависеть от изменений активности нейрогуморальных норадреналина), систем систем (РААС, концентрации терморегуляции. Имеются адреналина также данные и о повышении мощности в диапазоне VLF у больных с ХСН [15]. полный спектр частот (TotP) – менее 0,004 Гц- является 5. интегральным показателем и отражает воздействие симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы. При этом увеличение симпатических влияний приводит к уменьшению общей мощности спектра, а активация вагуса- к обратному воздействию. Временной анализ основывается на статистическом анализе изменений длительности последовательных интервалов R-R между синусовыми сокращениями с вычислением различных коэффицентов. Один из самых распространенных среди них - стандартное отклонение от средней длительности всех синусовых интервалов R-R (SDNN)- является интегральным показателем, характеризующим ВРС в целом, и зависит от воздействия как симпатического, так и парасимпатического отдела вегетативной нервной системы [70]. Известно, что для ХСН характерно уменьшение вариабельности ритма сердца, обусловленное изменением соотношения влияния на синусовый узел со стороны парасимпатического и симпатического отделов нервной системы в сторону преобладания последнего [12], [84], [116]. Важность изучения ВРС у больных с ХСН обусловлена результатами ряда исследований, показавших, что низкие значения ряда временных и спектральных параметров ВРС являются независимыми предикторами смерти таких пациентов [10], [53], [84], [111]. P.Ponikovwski и соавт. [95] в своем исследовании делают вывод, что сниженная ВСР является независимым прогностическим фактором смертности и осложнений у 32 больных с ХСН. Аналогичнное мнение приводится в работе M.Malik [60]. Обнаружено, что у умерших пациентов средняя ЧСС за сутки служила достоверным предиктором смертности, равно как и сниженная ВСР (чувствительность 19,9-40%). Несколько работ было посвящено оценке тяжести ХСН с помощью ВСР. Так, R.Bilge и соавт. [16] предположили, что спектральный анализ ВСР, наравне с определением pVO2, может характеризовать степень тяжести ХСН. Не так много работ посвящено связи диастолической дисфункции левого желудочка с ВРС. В исследовании Arora et al [9] сравнивались параметры ВРС у пациентов с систолической сердечной недостаточностью и пациентов с СН-НСФ. Показатели ВРС, отражающие циркадные колебания ЧСС были значимо ниже у пациентов с систолической СН, по сравнению с группой с сохраненной ФВ ЛЖ. Poulsen и соавторы [96] обнаружили, что пациенты с рестриктивным типом наполнения ЛЖ (пациенты в возрасте 4075 лет с показателем dT < 140мс) имеют более выраженные нарушения ВРС, чем субъекты с другими типами нарушения трансмитрального потока. В этих работах показатели ВРС слабо, но значимо коррелировали с параметрами диастолической функции левого желудочка. Кроме того, в экспериментальных исследованиях на собаках, нарушения диастолической функции ЛЖ происходили параллельно с ухудшением автономной регуляции. [44] В литературе есть изолированной диастолической ишемической болезнью сведения о том [164], что дисфункции ЛЖ у наличие больных сердца может сопровождаться существенным снижением ВРС. Ряд авторов [137] считают, что усиление симпатической регуляции сердечного ритма приводит к уменьшению диастолического наполнения, в то время доли раннего как ваготония сопровождается ее увеличением. Нельзя исключить и предположение 33 [144], что нарушения диастолической функции ЛЖ могут вызвать симпатическую активацию. В работе Секерко С.А [161] показано, что прогрессирование нарушений диастолической функции у пациентов с ИБС связано с изменениями нейрогуморальной регуляции: установлена зависимость показателей вариабельности ритма сердца с показателями диастолической функции левого желудочка. При рестриктивном варианте диастолической дисфункции в 93,3% случаев диагностированы нарушения нейрогуморальной регуляции со смещением симпатовагального баланса в сторону симпатического звена. Разъяснение связи между параметрами ВРС и выраженностью диастолических нарушений может помочь в определении прогноза у пациентов с СН, а также в дальнейшем понимании патофизиологии диастолической дисфункции. Оценка конкретных свойств диастолы и характеристик патофизиологических проявлений в период диастолы заслуживают внимания и изучения со стороны клиницистов для определения критериев тяжести патологического процесса. 34 Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. 1. Общая характеристика обследованных больных В исследование включено 69 больных с ХСН II-IV ФК (по классификации ОССН), находившихся под наблюдением в отделении сердечной недостаточности НИИ Кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ РФ. Включены мужчины и женщины в возрасте от 18 до 75 лет с ХСН (с наличием в анамнезе госпитализации по поводу обострения ХСН), развившейся на почве ИБС, дилатационной кардиомиопатии, артериальной гипертонии, декомпенсированного гипертонического сердца. Больные с ХСН были разделены на две подгруппы: ФВ ЛЖ менее 40 % (ХСН со сниженной систолической функцией ЛЖ) и ФВ более 50%* (ХСН с сохранной систолической функцией) по данным двухмерной ЭХО-КГ. Диагноз СН-ССФ ставился на основании алгоритма, рекомендованного Европейским обществом кардиологов 2007г. Критериями исключения служили: острый коронарный синдром менее чем за 3 месяца до начала исследования, состояние после ревасуляризации миокарда, проведенной не менее чем за 30 суток до исследования эпизоды устойчивой желудочковой тахикардии в анамнезе постоянная форма мерцательной аритмии тяжелая артериальная гипертония (диастолическое АД более 115 мм рт. ст.) сердечная недостаточность вследствие гипертрофической, рестриктивной кардиомиопатий, ревматического порока сердца синдром слабости синусового узла некорригированные электролитные нарушения (уровень калия < 3.5 ммоль/л или > 5.0 ммоль/л) трехкратное повышение уровня печеночных ферментов относительно верхней границы нормы АСТ и АЛТ 35 нарушение азотовыделительной функции почек: уровень креатинина более 210 мкмоль/л. Таблица 1. Основные демографические данные, показатели клинического и гемодинамического статуса больных, включенных в исследование. Показатель Значение Число больных 69 Пол: мужчины/женщины 59,4% (41) / 40,6% (28) Средний возраст (лет) 59,5 (52,5; 69) Этиология ХСН: ИБС / ГБ/ ДКМП / ДГС 47,8%(33)/29% (20)/14,5%(10)/8,7%(6) ФК ХСН II/III/IV 72,5% (50)/ 26,1% (18)/1,4%(1) ФВ ЛЖ (%) 35,6 (25; 56,5) Как видно из представленных данных большую часть обследованных составляли пациенты мужского пола (59,4 % человек). У 47,8% пациентов ХСН развилась в результате ИБС (крупноочагового постинфарктного кардиосклероза, ишемической кардиомиопатии), у 14,5% сердечной недостаточности явилась ДКМП, у 29% гипертензия, которая у 8,7% пациентов привела к причиной - артериальная формированию декомпенсированного гипертонического сердца. Средняя ФВ ЛЖ составила 35,6 %(25; 56,5)%. ФК распределились следующим образом: 72,5% имели II ФК, 18% - III ФК и 1,4% - IVФК. В зависимости от исходной фракции выброса пациенты были разделены на две группы: в 1-ю (n=47) вошли пациенты с нарушенной систолической функцией ЛЖ (ФВ <40%), во 2-ю (n=22) – с сохраненной (ФВ >50%). Пациенты из первой группы были разделены на 2 подгруппы в зависимости от статуса гемодинамической компенсации сердечной недостаточности на 36 момент включения в исследование. Все больные находились на терапии ингибиторами АПФ/БРА, БАБ. При наличии показаний применялись диуретики, сердечные гликозиды и спиронолактон. В зависимости от этиологии ХСН допускалось назначение симптоматического лечения. Все больные были информированы о возможных осложнениях проводимых процедур. Их участие было добровольным, что подтверждалось подписанием «Информированного согласия». Длительность наблюдения составила 6 месяцев. Всем больным исходно, а также спустя 6 месяцев от начала исследования проводилось тщательное клинико-инструментальное обследование, включавшее: - оценку клинических проявлений декомпенсации (в том числе определение динамики ФК ХСН и баллов по ШОКС в модификации В.Ю.Мареева), - проведение теста 6-ти минутной ходьбы, спировелоэргометрии с оценкой пикового потребления кислорода (при отсутствии противопоказаний), - определение качества жизни пациентов (по результатам Миннесотского опросника = MLWHFQ ) - оценка размеров обоих желудочков, их диастолической функций методом систолической и радионуклидной 4D- томовентрикулографии**, - трансторакальное эхокардиографическое исследование в покое - определение концентрации мозгового натрийуретического гормона (NT-proBNP) и норадреналина в сыворотке крови, - мониторирование ЭКГ по Холтеру с оценкой вариабельности сердечного ритма. В качестве контрольной группы для стандартизации метода 4D TВГ были обследованы 10 здоровых добровольцев 37 *- пациенты с ФВ 40-50% были отнесены к «серой зоне» и не включались в исследование **- пациентам, находящимся в стадии декомпенсации ХСН исходно проводились все исследования спировелоэргометрии. После за исключением достижения 4D-ТВГ состояния и компенсации, проводилось повторное клинико-инструментальное обследование, с проведением 4D-ТВГ и спировелоэргометрии (при отсутствии противопоказаний.) 2. Методы исследования 2.1. Определение толерантности к нагрузкам и ФК ХСН. Тяжесть ХСН оценивалась с применением функциональной классификация Общества специалистов по сердечной недостаточности (ОССН). Для объективной оценки функционального класса ХСН использовался 6 –минутный тест ходьбы и пиковое потребление кислорода по данным спировелоэргометрии. 2.2. 6- минутный тест ходьбы (6МТ) проводился по стандартной методике (Opasich). Суть метода заключается в измерении пройденной пациентом дистанция за 6 минут в метрах. Перед тестом больной тщательно инструктировался о методике и смысле его проведения. Пациент в обычном темпе проходил размеченную дистанцию туда и обратно. При необходимости пациент мог отдохнуть в любое время проведения теста, и эта пауза также включалась в 6 минут. В случае возникновения выраженной одышки или головокружения тест прекращался. Дистанция, пройденная пациентом за 6 минут являлась критерием определения его функциональных возможностей и соответственно функционального класса ХСН. Пациенты способные преодолеть за 6минут: от 426 до 550 м соответствуют I ФК ХСН, 38 от 300 до 425 м – II ФК ХСН, от 150 до 300 м – III ФК ХСН и менее 150 м- IV ФК ХСН. 2.3. Спировелоэргометрия Для проведения нагрузочного теста использовали велоэргометр Ergometrics 900 фирмы Elema (Германия). Неинвазивный анализ параметров газообмена производился в покое и в использованием газоанализатора Oxycon Pro течение всей нагрузки с фирмы Jaeger (Германия). Нагрузка на велоэргометре выполнялась в соответствии с протоколом Naughton, модифицированным для пациентов с ХСН, в положении сидя, начиналась с 30 Вт и непрерывно-ступенчато увеличивалась каждую минуту на 10 Вт при скорости выкручивания педалей 60 оборотов в минуту. Критерии прекращения пробы соответствовали общепринятым. В исследование включались только те пациенты, которые прекращали нагрузку из-за одышки и/или мышечной усталости. Пациенты, прекращавшие нагрузку вследствие возникновения опасных нарушений ритма сердца в исследование не включались. Выполнение нагрузки проводилось под постоянным мониторированием ЭКГ в 12-ти отведениях. Каждые 2 минуты измерялось АД и ЧСС. Рассчитывался общий объем выполненной нагрузки (Вт) и продолжительность времени нагрузки (ВН) в секундах. Система тщательно калибровалась перед каждым измерением. Потребление кислорода (VO2), продукция углекислого газа (VСO2), минутная вентиляция (VЕ), вентиляторные эквиваленты для кислорода (VЕ/VO2), углекислого газа (VЕ/VСO2), и дыхательный коэффициент RQ (VСO2/VO2) одновременно выдавались на экран компьютера каждые 30 секунд. За анаэробный порог принимался уровень потребления кислорода при дыхательном коэффициенте RQ (VСO2/VO2), равном 1,0. За пиковое потребление кислорода (VO2) принималось значение VO2, полученное в последние 30 секунд нагрузки. Потребление кислорода 18-22 мл/мин/м² соответствует I ФК ХСН, 14 – 18 39 мл/мин/м² - II ФК ХСН, 10 – 14 мл/мин/м² - III ФК ХСН и менее 10 мл/мин/м² - IV ФК ХСН. 2.4. Шкала оценки клинического состояния больного с ХСН (В.Ю. Мареева). (приложение 1) Оценка клинического статуса пациента проводилась с помощью ШОКС. Каждый показатель шкалы был получен при опросе и физикальном обследовании пациента, который затем оценивался по представленным в таблице пунктам от 1 до 10. В итоге суммарное количество баллов могло быть от 0 до 20. Изменение этих баллов свидетельствует об изменениях клинического состояния. 2.5. Оценка качества жизни. Качество жизни оценивалось с использованием «Миннесотского опросника качества жизни при сердечной недостаточности» (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire). Опросник содержит 21 вопрос. Шесть вариантов ответов оцениваются в баллах от 0 до 5, лучший вариант ответа 0 баллов, худший- 5 баллов. Окончательный результат опроса оценивается по сумме всех баллов. Подсчитанное количество баллов отражает общее восприятие больным жизни, своего состояния и оценку проводимой терапии. Заполнение опросника проводилось больными самостоятельно при очередном визите и до осмотра врачом и проведения каких-либо исследований. В итоге набранная сумма баллов может быть от 0 до 105 баллов. Большая величина качества жизни свидетельствует о более низком уровне качества жизни, а меньшая - о более высоком уровне качества жизни. 2.6. Исследование активности нейрогормональных систем. Забор крови для определения активности нейрогормональных систем проводился в стандартных условиях: в утренние часы, натощак, до приема 40 лекарственных препаратов, в горизонтальном положении после 30 минутного отдыха в этом же положении. Кровь забиралась через локтевую вену. 10 мл крови собирались самотеком в пластиковую пробирку, содержащую 200 мкл 10% раствора этилендиаминтетрацитратом (ЭДТА) (2 мг/мл крови). Плазма выделялась центрифугированием в холодовой центрифуге Hettich Roxical (США), при температуре +40С в течении 30 мин. при 3000 об/мин. Полученные образцы плазмы хранились при температуре – 700С (катехоламины с консервантом 50 мкл 5% раствора NA2S2O5) до проведения соответствующего анализа. - Катехоламины в плазме крови измеряли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Для анализа использовали гепаринизированную плазму. После размораживания образцов к 1 мл плазмы последовательно добавляли 50 мкл раствора внутреннего стандарта и 1 мл 2,5М HclO4, пробы интенсивно встряхивают в вортекс-миксере и центрифугировали 15 минут при 10000g. Супернатант отбирали в стеклянный стаканчик и помещали в кипящую водяную баню на 20 минут. Пробы охлаждали, доводили рН до 8,08.5 4М раствором триса и добавляли 1 мл 1,5М трис/ЭДТА буфера рН 8,5 и 40-50 мг активированной Al2O3. После адсорбции веществ на окиси алюминия последнюю 3 раза промывали 3 мл 0,15 М трис-буфером рН 8,5. Элюцию катехоламинов с окиси алюминия проводили 200 мкл 0,1М НСl4. После фильтрации и центрифугирования в хроматограф вносили 50-100 мкл кислотной фазы. Содержание веществ в плазме крови рассчитывали с учетом процента выхода внутреннего стандарта. Детектор калибровали по стандартным растворам каждого из веществ 3-5 раз в день. Концентрацию катехоламинов выражали в пг/мл. За нормальные значения норадреналина были приняты значения по Эйзенхоферу – 80 – 498 пг/мл. - Определение концентрации NT-proBNP В основе теста IMMULITE 1000 «NT-proBNP» (N-терминальный мозговой натрийуретический пептид) – твердофазный хемилюминесцентный 41 иммуноферментный анализ («сэндвич»). Каждая тест-единица мечена штрих–кодом и содержит полистирольный шарик, покрытый поликлональными овечьими антителами к NT-proBNP. Каждый клин мечен штрих–кодом и содержит 6.5 мл щелочной фосфатазы, конъюгированной с поликлональными овечьими антителами к NT-proBNP, в буфере с консервантом. В каждой серии исследований тестировали контрольные образцы двух уровней концентрации NT-proBNP для обеспечения контроля качества. 2.7. Эхокардиографическое исследование. ЭхоКГ систолической выполняли по и стандартным рекомендациям с оценкой диастолической функции ЛЖ с использованием ультразвуковой системы экспертного класса Vivid 7 (GE Medical Systems, США), оснащённой специальным пакетом программ для записи и обработки изображений в режиме тканевого допплера (Echopac, GE). В В-режиме оценивались объёмы ЛЖ, с расчётом фракции выброса (ФВ) в процентах, подсчитанный методом двумерной ЭхоКГ по формуле Simpson. Определялись масса миокарда ЛЖ и индекс массы миокарда ЛЖ в М - режиме. В оценке диастолической функции ЛЖ при эхокардиографическом исследовании, специалистов согласно по рекомендациям эхокардиографии и европейской американского ассоциации общества эхокардиографистов (2005г), использовались показатели трансмитрального кровотока в импульсно-волновом допплеровском режиме, определяли максимальные скорости раннего диастолического наполнения (Е) и наполнения в систолу предсердий (А) и их соотношение (Е/А), время изоволюметрического расслабления миокарда (IVRT), время замедления первого потока (ДТ, мс), максимальная скорость диастолического подъема основания ЛЖ в раннюю диастолу (е’) и соотношение Е/е’. 42 2.8. 24- часовое мониторирование ЭКГ и анализ вариабельности ритма сердца. Исследование проводилось с трехканальной записью ЭКГ в отведениях V1, V2 и V5 с использованием программного обеспечение Astrocard Holter2F. При оценке вариабельности ритма сердца проводился временной и спектральный анализ. Временной анализ основывался на статистическом анализе изменений длительности последовательных интервалов R-R между синусовыми сокращениями. Вычислялся SDNN (стандартное отклонение от средней длительности всех синусовых интервалов R-R). При спектральном анализе определялась мощность колебаний длительности интервалов R-R в следующих диапазонах частот: высокие частоты (HF= 0,15-0,40 Гц); низкие частоты (LF=0,04-0,15 Гц); очень низкие (VLF=0,003-0,04 Гц) и сверхнизкие (ULF< 0,003 Гц) частоты; полный спектр частот (TotP<0,4 Гц). Так же определялось отношение мощностей LF/HF. 2.9. 4D-томовентрикулография Исследование проводилось на 2х детекторной гамма – камере ADAC SkyLight, Philips. Перед началом исследования больным внутривенно вводился препарат пирофосфат в 5мл изотонического раствора хлорида натрия, а затем, через 20 минут, раствор этюата Tc с суммарной активностью 740МБк в 0,5 – 1 мл раствора. Во время исследования проводилась запись 32 проекций (16 на каждый детектор), с вращением детекторов на 180º. Для каждого детектора использовался энергетический коллиматор высокого разрешения. Для каждой проекции проводилась запись 40 нормальных сердечных циклов. Каждый сердечный цикл разбивался на 8 кадров. При исследовании использовалось энергетическое окно Tс (фотопик 140кэВ, 99m ширина окна 20%). Реконструкция проводилась по алгоритму обратного проецирования с фильтрацией с использованием фильтра Баттерворта (отсечение 0.5 от частоты Найквиста, порядок = 5). Результаты обрабатывались по программе QBS. 43 Оценивались фракции выброса (ФВ), конечно-диастолический (КДО), конечно-систолический объемы (КСО) обоих желудочков. Определялись также объемные скорости гемодинамики систолы и диастолы левого и правого желудочков. К ним относятся следующие показатели: пиковая объемная скорость изгнания (ПСИ) крови из желудочков — показатель, характеризующий систолическую функцию; пиковая объемная скорость наполнения желудочков (ПСДН) — пиковая объемная скорость наполнения желудочков, характеризующая диастолическую функцию в целом; средняя скорость наполнения желудочков в первую треть диастолы (СДН1/3) — средняя скорость наполнения желудочков в первую треть диастолы, наиболее чувствительный параметр, характеризующий начальную, активную фазу диастолы и первым изменяющийся при диастолической дисфункции При наличии в диастоле двух и более пиков наполнения желудочков вычислялись пиковая скорость наполнения во время 2-го пика (ПСДН2). Объемные скорости в настоящем исследовании измерялись в КДО/с. Поскольку ПСДН2 в норме не определяется, его наличие считалось свидетельством диастолической дисфункции. За нормальные были приняты следующие значения показателей: ПСИ- >2КДО/с, ПСДН – >2КДО/с, СДН1/3 - 1,5-2 КДО/с 10 добровольцев в возрасте от 30 до 59 лет без признаков ХСН составили контрольную группу. 2.10. Статистическая обработка. Использовались пакеты прикладных программ «STATISTICA 6.0» (StatSoft Inc, OA, параметрического, так USA), и предусматривающих непараметрического возможность анализа. Для как оценки достоверности межгрупповых различий в случае сравнения двух групп применяли непарный непараметрический метод анализа по Манн-Уитни. 44 Достоверность динамики показателей проводилась с помощью парного непараметрического метода анализа по Вилкоксону. Значения переменных представлялись в виде медиан с указанием 25-го и 75-го перцентилей их распределения, различия считались достоверными при p < 0,05. 45 Глава 3. Основные результаты исследования. 3.1. Сравнение клинических, инструментальных и биохимических показателей у пациентов с ХСН с сохраненной и сниженной фракцией выброса ЛЖ. 3.1.1.Основные демографические, анамнестические данные. Как представлено в Таблице 2, при сравнении пациентов с ХСН со сниженной (n=47) и сохраненной (n=22) ФВ ЛЖ отмечались статистически значимые отличия по демографическим и анамнестическим данным. Так, пациенты с СН с сохраненной систолической функцией были старше, среди них преобладали женщины (81%), причиной ХСН в большинстве случаев являлась АГ. В группе со сниженной ФВ ЛЖ преобладающей причиной развития СН была ИБС (66%), затем ДКМП (21,2%) и декомпенсированное гипертоническое сердце (12,8%) (Таблица 2). Таблица 2. Характеристика пациентов с ХСН с сохраненной и сниженной фракцией выброса ЛЖ. ХСН (n=47) СН-ССФ (n=22) р Муж 79% (37) 18% (4) 0,0000 Жен 21% (10) 82% (18) 0,0000 Возраст (лет) 58 (48; 67) 66 (59; 70) 0,016 ХСН 36 (18; 60) 36 (24; 60) 0,78 0 0,08 Длительность (мес) Генез ХСН: - Декомпенсированное 12,8% (6) гипертоническое сердце - ИБС 66% (31) 9,1% (2) 0,0000 - ДКМП 21,2% (10) 0% (0) 0,02 - ГБ 0 90,9% (20) 0,0000 46 Соп. патология: - Сахарный диабет 17% (8) 29% (6) 0,26 - ИБС 73% (35) 36% (8) 0,0045 - ГБ 52% (25) 100% (21) 0,0003 Все пациенты в обеих группах принимали иАПФ или АРА II, большинство - β-адреноблокаторы (90%). В регулярной диуретической терапии нуждались 85% (41 пациент) пациентов) с систолической СН и 71% (15 с СН-ССФ. Статистически значимо группы отличались по частоте назначения спиронолактона (71% (34) против 10% (2)) и дигоксина, так в 1-й группе его принимали 23% (11 пациентов), во 2-й – ни одного. Большинство пациентов обеих групп (73 и 67%) находились на терапии статинами. (Рисунок 1). Рисунок 1.Медикаментозная терапия у пациентов с СН с сохранной и нарушенной СФ ЛЖ. 100% 100100 90 90 85 80 71 73 71 67 60 ** 40 23 20 * 10 0 ХСН Ди го к си н ы С та ти н он пи р Ве рш ик и БА Б ур ет Ди иА П Ф /А РА II 0 СН-ССФ 47 3.1.2. Сравнение клинических параметров, тяжести ХСН и качества жизни. Как видно из Таблицы 3, в группе пациентов с ХСН и низкой ФВЛЖ отмечались несколько худшие показатели переносимости физических нагрузок и их кислородного обеспечения, при умеренных различиях по ФК ХСН и худших показателях КЖ. Межгрупповые отличия достигли уровня статистической значимости. Таблица 3. Показатели тяжести ХСН у пациентов с сохраненной и сниженной фракцией выброса ЛЖ ФК II ФК III ФК IV ФК Тест 6-МХ (м) ШОКС (баллы) Пик VO2 (мл/кг/мин) КЖ (баллы) ХСН (n=47) 2 (2; 3) 60% 38% 2% 360 (295; 400) 3 (2; 6) 16,5 (14,5; 18,5) 36 (26; 49) ХСН-ССФ (n=22) 2 (2; 2) 91% 9% 0 385 (367,5; 400) 2 (1; 5) 17,1 (16; 17,5) 33 (27; 40) р 0,019 0,031 0,002 0,32 0,04 0,003 0,04 0,03 48 3.1.3. Концентрация нейрогормонов. При анализе содержания нейрогормонов, в группе пациентов с систолической сердечной недостаточностью медиана концентрации NT-proBNP составила 1430,5 (489,0; 2826,0)пг/мл. У пациентов с сохранной СФ этот уровень был значительно ниже - 219,8 (189,5; 327,8)пг/мл (р<0,01). Концентрация норадреналина в крови была несколько выше в 1-й группе 400 (294,6; 542,4)пг/мл, а во 2-й - 345 (266,5; 391,4)пг/мл, однако межгрупповые отличия не достигли статистической значимости (Рисунок 2). Рисунок 2. Концентрация норадреналина и NT-proBNP у пациентов с сохраненной и сниженной фракцией выброса ЛЖ. 1600 пг/мл 1430.5 1400 p<0,01 1200 1000 800 нд 600 400 400 345 220 200 0 NE ХСН (n=47) NT-pro-BNP СН-ССФ (n=22) 49 3.1.4. Показатели вариабельности ритма сердца. Рассчитывались показатели ВРС во временной и спектральной областях. При сопоставлении средних значений ВРС с имеющимися в литературе референсными нормативными значениями, рассчитанными для здоровых лиц, значения, полученные в нашем исследовании были ниже. Как представлено в Таблице 4, в группе пациентов с СН-ССФ отмечались чуть более высокие значения основных параметров, как спектральных, так и временных, однако различия показателей не достигли уровня статистической значимости. Таблица 4. Показатели ВРС. ХСН (n=47) СН-ССФ (n=22) р SDNN (мсек) 119 (84; 141) 128 (87; 156) 0,19 Tot P, ln (мс2) 9,38 (8,84; 9,95) 9,8 (8,94; 10,12) 0,17 UL f, ln (мс2) 9,23 (8,66; 9,72) 9,57 (8,83; 9,98) 0,17 VL f, ln (мс2) 6,86 (5,82; 7,45) 7,12 (6,29; 7,43) 0,65 Lf, ln (мс2) 5,87 (4,74; 6,32) 6,3 (5,49; 6,76) 0,19 Hf, ln (мс2) 4,45 (3,81; 5,21) 4,63 (4,08; 5,43) 0,26 L/H 3,02 (2,34; 5,64) 3,28 (2,17; 4,6) 0,92 50 3.2. Сравнение клинических, инструментальных и биохимических показателей у пациентов с ХСН в зависимости от степени нарушения диастолической функции ЛЖ. 3.2.1. Данные ЭхоКГ. На следующем этапе, основываясь на эхокардиографических данных, при анализе скоростей трансмитрального потока, ВИВР, Е/Е’ (с учетом возрастных норм) пациенты были разделены на группы в зависимости от типа диастолической дисфункции. Так у 33 пациентов определялось изолированное нарушение расслабления (группа I), у 16 – псевдонормализация (группа II), у 20 – рестриктивный тип наполнения (группа III) (Таблица 5). Таблица 5. Параметры ЭхоКГ в зависимости от типа диастолической дисфункции I (n=33) КДО ЛЖ 136,0 (75,5; 177,8) (мл) II (n=16) 150,1 (100,0; 198,4 (167,0; 203,0) 256,0) КСО ЛЖ III (n=20) 151,8 (118,8; 78,0 (26,5; 117,5) 85,9 (35,0; 129,0) 43,0 (32,5; 63,5) 44,5 (32,0; 66,0) 23,3 (19,5; 32,0) Е/А 0,7 (0,7; 0,9) 1,1 (1,0; 1,3) 2,9 (2,2; 3,8) DT (мс) 222,0 (198,0; 210,0 (165,0; 150,0 (113,0; 283,0) 232,0) 167,0) 111,0 (96,0; 122,0) 96,0 (89,4; 101,5) 72,3 (55,0; 85,0) 5,6 (5,0; 7,4) 6,1 (5,2; 7,9) 6,1 (4,7; 7,0) 9,3 (8,3; 11,6) 11,3 (9,4; 13,0) 15,1 (12,2; 19,3) (мл) ФВ ЛЖ(%) IVRT (мс) E’ (см/сек) E/E' 203,3) p p (I - II) (II-III) 0,44 0,04 0,69 0,012 0,61 < 0,01 < 0,01 < 0,01 0,12 < 0,01 0,14 < 0,01 0,6 0,44 0,04 < 0,01 51 3.2.2. Сравнение клинических, инструментальных и биохимических показателей у пациентов с ХСН в зависимости от степени нарушения диастолической функции ЛЖ. При сравнении (таблицы 6) полученных групп, статистических значимых отличий по возрасту, анамнестическим данным не отмечалось. Во 2-й и 3-ей группах преобладали пациенты мужского пола (56 и 95% соответственно). Таблица 6. Основные демографические, анамнестические данные. I (n=33) II (n=16) III (n=20) 61,0 (56,0; 60,0 (48,0; 56,5 (49,5; 69,0) 70,0) 65,5) муж 39 % (13) 56% (9) 95% (19) жен 61% (20) 44% (7) 5% (1) длит-ть 47,0 (27,0; 27,0 (18,0; 24,0 (12,0; ХСН 60,0) 60,0) 60,0) возраст p p p (I - II) (II-III) (I-III) 0,56 0,55 0,07 0,27 0,009 0,0002 0,26 0,66 0,09 (мес) Тяжесть ХСН большинства пациентов в группах с нарушенной релаксацией и псевдонормальным трансмитральным потоками соответствовала IIФК ХСН (79 и 75% соответственно). Группа пациентов с рестриктивным типом нарушения диастолы статистически значимо отличалась клинически более тяжелым составом пациентов, так 55% из них соответствовали III ФК, а 5% - IV (Рисунок 3). 52 100 % 80 21 5 25 55 60 40 79 75 20 40 0 гр.1 гр.2 II ФК III ФК гр.3 IV ФК Рисунок 3. ФК ХСН у пациентов в зависимости от типа диастолической дисфункции. При сравнении клинического состояния, переносимости физических нагрузок, качества жизни у пациентов 1-й и 2-й групп статистически значимых отличий не наблюдались. Медиана значений по опроснику КЖ у пациентов с I типом нарушения диастолы соответствовала 30 (14; 41)баллам, со вторым - 33 (23,5; 41,5). По ШОКС группы практически не различались, медианы значений составили 2 (2;2) и 3(2;3) балла соответственно. Статистически значимые различия наблюдались у пациентов с рестриктивным типом наполнения ЛЖ. Так, медиана значений по опроснику КЖ увеличилась до 46,0 (35,5; 57,5) баллов (р=0,03), по шкале оценки клинического состояния – до 6,5 (3,0; 10,5) (р<0,01) (Рисунок 4). Рисунок 4. Оценка баллов по ШОКС и качества жизни в зависимости от типа диастолической дисфункции. 53 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 баллы * 46 * 33 30 ** нд 2 3 6,5 ШОКС ОКЖ гр.I гр.II гр.III Как видно из Таблицы 7, наихудшие показатели переносимости физических нагрузок отмечались у пациентов с рестриктивным типом нарушения диастолы. Так, дистанция пройденная в течение 6 минут у пациентов с нарушенной релаксацией ЛЖ соответствовала 400 (345; 310)метрам, с псевдонормальным типом трансмитрального потока – 395 (365; 400)метрам, в 3-й группе - 300 (290; 360)метрам. Пиковое потребление кислорода составило 17,4, 16,9 и 15,6 мл/кг/мин соответственно. При этом, статистически значимо отличались лишь показатели у пациентов с рестриктивным типом наполнения ЛЖ. Таблица 7. Дистанция 6-МХ и пиковое потребление кислорода у пациентов ХСН в зависимости от типа диастолической дисфункции ЛЖ. I (n=33) II (n=16) III (n=20) 400,0 (345,0; 395,0 (365,0; 300,0 (290,0; 410,0) 400,0) 360,0) Пик VO2 17,4 (16,4; 16,9 (16,0; 15,6 (12,9; (мл/кг/м 19,5) 18,0) 17,3) 6-мх (м) p p p (I - II) (II-III) (I-III) 0,63 0,01 0,0003 0,2 0,048 0,12 ин) 54 При сравнении содержания нейрогормонов, у пациентов с различными типами трансмитрального потока, максимальные значения отмечались у пациентов с рестриктивным типом нарушения диастолы. Так, медиана концентрации норадреналина у них составила 509,8 (341,0; 562,5) пг/мл, NTpro-BNP - 2812,0 (1600,5; 5241,5) пг/мл. Наименьшее содержание нейрогормонов в крови отмечались у пациентов с замедленной релаксацией. Медиана концентрации норадреналина у них соответствовала 352,4 (271,8; 472,0) пг/мл, NT-pro-BNP - 330,9 (208,9; 717,5) пг/мл. Статистической значимости достигли различия между 2 и 3 группами (Рисунок 5). 3000 пг/мл ** 2500 ** * - p <0,05 ** - p<0,01 * 2000 1500 * 1000 500 2812 352,4 390,5 603,4 509,8 330,9 0 NE NT-pro-BNP гр.I гр.II гр.III Рисунок 5. Концентрация норадреналина и NT-pro-BNP в зависимости от типа диастолической дисфункции. 3.2.3. Показатели ВРС у пациентов с ХСН в зависимости от типа диастолической дисфункции ЛЖ. Как видно из Таблицы 8, при анализе показателей ВРС у пациентов с различными типами трансмитрального потока, наименьшая ЧСС отмечалась у пациентов с нарушением релаксации (70 (65; 75) уд/мин), наибольшая – у пациентов III группы ( 81(72; 88)) уд/мин. Наименьшая медиана SDNN отмечалась в группе с рестриктивным типом нарушения диастолы 84 (50; 130)мс. Значения этого показателя у 55 пациентов с нарушением релаксации и псевдонормальным типом трансмитрального потока составили 128 (105; 146) до 123 (99; 152)мс соответственно. Статистически значимых уровней межгрупповые отличия достигли лишь у пациентов с рестриктивным типом наполнения ЛЖ (Рисунок 6). 140 нд мс 128 * 123 120 100 84 80 60 40 20 0 SDNN гр.I гр.II гр.III Рисунок 6. SDNN у пациентов с ХСН в зависимости от типа диастолической дисфункции Таблица 8. Показатели ВРС у пациентов с ХСН в зависимости от типа диастолической дисфункции ЛЖ. I (n=33) ЧСС ср Tot P, ln (мс2) UL f, ln (мс2) VL f, ln (мс2) Lf, ln (мс2) II (n=16) III (n=20) p p p (I - II) (II-III) (I - III) 0,82 0,01 0,003 71,0 (64,0; 81,0 (72,0; 75,0) 88,0) 9,8 (9,3, 10,00) 9,7 (9,2; 10,0) 8,8 (8,3; 9,8) 1,0 0,02 0,01 9,6 (9,2; 9,9) 9,5 (9,0; 9,9) 8,7 (8,2; 9,5) 0,22 0,02 0,004 7,3 (6,7; 7,6) 7,1 (6,4; 7,6) 6,5 (5,4; 7,3) 0,35 0,04 0,059 6,0 (5,1; 6,7) 6,5 (6,0; 7,1) 4,9 (4,5; 6,0) 0,08 0,004 0,04 70,0 (65,0; 75) 56 Hf, ln (мс2) L/H SDNN (мс) 4,5 (4,1; 5,4) 5,2 (4,1; 5,5) 4,3 (3,5; 5,1) 0,4 0,058 0,192 3,3 (2,6; 5,8) 3,8 (2,0; 9,1) 2,6 (1,7; 3,9) 0,4 0,1 0,089 128 (105; 146) 123 (99; 152) 84 (50; 130) 0,9 0,03 0,01 При анализе спектральных показателей суточной ВРС наименьшие значения отмечались в группе пациентов с рестриктивным типом нарушения диастолы. 3.2.4. Показатели ремоделирования, объемных скоростей гемодинамики систолы и диастолы левого желудочка по данным 4Dтомовентрикулографии у пациентов с ХСН в зависимости от типа диастолической дисфункции. На следующем этапе, у данных групп пациентов были проанализированы значения показателей ремоделирования ЛЖ, объемных скоростей систолического и диастолического его наполнения, измеренные при помощи 4D-томовентрикулографии. Пациентам с рестриктивным типом трансмитрального потока были характерны наихудшие показатели скоростей пикового наполнения желудочка в течение всей диастолы (ПСДН =1,33 КДО/с) и в раннюю ее фазу (СДН1/3 = 0,95 КДО/с). Однако статистической значимости достигли отличия лишь между пациентами 1-й и 2-й групп (1,93 и 1,57, 1,39 и 1,01 КДО/с соответственно). Результаты представлены в таблице 9. Пациентам с рестриктивным типом трансмитрального потока были характерны наихудшие показатели скоростей пикового наполнения желудочка в течение всей диастолы (ПСДН =1,33 КДО/с)и в раннюю ее фазу (СДН1/3 0,95 КДО/с) . Однако статистической значимости достигли отличия между пациентами 1-й и 2-й групп. Графически значения основных показателей представлены на рисунке 7. 57 Таблица 9. Показатели ремоделирования, объемных скоростей гемодинамики систолы и диастолы левого желудочка у пациентов с ХСН в зависимости от типа диастолической дисфункции ЛЖ по данным 4D-ТВГ. I (n=33) КДО ЛЖ II (n=16) III (n=20) p p p (I - II) (II-III) (I-III) 150 (88; 233) 241 (124; 310) 237 (206; 287) 0,04 0,74 0,02 82 (23; 176) 145 (33; 242) 183 (150; 225) 0,15 0,34 0,001 37 (29; 72) 37 (22; 62) 27 (20; 30) 0,59 0,05 0,002 ПСИ ЛЖ -2,41 (-3,54; - -1,74 (-2,99; - 0,19 0,92 0,104 (КДО/с) 1,55) 1,25) -2,04 (-2,36; 1,5) ПСДН 1,93 (1,55; 1,57 (1,15; 1,33 (0,91; 1,9) 0,014 0,71 0,004 ЛЖ 2,1) 1,88) 70 100 100 0,018 1 0,009 0,78 (0,6; 1,03) 0,67 0,78 0,39 0,95 (0,59; 1,33) 0,000 0,83 0,001 (мл) КСО ЛЖ (мл) ФВ ЛЖ (%) (КДО/с) % ПСН2 (23 из 33) ПСН2 ЛЖ 1,04 (0,53; 1,03 (0,45; (КДО/с) 1,48) 1,27) СДН1/3 1,39 (1,19; 1,01 (0,83; ЛЖ 1,75) 1,14) (КДО/с 58 * 2,5 КДО/с 2 1,5 1 p=0,104 0,5 0 -0,5 -1 -1,5 -2 -1,74 -2,04 -2,5 -2,41 p=0,92 -3 p=0,19 ПСИ ЛЖ I (n=33) p=0,71 ** 1,93 1,57 1,33 p=0,83 1,39 1,01 0,95 ** ** * - р<0,05 ** -p<0,01 ПСДН ЛЖ II (n=16) СДН 1/3 ЛЖ III (n=20) Рис. 7. Показатели объемных скоростей гемодинамики систолы и диастолы левого желудочка у пациентов с ХСН в зависимости от типа диастолической дисфункции ЛЖ по данным 4D-ТВГ. 59 3.3. Результаты 4D-ТВГ. 3.3.1. Сравнительная оценка показателей ремоделирования, объемных скоростей гемодинамики систолы и диастолы левого желудочка у пациентов с ХСН и лиц без ХСН по данным 4Dтомовентрикулографии. В таблице 10 приведены основные гемодинамические показатели, полученные методом 4D-ТВГ у больных с ХСН в равнении с группой 10 добровольцаев в возрасте от 30 до 59 лет без признаков ХСН. Таблица 10. Сравнение показателей ремоделирования, объемных скоростей гемодинамики систолы и диастолы левого желудочка у пациентов с ХСН и лиц без ХСН по данным 4D-томовентрикулографии. без ХСН (n=10) ХСН (n=69) р КДО ЛЖ (мл) 109 (85; 128) 207 (115; 284) 0,04 КСО ЛЖ (мл) 25 (24; 34) 146 (36; 203) 0,04 ФВ ЛЖ (%) 71 (67; 76) 32 (22; 59) 0,03 ПСИ ЛЖ (КДО/с) -3,98 (- 4,3; -3,74) -2,1 (-2,99; -1,5) 0,01 ПСДН ЛЖ (КДО/с) 3,36 (2,58; 3,68) 1,71 (1,14; 2,07) 0,00 % ПСДН2 10 86 0,0001 ПСНД2 ЛЖ (КДО/с) 0,48 (0,0; 1,52) 0,87 (0,48; 1,35) 0,37 СДН 1/3 ЛЖ (КДО/с) 2,19 (1,6; 2,65) 1,07 (0,61; 1,53) 0,01 Как и следовало ожидать, больные с ХСН имели выраженную дилатацию сердца (рис. 8) и сниженную ФВЛЖ. 60 250 200 150 мл 207 * - р <0,05 * 146 109 * 100 50 26 0 КДО ЛЖ КСО ЛЖ без ХСН (n=10) ХСН (n=69) Рисунок 8. Показатели ремоделирования левого желудочка у пациентов с ХСН и здоровых добровольцев. Выраженные отличия продемонстрировал и метод 4D-ТВГ как по систолической функции (при ХСН отмечались более низкие значения пиковой скорости изгнания крови из ЛЖ -2,1 КДО/с против -3,98 КДО/с), так и по скорости наполнения ЛЖ в диастолу (при ХСН ПСДН ЛЖ = 1,71 КСО/с против 3,36 КСО/с). Скорость наполнения ЛЖ в ранний период диастолы была вдвое ниже (СДН 1/3 1,07 КДО/с против 2,19 КДО/с) у больных с ХСН и у них же в 86% (59 из 69 больных) регистрировался второй пик диастолического наполнения желудочков (против единственного наблюдения в норме) (Рисунок 9). 61 4 3 2 1 0 -1 -2 -3 -4 -5 ** - p < 0,01 3.36 КДО/с ** 1.71 0.48 ПСИ ЛЖ ПСДН ЛЖ 2.19 ** 1.07 0.87 ПСНД2 ЛЖ ** СДН 1/3 ЛЖ -2.1 ** -3.98 без ХСН (n=10) ХСН (n=69) Рисунок 9. Показатели объемных скоростей гемодинамики систолы и диастолы левого желудочка у пациентов с ХСН и здоровых добровольцев. 3.3.2. Сравнительная оценка показателей ремоделирования, объемных скоростей гемодинамики систолы и диастолы левого желудочка у пациентов с ХСН с сохраненной и сниженной фракцией выброса ЛЖ по данным 4D-томовентрикулографии. На следующем этапе проводилось сравнение основных структурных и гемодинамических показателей ЛЖ в норме и у больных с ХСН с разной систолической функцией сердца. Причем на первом этапе было проведено сравнение степени гипертрофии двумерной эхокардиографии и ремоделирования сердца по данным (таблица 11). Мы использовали такие показатели, как индекс массы миокарда ЛЖ (ИММ ЛЖ) и индекс относительной толщины стенок (ИОТС), рассчитанный по формуле ИОТС=(ТМЖП+ТЗСЛЖ)/КДР. Таблица 11. Сравнение сократимости (ФВ ЛЖ), гипертрофии (ИММЛЖ) и структурного ремоделирования (индекс относительной толщины стенок – ИОТС) у пациентов с ХСН и СН-ССФ по данным эхокардиографии. ХСН (n=47) СН-ССФ (n=22) р 62 ФВ ЛЖ (%) 30,7 (22,5; 36,46) 65,5 (57,5; 71,0) 0,00001 ИММ ЛЖ (г/м2) 119 (103; 133) 85 (72; 98) 0,00001 ИОТС 0,42 (0,4; 0,47) 0,00001 0,31 (0,27; 0,34) Как видно, группа пациентов с ХСН имела более низкую сократимость ЛЖ, при этом степень гипертрофии была выражена в гораздо большей степени. Однако, обращают на себя внимание отличия в характере структурного ремоделирования ЛЖ: у больных с СН-ССФ преобладающим является достоверное увеличение соотношение толщины относительно небольшому объему ЛЖ. При стенок ЛЖ к систолической ХСН, уменьшение ИОТС свидетельствует о преобладающем растяжении камеры ЛЖ над утолщением его стенок. Динамика объемов ЛЖ и скоростных характеристик его функционирования в систолу и диастолу представлены в таблице 12. Таблица 12. Сравнение показателей ремоделирования, объемных скоростей гемодинамики систолы и диастолы левого желудочка у лиц без ХСН и у пациентов с ХСН и СН-ССФ по данным 4D-томовентрикулографии. без ХСН ХСН (n=47) (n=10) КДО СН-ССФ р р* р** (n=22) 109 (85; 128) 240 (203; 295) 83,5 (80; 109) 0,002 0,59 0,00000 25 (24; 34) 178 (130; 228) 22 (17; 35) 0,001 0,37 0,00000 71 (67; 76) 28,5 (20,5; 35) 75 (70; 79) 0,001 0,59 0,00000 -3,98 (- 4,3; 3,74) -1,65 (-2,29; - -3,59 (-4,19; -3) 0,001 0,46 0,00000 3,36 (2,58; 3,68) 1,325 (0,93; 2,03 (1,88; 0,003 0,023 0,000002 1,92) 2,11) ЛЖ (мл) КСО ЛЖ (мл) ФВ ЛЖ (%) ПСИ ЛЖ 1,2) (КДО/с) ПСН ЛЖ (КДО/с) 63 % ПСН2 10 83 91 0,0009 0,001 0,0001 ПСН2 0,48 (0,0; 1,52) 0,755 (0,42; 1,35 (1,1; 1,83) 0,23 0,56 0,004 0,86 (0,56; 1,55 (1,34; 0,002 0,03 0,000001 1,22) 1,79) ЛЖ 1,3) (КДО/с) СДН 1/3 2,19 (1,6; 2,65) ЛЖ (КДО/с) р - различия между контрольной группой и группой ХСН, р* - между контрольной группой и группой СН-ССФ, р**- между группой ХСН и СН-ССФ. 300 мл 240 250 ** - p < 0,01 200 150 ** 178 109 ** 83.5 100 50 25 22 0 КДО ЛЖ без ХСН (n=10) ХСН (n=47) КСО ЛЖ СН-ССФ (n=22) Рисунок 10. Показатели ремоделирования левого желудочка у пациентов с ХСН с сохраненной и сниженной его фракцией выброса Как видно, по данным 4D-томовентрикулографии группа пациентов с СН- ССФ не отличалась от контрольной ни по объемам ЛЖ (рис. 10), ни по ФВЛЖ, ни по скорости его систолического наполнения. Изменения касались выраженного снижения скорости диастолического наполнения ЛЖ (ПСДН с 3,36 до 2,03 КСО/с), в частности в первую треть диастолы (СДН 1/3 с 2,19 до 1,55 КСО/с) и появлением второго пика диастолического наполнения у 20 из 22 больных (91%) в сравнении с единственным таким больным в контрольной группе. Подгруппа пациентов с ХСН имела существенную дилатацию ЛЖ в систолу и диастолу, значительно сниженную ФВ ЛЖ и скорость изгнания 64 крови в систолу. Однако особенно интересным явился тот факт, что скорость диастолического наполнения, в том числе в первую треть диастолы была еще ниже, чем при СН-ССФ. Поздний второй пик диастолического наполнения выявлялся у 39 из 47 пациентов (83%). Скорость второго пика диастолического наполнения оказалась недостаточно информативной или мы пока не можем адекватно оценить изменения этого параметра в оценке диастолической функции ЛЖ. Графически основная динамика наиболее информативных показателей систолической и диастолической функции ЛЖ по данным 4D томовентрикулографии представлена на рисунке 11. ** - p < 0,01 ** ** ** ** р=0,46 р=0,023 ** р=0,03 ** Рисунок 11. Показатели объемных скоростей гемодинамики систолы и диастолы левого желудочка у пациентов с ХСН с сохраненной и сниженной его фракцией выброса Как можно было предполагать, скорость систолического опорожнения ЛЖ оказалась сильно сниженной у пациентов с ХСН в отличие от больных с СН-ССФ и лиц без ХСН (между контрольной группой и больными СНССФ различия недостоверны). 65 Изменение (снижение) скоростей диастолического наполнения ЛЖ были выявлены в обеих группах больных с ХСН вне зависимости от систолической функции (скорости опорожнения ЛЖ в систолу). Снижение скоростей диастолического наполнения ЛЖ, как в течение всего периода диастолы, так и в первую ее треть (ранний период быстрого наполнения) регистрировалась у всех больных с ХСН вне зависимости от величины ФВЛЖ. Более того, у пациентов с ХСН и сниженной ФВЛЖ, одновременное ухудшение (снижение скоростей наполнения ЛЖ во весь период диастолы и ее наиболее активную раннюю фазу) диастолического наполнения ЛЖ было статистически более значимым, в сравнении с подгруппой СН-ССФ. 66 3.4. Сравнительная оценка показателей ремоделирования, объемных скоростей гемодинамики систолы и диастолы правого желудочка у пациентов с ХСН, СН-ССФ и лиц без ХСН по данным 4Dтомовентрикулографии. В рамках данного метода были оценены параметры правого желудочка у выбранных групп пациентов. Существенных различий между пациентами с ХСН и здоровыми добровольцами по показателям, отражающим его ремоделирование, выявлено не было. У пациентов с ХСН отмечались большие значения КДО (153,5 против 124,5 мл), КСО (68 против 67,5 мл), чуть меньшая фракция выброса (52,5 против 53%) и ПСИ (-2,6 против 2,7 КДО/с). Однако статистической значимости отличия между группами не достигли (Рисунок 12). Таблица 13. Сравнение показателей ремоделирования, объемных скоростей гемодинамики систолы и диастолы левого желудочка у пациентов с ХСН и лиц без ХСН по данным 4D-томовентрикулографии. без ХСН (n=10) ХСН (n=69) р КДО ПЖ (мл) 124,5 (108; 148,5) 153, (121; 182) 0,18 КСО ПЖ (мл) 67,5 (55,5; 78) 68 (51; 99) 0,74 ФВ ПЖ (%) 52,5 (49; 55,5) 52,5 (39; 58) 0,76 ПСИ ПЖ (КДО/с) -2,6 (- 2,8; -2,4) -2,7 (-3,2; -2,3) 0,68 ПСДН ПЖ (КДО/с) 2,21 (2,1; 2,3) 1,8 (1,58; 2,03) 0,026 % ПСДН2 10 84 0,0000 ПСДН2 ПЖ (КДО/с) 0,34 (0,0; 1,01) 1,25 (0,91; 1,95) 0,08 СДН1/3 ПЖ (КДО/с) 1,57 (1,51; 1,64) 1,3 (0,93; 0,43) 0,01 67 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 мл нд 153,5 124,5 нд 68 67,5 КДО ПЖ КСО ПЖ без ХСН (n=10) ХСН (n=69) Рисунок 12. Показатели ремоделирования правого желудочка у пациентов с ХСН и здоровых добровольцев. Метод 4D-ТВГ выявил отличия по диастолической функции ПЖ, так при ХСН отмечались более низкие значения диастолического наполнения 1,8 КДО/с против пиковой скорости 2,21 КДО/с). Скорость наполнения ПЖ в ранний период диастолы была также ниже (СДН 1/3 1,3 КДО/с против 1,57 КДО/с) у больных с ХСН и у них же в 84% (58 из 69 больных) регистрировался второй пик диастолического наполнения желудочков (против единственного наблюдения в норме). (Рисунок 13). 3 *- p < 0,05 КДО/с 2.21 2 * 1.8 * 1.25 1 1.57 * 1.31 0.34 0 -1 ПСИ ПЖ -2 -3 ПСДН ПЖ ПСДН2 ПЖ СДН 1/3 ПЖ нд -2.6 -2.7 без ХСН (n=10) ХСН (n=69) Рисунок 13. Показатели объемных скоростей гемодинамики систолы и диастолы правого желудочка у пациентов с ХСН и здоровых добровольцев. 68 80 70 60 50 40 30 20 10 0 % *-р<0,05 71 нд * 53 52 32 ФВ ЛЖ ФВ ПЖ без ХСН (n=10) ХСН (n=69) Рисунок 14. ФВ левого и правого желудочков у пациентов с ХСН и здоровых добровольцев Таким образом, при сравнении анализируемых параметров правого желудочка у пациентов с ХСН и здоровых добровольцев, отмечались нарушения лишь его диастолической функции. При этом его размеры, фракция выброса и пиковая скорость изгнания существенно не отличались от нормы. На следующем этапе проводилось сравнение основных структурных и гемодинамических показателей ЛЖ в норме и у больных с ХСН с разной систолической функцией сердца (Таблица 14). Таблица 14. Сравнение показателей ремоделирования, объемных скоростей гемодинамики систолы и диастолы правого желудочка у лиц без ХСН и у пациентов с ХСН и СН-ССФ по данным 4D-томовентрикулографии без ХСН ХСН (n=47) (n=10) КДО ПЖ (мл) КСО ПЖ СН-ССФ р р* р** (n=22) 124,5 (108; 148,5) 160 (120; 210) 141,5 (125; 154) 0,14 0,48 0,25 67,5 (55,5; 78) 71 (51; 122) 67 (56; 70) 0,72 0,36 0,57 (мл) 69 ФВ ПЖ 52,5 (49; 55,5) 49 (37,5; 58) 54 (47; 60) 0,58 0,61 0,13 -2,6 (- 2,8; -2,4) -2,5 (-2,96; - -2,7 (-3,4; -2,3) 0,52 0,84 0,31 0,07 0,68 (%) ПСИ ПЖ (КДО/с) 2,29) ПСДН 2,21 (2,1; 2,3) 1,74 (1,5; 2,03) 1,89 (1,6; 2,1) 0,02 % ПСДН2 10 81 96 0,0000 0,000 0,1 ПСДН2 0,34 (0,0; 1,01) 1,26 (0,29; 2,04) 1,2 (1; 1,87) 0,11 0,06 0,93 0,005 0,1 0,13 ПЖ (КДО/с) ПЖ (КДО/с) СДН 1/3 1,57 (1,51; 1,64) 1,26 (0,89; 1,42) 1,36 (1; 1,75) ПЖ (КДО/с) р - различия между контрольной группой и группой ХСН, р* - между контрольной группой и группой СН-ССФ, р**- между группой ХСН и СН-ССФ Как видно, по данным 4D-томовентрикулографии наибольшие размеры ПЖ были характерны пациентам с систолической ХСН (КДО – 160см) (рис. 15). У них же отмечались меньшие ФВ (49%) и скорость систолического изгнания крови из левого желудочка (-2,5КДО/с). Однако статистической значимости данные отличия между группами не достигли. 200 мл нд 160 160 141 124,5 нд 120 67,5 80 71 66 40 0 КДО ПЖ без ХСН (n=10) ХСН (n=47) КСО ПЖ ХСН-ССФ (n=22) Рисунок 15. Показатели ремоделирования правого желудочка у пациентов с ХСН с сохранной и нарушенной систолической функцией ЛЖ. 70 При проведении корреляционного анализа, у пациентов с систолической ХСН выявлена слабая связь между ФВ левого и правого желудочков (r=0,29, р=0,063). У пациентов с СН-ССФ подобной зависимости не обнаружено (r=0,08,р=0,767) (рис.16). Рис. 16. Корреляционная связь между ФВ ЛЖ и ФВ ПЖ у пациентов с ХСН и СНССФ При анализе показателей, отражающих диастолическую функцию ПЖ, метод 4D-ТВГ выявил отличия по скорости диастолического наполнения ПЖ (1,74 против 2,21КДО/с), в том числе и в первую треть диастолы (1,26 против 1,57 КДО/с) у пациентов с систолической ХСН в сравнении с контролем (р<0,05). Данные показатели у пациентов с СН-ССФ были чуть ниже, чем у группы контроля (ПСДН - 1,89, СДН1/3 – 1,36 КДО/с), однако отличия не достигли статистической значимости. У большинства пациентов с ХСН обеих групп отмечался второй пик диастолического наполнения ПЖ (81 и 96%). Графически систолической и отличия наиболее диастолической информативных функции ПЖ по показателей данным 4D томовентрикулографии представлено на рисунке 17. Скорость второго пика 71 диастолического наполнения оказалась недостаточно информативной или мы пока не можем адекватно оценить изменения этого параметра в оценке диастолической функции ПЖ. * 3 КДО/с 2,21 2 р=0,07 1,74 1,89 * 1,57 р=0,1 1,26 1,36 1 нд 0 р=0,68 -1 -2 -3 р=0,13 * - р<0,05 -2,6 -2,55 -2,7 ПСИ ПЖ без ХСН (n=10) ПСДН ПЖ ХСН (n=47) СДН 1/3 ПЖ СН-ССФ (n=22) Рисунок 17. Показатели объемных скоростей гемодинамики систолы и диастолы правого желудочка у пациентов с ХСН с сохранной и нарушенной систолической функцией ЛЖ. Снижение скоростей диастолического наполнения ЛЖ, как в течение всего периода диастолы, так и в первую ее треть (ранний период быстрого наполнения) регистрировалась у всех больных с ХСН вне зависимости от величины ФВЛЖ. Однако статистически значимыми данные изменения были лишь у пациентов с систолической ХСН. Для выявления взаимного влияния показателей диастолического наполнения левого и правого желудочков, проведен корреляционный анализ. Выявлено наличие слабой связи ПСДН ЛЖ и ПСДН ПЖ как у пациентов с систолической ХСН (r=0,45, р=0,003), так и в группе СН-ССФ (r=0,35, р=0,196). Также обнаружена взаимосвязь ПСДН ПЖ и СДН 1/3 ЛЖ (рис.19), 72 наиболее выраженная в группе пациентов с СН-ССФ (r=0,72, р=0,003 и r=0,36, р=0,02 – с систолической ХСН). Рис. 18. Корреляционная связь между ПСДН ЛЖ и ПСДН ПЖ у пациентов с ХСН и СН-ССФ Рис. 19. Корреляционная связь между СДН 1/3 ЛЖ и ПСДН ПЖ у пациентов с ХСН и СН-ССФ. 73 3.5. Взаимосвязь показателей ремоделирования, скоростей систолы и диастолы, полученных методом 4D-ТВГ и ЭхоКГ. При проведении однофакторного корреляционного анализа, была выявлена сильная корреляционная связь между показателями, отражающими систолическую функцию ЛЖ, а также КДО, КСО. Что подтверждено и в ряде аналогичных исследований. Корреляционный анализ выявил также взаимосвязь между значениями ПСДН по данным 4D-ТВГ и пиком Е трансмитрального потока по данным ЭхоКГ (r=0,34, р=0,01), и ПСДН2 и пиком А (r=0,27, р=0,04). (Таблица 19.) Таблица 19. Связь между показателями систолической функции левого желудочка по результатам 4D-ТВГ и ЭхоКГ (данные однофакторного корреляционного анализа) r p КДО ЛЖ (4D-ТВГ) – КДО ЛЖ (ЭхоКГ) 0,86 0,0000 КДО ЛЖ (4D-ТВГ) КСО ЛЖ(ЭхоКГ) 0,90 0,0000 ФВ ЛЖ (4D-ТВГ) - ФВ ЛЖ (ЭхоКГ) 0,81 0,0000 ПСН ЛЖ (4D-ТВГ) - ФВ ЛЖ (ЭхоКГ) 0,61 0,0000 ПСДН ЛЖ (4D-ТВГ) E (ЭхоКГ) ПСДН2 ЛЖ (4D-ТВГ) E (ЭхоКГ) ПСДН ЛЖ (4D-ТВГ) A (ЭхоКГ) ПСДН2 ЛЖ (4D-ТВГ) A (ЭхоКГ) СДН1/3 ЛЖ (4D-ТВГ) E (ЭхоКГ) СДН1/3 ЛЖ (4D-ТВГ) A (ЭхоКГ) 0,34 -0,13 0,09 0,27 0,16 0,24 0,01 0,45 0,88 0,04 0,23 0,49 74 3.6. Изменение клинических, инструментальных и биохимических показателей у пациентов с систолической ХСН в зависимости от статуса компенсации. На момент включения в исследование у 20 пациентов с систолической ХСН имелись признаки декомпенсации ХСН, что было подтверждено рентгенологическими и клиническими данными. Данной группе пациентов полный спектр компенсации обследования ХСН и через проводился трижды: 6 наблюдения месяцев исходно, после (4D-ТВГ и спировелоэргометрия пациентам в декомпенсированном состоянии не выполнялись). 3.6.1. Динамика функционального класса ХСН. Тяжесть ХСН большинства пациентов (95%) данной группы на момент включения в исследование соответствовала III ф.к. классу ХСН, 5% IVф.к. После достижения состояния компенсации отмечалось статистически значимое улучшение функционального класса (Рисунок 20). Положительная динамика наблюдалась и после 6 мес. наблюдения, однако статистической значимости отличия не достигли. 100 % ** 5 нд 35 80 15 60 40 95 85 65 20 0 Декомп. Комп. II ФК III ФК 6 мес. IV ФК Рисунок 20. Изменение ФК ХСН у пациентов в зависимости от статуса гемодинамической компенсации. 75 3.6.2. Динамика клинических параметров, переносимости физических нагрузок и качества жизни. Исходно и после достижении состояния компенсации отмечалось улучшение клинического состояния, что подтверждалось уменьшением баллов по ШОКС с 7 (5; 11), до 4 (3; 5) (Рисунок 21). Улучшение клинического состояния сопровождалось увеличением пройденной дистанции при проведении теста 6-МХ с 280(280; 300) до 350 (310; 360) метров. По опроснику КЖ отмечалось улучшение показателей в виде уменьшения баллов с 43 (28; 59) исходно до 40,5 (29; 56) после достижения состояния компенсации. Все изменения были статистически значимы. 50 баллы * 43 41 40 р=0,22 32 30 20 7 10 ** р=0,13 4 3 0 ШОКС Декомпенсация ОКЖ Компенсация Через 6 мес Рисунок 21. Изменение качества жизни и баллов по ШОКС в зависимости от статуса компенсации ХСН. Через 6 мес. наблюдения эта положительная тенденция сохранялась: число баллов по ШОКС уменьшилось до 3(2; 4), увеличилась дистанция теста 6-МХ до 380 (340; 400)м, по опроснику КЖ число баллов уменьшилось до 32 (21; 46) (Рисунок 22). Пациентам по достижении статуса компенсации и через 6 мес выполнялась спировелоэргометрия. Наблюдалось незначительное увеличение потребления кислорода на максимуме нагрузке с 76 14,5 (12,2; 17,9) до 14,9 (11,3; 18,8) мл/кг/мин. Однако отличия не достигли уровня статистической значимости. р=0,09 400 м 380 350 350 ** 300 280 250 200 150 100 50 0 Декомпенсация Компенсация Через 6 мес Рисунок 22. Изменение дистанции 6-минутной ходьбы в зависимости от статуса компенсации ХСН. 3.6.3. Изменение концентрации нейрогормонов. Улучшение клинического состояния и других показателей при достижении состояния компенсации сопровождалось статистически значимым снижением уровня нейрогормонов. Так концентрация NT-pro-BNP снизилась с 2767,5 (1357; 6581) до 2137 (1169; 5080) пг/мл, а норадреналина с 513,2 (459,6; 557,8) до 405,5 (360; 464,3)пг/мл. Через 6 мес стабильного течения ХСН эта положительная динамика сохранялась, содержание NT-proBNP снизилось до 1741 (552; 3325)пг/мл, а норадреналина до 390,5 (343,1; 457,8)пг/мл, однако статистической значимости изменения не достигли (Рисунок 23). 77 3000 пг/мл 2767 2500 * 2137 2000 р=0,061 1741 1500 1000 500 р=0,2 ** 513 405,5 390,5 0 NE Декомпенсация NT-pro-BNP Компенсация Через 6 мес Рисунок 23. Концентрация норадреналина и МНУП в зависимости от статуса компенсации ХСН. 3.6.4. Изменение показателей ВРС у пациентов с ХСН в зависимости от статуса гемодинамической компенсации. Как видно из Таблицы 15, после достижения состояния компенсации, средняя ЧСС (по данным ХМЭКГ) статистически значимо снизилось с 73,5(66; 82) до 71(64; 79) уд/мин (р=0,01). Через 6 мес. наблюдения отмечалось дальнейшее снижение этого показателя до 68,5(62,5; 78) уд/мин, однако отличия не достигли уровня статистической значимости. Медиана SDNN статистически значимо увеличилась с 70 (46; 108) до 86 (68; 115)мс при достижении состояния компенсации. Через 6 мес. наблюдения значение показателя увеличилось до 100 (77; 145)мс, однако статистической значимости отличия не достигли (Рисунок 24). 78 120 мс р=0,08 100 2 * 100 86 80 70 60 40 20 0 SDNN Декомпенсация Компенсация Через 6 мес Рисунок 24. Динамика SDNN у пациентов с ХСН в зависимости от статуса компенсации ХСН. Также наблюдалось улучшение анализируемых спектральных показателей суточной ВРС. Общая мощность спектра увеличилась с 8,5 до 8,9мс2 (р=0,05) на фоне достижения компенсации, и до 9,16 мс 2 через 6 мес. наблюдения. Как представлено в Таблице 15, при оценке в динамике увеличились медианы значений спектров всех частот, несколько увеличилось отношение L/H. Однако статистически значимы были лишь изменения спектров низких и сверхнизких частот непосредственно по достижении компенсации. Таблица 15. Динамика показателей ВРС у пациентов с ХСН в зависимости от статуса компенсации. показатель ЧСС декомпенсация ср. 73,5 (66; 82) компенсация через 6 мес р р* 71 (64; 79) 68,5 (62,5; 78) 0,01 0,23 86 (68; 115) 100 (77; 145) 0,03 0,38 8,9 (8,45; 9,47) 9,16 (8,67; 9,97) 0,05 0,78 8,73 (8,0; 9,23) 9,05 (8,2; 9,82) 0,3 0,78 (уд/мин) SDNN 70 (46; 108) (мсек) Tot P, ln 8,5 (7,82; 9,32) (мс2) UL f, ln 8,3 (7,56; 9,23) (мс2) 79 VL f, ln 6,24 (5,4; 7,2) 6,63 (6,14;7,32) 6,7 (6,03; 7,44) 0,02 0,23 4,84 (4,01; 5,91) 5,5 (4,84; 6,8) 5,9 (4,99; 6,49) 0,01 0,78 4,42 (3,56; 5,51) 4, 56 (4,03; 5,53) 4,75 (4,15; 6,03) 0,18 0,38 2,44 (1,5; 3,15) 2,5 (1,79; 3,28) 3,08 (2,02; 4,34) 0,6 0,78 (мс2) Lf, ln (мс2) Hf, ln (мс2) L/H р - различия при переходе от декомпенсации к компенсации, р* - при достижении компенсации и через 6 мес наблюдения Как видно из таблицы 16, изменения у данной группы пациентов отмечались и при анализе показателей ремоделирования ЛЖ по данным ЭхоКГ и 4D-ТВГ в динамике (на стадии декомпенсации изотопная методика не проводилась). Так, значимо уменьшились КДО и КСО ЛЖ, несколько увеличилась ФВ ЛЖ (с 21 до 22, и 34 % по ЭхоКГ, с 24 до 27 % по данным 4D-ТВГ). При анализе показателей, отражающих диастолическое наполнение ЛЖ, значимых отличий не отмечалось, лишь по данным 4D-ТВГ выявлено увеличение скорости диастолического наполнения ЛЖ с 1,3 до 1,4 КДО/с (р=0,018) при сравнении показателей определенных в момент достижения компенсации и через 6 мес. стабильного течения заболевания и значимо снизилось отношение Е/А при переходе из состояния декомпенсации в компенсацию с 3.2 до 2,1 (р=0,04). Таблица 16. Динамика показателей ремоделирования, объемных скоростей систолы и диастолы пациентов с ХСН в зависимости от статуса компенсации по данным ЭхоКГ и 4D-ТВГ. декомпенс. компенсация через 6 мес р р* КДО ЛЖ 256 (190; 287) 238 (187; 280) 169 (153; 200) 0,03 0,003 КСО ЛЖ 201 (148; 221) 183 (145; 220) 119 (99; 131) 0,02 0,001 ФВ ЛЖ 21 (19; 27) 22 (20; 29) 34 (27; 40) 0,02 0,000 E 0,94 (0,7; 1,0) 0,8 (0,6; 0,9) 0,6 (0,5; 0,7) 0,07 0,06 А 0,3 (0,26; 0,4) 0,4 (0,3; 0,8) 0,5 (0,3; 0,8) 0,2 0,12 ЭхоКГ: 80 E/A 3,2 (1,6; 4,2) 2,1 (0,7; 3,6) 1,1 (0,7; 2,2) 0,04 0,24 278 (209; 310) 217 (197; 250) 0,014 208 (159; 247) 184 (150; 200) 0,016 24 (18; 32) 27 (20; 32) 0,054 -1,8 (-2,3; 1,2) -1,9 (-2,4; 1,2) 0,23 1,3 (1,1; 1,6) 1,4 (1,2; 2) 0,018 % ПСДН2 94 92 0,064 ПСДН2 ЛЖ 0,7 (0,6; 1,2) 0,6 (0,5; 1) 0,08 0,8 (0,6; 1) 0,9 (0,6; 1,3) 0,11 4D-ТВГ: КДО ЛЖ (мл) КСО ЛЖ (мл) ФВ ЛЖ (%) ПСИ ЛЖ (КДО/с) ПСДН ЛЖ (КДО/с) (КДО/с) СДН1/3 ЛЖ (КДО/с) р - различия при переходе от декомпенсации к компенсации, р * - при достижении компенсации и через 6 мес наблюдения 3.6.5. Сравнение показателей вариабельности ритма сердца, содержания нейрогормонов у пациентов достигших состояния компенсации с пациентами со стабильным течением ХСН. Для выявления закономерностей в изменении изучаемых показателей вариабельности ритма сердца и концентрации нейрогормонов мы провели сравнение данных параметров у пациентов исходно имеющих признаки декомпенсации и достигших статуса гемодинамической компенсации с пациентами со стабильным течением ХСН. Пациенты с недавней декомпенсацией в анамнезе отличались худшими клиническими показателями (меньшей дистанцией теста 6-МХ, большим количеством баллов по ШОКС, ОКЖ). (Табл. 17). По данным ЭхоКГ и 4D-ТВГ у этой же категории пациентов отмечались большие значения объемов ЛЖ, меньшая ФВ. При анализе показателей, отражающих 81 диастолическое наполнение ЛЖ, у пациентов с недавним срывом компенсации отмечались чуть меньшие значения ПСДН и СДН1/3. Таблица 17. Сравнение показателей у пациентов достигших состояния компенсации с пациентами со стабильным течением ХСН декомп (n=20) стаб (n=27) р 6-МХ 350 (310; 385) 400 (360; 410) 0,031 ФК 2 (2; 3) 2 (2; 2) 0,070 ШОКС 4 (4; 5) 3 (2; 3) 0,000 ОКЖ 41 (29; 57) 33 (14; 45) 0,081 КДО ЛЖ 256 (190; 287) 169 (153; 200) 0,003 КСО ЛЖ 201 (148; 221) 119 (99; 131) 0,001 ФВ ЛЖ 21 (19; 27) 34 (27; 40) 0,000 E 0,8 (0,6; 0,9) 0,6 (0,5; 0,7) 0,06 А 0,4 (0,3; 0,8) 0,5 (0,3; 0,8) 0,12 E/A 2,1 (0,7; 3,6) 1,1 (0,7; 2,2) 0,24 КДО ЛЖ (мл) 281 (230; 310) 233 (174; 284) 0,065 КСО ЛЖ (мл) 225 (161: 242) 155 (113; 202) 0,017 ФВ ЛЖ (%) 25 (20; 30) 29 (22; 36) 0,048 ПСИ ЛЖ (КДО/с) -1,64 (-2; -1,1) -1,71 (-2,2; -1) 0,041 % ПСН2 1,33 (0,93; 1,9) 94 1,41 (1,1; 2) 93 0,071 0,89 ПСН2 ЛЖ (КДО/с) 1 (1; 1) 1 (0; 1) 0,898 СДН1/3 ЛЖ (КДО/с 0,85 (0,51; 1,21) 1,0 (0,76; 1,32) 0,037 ЭхоКГ: 4D-ТВГ: ПСДН ЛЖ (КДО/с) Как видно из Таблицы 18, данные группы пациентов различались по всем изучаемым показателям ВРС, как спектральным, так и временным. У пациентов исходно находившихся в декомпенсированном состоянии и достигшим состояния гемодинамической компенсации отмечались более низкие медианы значений показателей общей мощности спектра, спектров всех частот, кроме высоких. Статистической значимости достигли отличия 82 показателей общей мощности спектра, ультранизких частот и соотношение L/H. В группе пациентов с недавним эпизодом декомпенсации ХСН отмечались более низкие значения медианы SDNN (86 против 127 мс), более высокая ЧСС (73 против 68,5уд/мин). Также для пациентов, недавно достигших компенсации ХСН, были характерны более высокие концентрации норадреналина (р=0,12) и NT-proBNP (р<0,01). Таблица 18. Сравнение показателей вариабельности ритма сердца, содержания нейрогормонов у пациентов достигших состояния компенсации с пациентами со стабильным течением ХСН декомп стаб р 387,7 (357; 473) 325 (256; 404) 0,12 NT-pro-BNP (пг/мл) 1791 (1200; 5080) 718 (365; 1652) <0,01 ЧСС ср. (уд/мин) 73,0 (67; 81) 68,5 (62,5; 78) 0,05 SDNN (мсек) 8,9 (8,45; 9,47) 9,7 (9,15; 9,98) 0,005 Tot P, ln (мс2) 8,73 (8,07; 9,2) 9,57 (9,04; 9,85) 0,002 UL f, ln (мс2) 6,6 (6,14; 7,32) 7,18 (6,65; 7,61) 0,24 VL f, ln (мс2) 5,9 (4,99; 6,49) 6,07 (5,05; 6,58) 0,5 Lf, ln (мс2) 4,75 (4,15; 5,53) 4,37 (3,81; 5,21) 0,2 Hf, ln (мс2) 2,44 (1,79; 3,15) 4,81 (2,93; 6,97) 0,003 L/H 86,0 (68; 115) 127,0 (99; 152) 0,002 NE (пг/мл) 83 Глава 4. Обсуждение результатов. 4.1. Сравнение клинических, инструментальных и биохимических показателей у пациентов с ХСН с сохраненной и сниженной фракцией выброса ЛЖ. Традиционно ХСН рассматривалась в качестве синдрома, при котором снижается насосная (систолическая) функция сердца [153]. Однако с начала 90-х годов внимание исследователей стали привлекать пациенты с клиническими признаками ХСН, но сохранной систолической функцией сердца, которая традиционно оценивалась по величине ФВЛЖ [118]. Было предположено, что в таких случаях страдает наполнение, а не опорожнение ЛЖ. Для характеристики болезни у таких пациентов стали использовать термин «диастолическая сердечная недостаточность» [166] . Но деление ХСН на классическую «систолическую» со снижением ФВЛЖ и дилатацией сердца и «диастолическую», при нормальных размерах сердца и ФВЛЖ, оказалось несоответствующим реальным находкам. На этом пути встретилось немало «подводных камней». Во–первых не вызывает сомнения факт наличия нарушений диастолического наполнения у больных с ХСН со сниженной ФВ ЛЖ. Во вторых, у пациентов с ФВ > 45-50% выявляются нарушения и систолической функции сердца [77]. Во многом это связано с тем, что ФВЛЖ (измеряемая как степень изменений ЛЖ по короткой оси) не полностью характеризует систолическую функцию сердца. Но и наличие диастолических нарушений наполнения ЛЖ (по крайней мере, по данным самого распространенного метода двумерной эхокардиографии с трансмитральным и, в идеале, тканевым допплеровским исследованием) выявляются не у всех больных с симптомами ХСН и ФВЛЖ выше 50% [32], [130]. Поэтому наиболее общепринятым термином для характеристики больных ХСН и не сниженной ФВЛЖ стал: «ХСН с сохранной систолической функцией сердца = СН-ССФ» [27] , [154]. Таких пациентов уже сегодня около половины из 84 всех, имеющих признаки декомпенсации и их пропорциональный вес продолжает расти [151]. Главный вопрос сегодняшнего дня – действительно ли ХСН и, в отличие от нее СН-ССФ являются двумя разными заболеваниями, т.е. преимущественно систолической или диастолической формами болезни [24]. Сторонники этой точки зрения готовы даже согласиться с возможностью их сочетания на поздних стадиях развития болезни и переходе одной формы болезни в другую. Противоположная точка зрения рассматривает ХСН, как одно заболевание, но с разными фенотипическими проявлениями. Таким образом, в настоящее время имеются противоречия в суждениях о патофизиологии состояния, именуемого недостаточность» или СН-ССФ. «диастолическая сердечная Особого внимания и изучения в данной ситуации требует оценка конкретных свойств диастолы и характеристик патофизиологических проявлений в период диастолы для определения критериев тяжести патологического процесса с помощью адекватных методов. Учитывая эти факты, также представлялось интересным изучить клинико-функциональное состояние, параметры ремоделирования сердца и гемодинамики, нейрогуморального статуса в зависимости от типа дисфункции сердца у пациентов с ХСН. В нашем исследовании подтверждены известные и ранее факты о том, что пациенты с СН-ССФ отличаются от пациентов с классической систолической ХСН по ряду демографических и клинических параметров [67]. Как известно, большинство из них – женщины, для них характерен более старший возрастной состав, связь развития заболевания с АГ. Для пациентов же с ФВ<40% характерна большая выраженность симптомов ХСН (по ФК, дистанции 6-минутной ходьбы, пиковому потреблению кислорода и ШОКС), более низкое качество жизни. При анализе содержания нейрогормонов, в нашем исследовании выявлены значимые отличия по содержанию МНУП у пациентов с сохранной и сниженной ФВ ЛЖ. Как показано в ряде работ, уровень мозгового 85 натрийуретического гормона более тесно соотносится с диастолическим напряжением в стенке ЛЖ, нежели с его конечно-диастолическим давлением [46]. По всей видимости, именно этим объясняется более высокое его содержание у больных с систолической дисфункцией ЛЖ и в нашем исследовании, по сравнению с лицами с изолированной диастолической дисфункцией. При сопоставимом уровне конечно-диастолического давления диастолическое напряжение в стенке ЛЖ будет выше у больных с систолической дисфункцией за счет большего объема ЛЖ [71], [37]. По результатам ряда исследований, уровень МНУП повышается прямо пропорционально тяжести дисфункции миокарда [123], выявлена связь ФВ ЛЖ и уровня МНУП [13]. Это связано с тем, что основным стимулом секреции МНУП является повышение напряжения миокарда при увеличении давления в ЛЖ сердца [19]. Так, исследования уровня и динамики натрийуретических пептидов при повышении давления заполнения ЛЖ (ДЗЛЖ) выявили наличие их тесной корреляционной связи. Было доказано, что параллельно росту ДЗЛЖ (главной гемодинамической величины, определяющей диастолическую функцию) происходит повышение сывороточных МНУП [131]. Соответственно, чем тяжелее дисфункция ЛЖ, тем заметнее преобладание сосудосуживающих систем (прежде всего симпатической и ренин-ангиотензиновой) над сосудорасширяющими системами. Поэтому высокий уровень МНУП отражает не столько активность собственных защитных механизмов, сколько тяжесть имеющейся дисфункции ЛЖ и степень активации симпатической и ренин- ангиотензиновой систем [131]. При ХСН активация САС является одним из ранних нейрогормональных сдвигов, что клинически проявляется повышением концентрации норадреналина в плазме периферической крови [100]. Так и в нашем исследовании у пациентов со сниженной ФВ ЛЖ уровень содержания норадреналина в крови был несколько выше, чем у пациентов с сохраненной его систолической функцией. 86 Важным звеном патогенеза ХСН является нарушение равновесия между симпатическим и парасимпатическими отделами вегетативной нервной системы [149]. Для оценки ее состояния в исследовании изучалась параметры суточной вариабельности ритма сердца. Результаты исследований прошлых лет, таких как UK-HEART [Nolan et al,1998] и ATRAMI [La Rovere et al, 1998], и работ, проведенных в отделе заболевании миокарда и сердечной недостаточности Института Клинической Кардиологии показывают [132], что показатели вариабельности ритма сердца (SDNN) и чувствительности барорефлекса (мс/мм.рт.ст) являются независимыми прогностическими маркерами неблагоприятного прогноза. В данном исследовании рассчитывались значения ВРС во временной и спектральной областях. При сопоставлении средних значений ВРС с имеющимися в литературе референсными нормативными значениями, рассчитанными для здоровых субъектов, значениями все показатели ВРС, полученные в исследовании были ниже. [95] При сравнении изучаемых параметров, у пациентов с систолической ХСН отмечались меньшие значения всех оцениваемых параметров ВРС, что является проявлением большей выраженности дисбаланса между симпатическим и парасимпатическими отделами вегетативной нервной системы. 87 4.2. Сравнение клинических, инструментальных и биохимических показателей у пациентов с ХСН в зависимости от степени нарушения диастолической функции ЛЖ. Учитывая присутствие диастолической дисфункции у всех пациентов с ХСН, включенных в данное исследование, на основании эхокардиографических данных, анализа скоростей трансмитрального потока, ВИВР, Е/Е’ (с учетом возрастных норм) все они были разделены на группы в зависимости от степени нарушения диастолы. Усугубление нарушений диастолического наполнения ЛЖ в зависимости от степени диастолической дисфункции подтверждено рестриктивным типом и методом 4D-ТВГ. трансмитрального Так, потока пациентам были с характерны наихудшие показатели скоростей пикового наполнения желудочка в течение всей диастолы (ПСДН) и в раннюю ее фазу (СДН1/3). Равновесная вентрикулография для оценки диастолической функции сердца используется с 80-х годов прошлого века, c тех пор метод с развитием новой техники и программного обеспечения значительно совершенствовался. Использование диастолическую 4D-томовентрикулографии функцию левого желудочка позволяет в различные оценить фазы диастолического наполнения. Основными показателями, позволяющими проводить оценку диастолической функции сердца, являются наполнение за 1/3 диастолы и максимальная скорость наполнения. Еще в 1991 году было показано, что частота выявления изменений диастолической функции миокарда у больных ИБС при использовании одного из измеряемых параметров составила 77-88,1% [163]. При одновременном использовании обоих критериев, чувствительность их в выявлении изменений процесса диастолы повышалась до 93,2-96,6%. В то же время при использовании эхокардиографии, как показано в исследовании I-PRESERVE, соотношение E/e` подтверждает нарушение диастолы у 81% больных, а увеличение объема левого предсердия у 64% [67]. 88 При сравнении полученных групп, пациенты с рестриктивным типом нарушения диастолы статистически значимо отличалась более тяжелым клиническим состоянием, им были характерны наихудшие показатели переносимости физических нагрузок. Наши результаты позволяют подтвердить полученные и в других исследованиях[161] данные о том, что диастолическая дисфункция является важной детерминантой клинического статуса пациентов с ХСН. Прогрессирование нарушений диастолической функции связано и с изменениями нейрогуморальной регуляции: ранее установлена зависимость показателей вариабельности ритма сердца с показателями диастолической функции левого желудочка. При рестриктивном варианте диастолической дисфункции в 93,3% случаев диагностированы нарушения нейрогуморальной регуляции со смещением симпатовагального баланса в сторону симпатического звена [161]. При сравнении содержания нейрогормонов, у пациентов с различными типами трансмитрального потока, в нашей работе максимальные значения отмечались у пациентов с рестриктивным типом нарушения диастолы. В литературе есть сведения [165], что наличие изолированной диастолической дисфункции ЛЖ у больных ишемической болезнью сердца может сопровождаться существенным снижением ВСР. Некоторые авторы [137] считают, что усиление симпатической регуляции сердечного ритма приводит к уменьшению доли раннего диастолического наполнения, в то время как ваготония сопровождается ее увеличением. Нельзя исключить и предположение [144], что нарушения диастолической функции ЛЖ могут вызвать симпатическую активацию. Есть и другие мнения о характере изменений показателей ВРС у больных ИБС. В своем исследовании Барбараш О. Л. и соавт. [2003] утверждают, что у пациентов ИБС с ДД ЛЖ показатели корреляционных связей ФВ и SDNN были не значимы - 0,210 при р<0,05, при этом достоверной зависимости Е/А и SDNN в данном исследовании не установлено - 0,180 при р>0,05. 89 Однако в другой работе показано, что пациенты с выраженной гипертрофией ЛЖ и развившейся на этом фоне ДД ЛЖ характеризуются дисбалансом ВНС, в частности преобладанием симпатического компонента над парасимпатическим [Рябыкина Г.В., Соболев А.В., 1998]. Нарушения инотропной функции сердца сопровождается нарушением предсердного вклада в диастолическое наполнение ЛЖ во время систолы предсердий и, несомненно, приводит к развитию диастолической дисфункции [Anversa P. et al., 1996]. Бартош Л.Ф. и соавт. [2008] с применением регрессионного анализа установили взаимосвязь показателей диастолического трансмитрального потока крови от средней частоты сердечных сокращений у больных ишемической болезнью сердца с фибрилляцией предсердий (ФП). В исследовании Arora et al [9] сравнивались параметры ВРС у пациентов с систолической сердечной недостаточностью и пациентов с СНССФ. Показатели ВРС, отражающие циркадные колебания ЧСС были значимо ниже у пациентов с систолической СН, по сравнению с группой с сохраненной ФВ ЛЖ. Poulsen и соавторы [96] обнаружили, что пациенты с рестриктивным типом наполнения ЛЖ (пациенты в возрасте 40-75 лет с показателем dT < 140мс) имеют более выраженные нарушения ВРС, чем субъекты с другими типами нарушения трансмитрального потока. В этих работах показатели ВРС слабо, но значимо коррелировали с параметрами диастолической функции левого желудочка. Кроме того, в экспериментальных исследованиях на собаках, нарушения диастолической функции ЛЖ происходили параллельно с ухудшением автономной регуляции. [44] Так и в нашей работе при анализе временных и спектральных показателей суточной ВРС наименьшие значения отмечались в группе пациентов с рестриктивным типом нарушения диастолы, что отражает наибольшую симпатическую активацию, и позволяет предполагать худший прогноз у данной группы пациентов. 90 4.3. Роль радионуклидной 4D-томовентрикулографии в диагностике нарушений насосной функции и диастолического наполнения обоих желудочков у пациентов с сердечной недостаточностью. Равновесная вентрикулография для оценки диастолической функции сердца используется с 80-х годов прошлого века, c тех пор метод с развитием новой техники и программного обеспечения значительно совершенствовался. Появилась возможность не только более качественно, но и количественно характеризовать изменения диастолической функции левого и правого желудочков. Использование 4D-томовентрикулографии позволяет оценить диастолическую функцию левого и правого желудочков в различные фазы диастолического наполнения. Основными параметрами, позволяющими проводить оценку диастолической функции сердца, являются наполнение за 1/3 диастолы и максимальная скорость наполнения. Еще в 1991 году было показано, что частота выявления изменений диастолической функции миокарда у больных ИБС при использовании одного из измеряемых параметров составила 77-88,1% [163]. При одновременном использовании обоих критериев, чувствительность их в выявлении изменений процесса диастолы повышалась до 93,2-96,6%. В то же время при использовании эхокардиографии, как показано в исследовании I-PRESERVE, соотношение E/e` подтверждает нарушение диастолы у 81% больных, а увеличение объема левого предсердия у 64% [67]. Скорость и процент наполнения желудочков в первую 1/3 диастолы характеризует ее начальную фазу (быстрое наполнение). Ранее она считалась фазой пассивного наполнения, отражающей степень диастолического расслабления желудочков за счет изменения жесткостных характеристик миокарда [163]. В последние годы снижение скорости диастолического наполнения в раннюю диастолу связывают, в том числе, и с нарушениями сократимости («присасывающего эффекта») ЛЖ. Поэтому мы попытались использовать методику 4D-ТВГ для тщательной оценки систолической (скорость изгнания крови) и диастолической (скорость диастолического 91 наполнения во весь период, в первую треть диастолы и нарушения конечной фазы диастолы) функции сердца у больных со сниженной (<40%) =ХСН и сохранной (>50%) = СН-ССФ, ФВЛЖ по данным двумерной эхокардиографии. Изменения систолической функции (пиковой скорости систолического изгнания =ПСИ), по данным 4D-томовентрикулографии, четко соответствие низкой выявили ФВЛЖ и сниженного сердечного выброса (скорости изгнания крови) у больных с ХСН и их отсутствие у пациентов с СН-ССФ в отличие от контрольной группы (без признаков ХСН). Полученные результаты позволяют предположить, что умеренные нарушения скоростей систолического движения стенок левого желудочка по длинной оси (часто трактуемые как скрытые систолические расстройства при СН-ССФ) мало определяют реальное снижение скорости систолического опорожнения ЛЖ. Одновременно, у пациентов с СН-ССФ были выявлены серьезные нарушения скоростей наполнения ЛЖ в диастолу (как пиковой = ПСДН на 39,6% (р<0,001) так и в первую треть диастолы = СДН 1/3 на 29,2%). При этом у 84% пациентов регистрировался поздний дополнительный пик диастолического наполнения. Однако у пациентов с ХСН наряду со снижением систолической функции (низкая ФВЛЖ ≈ 28,5% и снижение ПСИ на 58,5% по сравнению с нормой) одновременно выявлялись нарушения диастолического наполнения ЛЖ еще более серьезные, чем при СН–ССФ. Так ПСДН была снижена 60,4%, а СДН 1/3 на 60,7% (оба р<0,001) в сравнении с нормой и на 34,4% (р=0,023) и 44,5% (р=0,03), в сравнении с пациентами с СН-ССФ, соответственно. То есть скорости диастолического наполнения ЛЖ (в том числе в первую треть диастолы) были даже более низкими у пациентов с нарушениями систолической функции сердца. Второй же пик позднего диастолического наполнения ЛЖ (обычно трактуемый как предсердный вклад в коррекцию 92 диастолического наполнения ЛЖ) зарегистрирован у подавляющего большинства пациентов как с ХСН, так и с СН-ССФ. Полученные результаты во многом дополняют наши представления о неразрывности систолической и диастолической функции сердца. Современный взгляд на строение сердечной мышцы предполагает наличие активного сокращения спиральных волокон (так называемый феномен скручивания и раскручивания) в присасывающем эффекте сердечной мышцы в ранний период диастолы [113] . В РФ пионером подобных исследований стал проф. В.Н.Фатенков, суммировавший результаты своих исследований 30-летних в монографии (Фатенков В.Н.. 1990) и относительно недавней обзорной статье. [140] Безусловно, снижение податливости миокарда при увеличении толщины стенок ЛЖ у больных с СН - ССФ затрудняет поступление крови в полость левого желудочка в раннюю диастолу (на 29,2% по нашим данным). Однако, если принять, что больший вклад в фазу ранней диастолы вносит сокращение спиральных волокон (феномен «раскручивания ЛЖ»), становится понятным и объяснимым снижение скорости раннего диастолического наполнения на 60,7% в сравнении с нормой и на 44,5% в сравнении с СН-ССФ у больных с ХСН и низкой ФВЛЖ. При серьезных нарушениях сократимости просто не может не быть нарушений диастолического наполнения сердца. Эту мысль в наиболее четкой форме высказал один из наиболее авторитетных исследователей диастолической функции сердца William Little «...Когда речь заходит о сердечной недостаточности, следует помнить, что диастолическая дисфункция присутствует всегда. Вопрос только в том, насколько выражены систолические расстройства…» [58]. Таким образом, основываясь на полученных данных, можно сделать вывод об универсальности нарушений диастолического наполнения сердца у всех больных с клинической картиной ХСН. Более того, у пациентов с ХСН при наличии нарушений его систолической функции, степень 93 нарушения диастолического выраженной. наполнения ЛЖ оказывается более У больных СН-ССФ с меньшими объемами сердца, более толстыми его стенками, но сохранной сократимостью (ФВЛЖ) имеется меньшее число механизмов, препятствующих оптимальному диастолическому наполнению сердца. Одним из таких механизмов является «присасывающий» эффект, возникающий в левом желудочке, за счет ротационных изменений, связанных со степенью составляющих сокращения спиральных мышечных волокон, внутренний слой сердечной мышцы. В систолу вначале происходит сокращение наружного циркулярного слоя мышц, а в конце спиральных, скручивающих ЛЖ, превращая его к концу выброса в шар. Чем выше скорость изгнания крови в систолу и больший «скручивающий» эффект (зависящий от степени сокращения восходящих спиральных волокон), превращающий ЛЖ к началу диастолы в шар с короткой длинной осью, тем сильнее наполнение в раннюю диастолу. В этот период левый желудочек меняет шаровидную форму на эллипсоидную (в основном за счет сокращения нисходящих спиральных волокон). «Раскручивание» приводит к увеличению объема ЛЖ, что при закрытых створках митрального клапана срабатывает, как вакуумный насос. Это изменение геометрии обеспечивает мощный присасывающий эффект, срабатывающий сразу после открытия створок митрального клапана. Подтверждением этому служит наличие корреляционной связи между скоростью систолического изгнания крови и скоростью диастолического наполнения ЛЖ (в том числе в первую треть диастолы) у больных с ХСН и ее отсутствие у пациентов с СН-ССФ (рис. 25, 26). 94 3.5 3 2.5 2 ПСИ 1.5 1 0.5 0 r=0,61 p=0,00001 0 1 2 3 ПСДН Рис 25. Взаимосвязь скорости изгнания крови в систолу (ПСИ) с пиковой скоростью диастолического наполнения ДЖ (ПСДН) у больных со сниженной систолической функцией сердца 6 5 4 ПСИ 3 2 r=0,27 p=0,2 1 0 0.5 1.5 2.5 3.5 ПСДН Рис 26. Взаимосвязь скорости изгнания крови в систолу (ПСИ) с пиковой скоростью диастолического наполнения ДЖ (ПСДН) у больных с сохранной систолической функцией сердца Философский вопрос о самостоятельности двух форм ХСН и их возможном переходе из одной в другую требует дальнейшего осмысления. Безусловно, легко представить, что у пациентов с умеренным нарушением диастолического наполнения (СН-ССФ) заболевание может прогрессировать, приводя со временем к снижению сократимости и еще большему расстройству диастолического наполнения, замыкая порочный круг. Начальные нарушения систолической функции левого желудочка по 95 длинной оси могут быть стартовой точкой прогрессирующего снижения сократимости и без дополнительных причин [130] . Этому может способствовать и присоединение заболеваний, снижающих сердечный выброс (инфаркт миокарда, миокардит) [24]. Имеются и доказательства прогрессирования болезни без снижения систолической функции сердца, за счет прогрессирования нарушений диастолического наполнения левого желудочка [3]. Но предположить обратный переход больных с уже имеющимися нарушениями систолической функции и более серьезными расстройствами диастолического наполнения в фазу изолированного (явно преобладающего) имеющихся нарушения диастолы преставлений и полученных (СН-ССФ), в на нашем основании исследовании результатов невозможно (трудно). Подобное заключение может свидетельствовать в пользу гипотезы о том, что СН-ССФ гемодинамики) (преимущественно и декомпенсация диастолических плюс систолических диастолические расстройства со сниженной ФВ (комбинация расстройств) могут быть разными стадиями одной болезни. На ранних этапах одно и то же заболевание (ХСН), может иметь разные фенотипические проявления, но универсальный признак – расстройства наполнения левого желудочка имеет разный физиологический смысл (и механизмы) при СН-ССФ и ХСН со сниженной ФВЛЖ. В доступной в настоящее время литературе имеется ограниченное число работ, содержащих информацию о состоянии правого желудочка при ХСН, что в значительной мере объясняется методологическими трудностями его визуализации при использовании ультразвуковых методов томовентрикулографии диагностики. При использовании 4-D- появилась возможность в определённой степени оценивать скоростные и объемные показатели правого желудочка. 96 Нарушения диастолической функции правого желудочка у пациентов с начальной ХСН в ряде работ диагностировали отечественные и зарубежные исследователи [52, 55, 103, 124, 148]. Повышение жесткостных характеристик миокарда является диастолической дисфункции правого наиболее желудочка. ранним признаком Наличие нарушений диастолического наполнения правого желудочка у пациентов с ИБС и начальной ХСН, выявленное в ряде исследований, доказывает, что ишемическое ремоделирование миокарда происходит однонаправлено в обоих желудочках сердца. Полученные данные, вероятно, указывают на проявление компенсаторных возможностей правого желудочка на фоне повышения преднагрузки, обусловленной диастолической дисфункцией левого желудочка. В 1995 году Т.А. Казанской, В.А. Фроловым была завершена работа, посвященная изучению морфофункциональных особенностей миокарда правого желудочка [146]. Экспериментально было доказано, что адаптационно- приспособительные возможности правого желудочка значительно более выражены по сравнению с левым. В условиях стресса, в том числе и связанного с ишемией, в кардиомиоцитах правого желудочка повышается количество и активность энергообразующих органелл. За счет этого «тонкостенный» правый желудочек без развития значительной гипертрофии своего миокарда может увеличить полезную работу, по разным источникам, в 3 - 11 раз [136], [158]. Изучению систолической и диастолической функции миокарда правого желудочка у больных ИБС с ХСН II–IV ФК посвящено исследование Фоминой И.Г. и др. Методом оценки функции обоих желудочков в данной работе также была выбрана равновесная вентрикулография. Полученные результаты показывают, что клинические проявления ХСН различной степени у больных с ИБС определяются нарушениями инотропной функции не только ЛЖ, но и ПЖ, при этом страдают и систолическая, и диастолическая функции обоих желудочков [145]. Степень снижения систолической и диастолической функции ПЖ, по 97 мнению авторов, является важным показателем истощения компенсаторных возможностей миокарда и существенно влияет на тяжесть клинических проявлений ХСН. Из-за отсутствия достоверной корреляционной взаимосвязи между параметрами наполнения ПЖ и массой миокарда ЛЖ Myslinski W. и соавт. [72] не удалось подтвердить влияние гипертрофии ЛЖ на ДФПЖ, хотя у пациентов с мягкой и умеренной АГ было выявлено достоверное (р < 0,001) по сравнению с контрольной группой утолщение свободной стенки ПЖ и МЖП, а также увеличение максимальной и интегральной скоростей позднего наполнения ПЖ с уменьшением отношения Е / А. Таким образом, между нарушением ДФПЖ и массой миокарда ЛЖ отсутствует прямая зависимость, возможно, обусловленная индивидуальными генетическими особенностями, которые требуют дальнейших исследований. Попытки выявления корреляции между показателями диастолического наполнения ПЖ и показателями ремоделирования ЛЖ в нашем исследовании также не выявили их взаимосвязи. Выявлению взаимосвязи между ФВ левого и правого желудочков сердца у пациентов с тяжелой систолической ХСН посвящена работа Ravi V. Desai et al. [97]. Авторы проанализировали результаты равновесной вентрикулографии с определением ФВ обоих желудочков у 2008 пациентов, включенных в исследование BEST [110]. Полученные результаты позволили сделать вывод, что для пациентов с выраженной систолической ХСН характерна сниженная ФВ ПЖ, что в свою очередь, ассоциировано с плохим прогнозом у данной категории пациентов [92]. Авторы считают целесообразным внедрение измерения фракции выброса правого желудочка методом радионуклидной вентрикулографии в глобальную клиническую практику. Анатомически фиброзно-мышечным внутригрудным объединенные аппаратом, давлением, общей желудочки системой перегородкой, сердца кровоснабжения, перикардом подвержены и тесному 98 механическому и функциональному взаимодействию [156], что позволяет рассматривать сердце как механическое единое целое или синцитиум [56]. Межжелудочковое взаимодействие выражается во взаимном влиянии сократимости, пост- и преднагрузки обоих желудочков, их взаимозависимости во время фаз систолы и диастолы как в норме, так и при поражениях миокарда [156]. По данным Жаринова О.И. и соавт., у больных с АГ изменения диастолической функции ПЖ происходят параллельно с изменениями диастолического наполнения ЛЖ, однако формируются позже [143]. В нашем исследовании, более выраженные расстройства систолической и диастолической функций правого желудочка отмечались у пациентов с систолической ХСН, в сравнении с пациентами с СН-ССФ. В то же время, для пациентов с систолической ХСН были характерны и чуть большие размеры ПЖ, некоторое снижение его ФВ. Была также выявлена корреляционная взаимосвязь ряда показателей, отражающих нарушения систолической и диастолической функций обоих желудочков, что подтверждает их анатомическую целостность и тесное функциональное взаимодействие. Главной же находкой можно считать нарушения диастолического наполнения ПЖ, опережающих по времени его дилатацию и снижение сократимости. Эти изменения можно трактовать, как компенсаторную перегрузку правых отделов сердца, максимально выраженную у больных с ХСН и сниженной ФВ ЛЖ, что вероятно обусловлено перегрузкой ПЖ давлением, связанным со вторичной венозной лёгочной гипертензией. Основываясь на полученных результатах, можно судить об однонаправленном характере изменений параметров правого желудочка сердца у пациентов с систолической ХСН и СН-ССФ ЛЖ. Однако нарушения функции правого желудочка в нашем исследовании желудочка менее выражены, в сравнении с аналогичными параметрами левого желудочка, что 99 не позволяет сделать вывод об их изолированном влиянии на функциональный статус данных групп пациентов. 4.4. Взаимосвязь показателей ремоделирования, скоростей систолы и диастолы, полученных методом 4D-ТВГ и ЭхоКГ. При проведении однофакторного корреляционного анализа, была выявлена сильная корреляционная связь между показателями, отражающими систолическую функцию ЛЖ, а также КДО, КСО. Что подтверждено и в ряде аналогичных исследований [46]. Корреляционный анализ выявил также взаимосвязь между рядом показателей, характеризующих диастолическую функцию левого желудочка (ПСДН по данным 4D-ТВГ и пиком Е трансмитрального потока по данным ЭхоКГ (r=0,34, р=0,01), ПСДН2 и пиком А (r=0,27, р=0,04). С помощью УЗоценки мы оцениваем линейные скорости кровотока (см/с). Метод 4D-ТВГ даёт значения объёмных скоростей (мл/с или КДО/с). В норме наполнение левого желудочка происходит преимущественно в раннюю диастолу, на долю которой приходится до 90% от объёма крови, поступающей в левый желудочек за период наполнения. Величина раннего диастолического градиента давления определяется скоростью расслабления миокарда левого желудочка, его присасывающим эффектом (эластической отдачей) и давлением в левом предсердии в момент открытия митрального клапана (пик Е); а позднего градиента (пик А) — сократимостью левого предсердия, его объёмом перед предсердной систолой и податливостью левого желудочка. Основными показателями, позволяющими проводить оценку диастолической функции сердца методом 4D-ТВГ, являются наполнение за 1/3 диастолы и максимальная скорость наполнения. В ряде исследований получены данные трансмитрального о наличии кровотока корреляции (линейные между скорости) УЗ-параметрами и показателями радионуклидных методик (объёмные скорости). Так, максимальная скорость наполнения за первую треть диастолы соответствует УЗ-скорости потока Е 100 трансмитрального кровотока, средняя скорость наполнения ЛЖ за первую треть диастолы – интегралу линейной скорости Е. а время до максимальной скорости наполнения – ВИВР. Наличие корреляционной связи между показателями, полученными при помощи данных методик, подтвержденные и ранее в ряде аналогичных исследований [106] позволяет делать вывод о возможности применения 4DТВГ в дополнение к ЭхоКГ для количественной оценки параметров диастолического наполнения ЛЖ. 4.5. Изменение клинических, инструментальных и биохимических показателей у пациентов с систолической ХСН в зависимости от статуса компенсации. Одной из задач нашей работы являлась оценка зависимости функционального состояния, параметров вариабельности ритма сердца, нейрогуморального статуса от статуса компенсации ХСН. В исследование были включены 20 пациентов с систолической ХСН, имевших признаки декомпенсации кровообращения на момент включения, что было подтверждено рентгенологическими и клиническими данными. Данной группе пациентов полный спектр обследования проводился трижды: исходно, после компенсации ХСН и через 6 месяцев наблюдения. Положительная динамика в состоянии пациентов при достижении компенсации находила свое отражение как в улучшении функционального класса ХСН, увеличении дистанции 6-минутной ходьбы, уменьшении баллов по ШОКС, улучшении качества жизни, так и в уменьшении содержания норадреналина и МНУП. Корреляция концентрации МНУП со степенью желудочковой дисфункции, конечно-диастолическим давлением, клинической картиной заболевания, функциональным классом пациента была и ранее продемонстрирована в ряде работ[66], [122]. Однако, до сих пор ведутся споры относительно того, можно ли по изменению содержания 101 мозговых натрийуретических гормонов судить о динамике состояния больного. Так, в нескольких исследованиях подтвержден тот факт, что серийное определение МНУП позволяет более четко контролировать ход лечения [114], [47]. В нашем исследовании, при анализе параметров вариабельности ритма сердца у пациентов с проявлениями декомпенсации кровообращения выявлено исходное снижение временных и спектральных показатели со смещением вегетативного баланса в сторону преобладания симпатической нервной системы. Так, ранее было показано, что низкочастотные колебания ЧСС обязаны своим происхождением обоим отделам вегетативной нервной системы, причем парасимпатическому ее отделу – примерно наполовину. При анализе ВРС специфическим маркером дисрегуляции вегетативной нервной системы являются изменения низкочастотной составляющей (LF) спектра.[132] У наших пациентов по достижении состояния компенсации отмечалось статистически значимое увеличение данных показателей. Кратковременная активация САС при декомпенсации ХСН носит компенсаторный характер благодаря целому ряду механизмов: она обеспечивает поддержание нормальной насосной функции сердца через повышение частоты сердечных сокращений и сократимости миокарда; поддерживает АД в условиях сниженного сердечного выброса, вызывая констрикцию артериол; потенцирует веноконстрикцию, обеспечивая венозный возврат и повышение давления наполнения сердца и сердечного выброса через механизм Франка-Старлинга [28]. Результаты проведенных к настоящему времени исследований подтверждают предположение о том, что нарушение функции вегетативной нервной системы играет важную роль в определении прогноза декомпенсированных больных. Результаты исследования UK-HEART [Nolan et al,1998] и ATRAMI [La Rovere et al, 1998], как и работ, проведенных в отделе заболевании миокарда и сердечной недостаточности Института 102 Клинической Кардиологии показывают [132], что показатели вариабельности ритма сердца (SDNN) и чувствительности барорефлекса (мс/мм. рт. ст) являются независимыми маркерами неблагоприятного прогноза. Изменение отдельных параметров ВРС у пациентов с ХСН при достижении состояния компенсации можно расценить как дополнительный факт подтверждения улучшения нейрогормонального профиля у данной категории больных. В работе Rydlewska A et al. показатели вариабельности ритма и чувствительности барорефлекса сравнивались у пациентов находящихся в состоянии декомпенсации и пациентов со стабильным течением ХСН. [101] Результаты исследования демонстрируют, что эпизод декомпенсации ХСН связан с серьезными расстройствами ВРС и чувствительности барорефлекса. Эти показатели улучшались в течение нескольких дней на стандартной терапии по достижении клинической стабилизации. К этому времени определяемые параметры у пациентов с декомпенсацией становились схожими с пациентами со стабильным течением ХСН, однако оставались в пределах аномальных значений, указывающих на патологическое состояние. Исследуемые показатели вегетативного тонуса являются подтверждением того, что пациенты с декомпенсацией ХСН имеют более выраженные нарушения системы рефлекторной регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы в сравнении с пациентами со стабильным течением ХСН. Авторами ставится вопрос о том, являлась ли декомпенсация кровообращения причиной или следствием снижения ВРС и чувствительности барорефлекса? Предлагаются две гипотезы: вегетативный дисбаланс является дополнительным фактором, ускоряющим развитие декомпенсации ХСН или, с другой стороны, нарушение рефлекторных механизмов могло сделать этих пациентов более восприимчивыми к другим факторам ускорения декомпенсации. Высказывается также предположение, 103 что те пациенты, у которых отмечается более выраженный автономный дисбаланс, имеют априори более высокую вероятность декомпенсации. В достигших состояния компенсации (исходно имеющих проявления декомпенсации) выявлены более нашем исследовании выраженные нарушения у пациентов, показателей ВРС и содержания нейрогормонов, в сравнении с пациентами со стабильным течением ХСН, что может свидетельствовать (предсказывать) с высокой вероятностью опасность новых срывов компенсации 104 ВЫВОДЫ. 1. По данным 4D-томовентрикулографии нарушения функции диастолического наполнения ЛЖ более выражены у больных ХСН с систолической дисфункцией по сравнению с пациентами с СН-ССФ, что свидетельствует о неразрывности систолической и диастолической функции сердца. 2. Наличие корреляционной связи между скоростью систолического изгнания крови и скоростью диастолического наполнения ЛЖ (в том числе в первую треть диастолы) по данным 4D-томовентрикулографии у больных с ХСН и ее отсутствие у пациентов с СН-ССФ, свидетельствует о различии механизмов нарушения диастолической функции сердца у данных групп пациентов. 3. Нарушения диастолического наполнения ПЖ, опережают по времени его дилатацию и снижение сократимости. 4. Между значениями показателей, отражающих нарушения систолической и диастолической функций обоих желудочков по данным 4D-ТВГ имеется корреляционная связь, что подтверждает их анатомическую целостность и тесное функциональное взаимодействие. 5. Для больных ХСН с более выраженной степенью нарушений диастолической функции ЛЖ характерны худшие показатели клинического состояния (ФК, количество баллов по ШОКС), большая активация нейрогормональных систем, более низкие показатели ВРС вне зависимости от типа дисфункции ЛЖ (сниженная или сохранная ФВ ЛЖ). 105 Практические рекомендации. Применение 4D-томовентрикулографии в дополнение к ЭхоКГ у пациентов с клиническими проявлениями ХСН позволяет производить оценку параметров ремоделирования ЛЖ, нарушений его систолической функции и диастолического наполнения. Определение параметров ПЖ с помощью 4D-ТВГ способствует выявлению нарушений его диастолического наполнения, опережающих по времени дилатацию и снижение компенсаторную перегрузку правых сократимости, отделов что отражает сердца, способствует выявлению наиболее тяжелых категорий пациентов. Комплексная оценка состояния вегетативной регуляции кровообращения на основании изучения нейрогормонального статуса, анализа ВРС у больных с ХСН может способствовать выявлению более тяжёлых категорий пациентов, определять с высокой вероятностью опасность новых срывов компенсации. 106 Приложение 1. Классификация ХСН ОССН 2002 Стадии ХСН Начальная стадия заболевания (поражения) сердца. Гемодинамика не I ст. нарушена. Скрытая сердечная недостаточность. Бессимптомная Функциональные классы ХСН (могут изменяться на фоне лечения как в одну, так и в другую сторону) I ФК Повышенную нагрузку больной переносит, но она может сопровождаться одышкой и/или замедленным восстановлением сил. дисфункция ЛЖ. Клинически выраженная стадия заболевания (поражения) сердца. IIA Нарушения гемодинамики в одном из ст. кругов кровообращения, выраженные умеренно. Адаптивное II ФК ремоделирование сердца и сосудов. Тяжелая стадия заболевания (поражения) сердца. Выраженные IIБ изменения гемодинамики в обоих ст. кругах кровообращения. Дезадаптивное ремоделирование сердца и сосудов. Незначительное ограничение физической активности: в покое симптомы отсутствуют, привычная физическая активность сопровождается утомляемостью, одышкой или сердцебиением. III ФК Конечная стадия поражения сердца. Выраженные изменения гемодинамики III и тяжелые (необратимые) структурные IV ст. изменения органов-мишеней (сердца, ФК легких, сосудов, головного мозга, почек). Финальная стадияремоделирования органов. Ограничения физической активности отсутствуют: привычная физическая активность не сопровождается быстрой утомляемостью, появлением одышки или сердцебиения. Заметное ограничение физической активности: в покое симптомы отсутствуют, физическая активность меньшей интенсивности по равнению с привычными нагрузками сопровождается появлением симптомов. Невозможность выполнить какуюлибо физическую нагрузку без появления дискомфорта; симптомы СН присутствуют в покое и усиливаются при минимальной физической активности. 107 Приложение 2. Шкала оценки клинического состояния при ХСН (ШОКС) (модификация В. Ю. Мареева, 2000). 1. Одышка: 0 – нет, 1 – при нагрузке, 2 – в покое 2. Изменился ли за последнюю неделю вес: 0 – нет, 1 – увеличился 3. Жалобы на перебои в работе сердца: 0 – нет, 1 – есть 4. В каком положении находится в постели: 0 – горизонтально, 1 – с приподнятым головным концом (+2 подушки), 2 – 1+ночные удушья, 3 – сидя 5. Набухшие шейные вены: 0 – нет, 1 – лежа, 2 – стоя 6. Хрипы в легких: 0 – нет, 1 – нижние отделы (до 1/3), 2 – до лопаток (до 2/3), 3 – над всей поверхностью легких 7. Наличие ритма галопа: 0 – нет, 1 – есть 8. Печень: 0 – не увеличена, 1 – до 5 см, 2 – более 5 см 9. Отеки: 0 – нет, 1 – пастозность, 2 – отеки, 3 – анасарка 10. Уровень САД: 0 – >120, 1 – (100–120), 2 – <100 мм рт. ст. 108 Список литературы. 1. Adam W.E., Tarbonsha A., Bitter F. Equilibrium (gated) radionuclide ventriculography. Cardiovasc Radiol 1978;2:161—173. 2. Ahmed MW, Kadish AH, Parker MA et.al. Effect of pharmacological adrenergic stimulation on heart rate variability. Circulation. 1994; 24:1082-1090. 3. Aizawa et al. Circulation. J 2011; 75: 596–602. 4. Akinboboye O, Nichols K, Wang Y, Dim UR, Reichek N (2005) Accuracy of radionuclide ventriculography assessed by magnetic resonance imaging in patients with abnormal left ventricles. J Nucl Cardiol 12(4):418–427 5. Akselrod S, Gordon D, Ubel FA et.al. Power spectrum analysis of heart rate fluctuation: a quantitative probe of beat-to-beat cardiovascular control. //Science 1981; 213:220-222. 6. Alcan K.E., Robeson W., Graham M.C. Fourier amplitude and phase analysis in the clinical evaluation of patients with cardiomyopathy. Clin Nucl Med 1984; 9:314—323. 7. Alcan KE, Robeson W, Graham MC. Fourier amplitude and phase analysis in the clinical evaluation of patients with cardiomyopathy. Clinical Nuclear Medicine, 1984; 9(6):314-323. 8. Appleton C., Hatle L. The natural history of left ventricular filling abnormalities: assessment by two-dimensional and Doppler echocardiography. Echocardiography 1992; 9:437—457. 9. Arora R, Krummerman A, Vijayaraman P, et al. Heart rate variability and diastolic heart failure. PACE 2004; 27: 299–303. 10. ATRAMI : a mark in the quest for the prognostic vaiue of autonomic markers. Eur. Heart J 1998; 19: 1593-95. 11. Barat J. L., Brendel A. J., Colle J. P. et al. Quantitative analysis of left ventricular function using gated single photon emission tomography. Jour nal of Nuclear Medicine, 1984; 25(11):1167–1174. 12. Batin PD, Nolan J. Assessment of autonomic function: reflex testing or variability analisis? J Amb Mon. 1996; 9: 255-73. 13. Bay M, Kirk V, Parner J et al NT-proBNP: a new diagnostic screening tool to differentiate between patients with normal and reduced left ventricular systolic 109 function. Heart. 2003; 89 (2): 150-154. 14. Berman D.S., Salel A.F., DeNardo G.L. et al. Clinical assessment of left ventricular regional contraction patterns and ejection fraction by high-resolution gated scintigraphy. Journal of Nuclear Medicine 1975;16:865—874. 15. Bigger JT, Fleiss JI, Steiman RC. Variability in healthy, middle aged peraons compared with patients with chronic coronary heart disease or recent acute myocardial infarction. Circulation 1995; 91:1936-1943. 16. Bilge A.R., Jobin E., Jerard et al. Circadian variation of autonomic tone assessed by heart rate variability analysis in healthy subjects and in patients with chronic heart failure. Eur Heart J. 1998; 19(Suppl.): 369. 17. Bursi F, Weston SA, Redfield MM et al. Systolic and Diastolic Heart Failure in the Community. JAMA. 2006; 296 (18): 2209-2216. 18. Cleland JG, Swedberg K, Follath F et al. The EuroHeart Failure survey programme a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis. Eur Heart J. 2003;24 (5):442–463. 19. Clerico A, Ierasi G, Mariani G. Pathophysiologic relevance of measuring the plasma levels of cardiac natriuretic peptide hormones in humans. Horm Metab Res. 1993; 31 (9: 487-498). 20. Cowie MR, Fox KF, Wood DA et al. Hospitalization of patients with heart failure: a population-based study. Eur Heart J. 2002;23 (11): 877–885. 21. Daou D. et al. Left ventricular function estimated with ECG-gated blood pool SPECT: Comparison of two different processing softwares. J Nucl Med 2001;(abstract) 42:137. 22. Daou D., Van Kriekinge S.D., Coaguila C. et al. Automatic quantification of right ventricular function with gated blood pool SPECT. J Nucl Cardiol 2004;11:293—304. 23. De Bondt P, Nichols KJ, De Winter O et al (2006) Comparison among tomographic radionuclide ventriculography for computing left and right ventricular normal limits. J Nucl Cardiol 13(5):675–684. 24. De Keulenaer GW, Brutsaert DL. Diastolic heart failure: a separate disease or selection bias? Prog Cardiovasc Dis. 2007; 49(4):275-283. 110 25. Dokainish H., Zoghbi W., Lakkis N., et al. Incremental predictive power of B-type natriuretic peptide and tissue Doppler echocardiography in the prognosis of patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2005;45:1223-1226. 26. Ellis B.L., Sampson C.B. Radiolabelling of blood cells-theory and practice. In: Sampson CB, editor. Textbook of radiopharmacy theory and practice. 3rd ed. Amsterdam: Gordon and Breach Science 1999;83—104. 27. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Heart Journal (2012) 33, 1787–1847. 28. Esler M, Kaye D, Lambert G, et al. Adrenergic nervous system in heart failure.Am J Cardiol 1997; 80: 7-14. 29. Faber T.L., Stokely E.M., Templeton G.H. et al. Quantification of threedimensional left ventricular segmental wall motion and volumes from gated tomographic radionuclide ventriculograms. J Nucl Med 1989;30:638—649. 30. Feigenbaum H. Echocardiography. 4−th edition. Philadelphia: Lea-Febirger, 1987. 580. 31. Firstenberg M., Greenberg N., Main M., et al. Determinants of diastolic myocardial tissue Doppler velocities: influences of relaxation and preload. J Appl Physiol 2001;90:299—307. 32. Gaasch WH, Delorey DE, St John Sutton MG, Zile MR. Patterns of structural and functional remodeling of the left ventricle in chronic heart failure. Am J Cardiol. 2008 Aug 15;102(4):459-62. 33. Gardin J., Dabestini A., Takenaka K., et al. Effect of imaging view and sample volume location on evaluation of mitral flow velocity by pulsed Doppler echocardiography. Am J Cardiol 1986;57:1335—1339. 34. Germano G., Berman D.S. Clinical Gated Cardiac SPECT. Blackwell Futura, 2006. 35. Gleland JG, Tendera M, Adamus J et al. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J. 2006; 27 (19): 23382345. 111 36. Hama N, Itoh H, Shirakami G et al. Rapid ventricular induction of brain natriuretic peptide gene expression in experimental myocardial infarction. Circulation. 1995; 92 (6): 1558-1564. 37. Hama N, Itoh H, Shirakami G et al. Rapid ventricular induction of brain natriuretic peptide gene expression in experimental myocardial infarction. Circulation. 1995; 92 (6): 1558-1564. 38. Hillis G., Møller J., Pellikka P., et al. Noninvasive estimation of left ventricular filling pressure by E/e´ is a powerful predictor of survival after acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2004;43:360-367. 39. Hogg K, Swedberg K, McMurray J. Heart Failure with preserved left ventricular systolic function. Epidemiology, Clinical Characteristics, and Prognosis. J Am Coll Cardiol. 2004;43 (3):317–327. 40. Hunt PJ, Yandle TG, Nicholls MG et al. The amino-termanal portion of probrain natriuretic peptide (pro-BNP) circulates in human plasma. Biochem Biophys Res Commun. 1995; 214 (3): 1175-1183. 41. Hurrel DG, Nishimura RA, Ilstrup DM, Appleton CP. Utility of preload alteration in assessment left ventricular filling pressure by Doppler echocardiography: a simultaneous catheterization and Doppler echocardiographic study. J Am Coll Cardiol. 1997; 30 (2): 459-467. 42. Increasing awareness and improving the management of heart failure in Europe: the IMPROVEMENT of HF initiative. The Study Group on Diagnosis of the Working Group on Heart Failure of The European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 1999;1 (2):139–144. 43. Ishida Y., Meisner J., Tsujioka K., et al. Left ventricular filling dynamics: influence of left ventricular relaxation and left atrial pressure. Circulation 1986;74:187—196. 44. Ishise H, Asanoi H, Ishizaka S, et al. Time course of sympathovagal imbalance and LV dysfunction in conscious dogs with heart failure. J Appl Physiol 1998;84:1234–41. 45. Iwanaga Y, Nishi I, Furuiichi S et al. B-type natriuretic peptide strongly reflects diastolic wall stress in patients with chronic heart failure: comparison between systolic and diastolic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2006; 47 (4): 742112 748. 46. Hacker M., Hoyer X. et al. Clinical validation of the gated blood pool SPECT QBS processing software in congestive heart failure patients: correlation with MUGA, first-pass RNV and 2D-echocardiography. Int J Cardiovasc Imaging. 2006 Jun-Aug;22(3-4):407-16. 47. Jourdain P., Funck F, Gueffet P. et al. Benefits of BNP plasma levels for optimizing therapy: the systolic heart failure treatment supported by BNP multicenter randomized trial (STABS-BNP). J Am Coll Cardiol. 2007; 49 (16): 1733-1739. 48. Kitabatake A., Inoue M., Asao M., et al. Transmitral blood flow reflecting diastolic behavior of the left ventricle in health and disease—a study by pulsed Doppler technique. Jpn Circ J 1982;46:92—102. 49. Kitzman DW, Little WC, Brubaker PH et al. Pathophysiological characterization of isolated diastolic heart failure in comparison to systolic heart failure. JAMA. 2002; 288 (17): 2144-2150. 50. Kjaer A., Lebech A.M., Hesse B., Petersen C.L. Right-sided cardiac function in healthy volunteers measured by first-pass radionuclide ventriculography and gated blood-pool SPECT: comparison with cine MRI. Clinical Physiological Functional Imaging 2005;25:344—349. 51. Klein A., Hatle L., Taliercio C., et al. Prognostic significance of Doppler measures of diastolic function in cardiac amyloidosis: a Doppler echocardiography study. Circulation 1991;83:808—816. Klima и P , Lee M Y , Guerrero J L et al Determinants of maximal right 52. ventricular function role of septal shift. J Thorac Cardiovasc Surg – 2002. Jan: 7280. 53. La Rovere MT, Bigger JT, Marcus FI et al. Baroreflex sensitivity and heart rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction. Lancet 1998;351:478-484. 54. Lainchbury JG, Campbell E, Frampton CM et al. Brain natriuretic peptide and N-terminal brain natriuretic peptide in the diagnosis of heart failure in patients with acute shortness of breath. J Am Coll Cardiol. 2003; 42 (4): 728-735. 55. Legrand V, Chevigne M, Foulon J Evaluation of right ventricular function by 113 gated blood-pool scintigraphy. J Nucl Med- 1983; 24: 886-893. 56. Li K.S., Santamore W.P. Contribution of each wall to biventricular function. Cardiovasc. Res. 1993; 27(5): 792−800. 57. Lipke C., Kuhl H., Nowak B, Kaiser H-J. Validation of 4D-MSPECT and QGS for quantification of left ventricular volumes and ejection fraction from gated 99m Tc-MIBI SPET: comparison with cardiac magnetic resonance imaging. Eur Nucl Med. 2004; 31 (4): 482-490. 58. Little W., Ohno M., Kitzman D., et al. Determination of left chamber stiffness from the time for deceleration of early left ventricular filling. Circulation 1995;92:1933—1939. 59. Malik M, Gamm AJ. Heart rate variability. Clin Cardiol. 1990; 13: 570-6. 60. Malik M., Hnatkova K., Camm A.J. et al. Predictive power of depressed heart rate variability and increased heart rate in post infarction patients with redused left ventricular ejection fraction. Eur Heart J. 1997; 18(Suppl.): 90. 61. Malliani A, Lombardi P, Pagani M. Power spectrum analysis of heart rate variability: a tool to explore neural regulatory mechanisms. Br Heart J. 1994; 71: 1-2. 62. Massie BM, Carson PE, McMurray JJ et al. Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2008; 359 (23): 2456-2467. 63. Mate E., Mester J., Csernay L. et al. Three-Dimensional Presentation of the Fourier Amplitude and Phase: A Fast Display Method for Gated Cardiac BloodPool SPECT. J Nucl Med 1992;33:458—462. 64. Maublant J., BaillyP., Mestas D., et al. Feasibility of gated single photon emission transaxial tomography of the cardiac blood pool. Radiology, 1983;146(3):837–839. 65. McAlister FA, Teo KK, Taher M et al. Insights into the contemporary epidemiology and outpatient management of congestive heart failure. Am Heart J. 1999;138 (1 Pt 1):87–94. 66. McDonagh T.A., S.D. Robb, D.R.Mardoch, J.J. Morton. Biochemical detection of left-ventricular systolic dysfunction. Lancet 1998;351:9-13/ 67. Michael R. Zile and Dirk L. Brutsaert. New Concepts in Diastolic Dysfunction and Diastolic Heart Failure: Part I: Diagnosis, Prognosis, and 114 Measurements of Diastolic Function. Circulation 2002, 105:1387-1393. 68. Miyagishima K, Hiramitsu S, Kimura H, Mori K, Ueda T, Kato S, Kato Y, Ishikawa S, Iwase M, Morimoto S, Hishida H, Ozaki Y. Long term prognosis of chronic heart failure: reduced vs preserved left ventricular ejection fraction. Circulation Journal. 2009 Jan;73(1):92-9 69. Moore M.L., Murphy P.H., Burdine J.A. ECG-gated emission computed tomography of cardiac blood pool. Radiology 1980;134:233—235. 70. Mosser M, Lehofer M, Sedminek A. Heart rate variability as a prognostic tool in cardiology. A contribution to the problem from a theoretical point of view. // Circulation 1994; 90:1078-1082. 71. Mukoyama M, Nakao K, Hosoda K et al. Brain natriuretic peptide as novel cardiac hormone in humans. Evidence for an exquisite dual natriuretic peptide system, atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide. J Clin Invest. 1991; 87 (4): 1402-1412. 72. Myslinski W, Mosiewicz J, Ryczak E et al. Right ventricular function in systemic hypertension. J Human Hypertension. 1998;12 (3):149-155. 73. Nagueh S., Kopelen H., Quiñones M. Assessment of left ventricular filling pressures by Doppler in the presence of atrial fibrillation. Circulation 1996;94:2138—2145. 74. Nagueh S., Lakkis N., Middleton K., et al. Doppler estimation of left ventricular filling pressures in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1999;99:254—261. 75. Nagueh S., Middleton K., Kopelen H., et al. Doppler tissue imaging: a noninvasive technique for evaluation of left ventricular relaxation and estimation of filling pressures. J Am Coll Cardiol 1997;30:1527—1533. 76. Nagueh S., Mikati I., Kopelen H., et al. Doppler estimation of left ventricular filling pressure in sinus tachycardia: a new application of tissue Doppler imaging. Circulation 1998;98:1644—1650. 77. Nguyen JS, Lakkis NM, Bobek J, Goswami R, Dokainish H. Systolic and diastolic myocardial mechanics in patients with cardiac disease and preserved ejection fraction: impact of left ventricular filling pressure. J Am Soc Echocardiogr. 2010; 23(12): 1273-80. 115 78. Nichols K., Dim U., Wang Y., Akinboboye O. Gated blood pool SPECT right ventricular function measurements in patients with prior-MI and CHF. J Nucl Cardiol 2003;12:110—110. 79. Nichols K., Saouaf R., Ababneh A.A. et al. Validation of SPECT equilibrium radionuclide angiographic right ventricular parameters by cardiac magnetic resonance imaging. J Nucl Cardiol 2002;9:153—160. 80. Nichols K.J., Van Tosh A., DeBondt P. et al. Normal limits of gated blood pool SPECT count-based regional cardiac function parameters. The International Journal of Cardiovascular Imaging 2008;24:7:717—725. 81. Nishikimi T, Yoshihara F, Morimoto A et al. Relationship between left ventricular geometry and natriuretic peptide levels in essential hypertension. Hyoerension. 1996; 28 (1): 22-30. 82. Nishimura R., Abel M., Hatle L., et al. Assessment of diastolic function of the heart: background and current applications of Doppler echocardiography. Part II: clinical studies. Mayo Clin Proc 1989;64:181—204. 83. Nishimura RA, Tajik AJ. Evaluating of diastolic filling of left ventricle in health and disease: Doppler echocardiography is the clinician’s Rosetta Stone. J Am Coll Cardiol. 1997; 30 (1): 8-18. 84. Nolan J, Batin PD, Andrews R, et al. Prospective study of heart rate variability and mortality in chronic heart failure. Results of the United Kingdom heart failure evaluation and assessment of risk trial (UK-Heart). Circulation 1998;98:1510-16. 85. O’Connell W., Schreck C.E., Moles M.P., Botvinick E.H. A unique method to quantitate ventricular synchrony with gated equilibrium blood pool (MUGA) imaging. J Nucl Med 2004;45:175. 86. Odagiri K, Yasushi Wakabayashi Y, Tawarahara K,Kurata et al. Evaluation of right and left ventricular function by quantitative blood-pool SPECT (QBS): Comparison with conventional methods and quantitative gated SPECT (QGS) Annals of Nuclear Medicine Vol. 20, No. 8, 519-526, 2006. 87. Oki T., Tabata T., Yamada H., et al. Clinical application of pulsed Doppler tissue imaging for assessing abnormal left ventricular relaxation. Am J Cardiol 1997;79:921—928. 116 88. Oldershow P., Bishop A. The difficulties of assessing right ventricular function. Brit. Heart J. 1995; 74: 99−100. 89. Owan TE, Hodge DO, Herges RM et al. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2006;355 (3):251– 259. 90. Paulus WJ, Tschope C, Sanderson JE et al. How to diagnose diastolic heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2007; 28 (20): 2539-2550. 91. Pedersen F, Raymond I, Madsen LH, Mehlsen J et al. Echocardiographic indices of left ventricular diastolic dysfunction in 647 individuals with preserved left ventricular systolic function. Eur J Heart Fail. 2004; 6 (4): 439-447. 92. Philippe Meyer, Gerasimos S. Filippatos, Mustafa I. Ahmed, Ami E. Iskandrian et al. Effects of Right Ventricular Ejection Fraction on Outcomes in Chronic Systolic Heart Failure. Circulation 2010, 121:252-258. 93. Pinamonti B., Di-Lenarda A., Sinagra G., Camerini F. Restrictive left ventricular filling pattern in dilated cardiomyopathy assessed by Doppler echocardiography: clinical, echocardiographic and hemodynamic correlations and prognostic implications. Heart muscle Disease Study Group. J Am Coll Cardiol 1993;22:808—815. 94. Pitzalis MV, Mastropasqua F, Massari F et al. Breathing rate modifies heart rate variability measures. Eur Heart J 1996; 17: 383. 95. Ponikowski P., Anker S., Chua TP, et al: Depressed heart rate variability as an independent predictor of death in chronic congestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1997;79:1645-1650. 96. Poulsen SH, Jensen SE, Moller JE, Egstrup K. Prognostic value of left ventricular diastolic function and association with heart rate variability after a first acute myocardial infarction. Heart 2001;86:376–80. 97. Ravi V. Desai, Philippe Meyer, Musyafa I.ahmed, Marjan Mujib et al. Relationship between left and right ventricular ejection fractions in chronic advanced systolic heart failure: insights from the BEST trial. European J. of Heart Failure. 2010; 13: 392-397. 117 98. Redfield M., Jacobsen S., Burnett J., et al. Burden of systolic and diastolic ventricular dysfunction in the community: appreciating the scope of the heart failure epidemic. JAMA 2003;289:194—202. 99. Rivas-Gotz C, Manolios M, Thohan V, Nagueh SF. Impact of left ventricular ejection fraction on estimation of left ventricular filling pressures using tissue Doppler and flow propagation velocity. Am J Cardiol. 2003; 91 (6): 780-784. 100. Rundqvist B, Eisenhofer G, Elam M, Friberg P. Attenuated cardiac sympathetic responsiveness during dynamic exercise in patients with heart failure. Circulation 1997; 95: 940-5. 101. Rydlewska A, Jankowska EA, Ponikowska B, Borodulin-Nadzieja L, Banasiak W, Ponikowski P. Changes in autonomic balance in patients with decompensated chronic heart failure. Clin Auton Res, 2011; 21:47–54 102. Salel A. F., Berman D. S., DeNardo G. L.,Mason D. T. Radionuclide assessment of nitroglycerin influence on abnormal left ventricular segmental contraction in patients with coronary heart disease. Circulation, 1976; 53(6):975982. 103. Santamore W P, Dell'Italia L J Ventricular interdependence significant left ventricular contribution to right ventricular systolic function. Progr Cardiovasc Diseases. 1998; 40: 289-308. 104. Schaefer W.M., Lipke C., Standke D. et al. Quantification of left ventricular volumes and ejection fraction from gated 99mTc-MIBI SPECT: MRI validation and comparison of the Emory Cardiac Tool Box with QGS and 4DMSPECT. J Nucl Med 2005;46:1256—1263. 105. Sohn D., Chai I., Lee D., et al. Assessment of mitral annulus velocity by Doppler tissue imaging in the evaluation of left ventricular diastolic function. J Am Coll Cardiol 1997;30:474—480. 106. Soufer R., Dey H. The Radionuclide Assessment of Left Ventricular Diastolic Filling: Methodology and Clinical Significance. Echocardiography 2007; 9:339— 348. 107. Strauss H.W., Zaret B.L., Hurley P.J. et al. A scintiphotographic method for measuring left ventricular ejecting fraction in mand without cardiac catherization. Am J Cardiol 1971; 28: 575—580. 118 108. Tamaki N., Mukai T., Ishii Y., et al. Mul tiaxial tomography of heart chambers by gated blood-pool emission computed tomography using a rotating gamma camera. Radiology, 1983;147(2):547–554. 109. Task Force of the Europen Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability. Standarts of measurements, physiological interpretation, clinical use. // Circulation 1996; 93: 1043-1065. 110. The BEST investigators. A trial of the beta-blocker bucindolol in patients with advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2001;344:1659 –1667. 111. The Multicenter Postinfarction Research Group. Risk stratification after myocardial infarction. // N Engl J Mtd 1983; 309: 331-6. 112. Thomas J., Weyman A. Echocardiographic Doppler evaluation of left ventricular diastolic function: Physics and physiology. Circulation 1991;84:977— 990. 113. Torrent-Guasp F, Kocica MJ, Corno AF, Komeda M, Carreras-Costa F, Flotats A, Cosin-Aguillar J, Wen H: Towards new understanding of the heart structure and function. Eur J Cardiothorac Surg 2005, 27(2):191-20. 114. Troughton R.W., Frampton C.M., Yandle T.G. et al. Treatment of heart failure guided by plasma aminotermainal brain natriuretic peptide concentration. Lancet. 2000; 355 (9210): 1623-1629. 115. Tscope C, Kasner M, Westermann D et al. The role of NT-pro-BNP in the diagnostics of isolated diastolic dysfunction: correlation with echocardiographic and invasive measurements. Eur Heart J. 2005; 26 (21): 2277-2284. 116. Tuininga YS, van Veldhuisen DJ, Brouwer J. et al. Heart rate variability in left ventricular disfunction and heart failure: effects and imrlications of drug treatment.// Br Heart J.1994; 72:509-13. 117. Van Krajj DJ, van Pol PE, Ruiters AW et al.. Diagnosing diastolic heart failure. Eur J Heart Fail. 2002; 4 (4): 419-430. 118. Vasan RS, Benjamin EJ, Levy D .Prevalence, clinical features and prognosis of diastolic heart failure: an epidemiologic perspective. J Am Coll Cardiol. 1995 Dec;26(7):1565-74. 119. Watanabe S, Shite J, Takaoka H et al. Myocardial stiffness is an important 119 determinant of the plasma brain natriuretic peptide concentration in patients with diastolic and systolic heart failure. Eur Heart J. 2006; 27 (7): 832-838. 120. Xie G., Berk M., Smith M., et al. Prognostic value of Doppler transmitral flow patterns in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1994;24:132—139. 121. Yamashita K., Tanaka M., Asada N. et al. A new method of three dimensional analysis of left ventricular function. Eur J Nucl Med 1988;14:113—119. 122. Yoshiji Yamada, Junki Goto, Mitsuhiro Yokota. Brain natriuretic peptide is a sensitive indicator of impaired left-ventricular function in elderly Patients with cardiovascular disease. Cardiolodgy 1997;88:401-407. 123. Yoshimura M, Yasue H, Okumura K et al. Different secretion patterns of atrial natriuretic peptide in patients with congestive heart failure. Circulation. 1993; 87 (2): 464-469. 124. Yu CM, Sanderson JE, Skiva Chan Right ventricular diastolic dysfunction in heart failure Circulation. 1996; 93: 1509-1515. 125. Yusuf S, Pfeffer M, Swedberg K et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARMPreserved trial. Lancet. 2003; 362 (9386): 777-781. 126. Zile MR, Gaasch WH, Carroll JD et al. Heart failure with a normal ejection fraction: is measurement of diastolic function necessary to make the diagnosis of diastolic heart failure? Circulation. 2001;104 (7):779–782. 127. Агеев Ф. Т. Влияние современных медикаментозных средств на течение заболевания, качество жизни и прогноз больных с различными стадиями хронической сердечной недостаточности. Автореф. Дисс. Докт., Москва, 1997. 128. Агеев Ф. Т., Беленков Ю. Н., Фомин И . В. и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации – данные ЭПОХА–ХСН. Журнал Сердечная Недостаточность. 2006;7 (1): 112–115. 129. Агеев Ф. Т., Даниелян М . О ., Мареев В. Ю. и др. Больные с хронической сердечной недостаточностью в российской амбулаторной практике: особенности контингента, диагностики и лечения (по материалам 120 исследования ЭПОХА–О–ХСН). Журнал Сердечная недостаточность. 2004;5 (1):4–7. 130. Агеев Ф.Т. и др. Хроническая сердечная недостаточность. М. 2010. 131. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г. Мозговой натрийуретический гормон и дисфункция левого желудочка. Журнал Сердечная Недостаточность 2009;10:270—281. 132. Арболишвили Г.Н. Роль вариабельности ритма сердца в прогнозе больных с хронической сердечной недостаточностью и систолической дисфункцией левого желудочка: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М. – 2006. 133. Бадин Ю. В., Фомин И . В. Выживаемость больных ХСН в когортной выборке Нижегородской области (данные 1998–2002 годов.). Всероссийская конференция ОССН: ≪Сердечная недостаточность, 2005 год≫ – М., 2005. – с. 31–32. 134. Беленков Ю. Н., Фомин И . В., Мареев В. Ю и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации-данные ЭПОХА–ХСН (часть 2). Журнал Сердечная Недостаточность. 2006;7 (3): 3–7. 135. Беленков Ю. Н., Фомин И . В., Мареев В. Ю. и др. Первые результаты Российского эпидемиологического исследования по ХСН. Журнал Сердечная Недостаточность. 2003;4 (1):26–30. 136. Березовский О. И. Давление в малом круге кровообращения и морфологические изменения внутрилегочных сосудов после резекции легких Дисс кандидата мед Наук - Ленинград, 1969. 137. Бобров Л.Л., Бобров А.Л., Обрезан А.Г., Кучмин А.Н. Вегетативная регуляция сердечного ритма и эхокардиографические показатели. Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология, основанная на доказательствах», Москва, 10-12 октября 2000 г.-С.38-39. 138. В.Б. Сергиенко. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография. Опыт клинического применения. автореф. дисс.док.наук., 1984, стр. 65-67 139. В.Б.Сергиенко, Е.Н.Остроумов С.П.Голицин И др. Применение фазовых изображений в радионуклидной вентрикулографии для топической 121 диагностики синдрома ВПВ источников патологических ритмов в желудочках. Ж.Кардиология,1990, №2 стр. 12-16. 140. В.Н. Фатенков, 2009. Кардиология и седечно-сосудистая хирургия 2009; 5: 65-71. 141. Гаврисюк В.К., Ячник А.И. Хроническое легочное сердце. К., 1997. — 96 с. 142. Даниелян М . О . Прогноз и лечение хронической сердечной недостаточности (данные 20-и летнего наблюдения). Автореф. дис. канд. мед. наук. Москва. 2001. 143. Жаринов О.И., Орищин H.Д., Салам Сааид. Геометрическое ремоделирование и диастолическое наполнение желудочков сердца у больных с эcсенциальной гипертензией. Укр. кардиол. журнал 1999; 3: 25−29. 144. Зверев О.Г., Цырлин Кардиопульмональный диастолической В.А., Морошкин барорецепторный дисфункции левого В.С. рефлекс желудочка у и cоавт. в условиях больных с гипертрофической кардиомиопатией. Кардиология.-1998.-№5.-С.54-57. 145. И.Г.Фомина, М.Г.Синицына, А.З.Нагиева, В.В.Матвеев,З.Г.Гусейнова, Н.Е.Гайдамакина, З.О.Георгадзе. Изменения сократительной функции правого желудочка у больных с ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью. Сердечная недостаточность. 2001; 1 (6). 146. Казанская Т.А., Фролов В. А. Правый желудочек сердца- М Медицина, 1995 - 198 с. 147. Кастанян А.А., Неласов Н.Ю. Что мы знаем и чего не знаем о диастолической сердечной недостаточности в ХХI веке. Журнал Сердечная недостаточность. 2009; 6 (56): 304-314. 148. Киняшева Н.Б. Изменение диастолической функции сердца при различных стадиях хронической сердечной недостаточности. Дисс. к.м.н. Москва, 2007. 149. Лопатин Ю.М., Рогоза А.Н., Масенко В.П., и соавт. Влияние ингибиторов АПФ на барорефлекторный контроль кровообращения у 122 больных с хронической сердечной недостаточностью. Клиническая Фармакология и Терапия 1993;4:32-5. 150. Мамедова Ф.А. Современный подход к изучению кардиогемодинамики правого желудочка при заболеваниях миокарда. Кардиология 1987; 12: 112−114. 151. Мареев В. Ю., Даниелян М . О ., Беленков Ю. Н. О т имени рабочей группы исследования ЭПОХА–О–ХСН. Сравнительная характеристика больных с ХСН в зависимости от величины ФВ по результатам Российского многоцентрового исследования ЭПОХА–О–ХСН. Журнал Сердечная Недостаточность. 2006;7 (4):164–171. 152. Михеев В.Э. Синхронизированная томосцинтиграфия миокарда в оценке сократительной функции миокарда левого желудочка. Дисс. к.м.н. М. 2003г. 153. Мухарлямов Н.М., Мареев В.Ю. Лечение хронической сердечной недостатосности . М.1985. 208с. 154. Национальные рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) Журнал Сердечная Недостаточность. 2010;1 (57):3-62. 155. Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т. Ультразвуковое исследование в оценке диастолического давления в левом желудочке. Журнал Сердечная недостаточность.2009; 10 (4): 221-236 156. Остроумов Е.Н., Кормер А.Е. Ермоленко А.Е., и др. Фракция выброса правого желудочка как показатель эффективности реваскуляризации миокарда у больных ишемической болезнью сердца с застойной недостаточностью кровообращения. Кардиология 1996; 4: 57−61. 157. Паша С.П., Михеев В.Э., Сергиенко В.Б.. Перфузионная томосцинтиграфия в оценке сократительной функции левого желудочка. 1-й Российский научный форум с международным участием «Лучевая диагностика и лучевая терапия на пороге третьего тысячелетия», 2000. 158. Петросян Ю С Катетеризация сердца при ревматологических пороках - М Медицина, 1969 - 232 с. 159. Рябыкина Г.В., Соболев А.В. Анализ вариабельности ритма сердца.// 123 Кардиология 1996;10: 87-97. 160. С.П.Паша, В.Э.Михеев, В.Б.Сергиенко. Синхронизированная томосцинтиграфия миокарда с 99Тс-МИБИ в оценке общей сократительной функции левого желудочка. Вестник рентгенологии и радиологии. 2000; 1: 21-25. 161. Секерко С.А. Диастолическая дисфункция левого желудочка у больных ишемической болезнью электрофизиологические сердца: аспекты, клинико инструментальные возможности коррекции. и 2010. Диссертация к.м.н. 162. Сергиенко В.Б. Современная радионуклидная диагностика. «Горизонты лучевой диагностики в новом тысячелетии». Международный симпозиум, посвященный 65-летию кафедры ЛД и ЛТ ММА им.Сеченова, 2000. 163. Строганова диастолической Н П Радионуклидная функции левого вентрикулография желудочка сердца. в оценке Медицинская радиология-1991; 10: 9-11. 164. Сумин А.Н., Масин А.Н., Гайфулин Р.А., Галимзянов Д.М. Показатели суточной вариабельности ритма сердца у больных ишемической болезнью сердца с различными вариантами нарушений внутрисердечной гемодинамики. Российский кардиологический журнал.-2003.-№1.- С.9-13. 165. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. М., 1993. — 347 с. 166. Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев Знакомьтесь: диастолическая сердечная недостаточность. Журнал Сердечная недостаточность. 2000;1 (2): 40-44. 124