На правах рукописи КАЛАЧЕВА Алла Геннадьевна ЭЛЕМЕНТ-СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ИНДИКАТОРЫ

На правах рукописи
КАЛАЧЕВА Алла Геннадьевна
ЭЛЕМЕНТ-СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ИНДИКАТОРЫ
НЕЙРОТРОПНЫХ ФУНКЦИЙ МАГНИЯ
14.03.06 – Фармакология, клиническая фармакология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва 2011
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении
высшего профессионального образования «Ивановская
государственная медицинская академия Федерального агентства по
здравоохранению и социальному развитию».
Научный руководитель –
доктор медицинских наук,
профессор
Громова Ольга Алексеевна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор
Леонова Марина Васильевна
кандидат медицинских наук,
доцент
Хаджидис Александр Кирьякович
Ведущая организация – Учреждение Российской академии
медицинских
наук
«Научно-исследовательский
институт
фармакологии имени В.В. Закусова РАМН».
Защита диссертации состоится «21» марта 2011 г. в 14.00 часов
на заседании диссертационного совета Д 208.072.01 при
Государственном
образовательном
учреждении
высшего
профессионального образования «Российский государственный
медицинский
университет
Федерального
агентства
по
здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 117997, г.
Москва, ул. Островитянова, д. 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО
РГМУ Росздрава (адрес: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1).
Автореферат разослан «21» января 2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук,
профессор
Н. Г. Потешкина
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность научного исследования
Магний является универсальным регулятором биохимических
и физиологических реакций, протекающих во всем организме
(Seelig M. S., 1980; Altura B. M., 1994; Спасов А. А. с соавт., 1997,
2000, 2003, 2007; Тутельян В. А. с соавт., 2002; Громова О. А., 2003;
Maier J. A., 2004; Rayssiguier Y., 2005; Kimura M., 2007; Durlach J.,
2007; Иежица И. Н., 2008). Существует более 500 видов белков,
взаимодействующих с магнием и участвующих более чем в 100
различных молекулярных каскадах клеток (Torshin I. Y., Gromova
О. А., 2009). Этим объясняется многообразие проявлений нарушения
гомеостаза данного макроэлемента в организме.
Дефицит магния характеризуется множеством симптомов и
синдромов, наиболее ранними из которых являются отклонения в
функционировании
нервной,
сердечно-сосудистой
систем,
формирование дисплазии соединительной ткани. Результаты
популяционных исследований показывают, что чаще встречаются
гипоэлементные состояния (Engstrom A. M., Tobelmann R. C., 1983;
Galan P., 1997; Schimatschek H. F., 2001; Демидов В. А., Скальный
А. В., 2001; Акимова Н. С., 2008). Гипоэлементоз возникает при
субоптимальном уровне элемента в организме, усиливаясь вследствие
избытка антагонистов, и носит субклинический характер. Как и
дефицит магния, гипоэлементоз также представляет опасность,
являясь фоном для развития патологического процесса, и при наличии
генетических нарушений может приводить к формированию
заболевания. Поэтому поиск специфических маркеров дисбаланса
содержания элемента с целью адекватной диагностики и коррекции
этого состояния является актуальным.
Недостаток магния в организме – очень распространенное
явление в современной популяции (Schimatschek H. F., 2001;
Тутельян В. А., 2002). Наиболее часто возникает алиментарный
дефицит магния: недостаточное его содержание в пище, воде или
недоедание, а также избыток поступающих с пищей кальция, натрия,
белка или жира существенно снижают его поступление в организм
(Altura B. M., 1994; Galan P., 1997; Спасов А. А., 2000; Громова О. А.,
2006). Усугубляют дефицит магния факторы, связанные с его
недостаточным
всасыванием,
увеличением
выведения
или
повышенным расходованием, такие как стресс, физическое
перенапряжение, злоупотребление алкоголем (Чекман И. С., 1982;
3
Mocci F., 2000; Cernak I., 2000; Poleszak E., 2006; Grases G., 2006). С
учетом этих данных можно предположить, что группой риска по
возникновению дефицита магния являются студенты, особенно в
предэкзаменационный
и
экзаменационный
периоды,
характеризующиеся
эмоциональным
и
интеллектуальным
напряжением. Однако детальных исследований элементного
гомеостаза у лиц молодого возраста с разным уровнем стресса и
когнитивными функциями не проводилось. Поэтому весьма
актуальным является исследование взаимосвязи между уровнем
стресса, состоянием памяти и внимания и уровнем магния в
организме.
Дискутабельным остается и вопрос эффективного пополнения
запасов магния в организме. Для оптимальной профилактики
недостаточности магния наряду с алиментарным подходом можно
использовать и медикаментозный, предполагающий применение
магнийсодержащих препаратов. Наиболее перспективным является
использование органических солей магния (Fine R. D., 1991; Ranade
V. V., 2001; Coudray C., 2006; Конюхова О. С., 2007; Иежица И. Н.,
2008). К этой группе относится и препарат Магне B6. Однако в
доказательной медицине недостаточно данных об эффективности
различных форм препарата Магне B6, его антистрессорной
активности, способности компенсировать недостаток магния в
организме и влиять на когнитивные функции.
Цель научного исследования – дать комплексную оценку
обеспеченности организма магнием с использованием биохимических,
фармакологических и клинических индикаторов и установить
эффективность коррекции когнитивных нарушений и элементного
статуса препаратом Магне В6 у молодых людей 19–25 лет при
различных уровнях психоэмоционального стресса и в условиях
эксперимента.
Задачи научного исследования
1. Дать характеристику элементного статуса молодых людей в
возрасте 19–25 лет, проживающих на территории Центрального
региона России, по содержанию 41 макро- и микроэлемента и
установить распространенность типичных гипер- и гипоэлементных состояний.
2. Определить уровень психоэмоционального стресса и состояние
памяти у молодых людей 19–25 лет в период обучения.
4
3. Оценить эффективность коррекции нарушений микроэлементного
статуса с помощью комплекса магния лактата и пиридоксина
(препарат Магне В6) и изучить его антистрессорную и
мнестическую активность у молодых людей 19–25 лет.
4. Установить взаимосвязь уровня магния и пиридоксина с
параметрами памяти и внимания у студентов при разных уровнях
психоэмоционального стресса.
5. Провести сравнительный анализ динамики концентрации магния в
плазме крови и эритроцитах после однократного приема внутрь
магнийсодержащих препаратов (Магне В6 в таблетках, Магне В6 в
растворе для питья, Берокка Плюс), в составе которых присутствуют органические и неорганические соединения магния, у
здоровых добровольцев.
6. Установить влияние комплекса магния лактата и пидолата с пиридоксином (препарат Магне В6, раствор для питья) на показатели
высшей нервной деятельности, уровень магния в цельной крови у
крыс в условиях разных солевых режимов.
Научная новизна исследования
Установлена взаимосвязь уровня магния и пиридоксина с
параметрами памяти и внимания и с разными уровнями психоэмоционального стресса у студентов.
Показано, что 2-месячный курсовой прием комплекса магния
лактата и пиридоксина (препарат Магне В6) снижает уровень стресса,
улучшает когнитивные функции, уменьшает субъективные проявления недостаточности пиридоксина, корректирует элементный гомеостаз (увеличивает уровень эссенциального макроэлемента магния,
снижает содержание натрия, токсичного бария и условно-эссенциального бора).
Впервые проведено сравнительное изучение динамики
концентрации магния в плазме крови и эритроцитах после его
однократного приема в равной дозе в виде магния лактата и магния
пидолата в сравнении с сульфатом и карбонатом магния.
В ходе эксперимента установлено антистрессорное действие
комплекса магния лактата и пидолата с пиридоксином (препарат
Магне В6, раствор для питья) в условиях гипернатриевой диеты у
крыс.
Практическая значимость результатов исследования
5
Предложено в качестве дополнительного индикатора дефицита
магния использовать оценку стресса и состояния памяти.
Показана возможность коррекции дизэлементозов при
психоэмоциональном стрессе и когнитивных нарушениях с помощью
комплекса магния лактата и пиридоксина (препарат Магне В6).
Всем студентам даны рекомендации по устранению негативных
последствий стресса. Апробирована методика анкетирования на
предмет оценки распространенности дефицита магния и пиридоксина.
Показаны преимущества органических солей магния по
сравнению с неорганическими для коррекции дефицита магния.
Положения, выносимые на защиту
Элементный статус молодых людей 19–25 лет характеризуется
недостатком магния в сочетании с дефицитом пиридоксина.
Элементный статус сопряжен с параметрами памяти и внимания при
разных уровнях психоэмоционального стресса.
Применение комплекса магния лактата и пиридоксина (препарат
Магне В6) у молодых людей оказывает положительное действие на
память, уменьшает выраженность стресса, корректирует дизэлементоз
и дефицит пиридоксина.
Магния лактат и магния пидолат обладают более высокой
биодоступностью, чем сульфат и карбонат магния, определяемой при
расчете площади под кривой зависимости концентрации от времени.
Апробация материалов исследования
Основные положения диссертации доложены на XV Российском
национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008),
научно-практической конференции «Вегетативные расстройства в
клинике нервных и внутренних болезней» (Москва, 2008, 2009, 2010),
научно-практической конференции «Фармакотерапия и диетология в
педиатрии» (Иваново, 2008), Международной конференции по
нутрициологии (Киев, 2008).
По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, из
них 4 – в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на ____ страницах машинописного текста,
состоит из введения, обзора литературы, описания методов
6
исследования, главы собственных результатов и их обсуждения,
заключения,
выводов,
практических
рекомендаций.
Список
литературы содержит 225 источников, в том числе 73 отечественных и
152 зарубежных. Работа иллюстрирована 16 таблицами, 19 рисунками.
Работа поддержана грантом РФФИ № 09-04-97532-р_центр_а.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
Работа выполнена на кафедре фармакологии с клинической
фармакологией ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская
академия Росздрава».
В исследовании участвовали 89 молодых людей в возрасте от
19 до 25 лет, обучающихся в Ивановской государственной
медицинской академии. Выборка составлена по результатам анализа
данных анамнеза и выкопировки сведений из амбулаторных карт.
Критерием исключения из исследования было наличие тяжелых,
острых и хронических соматических, психических заболеваний, прием
любых лекарственных препаратов и биологически активных добавок.
В исследовании использован препарат Магне В6 в
таблетированной форме, содержащий 470 мг магния лактата
дигидрата (48 мг Mg2+) и 5 мг пиридоксина гидрохлорида
(регистрационный номер П № 013203/01-2001, Sanofi, Франция).
Обследуемые были распределены на две группы. В первую
группу вошли 58 человек, принимавших Магне В6 по 2 таблетки 3
раза в день в течение 2 недель, затем по 2 таблетки 2 раза в день в
течение
6 недель, всего 8 недель. Молодые люди второй (контрольной) группы
(31 человек) не получали никаких витаминных комплексов.
У всех молодых людей дважды оценивался уровень стресса,
исследовались
параметры
памяти,
витаминно-элементной
обеспеченности (1-е, исходное, исследование и 2-е, через 60 дней).
Методы оценки уровня стресса
и показателей развития когнитивных функций
У всех студентов определяли уровень стресса с использованием
методики интегральной диагностики и коррекции профессионального
стресса (ИДИКС) (Леонова А. Б., 2007).
7
Оценивалось состояние различных видов памяти (слухоречевой,
зрительной
и
двигательной)
с
помощью
методики
нейропсихологической диагностики и коррекции памяти (ДИАКОР)
(Микадзе Ю. В., Корсакова Н. К., 2007). Тестирование осуществлялось
индивидуально на персональных компьютерах.
Методы оценки микронутриентного статуса
Для оценки микронутриентного статуса определено содержание в
волосах 41 химического элемента (Ag, Al, As, B, Ba, Bi, Br, Ca, Cd, Cs,
Co, Cr, Cu, I, Ga, Ge, Hg, Fe, K, Li, Mg, Ni, Mn, Mo, Na, P, Pb, Rb, Sb,
Sc, Se, Si, Sn, Sr, Te, Ti, Tl, Th, V, Zn, U) методом атомной эмиссионной
спектрометрии с индукционно-связанной аргоновой плазмой.
Элементный
анализ
волос
молодых
людей
проводился
А. Ю. Волковым,
сотрудником
независимого
экспертноаналитического совета по разработке и внедрению современных
методов исследования и анализа на базе кафедры неорганической и
аналитической химии ФГОУ ВПО РГАУ-МСХА им. К. А. Тимирязева
и кафедры клинической и лабораторной диагностики ГОУ ВПО РГМУ
Росздрава.
Уровень дефицита магния и пиридоксина оценивался путем тестирования с помощью структурированного вопросника «Протокол
клинического наблюдения» (рационализаторское предложение № 2461
от 17 ноября 2008 г.).
В группах сравнения проведен корреляционный анализ связи содержания магния и пиридоксина с уровнем стресса и параметрами памяти.
В фармакокинетическом исследовании участвовали 16
добровольцев в возрасте от 19 до 45 лет, соблюдался промежуток
между исследованиями не менее 15 суток (период «отмывки»).
Критерии исключения: хронические заболевания, абдоминальные
операции, отклонения в анализах крови и мочи.
Определялась динамика концентраций магния при использовании
двух форм препарата Магне В6, содержащего магния лактат, магния
пидолат и пиридоксин, в сравнении таковой при применении
витаминно-минерального комплекса Берокка Плюс, содержащего
магния сульфат и карбонат, и в контроле. Препараты принимались
однократно внутрь в максимальной рекомендованной суточной дозе:
Магне В6 таблетированный – по 8 таблеток (384 мг в расчете на
чистый магний), Магне В6 в растворе – по 3 ампулы (300 мг).
Препарат сравнения Берокка Плюс назначали, согласно инструкции, в
дозе 1 таблетка в сутки.
8
У пациентов производили забор крови из кубитальной вены в
объеме 2 мл непосредственно перед приемом (около 8 часов утра) и
через 30, 60, 90 минут, 2, 3, 5, 8, 12 часов после него. Наблюдение
проводили в течение 12 часов – с 8.00 до 20.00.
Концентрации магния определяли биохимическим методом при
помощи стандартных наборов с колмагитом и ЭДТА («Lachema»,
Чехия). Для измерений использован спектрофотометр PD-303 («Apel»,
Япония).
Экспериментальная часть работы выполнена на 56 взрослых
беспородных крысах обоего пола массой 200–300 г, случайным
образом разделенных на 4 группы. Условия содержания животных
регламентировались приказом МР РФ № 267 от 19.06.2003 г. «Об
утверждении правил лабораторной практики».
Две группы животных получали воду для свободного питья.
Крысы двух других групп в течение 1 месяца находились на
гипернатриевом рационе, для этого питьевую воду им заменили 1%ным водным раствором натрия хлорида. Животным одной из
«водных» и одной из «солевых» групп ежедневно в течение 1 месяца
через желудочный зонд вводили питьевой раствор Магне В6 (Sanofi,
Франция, регистрационный номер П № 013203/02-2001) в дозе 0,0015
г на 100 г массы тела в сутки, что соответствует рекомендациям по
способу применения препарата. Крысы, находившиеся на стандартной
солевой диете и не получавшие препарат, составили группу контроля.
Всем экспериментальным животным дважды проводили
тестирование – исходно и через 30 дней.
Для оценки врожденного поведения использовали тесты на
равновесие, хватательный рефлекс, рефлекс переворачивания (Буреш
Я., 1991). Оценка ориентировочно-исследовательского поведения
осуществлялась в тесте «открытое поле» в модификации Я. Буреш
(1991) и в «норковом тесте» (Воронина Т. А., 2005), эмоциональное
состояние и уровень стресса – в тесте «открытое поле».
Концентрацию магния определяли в цельной крови на 30-й день
эксперимента методом масс-спектрометрии с ионизацией в индуктивносвязанной плазме VG Plasma Quad PQ2 Turbo (Англия). Элементный
анализ крови крыс проводился А. Ю. Волковым на базе кафедры
клинической и лабораторной диагностики ГОУ ВПО РГМУ
Росздрава.
Статистическая обработка проводилась с помощью пакета
статистических программ Statistica 6.0. Различия считали
9
достоверными при уровне значимости более 95% (р < 0,05). Расчет
биодоступности препаратов проводился с использованием программы
ASKID на кафедре клинической фармакологии ГОУ ВПО РГМУ
Росздрава.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Первоначально были изучены особенности элементного статуса у
молодых людей 19–25 лет и выявлены типичные гипер- и
гипоэлементозы.
Анализ результатов обследования показал, что среднее
содержание большинства элементов в волосах молодых людей,
проживающих на территории Ивановской области, находится в
пределах нормальных значений. Однако установлено, что у
испытуемых имеется низкая обеспеченность магнием, селеном,
содержание которых находится на нижней границе диапазона нормы,
и дефицит кобальта, молибдена, концентрация которых ниже нормы, а
также избыточное содержание натрия, бария, брома, бора, средние
значения которых превышают нормальные (ВОЗ, 1996).
Распределение юношей и девушек по содержанию магния в
волосах показало, что 17,72% из общего числа обследованных имели
дефицит магния (менее 25 мкг/г). У 68,35% содержание магния
находилось в диапазоне субоптимальных значений (26–50 мкг/г).
Максимальная концентрация магния наблюдалась у 13,93% – в
диапазоне 51–71 мкг/г, что едва достигало средних значений нормы.
Содержание магния в среднем составило 36,33 ± 1,45 мкг/г (в
диапазоне от 13 до 71 мкг/г при норме 25–120 мкг/г).
Низкая обеспеченность селеном имела место у 30,1%
обследованных, у 63,1% уровень селена находился на нижней границе
нормы (0,5–1 мкг/г) и только у 6,8% – в диапазоне оптимальных
значений (1,01–1,5 мкг/г).
Концентрация молибдена в пределах нормы (0,02–0,15 мкг/г)
определялась только в 4,85% случаев.
Дефицит кобальта наблюдался у 100% обследованных,
содержание элемента в волосах было в 5 раз ниже минимума
нормальных значений (0,05–0,5 мкг/г).
Распространенность истинных дефицитных состояний по
анализам волос у молодых людей образует в порядке убывания ряд:
Со (100% обследованных) > Мо (94,17%) > Se (30,1%) > Mg (17,72%)
10
> Р (16,5%). Кроме дефицитов, определено и избыточное содержание
макро- и микроэлементов в волосах добровольцев, которое
представлено рядом в порядке возрастания: Р (6,8% девушек и
юношей) < В (23,3%) < Al (24,27%) < Na (94,38%) < Br (96,6%) < Ва
(100%).
Избыток натрия в волосах юношей и девушек (выше 1000,0 мкг/г)
встречался в 94,38% случаев, из которых 25% имели концентрацию
натрия в 1,5 раза выше верхней референтной величины (из них 6,7% –
в 1,9 раза выше нормы), и только в 5,62% случаев уровень натрия
находился на верхней границе интервала нормальных значений для
элемента (ВОЗ, 1996).
Избыток алюминия встречался у 24,3% обследованных, в 75,7%
случаев находился на верхней границе нормы (1–20 мкг/г).
Содержание брома в волосах молодых людей превышало
максимальное значение нормы (1,0–1,5 мкг/г) у 96,6% обследованных.
Избыток токсичного элемента бария составил 100%, оптимальная
концентрация бария (0,2–1 мкг/г) не установлена ни у одного
обследованного.
Содержание бора в волосах в пределах нормы (1–3,5 мкг/г)
определялось только у 23,3% юношей и девушек, у 76,7% колебалась
от 3,51 до 9,7 мкг/г.
Распределение обследованных по уровню фосфора показало, что
16,5% юношей и девушек имели дефицит этого элемента, у 76,7%
содержание его в волосах находилось в диапазоне нормальных
значений (120–220 мкг/г). Максимальный уровень фосфора (221–281
мкг/г) определялся у 6,8%.
Полученные результаты согласуются с данными исследования
Т. Е. Сатариной (2008).
Происхождение магниевого дефицита можно связать с наличием
стереотипов питания, недостатком в рационе морепродуктов, свежих
овощей и фруктов и низким содержанием магния в них на фоне
повышенной потребности в элементе в период обучения. Этому
способствуют стрессовые факторы взросления, переезд из маленьких
городов в большие к месту учебы, перенаселение, начало потребления
пива, алкоголя, наркотиков, курение (Спасов А. А., 2000). Магниевый
дефицит часто возникает по принципу антагонизма с натрием, что
связано с пищевыми традициями избыточного потребления
поваренной соли, а также с избытком бария и алюминия,
усиливающим выведение магния из организма (Гришина Т. Р., 2007;
11
Громова О. А., Ребров В. Г., 2008). Низкий уровень эссенциальных
элементов может быть вызван проживанием на кобальт-,
селендефицитных территориях, к которым относится и Ивановская
область (Философова М. С., 1995; Алексеев С. В., 2001).
Высокое содержание натрия и брома обусловлено избыточным
потреблением поваренной соли в «цивилизованных популяциях»
(Eaton S. B., 1985). Бор содержится в керамической и эмалированной
посуде, консервантах. Накопление алюминия встречается при
использовании воды «из-под крана», алюминиевой посуды и упаковки
(Ревич Б. А., 1996; Сусликов В. П., 2002). Бариты могут накапливаться
в растениях и воде рядом с объектами керамической, бумажной,
металлургической промышленности, поступать в организм при
употреблении консервированных продуктов (Авцын А. П., 1991).
В дополнение к оценке проб волос исходно у добровольцев
определен уровень дефицита магния и пиридиксина по балльной
шкале опросника.
У всех обследованных были выявлены отклонения в элементном
составе волос по 3–10 элементам. Это подтверждает значимость
многоэлементного
анализа
биосубстратов
для
диагностики
дизэлементозов.
Выявленные
полиэлементные
отклонения
химического состава волос у молодых людей, проживающих в
биогеохимической провинции ЦФО, можно считать преморбидной
формой нарушения здоровья, что требует алиментарной и
медикаментозной коррекции в данной возрастной группе.
В качестве одного из клинических индикаторов недостаточности
магния мы использовали уровень стресса. Нейротропные свойства
магния определяются его участием в стресс-реакции и, следовательно,
в адаптации организма к изменениям среды (Torshin I. Y., Gromova
О. А., 2009). С другой стороны, в состоянии острого и хронического
стресса увеличиваются потери магния организмом (Чекман И. С.,
1982).
Исходно у молодых людей средний интегральный показатель
стресса определялся как высокий, зависящий в первую очередь от
выраженности переживания острого и хронического стресса, а также
от субъективной оценки профессиональной деятельности, связанной с
высокой интенсивностью нагрузки. В структуре стресса наименьшее
значение, практически не влияющее на общий уровень стресса, имели
условия труда и индекс социальной желанности.
Распределение молодых людей по выраженности стресса
12
показало, что у 17,2% обследованных определялся предельно высокий
уровень стресса, у 55,2% – высокий, а выраженный – всего у 27,6%.
Умеренный и низкий уровни стресса не наблюдались.
При анализе индивидуальных элементограмм и определения
уровня стресса установлена взаимосвязь между показателями
содержания магния и выраженностью стресса. Так, у молодых людей,
имеющих выраженный уровень стресса, дефицит магния встречался
почти в 3 раза реже, чем у людей с предельно высоким и высоким
уровнем стресса.
Последствиями дефицита магния в нервной системе являются
также снижение внимания, памяти (Huskisson E., 2007). В ходе
исследования нами проводилась нейропсихологическая диагностика
успеваемости студентов для анализа состояния различных видов
памяти (слухоречевой, зрительной и двигательной) как базисного
психического процесса и клинического индикатора нейротропных
функций магния. Исходно у исследуемых наблюдалось нарушение
параметров
различных
видов
памяти
при
проведении
нейропсихологического тестирования.
По результатам исследования мы определили взаимодействия
магния и пиридоксина с уровнем стресса и параметрами памяти.
Установлены значимые отрицательные корреляции уровня магния с
выраженностью
переживания
психоэмоционального
стресса:
выраженная – с переживанием острого стресса (r = –0,76), умеренная –
с переживанием хронического (r = –0,51), проявлениями личностных и
поведенческих деформаций (r = –0,58), общим индексом стресса (r = –
0,62). При этом нарушена субъективная оценка профессиональной
ситуации (r = –0,63) и значимо снижен индекс социальной желанности
(r = 0,76). Связи становятся значимыми только при дефиците магния.
Это подтверждает, что стресс можно использовать в качестве
индикатора недостатка магния.
У молодых людей выявлены значимые корреляции между
уровнем магния и различными параметрами всех видов памяти в
группах сравнения: прочностью следов слухоречевой и зрительной
памяти
(r = 0,49), сохранение в памяти порядка стимулов (r = 0,5), объем и
интегральный показатель двигательной памяти (r = 0,45), что
подтверждает нейротропные функции магния. Полученные
результаты доказывают значительную роль магния и пиридоксина в
процессах памяти и адаптации к требованиям обучающей среды.
13
Отмечена выраженная отрицательная связь между дефицитом
магния и избытком натрия (r = –0,7), что подтверждает антагонизм
элементов.
В дальнейшем была оценена эффективность коррекции
выявленных отклонений в витаминно-элементном статусе и
нейропротекторное действие препарата Магне В6 при стрессе и
нарушении памяти. На рынке производителями препарат Магне В6
позиционируется
как
лекарственное
средство,
способное
компенсировать магнийдефицитные состояния, для уменьшения
раздражительности, утомляемости, нормализации сна.
Курсовой прием препарата Магне В6 значимо снизил уровень
психоэмоционального стресса, в основном за счет уменьшения
переживания хронического стресса и проявлений личностных и
поведенческих деформаций, являющихся основными эффектами
аккумуляции негативных последствий стресса, что характеризовалось
снижением уровня тревоги, агрессии, депрессии, астении и нарушения
сна. Наблюдалась тенденция к уменьшению переживания острого
стресса, что проявлялось в улучшении общего самочувствия,
настроения, сосредоточения внимания, вспоминания нужной
информации.
В нашем исследовании впервые показано действие препарата
Магне В6 на различные виды памяти. У молодых людей, получающих
терапию Магне В6 в течение двух месяцев, отмечается значимое
улучшение
когнитивных функций, а
именно параметров
слухоречевой, зрительной и двигательной памяти, за счет улучшения
проведения нервного импульса в задних и передних структурах левого
и правого полушарий. Однако на параметры двигательной памяти,
определяющие
структуры
мозга,
которые
обеспечивают
межполушарное взаимодействие, прием данного комплекса влияния
не оказывает.
Улучшение слухоречевой памяти в исследуемых группах
происходит преимущественно за счет сохранения в памяти порядка
предъявленных стимулов, объема непосредственной памяти, а также
устойчивости ее следов к интерферирующим воздействиям и
эффективности заучивания, что соотносится с работой задних
структур правого и левого полушарий. Достоверно улучшилась
стабильность регуляции и контроля мнестической деятельности и
устойчивость семантической отнесенности стимулов, что связано с
работой передних структур левого полушария. На фоне приема
14
препарата МагнеВ6 значительно снизилось количество штрафных
баллов, увеличился объем непосредственной памяти, что связано с
активацией работы задних структур левого полушария.
Полученные данные указывают на выраженное улучшение
интегрального показателя зрительной памяти у обследованных,
получавших препарат Магне В6, за счет:
- повышения стабильности регуляции и усиления контроля
мнестической деятельности, что соотносится с работой передних
структур левого полушария;
- улучшения устойчивости семантической отнесенности стимулов,
связанной с работой передних структур правого полушария;
- сохранения устойчивости следов памяти к интерферирующим
воздействиям и эффективности заучивания, что определяется
работой задних структур левого полушария;
- увеличения объема непосредственной памяти, улучшения
способности к сохранению пространственных характеристик
стимулов и сохранения в памяти порядка предъявленных стимулов
(2 рода), что соотносится с работой задних структур правого
полушария.
У обследуемых, получавших терапию, через 8 недель улучшился
интегральный показатель двигательной памяти за счет увеличения
объема непосредственной памяти (правая рука), что соотносится с
работой задних структур левого полушария.
Двухмесячный прием препарата Магне В6 оказывает заметное
влияние на витаминно-элементный статус молодых людей,
обеспечивая не только поступление дефицитного магния, но и
выведение избытков натрия, бария и бора. У добровольцев,
принимавших Магне В6, отмечается и снижение количества баллов
дефицита магния и пиридоксина, так как содержание нутриентов в
препарате в профилактической дозе способствует повышению их
концентрации в организме, что оказывает положительное влияние на
работу нервной системы. Следовательно, компоненты данного
комплекса являются терапевтически значимыми. Состав нутриентов
комплекса является оправданным с точки зрения рациональности их
взаимодействия и суммирования их положительных эффектов.
Для оценки баланса макро- и микроэлементов весьма важным
является сравнение не только абсолютных значений их содержания в
биоиндикаторных средах, но и их соотношений. Считается, что
именно пропорции наиболее полно иллюстрируют гармоничность
элементного гомеостаза (Громова О. А., 2001; Гришина Т. Р., 2007),
15
так как часто дефицит элемента является латентным, и колебания его
уровней незначительны. В исследовании мы оценили в динамике
магниево-натриевый баланс. Если в начале исследования соотношение
магния и натрия составляло 1 : 36 (максимальное допустимое
соотношение – 1 : 12), то после приема витаминно-минерального
комплекса наблюдалась тенденция к нормализации баланса ионов
(1 : 24). Уменьшение величины пропорций указывает на дефицит
магния относительно элемента-антагониста и говорит об увеличении
потребности в нем. Важно отметить, что соотношение подтверждается
наличием корреляций между элементами, составляющими эту
пропорцию, обосновывая их патогенетическую значимость.
Полученные результаты также доказывают, что величина пропорций –
более чувствительный инструмент диагностики и прогнозирования
дизэлементоза, поскольку изменение кратности пропорций всегда
больше кратности изменения абсолютных величин.
Таким образом, курсовой прием Магне В6 корректирует
дизэлементоз как премобидную форму нарушения здоровья, повышая
работоспособность, снижая заболеваемость. Для профилактики
дефицита магния на популяционном уровне важно организовать
рациональное питание, снизить поступление элементов токсического
и
условно-токсического
действия,
поваренной
соли
при
физиологической обеспеченности эссенциальными элементами.
Сравнительное изучение абсорбции магния из препаратов
представляет несомненный интерес, так как именно биодоступность,
т. е. количество всосавшегося действующего вещества от принятого
внутрь и попавшего в кровеносное русло, определяет эффективность
резорбтивного действия лекарственного средства. В литературе
имеются
крайне
немногочисленные
данные
исследований,
определяющих особенности всасывания различных солей магния (Fine
K. D., 1991; Конюхова О. С., 2006; Иежица И. Н., 2008).
В нашем исследовании фармакокинетический отклик на введение
питьевой и таблетированной форм Магне В6 отличался значительной
дисперсией. У большинства (14 человек) добровольцев уровень
магния значительно увеличивался после приема препарата. У 2
человек концентрации магния оставались приблизительно на одном
уровне во время всего эксперимента.
Исследованные формы препарата Магне В6 различались по
интенсивности накопления магния в плазме и в эритроцитах. Так,
использование Магне В6 в форме питьевого раствора приводило к
наибольшему увеличению уровня магния в плазме крови в течение 2–3
16
часов. Наиболее высокие уровни магния в эритроцитах наблюдались
при приеме Магне В6 в форме таблеток. Таблетки способствовали
более длительному удержанию повышенной концентрации магния в
эритроцитах в течение 6–8 часов. Препарат сравнения значимых
различий в уровнях магния не обеспечивал.
Данные различия препаратов могут определять область их
применения. Питьевая форма может быть более важной для оказания
начальной помощи при магнийдефицитных судорогах, тахикардии,
при выведении из запоя, снятии симптоматики острого стресса.
Быстрый подъем уровня магния в плазме, по сути, «тушит пожар»
дефицита элемента. В то же время таблетированная форма более
приемлема для компенсации долговременного дефицита микроэлемента,
насыщения магниевого депо, особенно в костной ткани, других органах
и тканях (мышце сердца, мышечной ткани, мозге, матке и т. д.). Это
важно для проведения программ купирования хронического дефицита
магния, снятия симптоматики астении и стресса, профилактики и
лечения терапевтических и акушерско-гинекологических заболеваний,
при которых дефицит магния сопровождает и значительно усиливает
их клинические проявления.
Использование нон-компартментной модели позволило определить
биодоступность препаратов как площадь под кривой зависимости
концентрации от времени. Результаты подтвердили, что жидкая и
твердая лекарственные формы препарата Магне В6, содержащие
органические соли магния (лактат и пидолат), обладают более высокой
биодоступностью (Магне В6 в растворе: в плазме крови – 14,2 ± 0,2
ммоль×ч/л, в эритроцитах – 21,1 ± 1,2 ммоль×ч/л; Магне В6 в таблетках: в
плазме крови – 10,5 ± 0,1 ммоль×ч/л, в эритроцитах – 22,7 ± 1,2
ммоль×ч/л), чем препарат Берокка Плюс на основе неорганических
солей магния (карбонат и сульфат) (в плазме крови – 8,4 ± 0,1
ммоль×ч/л, в эритроцитах – 18,2 ± 1,4 ммоль×ч/л). Биодоступность
последнего практически не обеспечивает повышение уровня магния в
крови, который неотличим от показателей контроля (в плазме крови –
8,2 ± 0,08 ммоль×ч/л, в эритроцитах – 17,8 ± 1,6 ммоль×ч/л).
Полученные данные являются новыми и представляют большой
практический интерес. Мы исследовали только первый этап
кинетического процесса – всасывание, который является очень
важным и отражает факт поступления препарата в организм и его
резорбтивное действие. Далее происходят процессы распределения,
депонирования и элиминации, и это предмет дальнейших
17
исследований.
Вероятно,
полученные результаты позволяют говорить, что длительный
2-месячный прием приводит к накоплению магния в организме.
Для разграничения собственно фармакодинамических и
суггестивных эффектов элементсодержащего препарата и избежания
ложноотрицательных заключений мы изучили антистрессорный и
мнестический эффекты Магне В6 по показателям высшей нервной
деятельности и уровню магния крови в эксперименте на животных.
Экспериментальное исследование позволяет создать гипернатриевую
модель и контролировать количественный прием натрия, что
невозможно воспроизвести в клиническом исследовании. Поэтому для
уточнения преимуществ и недостатков способа коррекции ионного
гомеостаза нами был проведен хронический эксперимент на крысах,
находившихся на разных солевых режимах питания.
Результаты исследования показали, что гипернатриевая диета и
длительный прием Магне В6 не влияют на показатели врожденного
поведения крыс.
Исходно исследовательское поведение крыс во всех группах до
начала эксперимента различий не имело. В ходе эксперимента было
установлено, что длительный прием препарата Магне В6 повышает
устойчивость организма к действию стрессоров, активируя
ориентировочно-исследовательское поведение животных и снижая
страх и эмоциональность в тесте «открытое поле» и при изучении
«норкового» рефлекса, что указывает на антистрессорное действие
препарата магния. Так, количество посещений темных и освещенных
квадратов крысами со стандартным питьевым режимом, длительно
получавших Магне В6, была значимо выше (р < 0,05) аналогичных
показателей животных контрольной группы, а также крыс,
находившихся на гипернатриевой диете. Частота заглядываний в
норки у крыс, получавших Магне В6, независимо от солевого режима
была достоверно выше, чем в контрольной группе и у животных на
гипернатриевой диете. Полученные нами данные согласуются с
экспериментальными исследованиями, показавшими антистрессорную
активность магния (Poleszak E., 2006; Иежица И. Н., 2008).
Данные эксперимента свидетельствуют о том, что длительный
прием магнийсодержащего препарата и избыток натрия в рационе
проявляли антагонизм, который можно расценить с двух позиций. Вопервых, избыток натрия отчасти противодействует реализации
антистрессорного эффекта препарата Магне В6. У крыс на стандартной
диете и гипернатриевой диете количество заходов в освещенные
18
квадраты, в обеих группах, получавших Магне B6, было более
активным независимо от пищевого рациона. Прием витаминноминерального комплекса значимо (р < 0,001) улучшал эмоциональное
состояние животных, достоверно уменьшая количество актов
груминга в группе на стандартном рационе с Магне В6 по сравнению с
животными контрольной группы и крысами на гипернатриевой диете,
получавшими и не получавшими Магне В6. Снижение
эмоциональности и страха у крыс приводит к повышению
двигательной активности, исследовательской деятельности животных
и скорости адаптации, подтверждая антистрессорное действие
препарата.
Во-вторых, Магне В6 нивелирует негативное действие хлорида
натрия, уменьшая отрицательные последствия гипернатриевой диеты.
Горизонтальная активность крыс групп, получавших Магне В6 при
разных солевых режимах, имеет значимые различия (р < 0,05) по
сравнению с животными контрольной группы и животных на
гипернатриевой диете. В тоже время, более низкие показатели
горизонтальной активности имеют крысы на гипернатриевой диете,
получавшие Магне В6, по сравнению с теми, которым препарат
вводили на фоне стандартного солевого режима.
При сравнении уровня магния в цельной крови у крыс
исследуемых групп было доказано, что длительная гипернатриевая
диета приводит к формированию магниевого дефицита, который не
компенсируется пищей. Уровень магния в крови животных на солевой
диете – 1104,4 ± 24,9 мкг/г. Прием препарата Магне B6 в течение 1
месяца эффективно устраняет негативные проявления длительного
избыточного потребления натрия и корректирует уровень элемента в
крови, препятствуя формированию натрийзависимого дефицита
магния (уровень магния в крови – 1616,76 ± 33,2 мкг/г).
ВЫВОДЫ
1. Элементный статус девушек и юношей 19–25 лет Центрального
региона России характеризуется низким уровнем магния, селена,
кобальта, молибдена и избытком натрия, брома, бора, бария,
алюминия.
2. У обследованных молодых людей 19–25 лет определен высокий
уровень острого и хронического эмоционального стресса,
сопряженный с отклонениями элементного статуса (выраженный
уровень стресса сочетается с дефицитом магния реже, чем
19
3.
4.
5.
6.
предельно высокий и высокий уровень стресса). Выявленные
нарушения параметров слухоречевой, зрительной, двигательной
памяти зависят от уровня магния.
Применение комплекса магния лактата и пиридоксина (препарат
Магне В6) в течение 8 недель обеспечивает восполнение дефицита
магния, выведение избытка натрия, бария и бора, уменьшает
проявления дефицита витамина
В6,
снижает уровень
психоэмоционального стресса за счет уменьшения переживания
хронического стресса и проявлений личностных и поведенческих
деформаций, улучшает параметры зрительной, слухоречевой и
двигательной памяти.
Установлена
взаимосвязь
между
выраженностью
психоэмоционального
стресса,
различными
параметрами
слухоречевой, зрительной и двигательной памяти и уровнем
магния и пиридоксина.
Магния лактат и магния пидолат обладают более высокой биодоступностью в сравнении с сульфатом и карбонатом магния.
Однократный прием комплекса магния лактата и пиридоксина
(Магне В6 в таблетках) способствует более длительному
удержанию повышенной концентрации магния в эритроцитах,
прием комплекса магния лактата и пидолата с пиридоксином
(Магне В6, раствор для питья) приводит к большему увеличению
уровня элемента в плазме крови.
Прием в течение месяца комплекса магния лактата и пидолата с
пиридоксином (препарат Магне В6, раствор для питья) и избыток
хлорида натрия в рационе проявляли антагонизм: избыток натрия
уменьшал антистрессорный эффект препарата, однако комплекс
магния лактата и пидолата с пиридоксином нивелировал
отрицательные последствия гипернатриевой диеты при оценке
показателей высшей нервной деятельности у крыс и эффективно
корректировал уровень элемента в крови.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для выявления недостаточности магния рекомендовано
использовать оценку стресса и состояния памяти как
дополнительный индикатор дефицита магния.
20
2. Юношам и девушкам 19–25 лет рекомендовано увеличивать
пищевую обеспеченность магнием, селеном, кобальтом,
молибденом и уменьшать потребление поваренной соли до нормы.
3. Проводить коррекцию дизэлементоза у молодых людей при
психоэмоциональном стрессе и когнитивных нарушениях
возможно с помощью органических солей лактата и пидолата
магния в комплексе с пиридоксином.
4. Для молодых людей с выраженным, высоким и предельно
высоким уровнем стресса рекомендованы индивидуальные
программы
устранения
негативных
проявлений
профессионального стресса.
5. Комплекс магния лактата и пиридоксина (Магне В6 в таблетках)
более приемлем для компенсации долговременного дефицита
элемента, насыщения магниевого депо. Комплекс магния лактата и
пидолата с пиридоксином (Магне В6, раствор для питья) –
препарат выбора для быстрой компенсации дефицита магния в
плазме.
СПИСОК РАБОТ,
ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Роль магния в сбалансированном питании детей и подростков /
А. Г. Калачева, О. А. Громова, Т. Р. Гришина // Фарматека. –
2008. – № 20. – С. 34–38.
2. Изучение антистрессорной и мнестической эффективности
витаминно-минерального комплекса Магне В6 у студентов в
условиях профессионального стресса / А. Г. Калачева, О. А.
Громова, Т. Е. Сатарина, Т. Р. Гришина // Вегетативные
расстройства в клинике нервных и внутренних болезней : сб.
матер. – М., 2008. – С. 35–36.
3. Влияние препарата Магне В6 на параметры стресса и когнитивную
функцию при высоких психоэмоциональных нагрузках / О. А. Громова, А. Г. Калачева, Т. Е. Сатарина, Т. Р. Гришина, Ю. В.
Микадзе, И. Ю. Торшин, К. В. Рудаков // Трудный пациент. –
2008. – Т. 6, № 12. – С. 28–32.
4. Изучение антистрессорной и мнестической эффективности
витаминно-минерального комплекса Магне В6 у студентовмедиков в условиях профессионального стресса / Т. Р. Гришина,
Т. Е. Сатарина, А. Г. Калачева, О. А. Громова, Ю. В. Микадзе //
21
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Вестн. Ивановской медицинской академии. – 2009. – Т. 14, № 1. – С.
17–22.
Динамика концентрации магния в плазме крови и эритроцитах
после однократного приема различных лекарственных форм
Магне В6 / Н. Ю. Жидоморов, О. А. Громова, Т. Р. Гришина, А. Г.
Калачева, И. В. Смирнов, А. В. Рязанов, Т. Е. Сатарина, О. А.
Назаренко, А. В. Садин // Университетская наука: теория,
практика, инновация : сб. трудов 74-й научной конференции
КГМУ. – Т. 2. – Курск, 2009. – С. 297–300.
Динамика концентрации магния в крови после приема различных
магнесодержащих препаратов / О. А. Громова, И. Ю. Торшин,
А. Г. Калачева, Н. Ю. Жидоморов, Т. Р. Гришина, А. Ю. Волков,
П. Б. Глаговский, Т. Е. Сатарина, О. А. Назаренко, А. В. Садин //
Фарматека. – 2009. – № 10 (184). – С. 63–68.
Распространенность гипо- и гиперэлементных состояний у
молодых людей, проживающих на территории Ивановской
области / А. Г. Калачева, Т. Е. Сатарина, О. А. Громова,
Т. Р. Гришина // Вегетативные расстройства в клинике нервных и
внутренних болезней – 2009 : сб. матер. – М., 2009. – С. 33.
Оценка эффективности ВМК как средств коррекции отклонений
микронутриентного статуса у молодых людей, проживающих на
территории Ивановской области / Т. Е. Сатарина, А. Г. Калачева,
О. А. Громова, Т. Р. Гришина // Вегетативные расстройства в
клинике нервных и внутренних болезней – 2009 : сб. матер. – М.,
2009. – С. 58–59.
Типичные дизэлементозы молодых людей, проживающих на
территории Ивановской области / Т. Е. Сатарина, А. Г. Калачева,
Т. Р. Гришина, О. А. Громова, Р. Р. Шиляев // Вестн. Ивановской
медицинской академии. – 2009. – Т. 14, № 3. – С. 12–18.
Оценка эффективности витаминно-минеральных комплексов
Магне В6 и Теравит Антистресс как средств коррекции
отклонений микронутриентного статуса у молодых людей,
проживающих
на
территории
Ивановской
области
/
Т. Е. Сатарина, А. Г. Калачева, Т. Р. Гришина, О. А. Громова,
Н. Ю. Жидоморов, Р. Р. Шиляев // Вестн. Ивановской
медицинской академии. – 2009. – Т. 14, № 4. – С. 12–16.
Особенности элементного статуса у молодых людей Центрального
региона России / Т. Е. Сатарина, А. Г. Калачева, О. А. Громова,
22
12.
13.
14.
15.
Т. Р. Гришина // Вестн. Ивановской медицинской академии. –
2009. – Т. 14, приложение. – С. 20.
Региональные особенности нутриентного статуса молодых людей,
проживающих
на
территории
Ивановской
области
/
А. Г. Калачева, Т. Е. Сатарина // Областной фестиваль «Молодые
ученые – развитию Ивановской области» : матер. науч.-практ.
конф. «Неделя науки – 2010». – Иваново, 2010. – С. 169.
Возможность коррекции витаминно-минеральными комплексами
отклонений микронутриентного статуса у молодых людей в
условиях психоэмоционального стресса / Т. Е. Сатарина, А. Г.
Калачева // Областной фестиваль «Молодые ученые – развитию
Ивановской области» : матер. науч.-практ. конф. «Неделя науки –
2010». – Иваново, 2010. – С. 173.
Оценка эффективности витаминно-минеральных комплексов
«Геримакс Энерджи» и «Теравит Антистресс» как средств
коррекции отклонений витаминно-элементного гомеостаза у
молодых людей, проживающих на территории Ивановской
области / Т. Е. Сатарина, А. Г. Калачева, Т. Р. Гришина, О. А.
Громова, Р. Р. Шиляев // Вестн. Ивановской медицинской
академии, – 2010. – Т. 15, № 1. – С. 9–17.
Магний и пиридоксин как основы нутрициального подхода к
патогенетической терапии детей с синдромом дефицита внимания
с гиперактивностью / О. А. Громова, А. А. Баранов, Е. И. Гусев,
Р. Р. Шиляев, Т. Р. Гришина, И. Ю. Торшин, Е. Ю. Егорова,
А. Г. Калачева, О. А. Лиманова, Е. А. Новикова, Т. Р. Сатарина,
М. В. Федосеенко, Л. Э. Федотова // Вопр. практ. педиатрии. –
2010. – Т. 5, № 4. – С. 58–68.
23
КАЛАЧЕВА Алла Геннадьевна
ЭЛЕМЕНТ-СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ИНДИКАТОРЫ
НЕЙРОТРОПНЫХ ФУНКЦИЙ МАГНИЯ
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Подписано в печать 14.01.2011. Формат 60×84 1/16
Печ. л. 1,5. Усл. печ. л. 1,4. Тираж 75 экз.
ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава
153012, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, 8.