ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ОТНОСЯЩИЕСЯ К ПРОИЗВОДНЫМ ПИРИДИНА : производные никотиновой и изоникотиновой кислоты ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА В медицинской практике применяют синтетические производные никотиновой (β-пиридинкарбоновой), изоникотиновой (γ-пиридинкарбоновой) кислот, 2,6диметилпиридина (2,6-лутидина). Основу их химической структуры составляет пиридин: COOH (γ) 5 6 4 1 COOH 3 2 (β) (α) N пиридин N N никотиновая кислота изоникотиновая кислота H3C N CH3 2,6-диметилпиридин ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА Пиридин является структурной основой изотионикотиновой кислоты, 5-оксиметил-пиридиновых витаминов и 1,4дигидропиридина: OH S CH2OH N изотионикотиновая кислота NH 1,4-дигидропиридин N 5-оксиметилпиридин Получение производных пиридина Исходными продуктами для получения пиридинкарбоновых кислот являются содержащиеся в каменноугольной смоле жидкие вещества – пиколины. Пиколиновую фракцию подвергают фракционному разделению на α-, β- и γ-пиколины: CH3 CH3 N α-пиколин CH3 N N β-пиколин γ-пиколин Получение производных пиридина Окислением β-пиколина получают никотиновую, γ-пиколина – изоникотиновую кислоту: CH3 CH3 COOH [O] [O] N β-пиколин COOH N никотиновая кислота N γ-пиколин N изоникотиновая кислота ПРОИЗВОДНЫЕ НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ В медицинской практике применяют никотиновую кислоту (витамин РР) и ее производные: никотинамид, никетамид (диэтиламид никотиновой кислоты), пикамилон, сочетающий в молекуле ГАМК и кислоту никотиновую. Кислота никотиновая имеет амфотерный характер ввиду наличия атома азота в пиридиновом цикле (основные свойства) и подвижного атома водорода в карбоксильной группе (кислотные свойства). У ее производных преобладают основные свойства, так как водород в карбоксильной группе замещен азотсодержащими радикалами. Nicotinic acid КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ O OH N ОПИСАНИЕ Белый кристаллический порошок, без запаха, слабокислого вкуса. РАСТВОРИМОСТЬ Умеренно растворим в воде, растворим в горячей воде, мало растворим в этаноле, очень мало растворим в эфире и хлороформе. Nicotinic acid КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ ПОДЛИННОСТЬ 1. Т.пл. 234 – 238°C. 2. ИК- и УФ-спектрофотометрия. 3. Реакция на третичные амины: при добавлении к раствору препарата реактива Драгендорфа образуется осадок кирпично-красного цвета. Nicotinic acid КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ 4. Реакции разложения: При нагревании с кристалликом карбонатом натрия, образуется пиридин, который легко обнаружить по характерному запаху: O OH t oC; Na2CO3 - CO2 N N По продуктам разложения в сильнощелочной среде можно отличить кислоту никотиновую от ее производных: O O OH ONa + NaOH N N + H2O Nicotinic acid КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ 5. Реакции комплексообразования: ввиду кислотных свойств образует окрашенные нерастворимые соли с ионами меди (II) образует осадок синего цвета: O O OH 2 O + Cu(CH3COO)2 N N OH N + 2CH3COOH 2 O O 2 2+ Cu O- + CuSO4 N Cu2+ 2 + H2SO4 Nicotinic acid КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ Если реакцию выполнять в присутствии тиоцианата аммония, получается комплексное соединение, окрашенное в зеленый цвет: O O OH 4 N OH + CuSO4 + 2 NH4SCN - (NH4)2SO4 N Cu (SCN)2 4 Nicotinic acid КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ 6. Реакции на пиридиновый цикл: При нагревании смеси раствора препарата, лимонной кислоты и уксусного ангидрида, появляется красно-фиолетовое окрашивание. Реакция образования полиметинового соединения: с 2,4динитрохлорбензолом в спиртовой среде после добавления щелочи происходит образование неустойчивой соли пиридиния желтого цвета, которая после размыкания цикла превращается в полиметиновое соединение бурого или красного цвета. Затем в результате гидролиза образуются 2,4-динитроанилин и глутаконовый альдегид (желтого цвета): Nicotinic acid КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ Cl + N NO2 NO2 Cl + KOH N NO2 NO2 NO2 NH2 H O NO2 H N + O2N O NO2 HO H Nicotinic acid КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ Полиметиновые основания образуются при использовании тиоцианата брома. При нагревании в щелочной среде происходит размыкание пиридиниевого цикла: Br2 + NH4NCS → BrNCS + NH4Br + N + BrNCS S N Br C N O HO H + NH4NCS + HBr NaOH 2H2O Nicotinic acid КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ При последующем добавлении первичных ароматических аминов происходит их конденсация с глутаконовым альдегидом и образуются шиффовы основания желтого, оранжевого или красного цвета: O R H HO глутаконовый альдегид + R R 2 H2N + N H шиффово основание N + 2H2O Nicotinic acid КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ ИСПЫТАНИЯ НА ЧИСТОТУ Устанавливают прозрачность, цветность. Содержание примесей (хлоридов, сульфатов, нитратов, 2,6- и 2,5пиридин-дикарбоновых кислот). Потеря в весе при высушивании. Содержание сульфатной золы. Nicotinic acid КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ 1. Метод алкалиметрии: навеску кислоты никотиновой растворяют в горячей воде и после охлаждения титруют раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин): O O OH ONa + NaOH N N + H2O Nicotinic acid КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ 2. Метод заместительной йодометрии (индикатор крахмал): O O OH ONa + NaOH N N O O ONa 2 N + H2O O + CuSO4 N 2+ Cu 2 2CuSO4 + 4KI → Cu2I2 + I2 + 2K2SO4 I2 + 2Na2S2O3 → 2NaI + Na2S4O6 + Na2SO4 Nicotinic acid КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ ХРАНЕНИЕ Список Б, в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света. ПРИМЕНЕНИЕ Витаминный препарат, специфическое противопеллагрическое средство, также обладает сосудорасширяющим действием. Nicotinamide НИКОТИНАМИД O NH2 N ОПИСАНИЕ Белый мелкокристаллический порошок, с очень слабым запахом, горьковатого вкуса. РАСТВОРИМОСТЬ Легко растворим в воде и этаноле, растворим в глицерине, очень мало растворим в эфире и хлороформе. Nicotinamide НИКОТИНАМИД ПОДЛИННОСТЬ 1. Т.пл. 128–131°C. 2. ИК- и УФ-спектрофотометрия. 3. Реакция на третичные амины: 4. Реакции на пиридиновый цикл. Nicotinamide НИКОТИНАМИД 5. Реакции разложения: При нагревании с кристалликом карбонатом натрия, образуется пиридин, который легко обнаружить по характерному запаху: O NH2 + Na2CO3 t oC + CO2 N + NH3 N При нагревании с растворами щелочей разлагается с образованием аммиака, который можно обнаружить по запаху или по посинению влажной красной лакмусовой бумаги:: O O NH2 N ONa + NaOH N + NH3 Nicotinamide НИКОТИНАМИД ИСПЫТАНИЯ НА ЧИСТОТУ Устанавливают прозрачность, цветность, рН раствора. Органические примеси. Потеря в весе при высушивании. Содержание сульфатной золы и тяжелых металлов. Nicotinamide НИКОТИНАМИД КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ 1. Определение азота в органических соединениях: Определение по методу Кьельдаля. После разложения кипячением в 50% растворе серной кислоты, на образовавшийся сульфат аммония действуют гидроксидом натрия и отгоняют выделившийся аммиак в приемник, содержащий раствор борной кислоты. Определение, основанное на реакциях разложения. Образующийся при разложении аммиак количественно отгоняют в приемник, содержащий раствор борной кислоты. Nicotinamide НИКОТИНАМИД В приемнике образуется тетрагидроксиборат аммония, который оттитровывают 0,1 М раствором хлороводородной кислоты: H3BO3 + H2O → H[B(OH)4] NH3 + H[B(OH)4] → NH4[B(OH)4] NH4[B(OH)4] + HCl → NH4Cl + H3BO3 + H2O Nicotinamide НИКОТИНАМИД 2. Метод неводного титрования в ледяной уксусной кислоте, титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый): O O NH2 + HClO4 N CH3COOH NH2 + N H ClO4- Nicotinamide НИКОТИНАМИД ХРАНЕНИЕ В плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света. ПРИМЕНЕНИЕ Витаминный препарат. Является специфическим противопеллагрическим средством, также обладает сосудорасширяющим действием. Nikethamide НИКЕТАМИД (ДИЭТИЛАМИД НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ) O CH3 N N CH3 ОПИСАНИЕ Бесцветная или слабо-желтая маслянистая жидкость со слабым своеобразным запахом. РАСТВОРИМОСТЬ Смешивается во всех соотношениях с водой, этанолом, эфиром, хлороформом. Nikethamide НИКЕТАМИД (ДИЭТИЛАМИД НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ) ПОДЛИННОСТЬ 1. Т. затвердевания 20 – 25°C. 2. Плотность 1,058 – 1,066 г/см3. 3. Показатель преломления 1,524 – 1,526. 4. ИК- и УФ-спектрофотометрия. 5. Реакции на пиридиновый цикл. 6. Реакции на третичные амины. Nikethamide НИКЕТАМИД (ДИЭТИЛАМИД НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ) 7. Реакции разложения: при нагревании в растворах гидроксидов щелочных металлов никетамид разлагается с образованием диэтиламина, который имеет характерный запах: CH3 O N N никетамид + NaOH CH3 O ONa N натриевая соль никотиновой кислоты + C2H5 HN C2H5 диэтиламин Nikethamide НИКЕТАМИД (ДИЭТИЛАМИД НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ) 8. Реакции комплексообразования: с раствором сульфата меди (II) появляется синее окрашивание, при последующем добавлении раствора тиоцианата аммония образуется комплексное соединение, окрашенное в зеленый цвет: O O N 4 N + CuSO4 N N Cu SO4 4 O N N Cu 4 (NCS)2 + (NH4)2SO4 + 2NH4NCS Nikethamide НИКЕТАМИД (ДИЭТИЛАМИД НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ) ИСПЫТАНИЯ НА ЧИСТОТУ Устанавливают прозрачность, цветность, кислотность или щелочность раствора. Содержание восстанавливающих веществ и органических примесей. Содержание сульфатной золы. Nikethamide НИКЕТАМИД (ДИЭТИЛАМИД НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ) КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ 1. Определение азота в органических соединениях: Определение по методу Кьельдаля. После разложения кипячением в 50% растворе серной кислоты, на образовавшийся сульфат аммония действуют гидроксидом натрия и отгоняют выделившийся аммиак в приемник, содержащий раствор борной кислоты. Определение, основанное на реакциях разложения. Образующийся при разложении аммиак количественно отгоняют в приемник, содержащий раствор борной кислоты. Nikethamide НИКЕТАМИД (ДИЭТИЛАМИД НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ) В приемнике образуется тетрагидроксиборат диэтиламина, который оттитровывают 0,1 М раствором хлороводородной кислоты: B(OH)3 + H2O H[B(OH)4] H3C H3C NH + H[B(OH)4] H3C NH2 . [B(OH)4] - + HCl + NH2 . [B(OH)4] _ H3C H3C H3C + H3C H3C + NH2 . Cl + B(OH)3 + H2O Nikethamide НИКЕТАМИД (ДИЭТИЛАМИД НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ) 2. Метод неводного титрования в ледяной уксусной кислоте, титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый): O + HClO4 N N O CH3 CH3 CH3COOH CH3 ClO4- N + N H CH3 Nikethamide НИКЕТАМИД (ДИЭТИЛАМИД НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ) ХРАНЕНИЕ В плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света. ПРИМЕНЕНИЕ Никетамид в виде 25% водного раствора применяют в медицинской практике под названием Cordiaminum – кордиамин в качестве стимулятора ЦНС и аналептического средства. Picamilon ПИКАМИЛОН O N N COONa H ОПИСАНИЕ Белый кристаллический порошок без запаха. Гигроскопичен. РАСТВОРИМОСТЬ Легко растворим в воде, умеренно растворим в этаноле. Picamilon ПИКАМИЛОН ПОДЛИННОСТЬ 1. ИК- и УФ-спектрофотометрия. 2. Реакции на пиридиновый цикл. 3. Реакции на третичные амины. 4. Реакция на ион натрия: Окрашивание бесцветного пламени в желтый цвет. С цинкуранилацетатом образует осадок желтого цвета: NaCl + Zn[(UO2)3(CH3COO)8] + CH3COOH + 9H2O → NaZn[(UO2)3(CH3COO)9] · 9H2O ↓ + HCl Picamilon ПИКАМИЛОН 5. Реакция на аминокислоты: после щелочного гидролиза пикамилона при нагревании до кипения с нингидрином появляется сине-фиолетовое окрашивание: O O R + H2N O C R COOH H N - H2O COOH - CO2 H O O O O R N + H2 O CH C H O O O NH2 + O O R O O O ONH4 + NH4OH N O C N - H2O O O O O Picamilon ПИКАМИЛОН ИСПЫТАНИЯ НА ЧИСТОТУ Прозрачность, цветность, кислотность или щелочность раствора. Содержание примесей (хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов). Содержание сульфатной золы. Picamilon ПИКАМИЛОН КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ Метод неводного титрования в ледяной уксусной кислоте, титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый): O O (CH3CO)2O N N H COONa + HClO4 CH3COOH N + N H H COONa ClO4- Picamilon ПИКАМИЛОН ХРАНЕНИЕ Список Б, в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, в сухом месте. ПРИМЕНЕНИЕ Вазоактивное и ноотропное средство. Назначают при острых нарушениях или хронической недостаточности мозгового кровообращения, вегетососудистой дистонии, а также для повышения устойчивости к физическим нагрузкам. ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ У гидразида изоникотиновой кислоты и его производных (гидразонов) была обнаружена высокая противотуберкулезная активность. Гидразиды представляют собой продукты взаимодействия гидразинов с кислотами, а гидразоны – продукты взаимодействия гидразинов (гидразидов) с альдегидами (кетонами): NH O OH O H2N NH2 6 изоникотиновая кислота 1 R H 4 5 N NH2 NH O O 5 2 6 гидразид изоникотиновой кислоты (изоникотиноилгидразид) R 4 3 N N 3 2 1 N гидразоны, производные изоникотиновой кислоты (изоникотиноилгидразоны) ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ Лекарственные вещества, производные изоникотиновой кислоты могут существовать в нескольких таутомерных формах: N O N основание NH R NH O NH R + H+ + H+ - H+ - H+ N неионизированная форма NH O + N H кислота NH R ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ При этом они могут проявлять в растворах как кислотные, так и основные свойства. Так, например, изониазид: • При pH < 1,6 проявляет себя в растворе как основание. • При pH ≥ 13,15 проявляет себя в растворе как кислота. • При pH от 6,6 до 8,1 на 99% изониазид будет находиться в неионизированной форме. Исходя из этого, подбирают индикаторы для кислотно-основного титрования, условия определения производных изоникотиновой кислоты. Isoniazid ИЗОНИАЗИД NH O NH2 N ОПИСАНИЕ Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. РАСТВОРИМОСТЬ Легко растворим в воде, умеренно растворим в этаноле, очень мало растворим в хлороформе и практически нерастворим в эфире. Isoniazid ИЗОНИАЗИД ПОДЛИННОСТЬ • Т. пл. 170–174 °C. • ИК-спектроскопия (ИК-спектры, снятые в вазелиновом масле в области 3700-400 см–1 должны полностью совпадать с полосами поглощения прилагаемого к ФС спектра по положениям и интенсивностям полос). • УФ-спектроскопия (раствор изониазида в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты в области 220-350 нм имеет максимум поглощения при 266 нм и минимум поглощения при 234 нм). Isoniazid ИЗОНИАЗИД • Реакции на третичный атом азота: • С реактивом Зоненштейна (фосфорномолибденовая кислота) выпадает желтый осадок, который через некоторое время приобретает сине-зеленое окрашивание вследствие восстановления молибденовой кислоты; • С реактивом Шейблера (фосфорновольфрамовая кислота) выпадает белый осадок. • Реакции на пиридиновый цикл: • При нагревании смеси раствора препарата, лимонной кислоты и уксусного ангидрида, появляется красно-фиолетовое окрашивание. Isoniazid ИЗОНИАЗИД • После кипячения с 2,4-динитрохлорбензолом в этаноле, охлаждения и добавления гидроксида натрия образуется полиметиновое основание буро-красного цвета: R R NO2 + C2H5OH, to Cl + N NO2 N NO2 NO2 H N H NaOH _ NO2 Cl O2N R O Isoniazid ИЗОНИАЗИД • Реакция щелочного гидролиза: при нагревании с раствором щелочи образуется гидразин, который конденсируют с nдиметиламинобензальдегидом в кислой среде. В результате возникает желто-оранжевое окрашивание, обусловленное образованием хиноидного катиона: NH O NH2 COONa + + NaOH N N NH2 NH2 CH3 CH3 NH2 NH2 N + 2 N CH3 N H H3C O N альдазин CH3 CH3 N NH H3C N + N CH3 хиноидный катион N CH3 CH3 [H+] Isoniazid ИЗОНИАЗИД • Реакция «серебряного зеркала»: с аммиачным раствором нитрата серебра выделяется серебро в виде осадка серого цвета или серебряного зеркала: NH O NH2 COOH + 4[Ag(NH3)2]NO3 + H2O N + 4Ag N + 4NH3 + 4NH4NO3 + N2 Isoniazid ИЗОНИАЗИД • Реакция комплексообразования: с раствором сульфата меди (II) вначале образуется медная комплексная соль изониазида, затем происходит гидролиз и окисление гидразида солью меди (II). Окраска раствора изменяется от голубой до изумрудно-зеленой и грязно-желтой, наблюдается выделение пузырьков газа (азота), а ион меди (II) восстанавливается до оксида меди (I): H O _ HO N N NH2 NH2 O N NH2 CuSO4 Cu2+ H2O N N COOH N 2 + N2 + Cu2O N Isoniazid ИЗОНИАЗИД • Реакция образования фтивазида: при добавлении горячего раствора ванилина выпадает желтый осадок (Т.пл.=227°C): NH O H O NH2 NH O N + . HO 2 OH N O CH3 OH изониазид OCH3 ванилин N фтивазид • Реакция со щелочным раствором нитропруссида натрия (Na2[Fe(CN)5NO·2H2O]): появляется оранжевое окрашивание, которое после добавления хлороводородной кислоты переходит в вишневое. Isoniazid ИЗОНИАЗИД ИСПЫТАНИЯ НА ЧИСТОТУ • Кислотность и щелочность, прозрачность и цветность раствора. • Предельно допустимые количества примесей (хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов). • Примесь свободного гидразина (не более 0,02%) обнаруживают методом ТСХ. • Содержание сульфатной золы. Isoniazid ИЗОНИАЗИД КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ Метод обратной йодометрии: основан на окислении продуктов гидролиза препарата йодом в слабощелочной среде: NH O COONa NH2 + 2I2 + 5NaHCO3 N + N2 + 5CO2 + 4NaI + 4H2O N I2 + 2Na2S2O3 → 2NaI + Na2S4O6 Isoniazid ИЗОНИАЗИД Метод обратной броматометрии: KBrO3 + 5KBr + 6HCl → 3Br2 + 6KCl + 3H2O NH O COOH NH2 + N2 + 4HBr + 2Br2 + H2O N N Избыток брома устанавливают иодометрическим методом. Br2 + KI → I2 + KBr I2 + 2Na2S2O3 → 2NaI + Na2S4O6 Isoniazid ИЗОНИАЗИД Метод неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида, титрант 0,1 М раствор хлорной кислоты (кристаллический фиолетовый): H O H N O NH2 NH2 CH3COOH + HClO4 N N _ CH3(CO)2O ClO4 + N H Isoniazid ИЗОНИАЗИД Нитритометрия с использованием внутренних индикаторов. При воздействии на изониазид нитритом натрия происходит образование азида изоникотиновой кислоты: NH O N O NH2 NaNO2 HCl N N + N N Isoniazid ИЗОНИАЗИД Фотометрический метод основан на образовании изониазида окрашенных продуктов с различными реактивами (пдиметиламинобензальдегидом). Спектрофотометрическое определение можно выполнить по собственному поглощению в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты при 267 нм. Isoniazid ИЗОНИАЗИД ХРАНЕНИЕ Список Б, в хорошо укупоренной таре, в прохладном, защищенном от света сухом месте. ПРИМЕНЕНИЕ Применяют в качестве противотуберкулезного средства внутрь по 0,3 г 2–3 раза в день. Ftivazide ФТИВАЗИД NH O N O CH3 . HO 2 OH N Ftivazide ФТИВАЗИД ОПИСАНИЕ Светло-желтый мелкокристаллический порошок со слабым запахом ванилина, без вкуса. РАСТВОРИМОСТЬ Практически нерастворим в воде, очень мало растворим в этаноле, легко растворим в минеральных кислотах (слабоосновные свойства, за счет третичного азота), растворим в растворах едких щелочей (слабокислотные свойства, за счет фенольного гидроксила). Ftivazide ФТИВАЗИД ПОДЛИННОСТЬ • ИК-спектроскопия (ИК-спектры, снятые в вазелиновом масле в области 3700-400 см–1 должны полностью совпадать с полосами поглощения прилагаемого к ФС спектра по положениям и интенсивностям полос). • УФ-спектроскопия (УФ-спектр раствора фтивазида в хлороводородной кислоте в области 215-400 нм имеет максимумы поглощения при 229, 274, 309 нм и минимумы поглощения при 247 и 298 нм). Ftivazide ФТИВАЗИД • Реакции на третичный атом азота: с реактивом Зоненштейна (фосфорномолибденовая кислота) выпадает осадок, который при растворении в растворе гидроксида натрия дает интенсивное зеленое окрашивание; • Реакции на пиридиновый цикл: • При нагревании смеси раствора препарата, лимонной кислоты и уксусного ангидрида, появляется красно-фиолетовое окрашивание. • После кипячения с 2,4-динитрохлорбензолом в этаноле, охлаждения и добавления раствора гидроксида натрия образуется полиметиновое основание желто-бурого цвета. Ftivazide ФТИВАЗИД • Реакция с камфорой: при добавлении к раствору препарата концентрированной серной кислоты и камфоры появляется фиолетовое окрашивание. • Реакции образования солей фтивазида: спиртовой раствор фтивазида от добавления раствора щелочи приобретает оранжево-желтое окрашивание. Последующее постепенное прибавление раствора хлороводородной кислоты приводит вначале к ослаблению, а затем к усилению окраски (за счет образования четвертичной соли с атомом азота в пиридиновом цикле): Ftivazide ФТИВАЗИД NH O O CH3 N OH NH O O CH3 N NaOH ONa N HCl N NH O N O CH3 OH N NH O N O CH3 HCl OH + N H . Cl Ftivazide ФТИВАЗИД • Реакция обнаружения ванилина: при нагревании раствора фтивазида в разведенной хлороводородной кислоте происходит его гидролиз с образованием гидразина, изоникотиновой кислоты и ванилина, который можно обнаружить по характерному запаху: COOH NH O N O CH3 OH N фтивазид O H HCl H2O + N изоникотиновая кислота + O CH3 H2N гидразин OH ванилин NH2 • Ванилин можно идентифицировать с помощью химических реакций на альдегиды с использованием в качестве реактивов первичных ароматических аминов. Ftivazide ФТИВАЗИД ИСПЫТАНИЯ НА ЧИСТОТУ • ПДК примесей (хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов). • Примесь гидразида изоникотиновой кислоты обнаруживают нитритометрическим методом, примесь ванилина – нейтрализацией 0,05 М раствором гидроксида натрия водного извлечения по фенолфталеину. • Содержание сульфатной золы. • Потеря в массе при высушивании. Ftivazide ФТИВАЗИД КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ Йодатометрический метод: после предварительного гидролиза в солянокислой среде. Выделяющийся при гидролизе гидразин окисляют йодатом калия в присутствии хлороформа. Образующийся йод извлекают хлороформом. При последующем титровании йод превращается в бесцветный йода хлорид (слой хлороформа обесцвечивается): Ftivazide ФТИВАЗИД NH O N COOH O CH3 OH HCl 2H2O O H + + O CH3 N N H2N OH 5H2N–NH2 + 4KIO3 + 4HCl → 5N2↑ + 2I2 + 4KCl + 12H2O KIO3 + 2I2 + 6HCl → 5ICl + KCl + 3H2O NH2 Ftivazide ФТИВАЗИД Метод неводного титрования в смеси муравьиной кислоты и уксусного ангидрида (2:30), титрант 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый): NH O N O CH3 OH N NH O N O CH3 . ClO 4 OH + HClO4 + N H Ftivazide ФТИВАЗИД Фотометрический метод основан на образовании фтивазида окрашенных продуктов с различными реактивами. Спектрофотометрическое определение можно выполнить по собственному поглощению в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты при 274 нм. Ftivazide ФТИВАЗИД ХРАНЕНИЕ Список Б, в хорошо укупоренной таре, в прохладном, защищенном от света сухом месте. ПРИМЕНЕНИЕ Применяют в качестве противотуберкулезного средства внутрь по 0,3 г 2–3 раза в день. Nialamide НИАЛАМИД O NH O NH N H N ОПИСАНИЕ Белый или белый со слабым желтоватым оттенком мелкокристаллический порошок, горького вкуса, без запаха. РАСТВОРИМОСТЬ Мало растворим в воде, умеренно растворим в этаноле, мало растворим в хлороформе, легко растворим в минеральных кислотах. Nialamide НИАЛАМИД ПОДЛИННОСТЬ • Т.пл. 151–153 °C • УФ-спектроскопия (раствор ниаламида в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты имеет максимум поглощения при 267 нм и минимум поглощения при 236 нм. Удельный показатель поглощения 0,002% раствора ниаламида в хлороводородной кислоте равен 185-195). • Реакция на пиридиновый цикл: при нагревании на кипящей водяной бане с уксусным ангидридом в присутствии лимонной кислоты; смесь приобретает вишневое окрашивание. Nialamide НИАЛАМИД ИСПЫТАНИЯ НА ЧИСТОТУ • ПДК примесей (хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов). • Посторонние примеси (не более 1%) обнаруживают методом ТСХ. • Содержание сульфатной золы. Nialamide НИАЛАМИД КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ • Нитритометрический метод: основан на образовании нитрозопроизводного ниаламида (индикаторная смесь: тропеолина 00 и метиленового синего). O NH O NH O NH NH O NaNO2 NO HCl N N N NH Nialamide НИАЛАМИД • Фотометрический метод основан на образовании фтивазида окрашенных продуктов с различными реактивами. • Спектрофотометрическое определение можно выполнить по собственному поглощению в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты при 267 нм. Nialamide НИАЛАМИД ХРАНЕНИЕ Список Б, в хорошо укупоренной таре, в прохладном, защищенном от света сухом месте. ПРИМЕНЕНИЕ Ниаламид применяют в психиатрической практике при депрессивных состояниях различных форм в виде таблеток (драже) по 0,025 г. ПРОИЗВОДНЫЕ ТИОАМИДА ИЗОНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ Противотуберкулезную активность проявляют производные тиоизоникотиновой кислоты, а именно тиоамида изоникотиновой кислоты – этионамид и протионамид. OH S NH2 S N N тиоизоникотиновая кислота тиоизоникотинамид (тиоамид изоникотиновой кислоты) NH2 S N R общая формула Ethionamide ЭТИОНАМИД NH2 S N CH3 ОПИСАНИЕ Желтый кристаллический порошок с легким запахом сульфидов. РАСТВОРИМОСТЬ Практически нерастворим в воде, растворим в этаноле и метаноле, мало растворим в эфире и хлороформе. Ethionamide ЭТИОНАМИД ПОДЛИННОСТЬ • Т. пл. 158–164 °C. • ИК-спектроскопия: ИК-спектры, снятые в области 4000-625 см–1 должны полностью совпадать с полосами поглощения спектра сравнения или спектра стандартного образца по положениям и интенсивностям полос. • УФ-спектроскопия: УФ-спектры растворов с концентрацией 10 мкг/мл в этаноле в области 230-360 нм имеют максимумы поглощения при 290 нм. Оптическая плотность при длине волны около 290 нм приблизительно равна 0,42. В 0,1 М растворе хлороводородной кислоты два максимума – при 230 и 278 нм. Ethionamide ЭТИОНАМИД • Реакции на третичный атом азота: • С реактивом Зоненштейна (фосфорномолибденовая кислота) выпадает желтый осадок, который через некоторое время приобретает сине-зеленое окрашивание вследствие восстановления молибденовой кислоты; • С реактивом Шейблера (фосфорновольфрамовая кислота) выпадает белый осадок. Ethionamide ЭТИОНАМИД • Реакции на пиридиновый цикл: • При нагревании на кипящей водяной бане с уксусным ангидридом в присутствии лимонной кислоты; смесь приобретает вишневое окрашивание. • После нагревания до плавления в пробирке сухой смеси этионамида (0,05 г) и 2,4-динитрохлорбензола (0,1 г), последующего охлаждения и добавления спиртового раствора гидроксида калия появляется красное или оранжево-красное окрашивание. Ethionamide ЭТИОНАМИД • Реакция с раствором гидроксида натрия: при нагревании выделяется аммиак. NaOH N ONa S NH2 S CH3 COONa NaOH NH3 + N CH3 N CH3 + Na2S Ethionamide ЭТИОНАМИД • Реакция на органически связанную серу: при нагревании смеси этионамида с хлороводородной кислотой выделяющиеся пары сероводорода окрашивают в черный цвет бумагу, пропитанную раствором ацетата свинца: H2S + (CH3COO)2Pb PbS + 2CH3COOH • Образующийся при последующем нагревании сульфид-ион обнаруживают с помощью раствора нитропруссида натрия (красно-фиолетовое окрашивание). Ethionamide ЭТИОНАМИД ИСПЫТАНИЯ НА ЧИСТОТУ • Посторонние примеси (не более 0,5%) определяют методом ТСХ, используя в качестве сорбента силикагель, подвижной фазы – смесь хлороформа и метанола (90:10). Детектируют пятна на хроматограмме УФ-светом (254 нм). • ПДК примесей (хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов). • Содержание сульфатной золы. • Потеря в массе при высушивании. Ethionamide ЭТИОНАМИД КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ Метод неводного титрования: в среде ледяной уксусной кислоты, титрант 0,1 М раствор хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый). S NH2 S + HClO4 N CH3 NH2 _ CH3COOH ClO4 + N CH3 H Спектрофотометрический метод при длине волны 290 нм (растворитель метанол), сравнивая со стандартным образцом. Ethionamide ЭТИОНАМИД ХРАНЕНИЕ Список Б, в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги, при температуре не выше 30°C. Под действием света этионамид темнеет. Его растворы устойчивы при pH 3-6, в более кислой или щелочной среде он гидролизуется. ПРИМЕНЕНИЕ Противотуберкулезное средство. Назначают для лечения различных форм туберкулеза внутрь в виде таблеток и драже по 0,25 г. Protionamide ПРОТИОНАМИД NH2 S N CH3 ОПИСАНИЕ Желтый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха. РАСТВОРИМОСТЬ Практически нерастворим в воде, растворим в этаноле и метаноле, мало растворим в эфире и хлороформе. Protionamide ПРОТИОНАМИД ПОДЛИННОСТЬ • Т. пл. 140–143 °C. • ИК-спектроскопия: ИК-спектры, снятые в области 4000-625 см–1 должны полностью совпадать с полосами поглощения спектра сравнения или спектра стандартного образца по положениям и интенсивностям полос. • УФ-спектроскопия: УФ-спектры растворов с концентрацией 10 мкг/мл в этаноле в области 230-360 нм имеют максимумы поглощения при 291 нм. Оптическая плотность при длине волны около 290 нм приблизительно равна около 0,78. Protionamide ПРОТИОНАМИД • Реакции на третичный атом азота. • Реакция на пиридиновый цикл. • Реакция с раствором гидроксида натрия: при нагревании выделяется аммиак. • Реакция на органически связанную серу. Protionamide ПРОТИОНАМИД ИСПЫТАНИЯ НА ЧИСТОТУ • Посторонние примеси (не более 0,5%) определяют методом ТСХ, используя в качестве сорбента силикагель, подвижной фазы – смесь хлороформа и метанола (90:10). Детектируют пятна на хроматограмме УФ-светом (254 нм). • ПДК примесей (хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов). • Содержание сульфатной золы. • Потеря в массе при высушивании. Protionamide ПРОТИОНАМИД КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ Метод неводного титрования: в среде ледяной уксусной кислоты, титрант 0,1 М раствор хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый). S NH2 S + HClO4 N CH3 NH2 _ CH3COOH ClO4 + N H CH3 Protionamide ПРОТИОНАМИД ХРАНЕНИЕ Список Б, в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги. ПРИМЕНЕНИЕ Противотуберкулезное средство. Назначают для лечения различных форм туберкулеза внутрь в виде таблеток и драже по 0,25 г.