Особенности взаимодействия клинических, генетических и

На правах рукописи
Пахомова Светлана Александровна
ОСОБЕННОСТИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ КЛИНИЧЕСКИХ,
ГЕНЕТИЧЕСКИХ И ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У
БОЛЬНЫХ ДЕТСКОЙ ШИЗОФРЕНИЕЙ
14.01.06 – психиатрия (медицинские науки)
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2010
1
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего
профессионального
образования
«Саратовский
государственный
медицинский
университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Вильянов Владимир Борисович
Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор Голимбет Вера Евгеньевна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Шевченко Юрий Степанович
кандидат медицинских наук Татарова Ирина Николаевна
Ведущая организация:
Московский государственный медико-стоматологический университет
Защита диссертации состоится «29»сентября 2010 года в 14 час. 00 мин. на
заседании Диссертационного совета Д 208.044.01 при Федеральном государственном
учреждении «Московский научно-исследовательский институт психиатрии Федерального
агентства по здравоохранению и социальному развитию» (107076, г. Москва, ул.
Потешная, д. 3).
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Федерального
государственного учреждения «Московский научно-исследовательский институт
психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по
адресу: 107076, г. Москва, ул. Потешная, д. 3.
Автореферат разослан «_____»___________________2010 года.
Ученый секретарь
Диссертационного совета,
доктор медицинских наук
Т.В. Довженко
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. По данным ВОЗ, психические нарушения
значительно нарушают качество жизни не только самих больных, но и
членов их семей. В исследовании, проведенном в 14 странах по вопросу
инвалидности в связи с физическими и психическими заболеваниями,
шизофрения оказалась на третьем месте среди всех инвалидизирующих
состояний. (Доклад о состоянии здравоохранения в мире, 2001). Вместе с
тем, шизофрения с дебютом проявлений в детском возрасте остается
достаточно редким расстройством. Заболеваемость шизофренией по
возрастным группам среди населения детского возраста в Российской
Федерации в 1996 г. (на 100 000 населения соответствующего возраста)
составила всего 18,3, при этом в возрасте 0-14 лет - 2,1, 15-17 лет - 16,2, 18-19
лет - 36,9 (А.А.Чуркин, 2000).
Большинством клиницистов в области детской психиатрии
поддерживается возрастная периодизация шизофрении, при которой
учитываются анатомические, физиологические, психологические и другие
особенности детского и подросткового возраста. Подобная группировка с
выделением шизофрении раннего детского возраста, детского и
подросткового возраста позволяет выделить закономерности, проявляющиеся
в сочетании типичных для шизофрении изменений с признаками
психофизического дизонтогенеза. (Ушаков Г.К., 1973; Сухарева Г.Е., 1974;
Симсон Т.П., Кудрявцева В.П., 1959; Вроно М.Ш. 1972; Ковалев В.В., 1995;
Тиганов А.С. 1999).
Современный
этап
изучения
шизофрении
характеризуется
значительным увеличением исследований, направленных на поиски
предикторов развития заболевания. Особенно велико значение клиникоэпидемиологических исследований в детской психиатрии, которые
позволили бы выявить множественные причинные факторы возникновения и
распространенности психических болезней среди детей ( Пронина Л.А.,
2005).
Результаты многочисленных научных работ в области детской
психиатрии показывают, что шизофрения возникает вследствие
взаимодействия наследственных и средовых факторов (Сухарева Г.Е., 1974;
Ковалев В.В., 1995; Тиганов А.С. 1999); влияние наследственности в случаях
шизофрении с ранним началом более существенно (Жезлова Л.Я.,1967;
Козлова И.А.,1989). Показано, что шизофренический процесс является
достаточно изменчивым и характеризуется вариабельностью взаимодействия
и интенсивностью влияния экзогенных и эндогенных воздействий (Исхаков
В.П., 1989; Цыганков Б.Д., Вильянов В.Б., 2005; Kirkpatrick B., et al., 2000).
Среди биологических теорий развития шизофрении широкую
популярность получили нейротрансмиттерные гипотезы, согласно которым,
причиной заболевания является патология, обусловливающая уязвимость
нейромедиаторных систем (Уранова Н.А., 1995; Брусов О.С., 2007).
Молекулярно-генетические исследования обнаружили структурные различия
3
генов, ответственные за звенья циклов нейротрансмиттеров и
ассоциированные с развитием и течением шизофрении. Установлена
вовлеченность генов дофаминовой системы (Dubertret С., 2001; Орлова В.А.,
2000; Голимбет В.Е., 2003; Cordeiro Q et al, 2009; Lundstrom K. 1996; Jonsson
E.J., et al., 2003). Выявлена ассоциация с шизофренией аллельного
полиморфизма гена рецептора серотонина 5-HTR2A (Williams J., 1996;
Орлова В.А., 2000; Голимбет В.Е., 2007), гена транспортера серотонина
(Goldberg T.E. et al., 2009; Malhotra A.K. et al., 1998). Активно изучается
вовлеченность в развитие шизофрении гена BDNF (Numata S, et al., 2006; Ho
B.C., et al, 2007; Shoval G, 2005; Skibinska M., 2009). Исследований,
направленных на изучение молекулярно-генетических аспектов шизофрении
с началом в детском возрасте крайне мало, что связано с трудностями набора
исследуемой группы. Известно всего несколько исследований, в которых
было проверено наличие ассоциации между шизофренией с дебютом в
детском возрасте и полиморфизмом генов-кандидатов шизофрении, в
частности дофаминового рецептора D3 (Maziade M. et al 1997), дисбиндина
(Gornick M.C. et al 2005), активатора оксидазы D-аминокислот (DAOA)
(Addington A.M. et al 2004), серотонинового рецептора типа 2А (5-HTR2A)
(Голимбет В.Е. с соавт. 2001), триптофангидроксилазы (Sekizawa T. et al
2004). Все это формирует перед клиницистами задачи для дальнейшего
изучения заболевания на биологическом уровне.
Исследователями подтверждается взаимодействие шизофрении с
экзогенным стрессором. В ряде работ получена ассоциация заболевания с
патологией беременности и родов (Лукашева И.Д., 1973; Mary C. et al 2009;
Mednick S.A., 1998; Brown A.S., et al 2004; Cannon М., 2002). Многими
отечественными и зарубежными учеными показана связь показателей
неврологических расстройств в период раннего развития с риском развития в
последующем шизофрении (Walker F.,1994; Griffiths T., 1998; Green M.F.,
1989; Горюнова А.В., 1996; Вроно М.Ш., 1986). Вместе с тем, имеющиеся
знания об экзогенном влиянии факторов риска развития шизофрении
остаются недостаточными для четкой классификации и оценки их
специфичности. Работы исследователей не носят структурированного
подхода к исследованию шизофрении с учетом возраста дебюта заболевания,
что также ставит клиницистов перед необходимостью дальнейшего изучения
этих взаимодействий.
В доступной литературе нам не встретились публикации, посвященные
прицельному изучению шизофрении, манифестирующей в детском возрасте
и систематизирующих данные о современных тенденциях ее развития,
динамике психопатологических проявлений, социальной адаптации больных
и соотношении этих особенностей с эндогенной предиспозицией и влиянием
перинатальных факторов. Помимо теоретического аспекта, результаты
данного исследования будут способствовать решению задач, связанных с
вопросом диагностики, прогноза и профилактики детской шизофрении, что и
определяет его актуальность.
4
Цель
исследования.
Определение
характера
динамичности
клинических проявлений детской шизофрении с учетом влияния некоторых
генетических и перинатальных факторов, выявление связи указанных
параметров с выраженностью отдельных психопатологических проявлений
заболевания.
Задачи исследования.
1. Определить современные особенности детской шизофрении
путем изучения динамики клинических показателей развития указанной
патологии у лиц, рожденных за период с 1982 по 2002 гг.
2. Провести сравнительное изучение показателей возраста дебюта
заболевания, наследственной отягощенности, частоты случаев патологии
беременности и родов у матерей испытуемых, а также нарушения раннего
развития в группах пациентов, рожденных в период с 1982 по 1991 гг.
(контрольная группа) и в период с 1992 по 2002гг. (основная группа).
3. Изучить динамику психопатологических проявлений в
сравниваемых группах.
4. Изучить распределение частоты аллельных вариантов 4 геновкандидатов шизофрении среди больных и здоровых лиц.
5. Провести анализ соотношения частоты нарушений генотипа с
особенностями наследственной отягощенности и перинатальной
предиспозиции в изучаемых группах больных
6. Изучить влияние генетической и перинатальной предиспозиции
на общую оценку функционирования больных, показатели обучения и
социальной адаптации.
Научная новизна исследования. Впервые на большом клиническом
материале проведена комплексная оценка шизофрении у детей с дебютом
расстройств в возрасте до 15 лет.
Впервые изучены современные особенности динамики и тенденции
изменчивости клинических проявлений заболевания, рассмотренные на
протяжении последних 2 десятилетий.
Впервые на протяжении 20-летнего периода выявления больных детской
шизофрений рассмотрена динамика частоты перинатальной патологии, ее
роль в развитии заболевания и отдельных психопатологических проявлений.
Впервые рассмотрены варианты клинико-генетического взаимодействия и их
роль в развитии заболевания. Впервые изучена частота встречаемости
некоторых вариантов аллельного полиморфизма у больных детской
шизофренией. Впервые изучена связь между присутствием в генотипе
больных отдельных вариантов аллельного полиморфизма с возрастом
дебюта заболевания,
характером отдельных психопатологических
проявлений, уровнем функционирования. При этом впервые определены
возможные варианты синергизма во взаимодействии нескольких генов
ассоциированных с шизофренией. Впервые рассмотрено влияние
генетической предиспозиции и перинатальной патологии на уровень
функционирования больных.
5
Практическая значимость работы. При решении вопросов
диагностики шизофрении у детей следует принимать во внимание
психопатологические проявления заболевания, результаты молекулярногенетического исследования с выявлением особенностей генотипа,
анамнестические сведения с указанием на перинатальную патологию.
Выявлено, что указанные характеристики оказывают разнонаправленное
влияние. Для больных с ранним дебютом заболевания характерно более
сильное влияние перинатальных факторов. Отдельные генетические
комбинации ассоциированы с особенностями клиники шизофрении.
Синергизм генов с перинатальными факторами ассоциирован со снижением
функционирования больных.
Профилактика риска развития перинатальных осложнений может
служить одним из факторов первичной профилактики детской шизофрении.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту.
1.
Детская шизофрения характеризуется динамичностью клинических
проявлений, обнаруживаемой при ретроспективном анализе 20-летнего
периода регистрации случаев заболевания.
2.
Изменчивость заболевания связана со сложным взаимодействием
генетических и перинатальных факторов, при этом их роль может иметь как
сочетанное, так и изолированное влияние.
Формы внедрения. Теоретические разработки и практические
результаты используются в учебных программах на кафедре психиатрии
ГОУ ВПО «Саратовский
государственный медицинский университет
Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и
внедрены в лечебную работу психиатрических отделений МУЗ «Городская
клиническая больница №2 им. В.И.Разумовского» г. Саратова.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на
Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы
современной психиатрии, психотерапии и наркологии» (Пенза, 2007), на 2
областных научно-практических конференциях психиатров, наркологов и
психотерапевтов (2009, 2010).
Публикации по теме диссертации. По материалам диссертационного
исследования опубликованы 9 научных печатных работ, из них 7 тезисов и 2
статьи в журналах, рецензируемых и рекомендованных в перечне ВАК.
Список приводится в конце автореферата.
Объем и структура диссертации. Основное содержание диссертации
изложено на 166 страницах машинописного текста. Работа состоит из
введения, глав «Обзор литературы» и «Материал и методы исследования»,
трех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов,
практических рекомендаций; проиллюстрирована 59 таблицами, 4 рисунками
и имеет 3 приложения. Библиографический указатель включает 145
источников, в том числе, 46 отечественных и 99 иностранных.
6
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Вошедшие в исследуемую группу пациенты набирались из контингента
детей-инвалидов, освидетельствуемых в ФГУ «ГБ МСЭ по Саратовской
области», филиале №7 психиатрического профиля с диагнозом
«Шизофрения», проживающих на территории Саратовской области.
Нозологическая оценка психических и поведенческих расстройств
основывалась на диагностических критериях МКБ-10 с использованием
структурированного интервью KSADS-L (the Kiddie Schedule for Affective
Disorders and Schizophrenia, Life-time version). (Kaufman J., 1997)
Диагноз больных был верифицирован в стационарах психиатрического
профиля и подтвержден длительным амбулаторным наблюдением.
При формировании группы наблюдения использовались следующие
критерии включения:
- соответствие диагностическим критериям МКБ-10 для шизофрении
F.20.
- дебют психического заболевания приходился на детский (до 10 лет) и
пубертатный возраст (до 14 лет) (Тиганов А.С., 1999)
- набор пациентов осуществлялся из числа рожденных с 1982 по 2002
год
- больные – совершеннолетние, давшие информированное согласие на
участие в исследовании, или несовершеннолетние, имеющие родственников,
давших согласие на обследование и способных предъявить полные
анамнестические сведения о развитии, обучении, динамике заболевания
ребенка.
Исключались из исследования больные:
- с острыми и преходящими психическими расстройствами
- с шизоидным личностным расстройством
-больные – совершеннолетние, отказавшиеся дать информированное
согласие на участие в исследовании, или несовершеннолетние, имеющие
родственников, не давших согласие на обследование.
Основными методами исследования явились: клинический, клиникокатамнестический, клинико-анамнестический, молекулярно-генетический с
использованием статистических методов обработки и анализа полученных
данных.
Группу наблюдения составили 236 человек (190 мужчин и 46 женщин).
По гендерному признаку все больные разделились с преобладанием
мальчиков над девочками (4,1:1), что соответствует данным современных
эпидемиологических исследований (Башина В.М., 1989, Cohena D., et al.
2005) и согласуется с данными литературы о более позднем развитии
шизофрении у лиц женского пола (Hafner H. 2003).
В исследовании была использована условная классификация детской
шизофрении по началу заболевания, принятая клиницистами (Сухарева Г.Е.,
1974; Вроно М.Ш., 1986; Башина В.М., 1989; Ковалев В.В, 1995; Тиганов
7
А.С., 1999). В соответствии с классификацией выделяют раннюю
шизофрению с возрастом дебюта заболевания до 5 лет, шизофрению
младшего школьного возраста или детскую шизофрению с дебютом
расстройств от 5 до 10 лет и пубертатную шизофрению, дебют расстройств
которой приходится на возраст до 15 лет.
Распределение всех больных в соответствии с данной классификацией и
диагностическими критериями МКБ-10 представлено в таблице 1.
Таблица 1.
Распределение больных в соответствии с диагностическими критериями МКБ-10 и
возрастом дебюта шизофрении.
МКБ-10
Ранняя
шизофрения Детская
Пубертатная
(N=66)
шизофрения (N=87) шизофрения
(N=83)
Абс.
%
Абс. %
Абс.
%
F 20.8 другой тип 66
100
83
95,4
15
18,1
шизофрении (детский
тип)
F20.0
шизофрения
63
75,9
параноидная
F 20.1 гебефреническая
2
2,4
шизофрения
F20.2 кататоническая
1
1,1
шизофрения
F 20.6 простой тип
3
3,4
3
3,6
шизофрении
С целью получения сравнительных характеристик влияния спектра
эндогенной предиспозиции и экзогенных воздействий на развитие
заболевания все исследуемые больные были разбиты на две подгруппы в
зависимости от даты рождения.
Таблица 2.
Распределение обследуемых больных по годам рождения.
Контрольная группа
Год
1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988
рождения
пациентов
Кол-во
3
3
4
9
12
6
20
человек
(абс)
Основная группа
Год
1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998
рождения
пациентов
Кол-во
26
12
22
16
6
9
6
человек
(абс)
Итого
236
(чел)
1989
1990
1991
18
19
21
1999
2000
2001
2002
9
4
2
4
8
Основную группу составили больные, рожденные в период с 1992 по
2002 год в количестве 121 человек (100 мужчин, 21 женщин, соотношение
4,8:1). Контрольную группу составили больные, рожденные в период с 1982
по 1991 год - 115 человек (90 мужчин, 25 женщин, соотношение 3,6:1). Таким
образом, сравниваемые группы имели сопоставимые показатели по общему
количеству, соотношению полов и
охватывали одинаковые периоды
рождения (десятилетия), следующие друг за другом (таблица 2.).
Для фиксирования клинических и социальных характеристик
исследуемых больных использовалась формализованная карта обследования,
заполняемая на основе ретроспективного анализа материалов медицинской
документации.
Карта включала в себя паспортные данные (пол, дата рождения, возраст
начала заболевания), сведения о наследственности, сведения о
продромальных расстройствах и возрасте дебюта заболевания, характер
течения беременности и родов у матерей пациентов, характеристику
психомоторного развития на первом году жизни, статус по
психометрической шкале «Глобальная оценка шкалы функционирования»
(Global Assessment of Functioning Scale - GAF scale).
При оценке семейного отягощения больных учитывались только
верифицированные случаи психических заболеваний. Анализировались
случаи психических расстройств у родителей и ближайших родственников
(бабки, деды, тети, дяди, сибсы). Объективные данные были получены в
беседе с родственниками больных и подтверждались сведениями из
медицинских карт больных.
Патология беременности, родов и нарушения раннего развития
выявлялись при изучении амбулаторных карт больных, выписок из
родильных
домов
и
медицинских
стационаров. В
частности,
регистрировались случаи анемии во время беременности, гестоз, угроза
прерывания беременности, показания к экстренному оперативному
родоразрешению, преждевременные роды, слабость родовой деятельности и
применение акушерского пособия в родах, асфиксия, низкий вес при
рождении, родовая травма, задержка становления психомоторных актов,
опережение в развитии, неврологические расстройства, последовавшие за
перинатальным поражением ЦНС.
У больных, включенных в настоящее исследование, была проведена
оценка основных психопатологических расстройств, характерных для
больных с ранней, детской и подростковой шизофренией (Сухарева Г.Е.,
1974; Башина В.М., 1989; Ковалев В.В, 1995). Были рассмотрены бредовые и
галлюцинаторные расстройства, фобии, в рамках кататонического синдрома возбуждение/ступор и отдельно моторные и речевые стереотипии (в связи с
частой регистрацией у детей младших возрастных групп этого комплекса без
достаточной очерченности и выраженности кататонического синдрома),
дискордантные расстройства.
9
На следующем этапе исследования было проведено молекулярногенетическое исследование. Всего было обследовано 57 больных
шизофренией детей и подростков (15 лиц женского пола, 42 лиц мужского
пола) из числа наблюдаемых лиц, рожденных в период с 1992 по 2002года.
Все больные и их законные представители заполнили информированное
согласие на проведение молекулярно-генетического исследования.
Группу контроля для этого этапа исследования составили психически
здоровые лица, не состоявшие в родстве с обследуемыми в количестве 110
человек (68 лиц мужского пола и 42 лиц женского пола, в соотношении
1,6:1).
Материалом исследования являлась периферическая венозная кровь
пациентов, взятая из кубитальной вены.
Материалы
для генотипирования отправлялись в лабораторию
клинической генетики НЦПЗ РАМН (зав. лабораторией - д.б.н. В.Е.
Голимбет), где из образцов крови выделяли ДНК с помощью фенолхлороформного метода (Grimberg, 1989). Для анализа ассоциации между
шизофренией детско-подросткового возраста и геном, использовали
следующие маркеры: полиморфизм Val66Met (аллели Val и Met) – для гена
BDNF; полиморфизм 5-HTTLPR (L и S) для гена переносчика серотонина;
полиморфизм Т102С (аллели С и Т) для гена 5-HTR2A и полиморфизм
Taq1A (аллели Т и С) для гена дофаминового рецептора D2 (DRD2).
Генотипирование проводили путем амплификации ДНК в полимеразной
цепной реакции с использованием термоциклера Терцик (ДНК технологии).
Статистическая обработка материалов.
Данные, полученные в ходе исследования, обрабатывались на
персональном компьютере с использованием статистических функций
программы EXEL по стандартному T-критерию Стьюдента при нормальном
распределении количественных признаков.
Для выявления комбинаций генетических вариантов, связанных с
изучаемым заболеванием, был использован метод Multifactor Dimensionality
Reduction (MDR), предложенный Ritchie M.D. С помощью данного метода
была выявлена комбинация генетических вариантов, которая представляла
наибольший риск для развития заболевания, а также определена степень
влияния каждого конкретного варианта.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Клинико-динамические особенности детской шизофрении.
Изучение динамики соотношения выделенных вариантов детской
шизофрении (рис.1) показало, что в основной группе чаще встречались дети с
дебютом шизофрении в раннем возрасте (в основной группе -38%, в
контрольной группе - 17,4%, р>0,001) и детском возрасте (43,8% и 29,6%
соответственно, р>0,05), с одновременным снижением числа пациентов с
10
дебютом шизофрении в пубертатном возрасте (в основной группе -18,2%, в
контрольной группе – 53%, р>0,001).
Рис.1. Распределение больных основной и контрольной группы по возрасту дебюта
шизофрении.
основная группа,
N=121
контрольная группа,
N=115
ранняя;
17,4
пуберт.;
18,2
ранняя;
38
пуберт.;
53
детская;
29,6
детская;
43,8
Эти данные подтверждал дополнительный анализ группы больных с
диапазоном рождения с 1985 по 1994 гг., где возраст пациентов на момент
включения в исследование позволил учесть всех лиц с дебютом шизофрении
в раннем, детском и пубертатном возрасте (рис. 2.). Здесь обращает на себя
внимание отчетливая тенденция к росту числа больных с ранней детской
шизофренией наряду со значительным снижением количества пациентов с
пубертатной формой.
Рис. 2. Динамика изменения возраста дебюта заболевания в
зависимости от года рождения исследуемых больных шизофренией.
ранняя
70
детская
60
пубертатная
50
40
30
20
10
0
1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
Клинико-психопатологический анализ синдромов, анализируемых в
11
исследуемой группе, позволил установить общую клиническую картину
детской
шизофрении,
которая
характеризовалась
полиморфизмом
расстройств. Психопатологические симптомокомплексы были представлены
галлюцинаторными расстройствами (68,2%), бредовым синдромом (64,4%),
кататоническим возбуждением или ступором (25%), речевыми и моторными
стереотипиями (52,5%), фобиями (68,2%), дискордантными расстройствами
(47,5%).
Распределение исследуемых проявлений в группах больных с ранней,
детской
и
пубертатной
шизофренией
было
неравномерным.
Галлюцинаторные расстройства значительно чаще регистрировались у
больных детской шизофренией (80,5%) и пубертатной шизофренией (78,3%),
по сравнению с пациентами с дебютом шизофрении в раннем возрасте
(39,4%, р<0,001). Наличие бредового синдрома также было характерно для
лиц с детской шизофренией (67,8%) и пубертатной шизофренией (86,7%), по
сравнению с пациентами с дебютом шизофрении в раннем возрасте (31,8%,
р<0,001).
Присутствие речевых и моторных стереотипий было характерно в
первую очередь для больных с ранним дебютом заболевания (95,5%),
которое значимо превышало число лиц с данным синдромом с дебютом в
детском возрасте (44,8%, р<0,001) и пубертатном возрасте (26,5%, р<0,001).
(Достоверность различий в частоте встречаемости данного синдрома у
больных с дебютом заболевания в детском и подростковом возрасте р<0,05.).
Фобические расстройства, прежде всего, выявлялись у больных с ранней
(89,4%) и детской шизофренией (82,8%), у больных с пубертатной
шизофренией частота встречаемости синдрома была значимо ниже (36,1%,
р<0,001). Кататонические расстройства в виде возбуждения или ступора во
всех трех группах больных встречались не часто, у больных с ранней
шизофренией - 18,2%, у больных с детской шизофренией - 29,9%, с
пубертатной шизофренией – 25,3%. Дискордантность поведения у больных с
ранним дебютом шизофрении составила 53%, с дебютом в детском возрасте
52,9%, с дебютом в пубертатном возрасте 37,3%.
В основной группе больных с дебютом шизофрении в детском возрасте,
по сравнению с контрольной группой с аналогичным критерием, был
получен значимый рост частоты встречаемости дискордантных расстройств
(64,2% и 35,3% соответственно, р<0,01), а для больных с пубертатной
шизофренией - рост проявлений фобий (54,5% и 29,5% соответственно,
р<0,5) и уменьшение числа кататонических проявлений в виде возбуждения
и ступора (4,5% в основной группе, 32,7% в контрольной группе, р<0,05).
Показатели остальных психопатологических синдромов у больных с ранней,
детской и пубертатной шизофренией в основной и контрольной группах не
разнились.
12
Особенности перинатального периода у больных детской
шизофренией.
Патология перинатального периода встречалась во всех группах
больных. Анемия во время беременности у матерей больных
регистрировалась как в основной группе (28,1%), так и в контрольной группе
(20%), случаи гестоза были выражены в обеих группах сравнения (31,4% в
основной группе и 27,8% в контрольной группе). У детей основной группы
чаще отмечались случаи угрозы прерывания беременности (40,5% - основная
группа, 21,7% контрольная группа, р<0,01). При сравнении различных видов
родовой патологии было получено, что в основной группе значимо выросли
случаи экстренного оперативного родоразрешения (19% - основная группа,
8,7% - контрольная группа, р<0,05). Имели тенденцию к росту в основной
группе, однако, статистической значимости не достигали случаи
преждевременных родов (13,6% и 8,7% в основной и контрольной группах
соответственно), слабости родовой деятельности (23,9% и 14,8%
соответственно), применения акушерского пособия (12,4% и 8,7%
соответственно). Различий в частоте встречаемости в пациентах с
последствиями травм, полученных в процессе родов (14% в основной и
14,8% в контрольной группе) и асфиксией плода (24,8% в основной и 21,7% в
контрольной группе) получено не было. В основной группе несколько чаще
рождались дети с низким весом (17,4% в основной, 10,4% в контрольной
группе) и задержанным становлением психомоторных актов (40,5% в
основной, 28,7% в контрольной группе). Неврологические расстройства,
регистрируемые у детей на первом году жизни вследствие перинатального
поражения ЦНС значительно чаще встречались у пациентов основной
группы (59,5% в основной группе и 43,8% в контрольной группе, р<0,05).
Количество всех осложнений на одного больного в основной группе
составило 3,35, тогда как в контрольной группе - 2,34, что подтверждает
общий рост перинатальной патологии у больных, рожденных в 1992-2002 гг.
Уровень выраженности параметров перинатальной патологии у больных
с ранней, детской и пубертатной шизофренией был неоднородным (таблица
1.).
У пациентов с ранним началом шизофрении получены более высокие
показатели практически по всем параметрам патологии беременности, родов
и раннего развития. У больных с ранней шизофренией, по сравнению с
больными с дебютом расстройств в пубертатном возрасте, получен
достоверный рост случаев экстренного оперативного родоразрешения
(р<0,001), преждевременных родов (р<0,05) и низкого веса при рождении
(р<0,05, в том числе и при сравнении с больными с детской шизофренией). У
больных с дебютом шизофрении в детском возрасте исследуемые параметры
перинатального поражения имели менее выраженные различия по сравнению
с больными с дебютом шизофрении в пубертатном возрасте, однако здесь
достоверно
чаще
выявлялись
случаи
эктренного
оперативного
родоразрешения (р<0,01) и задержки становления моторных актов
13
(р<0,01).Среди больных с ранней шизофренией выявлен заметный рост
случаев угрозы прерывания беременности (43,5% в основной группе и 15% в
контрольной группе, р<0,01) и слабости родовой деятельности (50% и 5%
соответственно, р<0,001). У больных с дебютом шизофрении в детском
возрасте в основной и контрольной группах динамических изменений в
показателях не выявлено.
Больные с дебютом шизофрении в пубертатном возрасте в основной
группе значительно чаще по сравнению с больными контрольной группы
имели неврологические нарушения на первом году жизни (66,7% и 6,6%
соответственно, р<0,001).
Таблица 1.
Показатели патологического развития больных шизофренией с различными
вариантами возраста дебюта заболевания.
Ранняя
Детская
Пубертатная
шизофрения
шизофрения
шизофрения
Р
N=66
N=87
N=83
Угроза прерывания
23 34,8±5,9
27 31,0±4,9 24
28,9±4,9
беременности
Состояния, требующие
26 39,4±6,0* 14 16,1±3,9ª 8
9,6±3,2**ªª
*-**
экстренного оперативного
р<0,001
родоразрешения
ª-ªª
р<0,01
Слабость родовой
12 18,2±4,7
18 20,7±4,9 16
19,3±4,3
деятельности
Задержка
34 51,5±6,1* 26 29,9±4,9ª 22 26,5±4,8**ªª
*-**
психомоторного развития
р<0,01
ª-ªª
р≤0.01
Анемия во время
16 24,2±5,3
25 28,7±4,8 16
19,3±4,3
беременности
Гестоз
23 34,8±5,9
22 25,3±4,6 25
30,1±5,0
Преждевременные роды
13
19,7±4,9*
7
8,0±2,9
6
7,2±2,8**
Применение акушерского
пособия
Асфиксия
Родовая травма
Низкий вес при рождении
8
12,1±4,0
7
8,0±2,9
10
12,0±3,6
19
6
16
28,8±5,6
9,1±3,5
24,2±5,3*
17
13
9
19,5±4,2
14,9±3,8
10,3±3,2*
20
15
8
24,1±4,7
18,1±4,2
9,6±3,2**
11
16,7±4,6
26
29,9±4,9
19
22,9±4,6
Неврологическая
патология на первом году
жизни
*-**
р<0,05
*-**
р<0,05
Роль наследственности и генетического фактора в общем психогенезе и
возникновении исследуемых психопатологических проявлений у
больных детской шизофренией.
Психические заболевания у родственников выявлялись у больных и в
основной, и в контрольной группах. Такие варианты патологии, как
14
наркомания, слабоумие, эпилепсия, неврозы, МДП были выявлены в
незначительном количестве случаев в обеих группах сравнения и
статистически не различались. Показатели суицидов у родственников
больных, рожденных в период с 1992 по 2002 гг., достоверно превышали
аналогичный показатель у родственников больных 1982-1991 г.р. (p < 0,05),
что соответствует тенденции к увеличению суицидальных актов среди всего
населения (Войцех В.Ф., 2007). Число лиц с отягощенностью по шизофрении
в основной группе составило 29,7%, в контрольной группе – 29,5%. Влияния
показателей наследственной отягощенности на динамику возраста дебюта
шизофрении не получено.
В результате анализа ассоциации полиморфных вариантов генов BDNF
(мозгового нейротрофического фактора), переносчика серотонина, рецептора
серотонина типа 2А, дофаминового рецептора D2 с развитием шизофрении у
больных детского возраста по сравнению с психически здоровыми людьми
были получены более высокие показатели частоты встречаемости аллелей
для генов BDNF (таблица 2.), переносчика серотонина за счет
гетерозиготных носителей (таблица 3.). Встречаемость ассоциированных с
заболеванием аллелей генов рецептора серотонина типа 2А (Таблица 4.) и
дофаминового рецептора D2 (таблица 5.) в группах больных и здоровых не
различалась.
Таблица 2.
Частоты аллелей и генотипов для полиморфизма Val66Met BDNF в группах
больных шизофренией и психически здоровых людей
Аллели
Генотипы
Исследуемые Val
Met
ValVal
ValMet
MetMet
Всего
группы
генотипов
Абс. %
Абс. %
Абс. %
Абс. %
Абс. %
Больные
шизофренией
Психически
здоровые
люди
98
86
16
±3,2
14
42
±3,2
73,7 14
±5,8
24,6 1
±5,7
1,8
57
±1,8
179
81,3 41
±2,6
18,6 72
±2,6
65,5 35
±4,5
31,8 3
±4,4
2,7
110
±1,5
Таблица 3.
Частоты аллелей и генотипов для полиморфизма 5-HTTLPR в группах больных
шизофренией и психически здоровых людей
Аллели
Генотипы
Исследуемые L
S
LL
LS
SS
Всего
группы
генотипов
Абс. %
Абс. %
Абс. %
Абс. %
Абс. %
Больные
68
59,6 46
40,3 17
29,8 34* 59,6 6*
10,5 57
шизофренией
±4,6
±4,6
±6,1
±6,5
±4,1
Психически
118 53,6 102 46,4 35
31,8 48* 43,6 27* 24,5 110
здоровые
±3,4
±3,4
±4,4
±4,7
±4,1
люди
Примечание: достоверность различий в аналогичной точке исследования между
больными и группой контроля р≤0,1.
15
Таблица 4.
Частоты аллелей и генотипов для полиморфизма 5-HTR2A в группах больных
шизофренией и психически здоровых людей.
Аллели
Генотипы
Исследуемые T
C
TT
TC
CC
Всего
группы
генотипов:
Абс. %
Абс. %
Абс. %
Абс. %
Абс. %
Больные
45
39,5 69
60,5 7
12,2 31
54,4 19
33,3 57
шизофренией
±4,6
±4,6
±4,3
±6,6
±6,2
Психически
здоровые
люди
77
35
143
±3,2
65
16
±3,2
14,5 45
±3,4
40,9 49
±4,7
44,5 110
±4,7
Таблица 5.
Частоты аллелей и генотипов для полиморфизма Taq1A DRD2 в группах
больных шизофренией и психически здоровых людей
Аллели
Генотипы
Исследуемые A1
A2
A1A1
A1A2
A2A2
Всего
группы
генотипов
Абс. %
Абс. %
Абс. %
Абс. %
Абс. %
Больные
23
20,2 91
79,8 1
1,8 21
36,8 35
61,4 57
шизофренией
±3,8
±3,8
±1,8
±6,4
±6,4
Психически
46
20,9 174 79,1 4
3,6 38
35,4 68
61,8 110
здоровые
±2,7
±2,7
±1,8
±4,6
±4,6
люди
Для снижения вероятности получения ложноположительных
результатов в группе больных шизофренией, связанных с небольшим
размером исследуемой выборки, было проведено объединение групп
больных с выявленными генотипами (таблица 6.). Подобное объединение
генотипов считается корректным и ранее использовалось в ряде работ
(Lachman H.M., 1996; Williams J., 1996; Голимбет В.Е., 2003; Орлова В.А.
2000).
Таблица 6.
Обозначение исследуемых групп больных в зависимости от содержания в них
аллелей по четырем исследуемым генам.
Гены
BDNF
5-HTTLPR
5DRD2
HTR2A
Генотипы
ValMet,
ValVal
LS, SS
LL
СС, СТ
ТТ
ТС, ТТ СС
MetMet
Группа
Met+
MetS+
SС+
СТ+
Т-
С помощью метода статистического анализа Multifactor Dimensionality
Reduction (MDR) было получено, что наилучшая статистически значимая
модель (F=5,1; р=0,02), включающая 4 гена, предсказывала статус болезни с
точностью 57%. (Доверительный интервал 95% 1,1-4,2), а к вариантам
повышенного риска были отнесены генотипы Met- S+ C+ T+, а также Met- S+
C+ T- и Met- S- C+ T-.
16
Рисунок 3.
Дендрограмма, полученная с использованием анализа MDR.
С помощью программы MDR была получена дендрограмма,
отражающая синергетический эффект генов для развития детской
шизофрении. Наибольший синергетический эффект (черный цвет на
дендрограмме) имел место для двух генов (BDNF и 5-HTR2A), для остальных
генов он был существенно меньше (рисунок 3).
Выявлена ассоциация варианта генотипа с некоторыми клиническими
характеристиками исследуемых больных.
Изучение возраста дебюта шизофрении показало, что в присутствии
варианта генотипа ValVal гена BDNF имелась отчетливая тенденция (р>0,05)
к снижению возраста дебюта у больных (6,9 лет у больных с генотипом Met(ValVal) и 8,4 лет у больных с генотипом Met+ гена BDNF). У носителей
аллеля Т (генотипы А1А1 и А1А2), в отличие от носителей Т- (генотип
А2А2) гена дофаминового рецептора D2 имелось значительное снижение
показателя возраста дебюта шизофрении (5,9 и 8,2 лет соответственно,
р<0,05). Данных за совместный эффект этих генов на снижение возраста
дебюта шизофрении не получено. Наиболее поздний дебют шизофрении
отмечен для группы больных с вариантом генотипа Met+Т-, т.е. для
носителей
аллелей
генов
рецептора
дофамина
и
мозгового
нейротрофического фактора, не ассоциированных с шизофренией.
Выявлена ассоциация аллельной комбинации для гена переносчика
серотонина (S+) и гена рецептора серотонина типа 2А (С+) с наличием
бредовых расстройств (всего больных с данной характеристикой 36 человек).
Частота встречаемости аллельной комбинации S+C+ у больных с бредовыми
расстройствами 63,9%, у больных без бредовых расстройств 30,6%, р<0,01.
С наличием галлюцинаторных расстройств (всего 40 больных)
обнаружена ассоциация генотипа LL гена переносчика серотонина и аллеля
С гена рецептора серотонина 2А. Частота встречаемости генетической
комбинации S-C+ у больных с галлюцинациями 35%, у больных с
отсутствием признака – 11,8%, р<0,05, однако данных за синергетический
эффект для двух генов получено не было, т.к. генотип LL (S-) гена
17
переносчика серотонина самостоятельно, независимо от генетических
комбинаций приводил к увеличению встречаемости больных с
галлюцинаторными расстройствами.
Ассоциации развития дискордантных расстройств (всего 26 пациентов) с
вариантом генотипа получено не было.
Для больных с наличием моторных и речевых стереотипий (всего 31
больной) характерным было отсутствие в генотипе аллеля Т гена рецептора
дофамина D2. (наличие стереотипий у больных с генотипом А2А2 (Т-) - 71%,
наличие стереотипий у больных с вариантом генотипа А1А1 (Т+) - 29%,
р<0,01).
Больные с вариантом генотипа А1А1 (Т+) значительно чаще имели
психопатологические проявления в виде фобических расстройств (всего 41
больной). (46,3% - больные с фобиями из числа всех больных с данным
расстройством и аллелем Т+ и 18,8% - больные с отсутствием данного
синдрома из числа всех больных без данных расстройств и аллелем Т+,
р<0,05). Для больных с генотипом А2А2 (Т-) было характерно отсутствие
данного расстройства. (53,7% - больные с генотипом А2А2 (Т-) и наличием
фобий и 81,3% больных с генотипом А2А2 (Т-) и отсутствием данных
расстройств, р<0,05).
Среди больных с наследственной отягощенностью по шизофрении
(всего 17 пациентов) было получено значительное превышение частоты
встречаемости варианта генотипа Met-S+C+T+, т.е. варианта генотипа,
содержащего все 4 аллеля, в нашем исследовании ассоциированных с
шизофренией у детей.
Влияние взаимодействия генетической и перинатальной предиспозиции
на развитие заболевания и показатели функционирования у больных
детской шизофренией.
У больных с родовой травмой и генотипом ValVal (Met-) гена мозгового
нейротрофического фактора показатель функционирования больных (GAF)
был ниже, чем у больных с отсутствием данных признаков (GAF – 29,8±2,6 у
больных с Met-/родовая травма; GAF – 33,2±1,0 у больных с Met+/нет
родовой травмы).
Для больных, носителей генотипа Т- (А2А2) рецептора дофамина D2 в
присутствии родовой травмы уровень функционирования в психологической,
социальной и учебной сферах был значительно ниже, чем у больных с
аналогичным генотипом, но в условиях отсутствия внешнего воздействия
(27,0±2,3 и 35,1±1,1 соответственно, р<0,01).
В группе лиц - носителей аллеля Met+ значительно чаще выявлялись
пациенты с угрозой прерывания беременности (больных с УПБ 45,5%,
больных без УПБ 14,3%, р<0,05). В группе носителей аллеля Met- (генотип
ValVal) значительно чаще выявлялись больные без указаний на угрозу
прерывания беременности (85,7% и 54,5% соответственно, р<0,05).Среди
больных, не имевших в анамнезе указаний на угрозу прерывания
18
беременности было значительно больше пациентов с вариантом генотипа
Met- (генотип ValVal) (больные с вариантом Met- 85,7%, больные с
вариантом Met+ 14,3%, р<0,01).
Присутствие в генотипе варианта Met-S+C+T- и асфиксии в родах
явилось неблагоприятной комбинацией и встречалось значительно чаще, чем
аналогичный генотип в отсутствие асфиксии в родах (50,0% и 14,6%
соответственно, р<0,05).
Результатов взаимодействия таких показателей перинатальной
патологии, как анемия во время беременности, гестоз, родовая травма,
слабость родовой деятельности, отставание в психомоторном развитии с
вариантами генотипа получено не было.
В результате исследования были получены данные о динамической
изменчивости
детской
шизофрении,
проявляющейся
сложным
взаимодействием клинических проявлений, генетических и перинатальных
факторов. Для шизофрении с дебютом в детском возрасте важным фактором,
модулирующим проявления заболевания, являлась перинатальная патология.
Наши результаты подтвердили влияние этого показателя на возраст дебюта
шизофрении, снижение показателей функционирования больных.
Рассмотренный нами 20-летний период является оптимальным для
наблюдения, оценки динамичности и видоизменения заболевания.
Проведенное нами исследование дает основание предполагать, что путем
предотвращения развития перинатальной патологии можно регулировать
этот динамический процесс.
Выводы.
1.
Выявлено увеличение числа больных с ранней (возраст дебюта до
5 лет) и детской (возраст дебюта 5-10 лет) шизофренией среди лиц,
родившихся в период с 1992 – 2002 гг, не сопровождающегося
трансформацией клинических проявлений.
2.
Ранняя детская шизофрения ассоциирована с более сильным
влиянием перинатальных факторов (преждевременные роды, низкий вес при
рождении,
экстренное
оперативное
родоразрешение,
задержка
психомоторного развития на 1 году жизни).
3.
Перинатальная патология в форме экстренного оперативного
родоразрешения и преждевременных родов является фактором, снижающим
возраст дебюта заболевания, а родовая травма ухудшает показатели
функционирования.
4.
Увеличение частоты встречаемости каждого генотипа,
ассоциированного с шизофренией, было выявлено для гена BDNF и гена
переносчика серотонина.
5.
Наиболее частый вариант генетической комбинации у больных
шизофренией включал все 4 изученных аллеля, ассоциированных с
шизофренией, два из которых обладали синергетическим эффектом, (ген
19
BDNF (ValVal) и ген 5-HTR2A, содержащий по крайней мере один аллель
С).
6.
Получена ассоциация аллеля S+ гена переносчика серотонина и
аллеля С+ гена рецептора серотонина 2А с наличием бредовых расстройств
(р<0,01).
7.
Для гена рецептора серотонина типа 2А в присутствии аллеля С
и генотипа LL переносчика серотонина получена ассоциация с наличием
галлюцинаторных расстройств (р<0,05).
8.
Сочетание ассоциированного с шизофренией аллеля гена
дофаминового рецептора, и родовой травмой способствует более
выраженному снижению уровня функционирования, чем у больных без
родовой травмы.
9.
Наличие угрозы прерывания беременности чаще отмечалось
среди лиц - носителей всех четырех генов, содержащих аллели,
ассоциированные с шизофренией.
10.
Разработанный в процессе исследования аспект оценки влияния
генетических и негенетических факторов может иметь значение для
применения программ не только лечения, но и предупреждения развития
детской шизофрении.
Практические рекомендации:
Полученные
результаты
находят
применение
в
деятельности
психиатрических учреждений, поскольку помогают оптимизировать
мероприятия, связанные с вопросами диагностики и профилактики
шизофрении с дебютом в детском возрасте. Более ранняя диагностика
детской шизофрении будет способствовать раннему назначению адекватной
терапии и, следовательно, повышению качества жизни пациентов.
Список работ, опубликованных по теме диссертации.
1.
Пахомова С.А., Вильянов В.Б., Голимбет В.Е. Аллельный
полиморфизм генов и клинико-анамнестические показатели больных
шизофренией детского и подросткового возраста // Сибирский вестник
психиатрии и наркологии. - 2009. - №12. - С. 52-57.
2.
Пахомова С.А., Коровайцева Г.И.,. Вильянов В.Б, Фролова
Л.П., Каспаров С.В., Голимбет В.Е., Колесниченко Е.В. Молекулярногенетическое исследование шизофрении с ранним началом // Журнал
неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - Т.110. - № 2.-66-69.
3.
Пахомова С.А., Вильянов В.Б. Динамика некоторых показателей
заболеваемости и эндогенной предиспозиции у больных детской
шизофренией, рожденных в период с 1980 по 2002 г.г. в г. Саратове //
Актуальные вопросы современной психиатрии, психотерапии и наркологии:
сборник научных трудов всероссийской научно-практической конференции .
- Пенза. - 2007. - С. - 241-242.
20
4.
Пахомова С.А. Анализ преморбидных особенностей у больных
детской шизофренией, рожденных в период 1985-2002 годов в г. Саратове с
учетом наследственного фактора // Аспирантские чтения: материалы
межрегиональной конференции. – Саратов. - 2007. – С. 128-129.
5.
Пахомова С.А., Вильянов В.Б. Соотношение показателей
экзогенной и эндогенной предиспозиции у больных детской шизофренией с
учетом возраста начала заболевания // Областная научно-практическая
конференция психиатров, наркологов и психотерапевтов: Материалы
конференции. – Саратов. – 2008. – С. 142 – 145.
6.
Пахомова С.А., Вильянов В.Б. Молекулярно-генетическое
исследование больных детской шизофренией // Социальные проблемы
медицины и экологии человека: сборник научных трудов Всероссийской
научно-практической конференции. – Саратов. - 2009. – С. 345-348.
7.
Пахомова С.А., Алексеева Г.Ю. Оценка влияния сезонности
рождения и некоторых показателей эндогенной предиспозиции в
заболеваемости детской шизофренией // МСЭ и реабилитация в педиатрии:
материалы межрегиональной конференции. – Санкт-Петербург. – 2009. – С.
124-127.
8.
Коровайцева Г.И., Пахомова С.А., Шемякина Т.К., Великая Н.В. ,
Вильянов
В.Б.,
Голимбет
В.Е. Исследование
генотип-средовых
взаимоотношений у больных с ранним началом. // Материалы съезда РОМГ.
15-18 мая 2010 г. Ростов на Дону Медицинская генетика.- 2010. – С. 90-91.
9.
Пахомова С.А., Вильянов В.Б., Голимбет В.Е Ассоциация
аллельного полиморфизма генов BDNF, переносчика серотонина, рецептора
серотонина типа 2А, дофаминового рецептора D2 с шизофренией детского и
подросткового возраста // Материалы конференции «Биологическая
психиатрия – клинической психиатрии». 24-25 марта 2010. Москва.
Психиатрия №4. – 2010. – С. 42.
21