токсикологические исследования медицинских изделий

ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ
ИССЛЕДОВАНИЯ МЕДИЦИНСКИХ
ИЗДЕЛИЙ – ВАЖНЫЙ И
ОБЯЗАТЕЛЬНЫЙ ЭТАП В СИСТЕМЕ
ОБЕСПЕЧЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ИХ
ПРИМЕНЕНИЯ
• В ряде законодательных актов Российской Федерации различных уровней и статуса
большое внимание уделяется вопросам защиты жизни и здоровья граждан, при
организации обращения продукции, что в равной степени относится и к медицинским
изделиям.
• В свете этого положения оценка биологического действия материалов и МИ является
основополагающим фактором при решении вопроса о возможном их применении в
медицинской практике.
• Первые публикации о применении в медицине искусственных материалов и изделий
из них относятся ещё к 40-м годам прошлого столетия. И уже тогда итоги
применения пластмасс и резин в медицине составляли существенный архив данных об
их вредном воздействии на организм человека. Появились даже такие термины, как
поливинилпирролидоновые, поли-винилхлоридные болезни и соответствующая
рубрика в справочно-библиографической литературе «Нежелательные реакции на
полимеры».
• Важным и обязательным этапом исследование МИ является потому, что характер
взаимодействия двух систем «полимер – живой организм» непредсказуем и весьма
разнообразен: от прямого цитотоксического действия при непосредственном контакте
с тканями и клетками до избирательной «тропности» к высокодифференцированным
клеточным системам организма вплоть до мутации в геноме. Большую опасность для
здоровья могут представлять иммунологические реакции на сам полимер, на комплекс
макромолекул с белками, аутоиммунные процессы, запускаемые денатурацией белков
на поверхности имплантата и капсулированием.
Негативный опыт применения в практической медицине полимеров и резин был
накоплен и в нашей стране и в целях боле строгого контроля за использованием
полимерных медицинских изделий в 1967 году Приказом МЗ СССР № 733 от 23
сентября на ВНИИ медицинских полимеров была возложена задача по проведению
работ по токсикологической оценке полимеров, включая и выдачу заключений на
возможность их применения для клинической практики. Институту также было поручено
подготавливать перечень полимерных материалов, рекомендованных для применения в
практической медицине с указанием возможных областей применения.
•В настоящее время поступают предложения о продолжении выпуска такого справочного
документа на фоне большого количества вновь появившихся материалов, предлагаемых
для применения в медицине.
•Таким образом, в нашей стране было создано новое направление профилактической
медицины – токсикология материалов и медицинских изделий, направленная на
обеспечение безопасности их применения.
•В настоящее время практически нет области клинической медицины, где бы ни
использовались специально разработанные под конкретные задачи медицинские
изделия весьма сложного состава с целенаправленными свойствами.
• Далее в институте были разработаны:
• ГОСТ Р 51148–98 «Изделия медицинские. Требования к образцам и документации,
•
•
•
•
представляемым на токсикологические, санитарно-химические испытания, испытания на
стерильность и пирогенность».
ГОСТ Р 52770–2007 «Изделия медицинские. Требования безопасности. Методы
санитарно-химических и токсикологических испытаний».
Методологические и методические вопросы гигиены и токсикологии полимерных
материалов и изделий медицинского назначения. Научный обзор. Москва-1982.
«Сборник руководящих методических материалов по токсиколого-гигиеническим
исследованиям полимерных материалов и изделий на их основе медицинского
назначения», МЗ СССР, 1987.
Документы содержат информацию по вопросам проведения санитарно-химических и
токсикологических исследований практически всего спектра медицинских изделий:
выбор модельной среды, условия приготовления вытяжек, методы и методики
санитарно-химических и токсикологических исследований и критерии их оценки.
Сравнительные санитарно-химические испытания при отработке оптимальных
модельных сред при исследовании МИ различного назначения показали, что
дистиллированная вода является наиболее агрессивным и к тому же доступным
экстрагентом для полимеров, чем слюна, слёзная жидкость и другие имитаторы
биологических жидкостей. Для медицинских изделий из металлов, сплавов оптимальной
модельной средой может служить физиологический раствор.
• В связи с практической значимостью указанных материалов, будет подана заявка в ТК
422 «Оценка биологического действия медицинских изделий» для доработки и
гармонизации в соответствии с вышедшими в последнее время нормативными
документами.
• Токсикологические исследования являются особым видом исследований и проводятся
для оценки биологического действия медицинских изделий на организм человека и
включают в себя проверку показателей:
а) санитарно-химических;
б) биологических в условиях in vitro, in vivo.
в) испытания на стерильность и апирогенность.
• Токсикологические
исследования
МИ
проводятся
в
отношении
изделий,
контактирующих с организмом человека при использовании его в соответствии с
назначением, предусмотренным документацией производителя:
• ЭТО
а) МИ и /или/ принадлежности к медицинскому изделию, контактирующие с
поверхностью человека;
б) МИ, временно вводимые в организм человека извне;
в) МИ, имплантируемое в организм человека
• Токсикологические исследования проводятся в организациях, аккредитованных в
установленном порядке Федеральной службой по аккредитации.
• Перед началом проведения токсикологических исследований испытательной
организацией совместно с заявителем составляется программа исследований,
утверждается руководителем испытательной организации, проводящей исследования
и согласовывается с заявителем.
• Токсикологические исследования включают в себя комплекс
 санитарно-химические
 токсикологические исследования
 а также испытания на стерильность и апирогенность.
• Первый этап – санитарно-химические испытания, где с помощью интегральных и
специфических методов анализа вытяжки из исследуемого образца оценивается
химическая стабильность материала, свойства мигрирующих из него в модельную
среду ингредиентов, что дает представление о природе мигрирующих из изделий
химических соединений и их потенциальной опасности. С этой целью используются
такие высокоточные, эффективные и селективные методы анализа, как
спектрофотометрия, ВЭЖХ, ГЖХ, ААС и др.
Второй этап оценки безопасности МИ - собственно токсикологические исследования –
включают:
эксперимент на лабораторных животных, максимально приближенный к реальным
условиям клинического применения изучаемого материала, с целью получения данных
об ответной реакции организма животных на воздействие чужеродного агента;
тесты «ин витро» на культурах клеток; сюда же входят испытания, устанавливающие
стерильность и апирогенность материала.
•На этом этапе для выявления ответной реакции организма животных на воздействие
изучаемых МИ используются биохимические, гематологические анализаторы,
оборудование для патоморфологических исследований
•В ряде случаев миграция из материалов, используемых для изготовления изделий,
мономеров, например метилметакрилата, акриловой и метакриловой кислот из
полиакрилатов,
стирола
из
полистирола,
фенола
и
формальдегида
из
фенолформальдегидных смол, составляющих полимерных композиций, например,
фталатов, из изделий на основе поливинилхлорида, тиурама, каптакса, агидола из
резин; никеля, титана, меди из сплавов на их основе, стерилизующих агентов (окиси
этилена, формальдегида) может превышать безопасные уровни. Для соединения
отдельных узлов медицинских изделий используются клеи на основе циклогексанона и
тетрагидрофурана.
Остаточные количества указанных растворителей могут быть в количествах,
превышающих допустимые. В этих случаях возможны рекомендации по корректировки
технологии изготовления изделий, например, автоматизированного дозированного
нанесения клеящих компонентов, усовершенствование обработки поверхности металлов
и сплавов и т.д.
•По результатам исследований в соответствии с Приказом МЗ РФ № 2 н оформляется
заключение (образец) и комментарии к нему.
•Надо отметить тот факт, что с введением в практику этого закона заключение стало
оформляться более полно и содержит необходимую информацию о заявителе,
материале, назначении МИ и т.д.
•Программа исследований (образец) и комментарии к нему.
Должна содержать перечень изучаемых показателей, тестов, согласно назначению МИ,
измерительное и испытательное оборудование, на котором проводилось исследование.
Это дает представление о полноте исследования, чувствительности методов оценки и,
следовательно, доказательности вывода о безвредности изученного МИ.
•Протокол (образец) и комментарии к нему
Протокол должен содержать конкретные данные, полученные при исследовании МИ.
• Замечания к оформлению протокола.
 Следует иметь в виду, что если исследуется медицинское изделие, представленное в
нескольких вариантах исполнения, изготовленных из одного материала, по одной и
той же технологии, то возможно проведение исследования одного или 2-3 образцов в
зависимости от величины вариационного рядя с распространением выводов на все
представленные варианты исполнения. При этом, обращаю ваше внимание на то, что в
тексте заключения обязательно должна быть указана фраза «Результаты
токсикологических исследований распространяются на все варианты исполнения
изделия».
 Оформление заключений не отвечает требованиям ГОСТ Р 51148–98 «Изделия
медицинские. Требования к образцам и документации, представляемым на
токсикологические, санитарно-химические испытания, испытания на стерильность и
пирогенность», приложение «В» (рекомендуемое) а именно.
 Отсутствуют сведения о назначении изделия. В строке «назначение изделия»
проставлено «медицинское изделие».
 Отсутствует информация о виде и продолжительности контакта МИ с организмом и
кратности применения.
 Без указания назначения изделия и условий его практического применения
невозможно оценить полноту проведенных токсикологических исследований.
 Отсутствует информация о стерильности и способе стерилизации изделий. Это тоже
очень важная информация.
 Не проводится определение остаточного количества окиси этилена после
стерилизации МИ в соответствии с ГОСТ ISO 10993-7–2011 Изделия медицинские.
Оценка биологическая медицинских изделий. Часть 7. «Остаточное содержание
этиленоксида после стерилизации».
 Приводимые в протоколах нулевые значения показателей некорректны. Необходимо
указывать метод определения и его чувствительность. Величина показателя не может
быть менее величины чувствительности метода.
 В заключениях (протоколах) приводятся по одному цифровому значению
определяемого показателя (без разброса), притом, что испытывалось не одно, а
несколько изделий или его части.
 Понятие «оптическое поглощение» неправомерно заменено на понятие «содержание
органических примесей», поскольку эти понятия не тождественны. В соответствии с
ГОСТ Р 52770-2007, должен быть указан фактически измеряемый интегральный
показатель - оптическое поглощение в единицах оптической плотности
 В заключениях (протоколах) не всегда обоснованно приводятся тесты: острый опыт на
мышах, определение гемолитической активности, определение металлов, при
испытаниях МИ, назначение которых не требует оценки указанных показателей.
Справедливости ради, надо отметить, что налицо позитивные сдвиги в качестве оформления
заключений, относящихся к 2014 году.
•В связи с развитием научно-технического прогресса, появлением новых композиционных
материалов, развитием аналитических методов их исследования, появляется необходимость и
возможность обнаружения и идентификации более широкого спектра потенциально опасных
химических соединений, что позволит обеспечить качество МИ в условиях увеличения
потребности практической медицины в высокотехнологичных изделиях.
•В результате многолетних комплексных исследований в институте разработана и научно
обоснована система токсикологического контроля материалов и МИ, начиная с этапов
подбора материалов, способов и режимов стерилизации и заканчивая контролем готовой
продукции на предприятиях.
•Следует отметить, что большинство МИ, изготовленных из материалов, разработанных
специально для медицинских целей, в наших исследованиях получают подтверждение их
безопасности. В то же время часть МИ, выполненных, например, из латексных резин, требует
тщательного подхода к технологическому процессу на стадии изготовления изделия.
•Качественное научно-техническое сопровождение разработки и производства медицинской
продукции, комплекс работ по токсикологическим исследованиям, позволяет добиться
высокого качества МИ, обеспечит их соответствие современным национальным и
международным требованиям безопасности применения.
•В заключении вашему вниманию предлагается схема токсикологических исследований МИ.
стандарты серии ГОСТ ISO 10993-2011
и др. нормативные документы в
соответствии с назначением МИ
Составление программы
Отбор образцов
Санитарно-химические
исследования:
•Интегральные показатели;
•Спектрофотометрия;
•ВЭЖХ;
•ГЖХ;
•ААС.
Токсикологические исследования:
Эксперименты на животных с
применением методов:
•Физиологических;
•Биохимических;
•Патоморфологических;
•Экспресс-методов in vitro
Обработка результатов
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Микробиологически
е исследования:
•Определение
стерильности;
•Определение
контаминации.