На правах рукописи Иванова Светлана Владимировна ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ДЕТЕЙ С ОЖИРЕНИЕМ 14.01.08 – педиатрия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2014 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Минздрава Российской Федерации Научный руководитель: заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Неудахин Е.В. Официальные оппоненты: Щербакова Марина Юрьевна – доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Научноисследовательский институт питания» Российской академии медицинский наук, заведующая научно-консультативным отделением с педиатрической группой Басаргина Елена Николаевна – доктор медицинских наук, профессор Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный Центр Здоровья Детей» РАМН, руководитель кардиологического отделения Ведущая организация: ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России Защита состоится «___» _____________________ 201 г. в ____ часов на заседании Диссертационного совета Д 208.050.01 при ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева» Минздрава России, по адресу: 117198 г.Москва, ул. Саморы Машела, д.1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева» Минздрава России, по адресу: 117198 г.Москва, ул. Саморы Машела, д.1. Автореферат разослан «____» _______________ 2014 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинский наук, профессор В.М.Чернов 2 Актуальность темы По данным ВОЗ, избыточный вес и ожирение являются пятым по значимости фактором риска смерти среди населения. С избыточной массой тела и ожирением во всем мире ежегодно умирают 2,8 миллиона взрослых людей. C избыточным весом и ожирением связано 44% случаев диабета, 23% - ишемической болезни сердца и от 7% до 41%- некоторых видов рака. В 2011 году более 40 миллионов детей в возрасте до 5 лет имели избыточный вес. Все большее распространение получают избыточный вес и ожирение в странах с низким и среднем уровнем доходов, особенно в городах (Информационный бюллетень ВОЗ N°311, март 2013, Илюхин О.В и др., 2005). В последние годы отмечается тенденция к росту распространенности артериальной гипертензии (АГ) среди школьников, что является результатом увеличения доли детей и подростков с ожирением (Lurbe E., Cifkova R. et al., 2009). Ранние изменения артерий в основном ассоциируются с такими стандартными факторами риска, как гиперлипидемия, ожирение, АГ (Berenson G.S. et al., 1998, Mahoney L.T. et al., 1996). Поражение сосудов при этом характеризуется функциональными и структурными изменениями: дисфункцией эндотелия, утолщением комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий, увеличением жесткости крупных артерий (Herouvi D. et al., 2013, Jarvisalo M. J. et al., 2002, Kalio K. et al., 2010). Установлена связь ожирения и дислипидемии с темпами прироста толщины КИМ общей сонной артерии (Velasquez-Mieyer P., 2007) и изменением эластических свойств артерий (Wildman R.P. et al., 2008). При длительной артериальной гипертензии происходит структурная гипертензивная адаптация церебральных сосудов (ремоделирование и гипертрофия), сопровождающаяся сужением просветов и утолщением стенок артериол (Muller F. et al., 1990). Вследствие этого развивается артериосклероз, что обуславливает изменение физиологической реактивности сосудов. При этом усиливаются деструктивные процессы в артериях головного мозга на всем их протяжении по типу плазмо- и геморрагии, а также некрозов с истончением стенки интрацеребральных сосудов. Все это создает предпосылки для развития микроаневризм и геморрагических инсультов (Путилина М.В., 2011). В качестве интегрального показателя адаптационных возможностей системы мозгового кровообращения рассматривается сосудисто-мозговая реактивность при гипоксически - гипокапнических воздействиях, поскольку изменения газового состава и кислотно-основного состояния крови являются триггером, запускающим механизмы нервно-рефлекторной, гуморальной, метаболической и миогенной регуляции сосудистого тонуса и церебрального кровообращения (Власова С.П. и др., 2010). 3 Влияние ожирения на состояние мозгового кровотока у больных с АГ к настоящему времени остается практически не изученным. В единичных работах было показано, что при абдоминальном ожирении у больных с АГ, по данным реографии мозга, повышен тонус церебральных сосудов (Байкова О.А. и др., 2006). Остается неясным вопрос о взаимосвязи функциональных и структурных изменений, а также степени выраженности эндотелиальной дисфункции внутримозговых и периферических артерий при артериальной гипертензии у детей с ожирением. Воздействуя на функциональный компонент ремоделирования сосудов, можно предотвратить или замедлить прогрессирование структурной перестройки сосудистой стенки и, следовательно, повлиять на развитие ИР и АГ. Несмотря на это, сведения о состоянии сосудистой реактивности у взрослых больных ожирением или МС ограничиваются немногочисленными публикациями (Илюхин О.В. и др, 2005, Vanhoutte P.M., 1999), а у детей и подростков практически отсутствуют (Бекезин В.В. и др., 2008). Таким образом, важное значение приобретает ранняя (доклиническая) диагностика состояния сосудистого русла у детей с ожирением, которая имеет большое значение в профилактике развития клинической кардиоваскулярной стадии заболевания в подростковом возрасте (Морено И.Г., 2004, Щербакова М.Ю. и др., 2010, Kapuku, G.K. etal., 2006). Цель исследования: Установить факторы риска развития эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии у детей с ожирением. Задачи исследования: 1. Определить характер изменений функционального состояния эндотелия и процессов ремоделирования сосудов при артериальной гипертензии у детей с ожирением. 2. Установить влияние изменений углеводного и липидного видов обмена на функциональное состояние эндотелия. 3. Определить характер изменений гемостаза в зависимости от функционального состояния эндотелия, степени ожирения и артериальной гипертензии. 4. Оценить реактивность сосудов головного мозга при артериальной гипертензии у детей с ожирением. Научная новизна Впервые обоснована возможность выделения среди детей и подростков группы повышенного риска по развитию эндотелиальной дисфункции при наличии у них увеличенного ин4 декса времени систолического и диастолического АД в течение суток, чрезмерного снижения ночного диастолического давления, инсулинорезистентности и гиперинсулинемии. Впервые определена толщина КИМ в общей сонной артерии при АГ у детей с различными значениями индекса массы тела, а также связь толщины КИМ со степенью абдоминального ожирения и уровнем АД. Доказано, что нарушения реологических свойств крови, характеризующиеся склонностью к развитию тромбообразования и проявляющиеся в виде гиперфибриногенемии, укорочения тромбинового времени и снижения значения МНО, связаны как с избыточной массой тела, так и с уровнем систолического и пульсового АД. В работе впервые использован метод ультразвуковой допплерографии сосудов головного мозга по общепринятой методике в покое и с функциональными пробами, меняющими газовый состав крови (гиперкапния, гипокапния) с целью выявления ранних функциональных изменений церебральных сосудов и оценки их адаптационных возможностей при артериальной гипертензии у детей с ожирением. Функциональные нарушения церебральных сосудов, проявляющиеся снижением вазодилатационного резерва в основной артерии у детей не зависимо от массы тела, более выражены при лабильной АГ, чем при стабильной АГ, что может быть обусловлено ещё не сформировавшейся адаптацией ауторегуляции церебрального кровотока. Увеличение периферического сопротивления сосудов в бассейнах основной и среднемозговой артерий у детей с АГ и нормальной массой тела более выражены, чем у детей с ожирением, что, вероятно, связано с различными механизмами развития АГ. Установлено, что формирование нарушений церебрального кровотока зависит как от эндотелиальной дисфункции, участвующей в регуляции сосудистого тонуса и обеспечивающей сохранность миогенной цереброваскулярной реактивности, так и от структурных изменений позвоночных артерий. Практическая значимость Доказано, что для оценки функционального состояния эндотелия, процессов ремоделирования стенки сосудов и реактивности мозговых сосудов при артериальной гипертензии у детей с ожирением можно использовать метод ультразвуковой допплерографии плечевой артерии в состоянии покоя и во время реактивной гиперемии, общей сонной артерии, сосудов головного мозга с функциональными пробами, меняющими газовый состав крови. Установлена высокая информативность указанного метода исследования при его доступности и неинвазивности. При курации детей с артериальной гипертензией и ожирением необходимо учитывать, что факторами риска развития эндотелиальной дисфункции являются: высокие показатели индекса времени 5 САД и ДАД в течение суток, чрезмерное снижение ночного ДАД, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия. Обоснована необходимость учета нарушений реологических свойств крови, характеризующихся склонностью к развитию тромбообразования, при курации больных с АГ и ожирением и подборе терапии. Внедрение в практику результатов работы Результаты исследований с 2010 года внедрены в практику работы кардиоревматологического отделения ДГКБ №9им. Г.Н. Сперанского города Москвы. Апробация результатов Основные положения диссертации доложены на VI Всероссийском конгрессе «Детская кардиология – 2010» (Москва, 2010); научно-практической конференции, посвященной 25-летию РДКБ (Москва, 2010); XI Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2012); VIII Всероссийском конгрессе «Детская кардиология – 2014» (Москва, 2014). Структура и объем диссертации Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, клинического примера, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, включает 14 таблиц и 7 рисунков. Указатель литературы содержит 230 работ, из них 68 отечественных и 162 – зарубежных авторов. Содержание работы. Общая характеристика клинических наблюдений и методов исследования. Под нашим наблюдением находилось 98 пациентов в возрасте от 11 до 17 лет (средний возраст 14,4 + 1,7 лет), в том числе 85 лиц мужского пола и 13 - женского. Пациенты распределены на группы, сопоставимые по полу и возрасту, в зависимости от уровня артериального давления и индекса массы тела (ИМТ). В основную группу включено 43 ребенка с диагностированной артериальной гипертензией и избыточной массой тела или ожирением. Деление на подгруппы проводилось в зависимости от стадии артериальной гипертензии: у 15 (35%) из этих детей установлена лабильная АГ (1-я подгруппа) и у 28 (65%) - стабильная АГ (2-я подгруппа). 6 В I группу сравнения включено 20 детей с АГ и нормальными значениями индекса массы тела. Эти дети разделены на подгруппы в зависимости от стадии АГ. В 1-ой подгруппе с лабильной АГ и 2-ой подгруппе со стабильной АГ детей оказалось поровну (по 10 пациентов). Во II группу сравнения включено 18 детей без АГ, но с избыточной массой тела или ожирением. Контрольная группа сформирована из 17 практически здоровых детей с нормальными значениями ИМТ, у которых при многократных исследованиях регистрировались нормальные показатели АД (табл. 1). Таблица 1. Характеристика наблюдаемых детей Основная группа Показатели Возраст, лет Пол м/ж АГ, мес Группа сравнения контроля N = 18 N = 17 2-я под- 1-я под- 2-я под- группа группа группа группа N = 15 N = 28 N = 10 N = 10 14,5 14,5 14,6 15,1 13,2 15 (14; 15,5) (14; 16) (14; 15) (14; 16,8) (12; 15) (13; 16) 12/3 25/3 9/1 10/0 16/2 12/5 31,1 20,1 (27,5; 35,6) (18,5; 21,8) 28,6 34,3 22,6 13,3 (8,3; 36) (15; 36) (12; 36) (2,8; 24) (25,9; 30,8) Длительность II группа 1-я под- 28,9 ИМТ, кг/м2 I группа сравнения 22,64 (22,47; 23,89) 27,1 (24,9; 29,2) - 19,6 (18,8; 22,3) - В исследование не включались дети, имеющие вторичное ожирение, острые воспалительные заболевания в течение последнего месяца, пациенты с вторичными формами артериальной гипертензии, с цереброваскулярными заболеваниями. Возраст детей с АГ достоверно не отличался от возраста детей контрольной группы (р > 0,05). Средний возраст детей с избыточной массой тела или ожирением без АГ был несколько меньше, чем у детей с избыточной массой тела или ожирением и стабильной АГ (р = 0,017) и у детей без ожирения со стабильной АГ (р = 0,03). Дебют стабильной АГ у детей с избыточной массой тела или ожирением наступал несколько раньше, чем у детей с нормальной массой тела и, соответственно, длительность стабильной АГ у детей с ожирением была выше (р = 0,015). Длительность лабильной АГ у детей с различными показателями индекса Кетле достоверно не отличалась (р > 0,05). 7 По данным генеалогического анамнеза, наследственность по заболеваниям сердечнососудистой системы (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца) была отягощена у всех наблюдаемых больных детей. Максимальное количество случаев сердечно-сосудистых заболеваний в семье было отмечено у основной группы. У детей II группы сравнения чаще встречались случаи обменных и эндокринных заболеваний в семье (ожирение, сахарный диабет 2 типа, желчнокаменная болезнь). В 90% случаев дети с АГ, госпитализированные в стационар, предъявляли жалобы на головные боли после психоэмоциональных нагрузок, часто отмечались метеозависимость; головокружения при ортостазе и поворотах головы, слабость, повышенная утомляемость, плохое самочувствие, иногда дискомфорт и кратковременные колющие боли в области сердца, купирующиеся самостоятельно или приемом седативных средств. У наблюдаемых детей определяли окружность талии (ОТ), ИМТ (вес/рост2). Критерием абдоминального ожирения считали ОТ > 80 см у девочек и ОТ > 94 см у мальчиков (IDF, 2007). Массу тела оценивали при помощи процентильных таблиц соотношения линейного роста к массе тела или ИМТ для определенного возраста и каждого пола (ВОЗ, 1998 г). За избыточную массу тела принимали значения ИМТ от 85 до 95 перцентиля, а при ИМТ более 95 перцентиля диагностировали ожирение. Холестерин (ХС), холестерин липопротеинов высокой и низкой плотности (ЛПВП и ЛПНП), триглицериды (ТГ) определяли с помощью ферментативного метода, используя реактивы «Новохол» (Россия) на автоанализаторе «FP-901» (Финляндия). Индекс атерогенности рассчитывали по формуле: ИА = (Общий ХС – ЛПВП) : ЛПВП. К лицам с дислипидемией относили пациентов со значениями ХС ЛПВП <1,0 ммоль/л и ХС ЛПНП > 3,0 ммоль/л. Гипертриглицеридемия определялась у больных при повышении уровня ТГ ≥ 1,7ммоль/л (рекомендации экспертов ВНОК по диагностике и лечению МС, 2009). Состояние углеводного обмена оценивали, определяя уровень глюкозы натощак биохимическим методом и проводя глюкозо-толерантный тест. Содержание иммунореактивного инсулина в сыворотке венозной крови определяли натощак иммуноферментным методом с использованием набора фирмы «DRG-diagnostics» (Германия). Инсулинорезистентность оценивалась как снижение отношения концентрации глюкозы крови (мг/дл) к уровню иммунореактивного инсулина (мкЕд/мл). Это отношение учитывается в модели гомеостаза глюкозы (Homeostasis Model Assessment) и выражается индексом инсулинорезистентности (ИР). Значение индекса выше 2,77 свидетельствует об инсулинорезистентности. Дети, имеющие сахарный диабет 2 типа, исключались из нашего исследования. Электрокардиография проводилась по общепринятой методике в 12 стандартных отведениях на аппарате «CardiovitAT-62» фирмы Шиллер (Швеция). 8 При проведении эхокардиографии на аппарате HDI 5000 фирмы Philips (США) по общепринятой методике в М- и В-режимах оценивались следующие параметры: конечный систолический (КСР, КСО) и конечный диастолический (КДР, КСО) размеры и объем левого желудочка, размер правого желудочка, левого предсердия, диаметр аорты, легочной артерии, толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП) в систолу и диастолу, задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ), фракция выброса (ФВ), фракция укорочения, систолический и диастолический объемы, ударный объем. Оценка АД проводилась по данным суточного мониторирования АД с помощью системы мониторирования АД ТМ-2421. Продолжительность мониторирования составляла 24 часа, интервал измерений в дневные часы (с 7.00 до 23.00) составил 15 минут, а в ночные часы (с 23.00 до 7.00) – 30 минут. Функцию эндотелия исследовали путем определения динамики кровотока в плечевой артерии и изменения диаметра в состоянии покоя и во время реактивной гиперемии (использовалась система «ACUSON 128 XP/10», оснащенную линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7 МГц). Данное исследование проводилось по методике, описанной D. Celermajer и соавт. (1992) в модификации О.В.Ивановой (1997). Постишемическую реактивную гиперемию вызывали 4-минутным сжатием плеча манжетой тонометра при давлении на 10 мм рт. ст., превышающего систолическое АД. Оценивался диастолический диаметр плечевой артерии (D), а также скорость кровотока (V) до и через 60 секунд после ишемии. Нормальной реакцией считали дилатацию артерии на фоне реактивной гиперемии более чем на 9% от исходного диаметра. Меньшее ее значение или вазоконстрикцию считали патологическими реакциями. Структурное состояние стенки сосуда изучали при исследовании общей сонной артерии. Измерение комплекса интима-медиа проводилось по задней (по отношению к поверхности ультразвукового датчика) стенке сосуда. Оценивались целостность эндотелиального слоя, степень дифференциации на слои, при цветном допплеровском картировании – характер кровотока. Толщина комплекса интима-медиа соответствует расстоянию между внутренней (по отношению к просвету сосуда) поверхностью интимы и наружной (по отношению к адвентиции) поверхностью медии. Измерение проводили трижды и определяли среднее значение Для оценки реактивности церебральных сосудов был использован метод ультразвуковой допплерографии сосудов головного мозга по общепринятой методике в покое и с функциональными пробами, меняющими газовый состав крови (гиперкапния, гипокапния). Оценивали среднюю линейную скорость кровотока (ЛСК) и ее расчетный показатель – индекс периферического сопротивления, в качестве которого был использован пульсационный индекс Гослинга (ПИ), считающийся наиболее информативным, и рассчитывающийся по формуле: ПИ = (V сист. - V диаст.) / V сред., где V сист. - систолическая ЛСК, V диаст. - диастолическая ЛСК, V сред. средняя ЛСК). Нормальные значения ПИ: 0.7 - 0.9. 9 В качестве тест-воздействий на гипокапнию использовали пробу с гипервентиляцией (больного просили глубоко и часто дышать в течение времени, пока кровоток не снижается до образования «плато», этот показатель ЛСК (V(-)) фиксировали), а на гиперкапнию - пробу с задержкой дыхания (больного просили задержать дыхание без предшествующего глубокого вдоха на столько времени, сколько он может; фиксировали максимальное значение ЛСК (V(+)), наблюдающееся сразу после первого вдоха). В качестве показателей вазоконстрикторного Р (-) и вазодилятаторного Р (+) резерва использовался коэффициент реактивности на гипокапническую нагрузку (Кр (-)) и коэффициент реактивности на гиперкапническую нагрузку (Кр (+)). [Кр (-) = 1-V(-):V(0)]; [Kp (+) = V(+): V(0)], где V(-) - значение ЛСК при пробе с гипервентиляцией, V(+) - ЛСК при пробе с задержкой дыхания, V(0) - ЛСК исходная, полученная до проведения нагрузочных тестов. Нормальные значения Кр (+): 1.3-1.6, нормальные значения Кр ():0.3-0.5. Церебральный вегетативный индекс (ЦВИ) рассчитывали по формуле: ЦВИ = Кр (-):Кр (+):ПИ. Числовые значения уровней вегетативного тонуса и реактивности церебральных сосудов (ВТР): нормальный при ЦВИ = 0.10-0.30, повышенный при ЦВИ > 0.30, пониженный при ЦВИ < 0.10. Статистическая обработка результатов исследования проводилась на персональном компьютере с использованием пакета статистических программ «Statistica 8.0». Учитывая, что все данные имели распределения, отличные от нормального, вычисления средних значений представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильной широты (IQR). Для проверки гипотезы о нормальности распределения использовался критерий Колмогорова-Смирнова. При анализе различий значений нескольких независимых выборок для переменных порядковых (ранжируемых) шкал был использован критерий Краскела-Уоллеса, с последующим попарным сравнением групп с помощью критерия Манна-Уитни. Различия считались статистически значимыми при р<0,05. Для проверки наличия взаимосвязей между полученными данными в исследуемых группах использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Результаты исследования и их обсуждение Функциональное состояние эндотелия у наблюдаемых детей Для оценки функционального состояния эндотелия у всех детей определялась эндотелийзависимая вазодилатация плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией (табл. 2). Таблица 2. Показатели пробы с реактивной гиперемией у детей в зависимости от массы тела и наличия артериальной гипертензии 10 Основная группа Показатели D0, см ΔD, % I группа сравнения ΔV, % Δτ K Группа 1-я под- 2-я под- 1-я под- 2-я под- сравнения контроля группа группа группа группа N = 18 N = 17 N = 15 N = 28 N = 10 N = 10 0,37 0,39 * 0,37 0,38 0,36 0,33 (0,33; 0,39) (0,37; 0,43) (0,35; 0,40) (0,36; 0,40) (0,33; 0,39) (0,32; 0,35) 7,34 5,61 * 7,79 7,25 7,59 9,22 (4,77; (3,0; 8,4) (4,89; 9,77) (2,64; (4,25; 13,01) (6,06; 10,75) 11,11) V, см/с II группа 11,22) 110,37 115,89* 101,69 114,58 111,79 104,95 (96,1; (96,43; (94,1; (103,68; (102,75; (90,3; 121,38) 129,8) 110,35) 123,3) 123,35) 118,98) 11,78 17,1 26,35 16,02 17,53 16,21 (0; 22,9) (-0,92; 32,4) (14,47; (13,53; (10,12; 27,15) (3,81; 35,08) 36,15) 24,11) 4,13 11,55 18,73 8,85 10,73 7,39 (-4,56; (-2,34; (7,37; (1,42; 17,8) (-3,33; 19,23) (-7,86; 15,51) 21,98) 22,39) 0,037 -0,089 0,037 0,103 0,071 -0,024 (-0,014; (-0,09; - (0,005; (0; 0,051) (-0,042; (-0,071; 0,037) 0,01) 0,049) 0,021) 0,012) 24,43) Примечание: D0 - исходный диаметр плечевой артерии, ΔD – прирост диаметра ПА, вызванный проведением пробы, V – исходная скорость кровотока в ПА, ΔV – прирост скорости кровотока в ПА, вызванный проведением пробы, Δτ – изменение напряжения сдвига на эндотелии, вызванное проведением пробы, К – коэффициент чувствительности эндотелия к напряжению сдвига, * р <0,05 при сравнении с контрольной группой. Исходный диаметр плечевой артерии (ПА) перед проведением пробы с реактивной гиперемией у детей контрольной группы составил 0,33 (0,32; 0,35) см, у детей II группы сравнения 0,36 (0,33; 0,39) см. Эти данные свидетельствуют о зависимости диаметра ПА от массы тела, что подтверждается результатами корреляционного анализа: r = 0,77, p< 0,01 у детей контрольной группы и r = 0,55, p<0,05 у детей II группы сравнения. Исходный диаметр ПА при АГ, особенно при стабильной стадии, увеличивается ещё больше. Следовательно, диаметр ПА зависит и от 11 выраженности АГ. Соответственно увеличению диаметра ПА увеличивалась и исходная скорость кровотока (V). Максимальные значения скорости отмечены при стабильной стадии АГ. При оценке ЭЗВД средняя степень вазодилатации, вызванной потоком крови, у наблюдаемых детей всех групп была меньше, чем у детей контрольной группы. Наименьшее относительное расширение плечевой артерии (5,61%) отмечалось при стабильной АГ у детей с избыточной массой и ожирением. У детей групп сравнения и основной группы (1-я подгруппа) результаты оказались сопоставимыми. Следовательно, степень дилатации ПА на фоне реактивной гиперемии зависит от массы тела ребенка и выраженности АГ. В своей работе мы попытались вычислить чувствительность плечевой артерии к изменению стимула - напряжению сдвига на эндотелии. Поскольку напряжение сдвига пропорционально произведению расхода жидкости на ее вязкость, повышение скорости кровотока должно, увеличивая напряжение сдвига, вызывать расширение артерий. В ходе исследования установлен значительный разброс уровня напряжения сдвига на эндотелии (τ) и коэффициента чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига (К). Вероятно, это связано со сложностью сравнения результатов исследования функции эндотелия в разных группах, когда у одних больных значительно возрастала скорость кровотока (при этом не происходило достоверного изменения диаметра артерии), у других достоверно меньше изменялся диаметр артерии при сравнимых скоростях кровотока, а у части больных отмечалось снижение скорости кровотока при удовлетворительном приросте диаметра плечевой артерии. Таблица 3. Распределение типов ЭЗВД у детей Основная группа Типы ЭЗВД Нормальная ЭЗВД (ΔD ≥ 9%) I группа сравнения II группа Группа 1-я под- 2-я под- 1-я под- 2-я под- сравнения контроля группа группа группа группа N = 18 N = 17 N = 15 N = 28 N = 10 N = 10 8 10 6 5 12 11 (53,3 %) (35,7 %) (60 %) (50 %) (67,6 %) (64,7 %) 6 16 4 5 3 6 (40 %) (57,1 %) (40 %) (50 %) (16,7 %) (35,3 %) 1 2 (6,7 %) (7,2 %) 0 0 Эндотелиальная дисфункция: Сниженная ЭЗВД (0 ≤ ΔD < 9%) Вазоконстрикция (ΔD < 0%) 3 (16,7 %) 0 12 Мы провели индивидуальный анализ состояния ЭЗВД, при котором были выделены два типа ответной реакции плечевой артерии на пробу с реактивной гиперемией: нормальная и патологическая (эндотелиальная дисфункция). Последняя включала как недостаточную степень вазодилатации, так и парадоксальную вазоконстрикцию в ответ на окклюзию (табл. 3). Недостаточная степень вазодилатации, вызванная потоком, преимущественно наблюдалась при лабильной и стабильной АГ и не зависела от массы тела. Вазоконстрикция наблюдалась у детей с избыточной массой и ожирением не зависимо от показателей АД. У детей с нормальной массой тела и АГ (1-я подгруппа в I группе сравнения), а также у детей контрольной группы вазоконстрикции зафиксировано не было. Таким образом, ожирение у детей ассоциируется с парадоксальной вазоконстрикцией ПА в ответ на окклюзию. Определение взаимосвязи между параметрами реактивности плечевой артерии и уровнем АД при стабильной АГ у детей с избыточной массой и ожирением позволило установить обратную корреляционную взаимосвязь между величиной ЭЗВД и индексом времени САД и ДАД в дневные часы (r = - 0,46, p< 0,05 и r = - 0,44, p< 0,05), в течение суток (r = - 0,43, p< 0,05 и r = 0,38, p< 0,05 соответственно), степенью ночного снижения ДАД (r = - 0,37, p< 0,05). Зависимости между степенью вазодилатации и средними величинами САД и ДАД в дневное и ночное время, степенью ночного снижения САД не обнаружено. При стабильной АГ у детей без ожирения установлена обратная взаимосвязь величины ЭЗВД только со степенью ночного снижения ДАД (r = - 0,70, p< 0,05). Резюмируя вышесказанное, можно сделать вывод, что недостаточная степень эндотелийзависимой вазодилатации при артериальной гипертензии отмечается у всех детей с избыточной массой тела и ожирением. Наиболее выраженное уменьшение показателя ЭЗВД определяется при стабильной АГ у детей с ожирением. Патологическая реакция плечевой артерии на пробу с гиперактивной гиперемией в виде парадоксальной вазоконстрикции зафиксирована у детей с ожирением вне зависимости от уровня АД. При дуплексном исследовании общей сонной артерии у детей контрольной группы толщина КИМ составила 0,56 (0,5; 0,6) мм. Наибольшее значение толщины КИМ было установлено при стабильной АГ у детей с избыточной массой и ожирением. Оно составило 0,63 (0,5; 0,7) мм (различия с контрольной группой достоверны – р = 0,036). В остальных группах показатели толщины КИМ оказались подобными: при нормальном АД у детей с избыточной массой и ожирением - 0,56 мм, при лабильной АГ у детей с избыточной массой и ожирением - 0,58 мм, при лабильной АГ у детей без ожирения– 0,6 мм, при стабильной АГ у детей без ожирения – 0,58 мм. 13 0.65 0.6 С ожирением 0.55 Без ожирения 0.5 Нормальное АД Лабильная АГ Стабильная АГ Без ожирения С ожирением Рис. 1. Средние значения толщины комплекса интима-медиа у детей (см) в зависимости от массы тела и уровня артериального давления. У всех детей с избыточной массой и ожирением была установлена прямая корреляционная связь между толщиной КИМ и окружностью талии (r=0,41, p<0,05). У детей с нормальной массой и АГ установлена прямая корреляционная связь между толщиной КИМ и возрастом (r=0,88, p<0,05). Полученные данные согласуются с данными зарубежной литературы. Так, Т.Ishizu et al. (2004) у детей от 5 до 14 лет показал слабую, но статистически значимую корреляцию между возрастом и толщиной КИМ, С.Jourdan et al. (2005) у здоровых детей и подростков зафиксировал слабую положительную корреляцию между возрастом и толщиной КИМ и несколько более сильную корреляцию между КИМ, ростом и индексом массы тела. Однако в настоящее время остается неизвестным, являются ли возрастные изменения толщины КИМ нормальной сосудистой адаптацией или же патологическими изменениями. Таким образом, на основании полученных результатов можно выделить основные причины развития эндотелиальной дисфункции у наблюдаемых детей – стабильная артериальная гипертензия, избыточная масса тела и ожирение. Характер изменений метаболических и гемостатических показателей у детей, предрасположенных к развитию эндотелиальной дисфункции, в связи с наличием у них артериальной гипертензии, избыточной массы тела и ожирения. В нашем исследовании при анализе липидного спектра крови признаки дислипопротеинемии обнаружены преимущественно у детей с избыточной массой тела и ожирением. 14 Наибольшие изменения отмечались при стабильной АГ. Установлена тенденция к увеличению доли детей с повышенным уровнем общего ХС и ТГ, а также с пониженным уровнем ЛПВП при нарастании АД у детей с избыточной массой тела и ожирением. Так, повышение уровней общего холестерина и ТГ при нормальном АД у детей с избыточной массой тела и ожирением определялось в 2 (11,1%) и 3 (16,7%) случаях, при лабильной АГ – в 3 (20%) и 5 (33,3%), при стабильной АГ – в 7 (25%) и 10 (35,7%), соответственно. Уменьшение содержания ЛПВП при нормальном АД отмечалось у 3 (16,7%) детей, при лабильной АГ - у 5 (33,3%), при стабильной АГ – у 13 (46,4%). Повышение уровня ЛПНП установлено у детей с избыточной массой тела и ожирением. Однако, разница с детьми контрольной группы не была достоверной. Не обнаружено четкой связи и со стадией АГ. Вероятно, это связано с методом определения уровня холестерина ЛПНП, который может давать заниженную оценку количества частиц ЛПНП, особенно при гипертриглицеридемии. Средний уровень общего холестерина у всех детей не превышал нормальных значений, однако у детей с избыточной массой тела и ожирением он оказался достоверно выше, чем у детей контрольной группы (р = 0,037 при нормальном АД; р = 0,018 при стабильной АГ). Такая же картина наблюдается и при определении индекса атерогенности. Его величина достоверно больше у детей с избыточной массой тела и ожирением, чем у детей контрольной группы (р=0,004 при нормальном АД; р=0,026 при лабильной АГ; р=0,0014 при стабильной АГ). У всех детей с избыточной массой тела и ожирением, независимо от наличия АГ, уровень ЛПВП находился на нижней границе нормы.Однако достоверными его различия оказались только у детей с избыточной массой тела и стабильной АГ и у детей группы контроля (р=0,049). Средний уровень ТГ достоверно выше был у детей с избыточной массой тела и ожирением, чем у детей группы контроля (р=0,03 при нормальном АД, р=0,005 при лабильной АГ и р=0,0036 при стабильной АГ), хотя средние значения, превышающие норму (1,7 ммоль/л), определялись только при стабильной АГ у детей с избыточной массой тела и ожирением. Таким образом, наиболее выраженные изменения липидного обмена в виде гипертриглицеридемии, снижения ЛПВП и повышения ЛПНП отмечаются у детей с избыточной массой тела и ожирением со стабильной АГ. Установленные нарушения в виде увеличения уровня атерогенных фракций и снижения антиатерогенных сочетаются с изменениями массы тела. Определение наличия избыточной массы тела или ожирения проводилась с помощью вычисления значений индекса Кетле и его соотношения с возрастом и полом. Так, при стабильной АГ доля детей с ожирением составила 71,4%, при лабильной АГ – 53,3%, при нормальном АД – 44,4%. 15 У всех детей с избыточной массой и ожирением показатели ИМТ прямо коррелировали с окружностью талии (r = 0,58, p<0,05). Наиболее сильной была связь в группе детей с избыточной массой тела и ожирением со стабильной АГ (r = 0,71, p<0,05). Гиперинсулинемия (ГИ) встречалась только у детей с избыточной массой тела и ожирением: при стабильной АГ - в 7 (25%) случаях, при лабильной АГ – в 1 (6,7%), при нормальном АД - в 1 (6,7%). При сравнении значений ГИ в данных группах установлено, что достоверно выше (p<0,05) ее значения были при стабильной АГ у детей с избыточной массой тела и ожирением. Инсулинорезистентность (ИР) также доминировала у детей с избыточной массой и ожирением, среди которых при лабильной АГ ИР определялась в 33,3% случаев, при стабильной АГ – в53,6%, при нормальном АД – в 44,4%. При стабильной АГ у детей с избыточной массой и ожирением доля выраженной инсулинорезистентности (ИР >6) составила 46,7% от общего числа ИР. Таким образом, наиболее выраженные изменения углеводного обмена, проявляющиеся выраженной инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией, отмечаются при стабильной АГ у детей с избыточной массой тела и ожирением. При анализе показателей системы гемостаза у всех детей с избыточной массой и ожирением определяется повышение уровня фибриногена. Вероятно, это связано с индукцией клетками висцерального жира адипокинов, влияющих на гемореологию и тормозящих фибринолиз. Максимальные значения фибриногена (4,5 г/л) отмечены при стабильной АГ у детей с избыточной массой тела и ожирением. Возможно, у этих детей с нарушенной реактивностью эндотелия быстрее истощаются антикоагулянтные и фибринолитические возможности сосудистой стенки. С другой стороны, фибриноген может выступать в качестве маркера субклинического воспаления, что подтверждается его прямой корреляционной связью с уровнем СРБ при стабильной АГ у детей с избыточной массой тела и ожирением (r = 0,47, p < 0,05). Показатели тромбинового времени находились в пределах нормы, однако у детей с избыточной массой и ожирением имеется тенденция к его укорочению (15,6 сек), обусловленная гиперфибриногенемией. Значения МНО при стабильной АГ у детей с избыточной массой тела и ожирением оказались достоверно ниже по сравнению с детьми контрольной группы (p< 0,05), но не выходили за границы нормы. У детей остальных групп значения МНО оказались сходными. У всех детей с избыточной массой тела и ожирением установлена обратная слабая корреляционная связь между показателями ИМТ и МНО (r = - 0,60, p<0,05). У детей со стабильной АГ уровень САД в течение суток прямо коррелировал с возрастом (r = 0,61, p< 0,05) и обратно с показателями коагуляции: МНО (r = -0,52, p< 0,05) и уровнем про16 тромбина (r = -0,47, p< 0,05). Тесной корреляционной связи между показателями АД и липидного обмена не обнаружено. Статистически достоверных различий в показателях АЧТВ, протромбинового времени и % содержания протромбина по Квику у всех наблюдаемых детей не обнаружено. Уровень пульсового артериального давления при стабильной АГ у детей с ожирением прямо коррелирует с показателями фибриногена и протромбина по Квику (r = 0,42; p < 0.05 и r = 0,51; p < 0,05). Таким образом, отмечается неблагоприятное влияние ожирения, особенно в сочетании со стабильной АГ, на реологические свойства крови в виде повышения протромботической активности. Характеристика состояния сосудистого русла при артериальной гипертензии у детей с ожирением У всех наблюдаемых детей при проведении ЭХО-КГ данных за врожденные пороки сердца, клапанную патологию обнаружено не было. Толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП д) и задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ) в диастолу оказалась достоверно выше у детей основной группы по сравнению с детьми группы контроля (p< 0,05). При стабильной АГ у детей с избыточной массой тела и ожирением размеры основания аорты, легочной артерии и левого предсердия, конечно-диастолический (КДР лж) и конечно-систолический (КСР лж) размеры левого желудочка также оказались значительно выше, чем у детей контрольной группы. Это подтверждает данные, о том, что размеры полостей сердца и магистральных сосудов зависят от массы тела и уровня артериального давления. При оценке параметров, характеризующих центральную гемодинамику, обнаружены изменения в виде увеличения диастолического (ДО) и ударного (УО) объемов при стабильной АГ у детей с избыточной массой тела и ожирением по сравнению с детьми контрольной группы. Это связано с имеющейся при АГ симпатической активацией, а также с увеличением размеров левых отделов сердца. Показатели фракции выброса, фракции укорочения и систолического объема у детей основной группы и групп сравнения оказались сопоставимыми с контрольными показателями. Типы вегетативного тонуса, определяемого у детей методом Кердо, в группах наблюдаемых детей оказались одинаковыми. В каждой из групп, включая контрольную, преобладала симпатикотония. При анализе полученных результатов суточного мониторирования АД у детей II группы сравнения и группы контроля показатели АД в дневные и ночные часы, а также среднесуточные показатели достоверно не отличались (р > 0,05). 17 У всех детей со стабильной АГ отмечается повышение АД в дневные и ночные часы за счет систолического компонента. Дневные показатели ДАД у детей с нормальной массой и у детей с ожирением при стабильной АГ статистически не различались. Ночью уровень САД у детей с нормальной массой был достоверно выше, чем у детей с ожирением (р < 0,05). Индекс времени САД (ИВ САД) у всех детей со стабильной АГ в ночные часы был выше нормы, что говорит о нарушении циркадного ритма. Причем, у детей без ожирения ИВ САД оказался несколько выше по сравнению с таковым у детей с избыточной массой и ожирением. Диастолическое АД и индекс времени ДАД у всех детей со стабильной АГ в течение суток оставались в пределах нормы. У детей со стабильной АГ отмечается повышение пульсового АД за счет систолического АД (у детей без ожирения среднее ПАД за сутки составило 60,8 мм рт. ст., у детей с избыточной массой тела и ожирением – 61,9 мм рт.ст., в группе контроля – 49 мм рт.ст.). У всех детей с лабильной АГ систолическое АД днем и за сутки оказалось высоким нормальным. Индекс времени САД превышал норму (25%) лишь в ночные часы. Показатели диастолического АД так же, как и при стабильной АГ, не превышали возрастную норму. У детей с лабильной АГ степень ночного снижения САД и ДАД достоверно не отличалась от детей контрольной группы. При стабильной АГ отмечается большее количество детей с недостаточной степенью ночного снижения САД по сравнению с детьми с лабильной АГ и детьми группы контроля: с ожирением – в 60% случаев, без ожирения – в 70%, причем у двух детей со стабильной АГ и нормальной массой было зафиксировано повышение САД ночью (over-peaker). Подъем ДАД в ночные часы был отмечен у детей со стабильной АГ: в двух случаях у детей с нормальной массой и в одном случае - у ребенка с ожирением. Частота сердечных сокращений у всех наблюдаемых детей не выходила за границы нормы. Достоверных различий между группами не зафиксировано. По скоростным характеристикам кровотока в основной (ОА) и среднемозговой (СМА) артериях до проведения проб у детей всех групп статистически достоверных отличий не обнаружено. Тем не менее, отмечалась тенденция к снижению скорости кровотока в данных артериях при стабильной АГ независимо от ИМТ, по сравнению с детьми контрольной группы (табл. 4 и 5). При проведении пробы с гиперкапнией определялось увеличение объемного мозгового кровотока у всех пациентов, однако при стабильной АГ, не зависимо от ИМТ, скорость в ОА и СМА была несколько ниже, чем у детей контрольной группы (различия статистически не значимы). При оценке вазодилатационного резерва установлено снижение коэффициента реактивности на гиперкапническую нагрузку Кр (+) в основной артерии у детей с лабильной АГ. При лабильной АГ у детей с избыточной массой и ожирением Кр (+) ниже нормы зафиксирован в 18 73,3% случаев, у детей без ожирения – в 50%. Полученные значения Кр (+) оказались достоверно ниже по сравнению с детьми контрольной группы (р = 0,02 и р = 0,044 соответственно). Вазодилатационный резерв у детей со стабильной АГ независимо от массы тела снижен не был. Средние значения коэффициента реактивности на гипокапническую нагрузку Кр (-), отражающего вазоконстрикторный резерв, находились в пределах нормы у всех детей в обозначенных группах. Статистически достоверных различий не обнаружено. Таблица 4. Характеристика кровотока по основной (ОА) артерии в покое и при проведении проб с гиперкапнией (+) и гипокапнией (-), по данным УЗДГ Основная группа Параметры ОА V, см/с ОА V+, см/с OA V-, см/с ОА ПИ ОА Кр (+) ОА Кр (-) I группа сравнения II группа Группа 1-я под- 2-я под- 1-я под- 2-я под- сравнения контроля группа группа группа группа N = 18 N = 17 N = 15 N = 28 N = 10 N = 10 46,1 43,8 46,6 43,3 47,9 45,0 (38,0; 56,0) (37,5; 49,8) (44,3; 51,0) (39,3; 48,0) (43,0; 55,5) (43,0; 51,0) 56,1 59,4 58,9 59 63,5 65,0 (46,0; 70,0) (52,0; 69,0) (51,0; 63,8) (47,5; 70,8) (56,5; 72,0) (59,5; 71,3) 28,5 30,3 32,1 27,5 32,0 29,5 (23,0; 32,0) 27,0; 33,0) (29,8; 34,5) (25,3; 30,0) (28,5; 35,5) (26,8; 33,2) 0,81 0,88 0,97 1,03* 0,83 0,87 (0,68; 0,93) (0,73; 1,02) (0,88; 1,05) (0,88; 1,14) (0,75; 0,87) (0,77; 0,97) 1,22* 1,34 1,27* 1,36 1,34 1,33 (1,17; 1,26) (1,19; 1,42) (1,18; 1,37) (1,19; 1,52) (1,21; 1,47) (1,23; 1,48) 0,37 0,31 0,31 0,36 0,32 0,36 (0,30; 0,42) (0,27; 0,38) (0,25; 0,36) (0,32; 0,38) (0,26; 0,38) (0,28; 0,42) Примечание: V – исходная скорость кровотока в ОА, V (+) - скорость кровотока в ОА при проведении пробы с задержкой дыхания, V (-) – скорость кровотока в ОА при проведении пробы с гипервентиляцией, Кр (+) – коэффициент реактивности ОА на гиперкапническую нагрузку, Кр 19 (-) – коэффициент реактивности ОА на гипокапническую нагрузку, ПИ – пульсационный индекс, * - р < 0,05 – при сравнении с контрольной группой Таблица 5. Характеристика кровотока по среднемозговой (СМА) артерии в покое и при проведении проб с гиперкапнией (+) и гипокапнией (-), по данным УЗДГ Основная группа I группа сравнения II группа Группа 1-я под- 2-я под- 1-я под- 2-я под- сравнения контроля группа группа группа группа N = 18 N = 17 N = 15 N = 28 N = 10 N = 10 72,2 71,7 69,2 72,9 74,1 73,0 (65,0; 78,0) (65,3; 78,8) (64,3; 77,3) (60,3; 80,5) (66,0; 83,5) (66,0; 79,0) 97,2 97,6 94,1 (89,8; (88,0; (92,3; 91,7 101,9 94,5 110,5) 109,0) 103,5) (82,0; 99,0) (95,5; 109,5) (88,8; 103,3) 47,3 43,4 43,8 40,8 45,1 45,5 (42,5; 53,5) (39,0; 48,0) (37,3; 47,8) (39,0; 45,0) (40,3; 51,3) (38,5; 53,8) 0,80 0,83 0,93* 0,91* 0,74 0,79 (0,68; 0,9) (0,72; 0,96) (0,83; 1,00) (0,85; 0,96) (0,69; 0,78) (0,68; 0,9) СМА 1,36 1,37 1,36 1,34 1,35 1,32 Кр (+) (1,21; 1,46) (1,27; 1,45) (1,24; 1,5) (1,11; 1,4) (1,25; 1,46) (1,19; 1,42) СМА 0,35 0,39 0,37 0,42 0,41 0,40 Кр (-) (0,29; 0,36) (0,33; 0,47) (0,32: 0,41) (0,38; 0,46) (0,38; 0,45) (0,33; 0,46) Параметры СМА V, см/с СМА V+, см/с СМА V-, см/с СМА ПИ Примечание: V – исходная скорость кровотока в СМА, V (+) - скорость кровотока в СМА при проведении пробы с задержкой дыхания, V (-) – скорость кровотока в СМА при проведении пробы с гипервентиляцией, Кр (+) – коэффициент реактивности СМА на гиперкапническую нагрузку, Кр (-) – коэффициент реактивности СМА на гипокапническую нагрузку, ПИ – пульсационный индекс, * - р < 0,05 – при сравнении с контрольной группой 20 Для оценки периферического сопротивления мозговых сосудов нами использовался пульсационный индекс (ПИ) Гослинга, который считается наиболее информативным показателем при проведении УЗДГ. Повышение значения данного индекса в бассейнах ОА и СМА отмечалось при артериальной гипертензии у детей с нормальной массой тела. При лабильной АГ у детей без ожирения ПИ ОА оказался повышенным в 70% случаев, ПИ СМА– в 60%. При стабильной АГ у детей без ожирения ПИ ОА превышал нормальные значения в 60% случаев, ПИ СМА в 50%. Различия с детьми группы контроля статистически достоверны (р<0,05). Показатель ПИ в исследуемых артериях обратно коррелировал с уровнем диастолического АД в ночные часы (в ОА: r = -0,78, p< 0,05, в СМА: r = -0,69, p< 0,05). При стабильной АГ у детей с нормальной массой тела зафиксирована сильная обратная корреляционная связь между уровнями ПИ СМА и ЭЗВД (r = -0,79, p< 0,05) При АГ у обследуемых детей с избыточной массой тела и ожирением также встречались высокие показатели ПИ ОА и СМА, однако реже, чем у детей с нормальной массой: при лабильной АГ ПИ ОА и СМА оказался повышен в 26,7% случаев, при стабильной АГ ПИ ОА - в 35,7%, ПИ СМА - в 32,1% случаев. Различия с детьми группы контроля были статистически недостоверны. При стабильной АГ у детей с избыточной массой и ожирением прямая корреляционная связь зафиксирована между уровнями ПИ СМА и возрастом (r = 0,39, p< 0,05), между МНО и вазодилататорным резервом основной артерии, обратная корреляционная связь между уровнями ПИ ОА и диастолического АД в ночные часы (r = -0,53, p< 0,05). Связи ПИ с ЭЗВД у таких детей не установлено. Нами был проведен индивидуальный анализ детей с максимальными значениями ПИ в бассейнах ОА и СМА. Отмечены изменения в позвоночных артериях при проведении дуплексного исследования ветвей аорты. В случае стабильной АГ у детей с нормальной массой обнаружены угловой изгиб левой позвоночной артерии в V1 сегменте (у ребенка с ПИ ОА = 1,43, ПИ СМА = 1,04), асимметрия диаметров левой и правой позвоночной артерий (без гипоплазии) с асимметрией кровотока до 60% (у ребенка с ПИ ОА = 1,16, ПИ СМА = 1,04), асимметрия кровотока по позвоночным артериями до 30% вместе с нефункционирующей левой задней соединительной артерией (у ребенка с ПИ ОА = 1,08 и ПИ СМА = 0,87). У данных детей также была зафиксирована недостаточная степень эндотелийзавиимой вазодилатации (Δ D от 0 до 6%). При лабильной АГ у детей без ожирения отмечены гипоплазия правой позвоночной артерии (у ребенка с ПИ ОА = 1,18 и ПИ СМА = 0,88), асимметрия диаметров позвоночных артерий до 30% без гемодинамических нарушений (у ребенка с ПИ ОА = 1,2, ПИ СМА = 1,0). При этом в первом случае эндотелийзависимая вазодилатация была сохранена (ΔD=10%), а во втором снижена до 0%. Следовательно, свой вклад в формирование нарушений церебрального кровотока вносят как эндотелиальная дисфункция, так и структурные изменения позвоночных артерий. 21 У детей с лабильной АГ, вне зависимости от массы тела, происходит изменение функционального резерва церебральных сосудов, проявляющееся снижением вазодилатационного резерва в основной артерии. Данные изменения, возможно, обусловлены ещё не сформировавшейся адаптацией ауторегуляции церебрального кровотока. При лабильной и стабильной АГ у детей с нормальной массой тела определяется увеличение периферического сопротивления сосудов в бассейнах ОА и СМА, а у детей с ожирением подобные отклонения встречаются реже, несмотря на то, что средняя длительность течения АГ у них была выше. Анализируя полученные результаты, можно предположить, что вышеописанные изменения могут быть связаны с различными механизмами возникновения артериальной гипертензии в зависимости от наличия ожирения. У детей с ожирением не зависимо от наличия АГ толщина КИМ прямо коррелировала с окружностью талии. У детей с нормальной массой и АГ получена прямая корреляционная связь между толщиной КИМ и возрастом (r=0,88, p<0,05). Выводы: 1. У детей с ожирением и АГ отмечается формирование эндотелиальной дисфункции (снижение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии, повышение периферического сопротивления церебральных сосудов). Ожирение и АГ являются основными факторами её развития. 2. При артериальной гипертензии у детей с ожирением эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся в виде недостаточности эндотелийзависимой вазодилатации, ассоциирована в большей степени с уровнем артериального давления и в меньшей степени – с массой тела. Эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся в виде парадоксальной вазоконстрикции, связана только с избыточной массой тела. 3. Эндотелиальная дисфункция ассоциирована с повышением индекса времени САД и ДАД в течение суток, чрезмерным снижением ночного диастолического давления, инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией. Об этом свидетельствуют данные о достоверной взаимосвязи величины эндотелийзависимой вазодилатации с ИВ САД и ДАД в дневные часы (r = -0,46; p < 0.05 и r = -0,44; p < 0,05) и в течении суток (r = -0,43; p < 0.05 и r = -0,38; p < 0,05), степенью ночного снижения ДАД (r = -0,37; p < 0.05), индексом инсулинорезистентности (r = -0,43; p < 0.05), уровнем иммунореактивного инсулина (r = -0,41; p < 0.05). Статистически значимой связи эндотелиальной функции с показателями липидного обмена не обнаружено. 22 4. Толщина комплекса интима-медиа в общей сонной артерии в основном зависит от степени абдоминального ожирения и меньше - от уровня АД. Это подтверждается наличием ее достоверной связи с окружностью талии (r= 0,41; p< 0,05). 5. Нарушения реологических свойств крови, характеризующиеся склонностью к развитию тромбообразования, связаны как с избыточной массой тела, так и с уровнем систолического и пульсового АД, о чем свидетельствуют данные о наличии достоверных корреляций между значениями ИМТ и МНО (r = -0,60; p< 0,05), между значениями САД и МНО (r = -0,52; p< 0,05), между показателем ПАД и содержанием в крови фибриногена и протромбина (r = 0,42; p < 0.05 и r = 0,51; p < 0,05). 6. Вазодилатационный резерв в ОА головного мозга не зависит от массы тела, а связан со степенью и характером АГ (р < 0,05). Вазодилатационный резерв выше при стабильной АГ, чем при лабильной. Рост пульсового АД при АГ у детей без ожирения увеличивает периферическое сопротивления церебральных сосудов в бассейнах основной и среднемозговой артерий. Оно обратно коррелирует с уровнем ДАД в ночные часы (в ОА r = -0,78; p < 0.05, в СМА r = -0,69; p < 0,05). Нарушения церебрального кровотока связаны как с эндотелиальной дисфункцией, так и структурными изменениями позвоночных артерий. Практические рекомендации: 1. Рекомендуется выделение группы повышенного риска по развитию эндотелиальной дисфункции у детей и подростков с АГ и ожирением на основании наличия у них повышенного индекса времени САД и ДАД в течение суток, чрезмерного снижения ночного диастолического давления, инсулинорезистентности и гиперинсулинемии. 2. У детей с АГ без ожирения рекомендуется проводить УЗДГ церебральных сосудов для оценки их периферического сопротивления. Полученные данные необходимо учитывать при выборе гипотензивной терапии. 3. Всем детям с абдоминальным ожирением при стабильной АГ рекомендуется проводить пробу с реактивной гиперемий плечевой артерии и дуплексное сканирование общей сонной артерии с целью оценки толщины комплекса интима-медиа. Список сокращений: АГ – артериальная гипертензия АД – артериальное давление ИР – инсулинорезистентность КИМ – комплекс интима-медиа 23 ЛСК – линейная скорость кровотока ЛПНП – липопротеины низкой плотности МС – метаболический синдром ОА – основная артерия ОХС – общий холестерин ПИ – пульсационный индекс СМА – среднемозговая артерия ТГ – триглицериды Список работ, опубликованных по теме диссертации: 1. Морено И.Г., Неудахин Е.В., Гурьева Е.Н., Иванова С.В. и др. Характер вегетативногуморальных нарушений у детей с артериальной гипертензией и ожирением // Практика педиатра. -2010. – Февраль. – с.16-20. 2. Гурьева Е.Н., Иванова С.В., Морено И.Г., Неудахин Е.В. и др. Характер гуморальнометаболических нарушений в подростковом возрасте в зависимости от варианта ПАГ //Тезисы VI Всерос. Конгресса «Детская кардиология 2010». – М., 2010. – с.158-159. 3. Гурьева Е.Н., Иванова С.В., Морено И.Г., Неудахин Е.В. и др. Сравнительная оценка эффективности комбинированной гипотензивной терапии у детей с метаболическим синдромом // Тезисы VI Всерос. Конгресса «Детская кардиология 2010». – М., 2010. – с.156157. 4. Мухина Ю.Г., Неудахин Е.В., Морено И.Г., Гурьева Е.Н., Иванова С.В. Вегетативные и гуморально-метаболические нарушения при артериальной гипертензии у детей // Педиатрия. Современные аспекты. Сб.научн.трудов. – М., 2010. – с.74-79. 5. Гурьева Е.Н., Иванова С.В., Морено И.Г., Неудахин Е.В., Дударева И.С., Мизерницкая А.А., Елагина Г.И. Гуморально-метаболические нарушения при различных вариантах первичной артериальной гипертензии у подростков с метаболическим синдромом // Материалы научно-практической конференции, посвященной 25-летию РДКБ. – М., 2010. – с.76. 6. Гурьева Е.Н., Иванова С.В., Морено И.Г., Неудахин Е.В., Дударева И.С., Мизерницкая А.А., Елагина Г.И. Комбинированная гипотензивная терапия у детей с ожирением // Материалы научно-практической конференции, посвященной 25-летию РДКБ. – М., 2010. – с.77. 7. Гурьева Е.Н., Иванова С.В., Неудахин Е.В. и др. Изменение активности митохондриальных ферментов у детей с артериальной гипертензией и ожирением // Здравоохранение и социальное развитие Башкортостана. -2011. - №2. – с.32-33. 24 8. Иванова С.В., Гурьева Е.Н., Морено И.Г., Неудахин Е.В. и др. Соматические маски кардиалгий у детей // Здравоохранение и социальное развитие Башкортостана. – 2011. – №2. – с.43. 9. Иванова С.В., Гурьева Е.Н., Морено И.Г., Неудахин Е.В. и др. Характер изменений сосудов головы и шеи у детей с синкопальными состояниями // Здравоохранение и социальное развитие Башкортостана. – 2011. - №2. – с.43-44. 10. Неудахин Е.В., Морено И.Г., Гурьева Е.Н., Иванова С.В. Характер нарушений энергообмена клетки при хроническом стрессе у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2012; 57 (4/2): 112-118. 11. Иванова С.В., Новиков С.Ю., Селезнева Ж.В., Неудахин Е.В., Морено И.Г., Гурьева Е.Н. и др. Сосудистые изменения у детей и подростков с ожирением и первичной артериальной гипертензией. Материалы XI Росс.конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». М., 2012; 67-68. 12. Гурьева Е.Н., Морено И.Г., Неудахин Е.В., Иванова С.В. и др. Энергетические нарушения у детей с кардиоваскулярной патологией на фоне метаболического синдрома. Материалы XI Росс.конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». М., 2012; 249. 13. Морено И.Г., Неудахин Е.В., Гурьева Е.Н., Иванова С.В. и др. Эргонтические взаимосвязи активности лейкоцитарных ферментов с функциональным состоянием сердечнососудистой системы у детей с метаболическим синдромом. Материалы XI Росс.конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». М., 2012; 266. 14. Неудахин Е.В., Морено И.Г., Гурьева Е.Н., Иванова С.В. и др. Особенности клеточного метаболизма на разных этапах развития хронического стресса у детей. Материалы XI Росс.конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». М., 2012; 267-268. 15. Неудахин Е.В., Морено И.Г., Гурьева Е.Н., Иванова С.В. Ферментный статус лейкоцитов крови у подростков с метаболическим синдромом. Педиатрия. 2013; 92 (5): 4952. 16. Иванова С.В., Морено И.Г., Неудахин Е.В., Новиков С.Ю, Гурьева Е.Н., Селезнева Ж.В. Характер изменений церебрального кровотока у детей с артериальной гипертензией в зависимости от величины массы тела. Детская больница, 2013; 54 (4): 1821. 17. Иванова С.В., Морено И.Г., Неудахин Е.В., Селезнева Ж.В., Новиков С.Ю., Гурьева Е.Н. Оценка изменений сосудистого русла при артериальной гипертензии у детей с ожирением. Детская больница, 2014; 55 (1): 23-27. 25 18. Иванова С.В., Неудахин Е.В., Морено И.Г., Селезнева Ж.В. Особенности показателей церебрального кровотока у детей в зависимости от наличия артериальной гипертензии и ожирения. Тезисы VIII Всерос. Конгресса «Детская кардиология 2014». М., 2014; 134-136. 19. Иванова С.В., Неудахин Е.В., Морено И.Г., Селезнева Ж.В. Взаимосвязь эндотелийзависимой вазодилатации с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у детей. Тезисы VIII Всерос. Конгресса «Детская кардиология 2014». М., 2014; 187-188. 26