Lecture_3

Рецепторы
Рецепторы-белковые образования в
организме, предназначенные для
взаимодействия с эндогенными
соединениями, нейромедиаторами.
При нервном импульсе медиатор
(вещество) выделяется и
воздействует на рецептор.
Белянин М.Л.
1
Типы рецепторов
• По типу действующего вещества различают:
Холинорецепторы, возбуждаются
ацетилхолином, нейромедиатором ЦНС
Белянин М.Л.
2
Схема синапса
Белянин М.Л.
3
Подтипы холинорецепторов
• М-холинорецептор
(мускариночуствительный)
(+) 2S, 3R, 5S - Мускарин-алкалоид мухомора
красного и некоторых других грибов.
H-холинорецептор (никотинчуствительный)
гликопротеид Мм 50000.
Белянин М.Л.
4
•
•
•
•
•
1. Молекулярное строение н-холинорецепторов
Получение н-холинорецепторов в чистом виде стало возможным благодаря наличию
маркера - альфа-бунгаротоксина, полипептида, выделенного из яда змей.
Исследования
очищенного препарата н-холинорецепторов позволили установить, что они имеют гликопротеидную
природу и состоят из пяти субъединиц: На эффекторных клетках н-холинорецепторы расположены
трансмембранно: они “прошивают” всю толщу мембраны, выступая над ней и частично углубляясь
внутрь клетки. Субъединицы н-холинорецептора образуют канал-ионофор диаметром
приблизительно 6,5 А, проницаемый для Nа+ и Са+.
Взаимодействие ацетилхолина с н-холинорецептором и образование между ними комплекса
приводит к открытию канала, входу Na+ в клетку, деполяризации постсинаптической мембраны и
возбуждению эффекторной клетки. Проведение одного нервного импульса соответствует открытию
8 тысяч каналов. Время существования комплекса ацетилхолина с н-холинорецептором составляет
0,1мс, после чего ацетилхолин диссоциирует с рецептора и гидролизуется ацетилхолинэстеразой.
Несмотря на отсутствие медиатора, канал остается открытым и функционирует 1 мс.
Одна молекула н-холинорецептора связывает 2 молекулы ацетилхолина, или 2 молекулы
альфа-бунгаротоксина, что позволяет предположить наличие узнающих центров на альфасубъединицах. Участки, связывающие ацетилхолин, имеют 2 центра: анионный, вступающий в
электростатическое взаимодействие с катионной головкой медиатора, и эстерофильный,
образующий водородные связи и способный вступать в диполь-дипольное взаимодействие с
карбонильной группой и кислородом сложноэфирной связи ацетилхолина.
Обнаружено, что н-холинорецепторы гетерогенны, поскольку неодинаково реагируют на
агонисты (никотин) и антагонисты (ганглиоблокаторы и курареподобные средства). Различают
Белянин М.Л.
рецепторы «мышечного» типа, нейрональные,
«ганглионарного» и эпителиально-нейронального 5
Регуляция работы
холинорецепторов
• Агонисты нХР- карбахолин
• Антагонисты нХР-тубокурарин, дитилин –
расслабление скелетных мышц.
• Антагонист мХР-атропин (алкалоид белены,
дурмана)
Белянин М.Л.
6
адренорецепторы
Мембранный белок 62 kDa. Структура в
настоящее время известна.
различают α и β-типы АР, которые делятся на
подтипы: α1, α2- и β1, β2 АР.
Белянин М.Л.
7
Подтипы адренорецепторов
•
•
•
•
•
•
•
•
Адренорецепторы — рецепторы к адренэргическим веществам. Реагируют на адреналин и норадреналин.
Различают по меньшей мере 4 группы рецепторов, которые несколько различаются по опосредуемым
эффектам, локализации, а также аффинитету к различным веществам: альфа-1, альфа-2, бета-1 и бета-2
адренорецепторы.
Альфа-1 и бета-1 рецепторы локализуются в основном на постсинаптических мембранах и реагируют на
действие норадреналина, выделяющегося из нервных окончаний постганглионарных нейронов
симпатического отдела.
Альфа-2 и бета-2 рецепторы являются внесинаптическими, а также имеются на пресинаптической
мембране тех же нейронов. На альфа-2 рецепторы действуют как адреналин, так и норадреналин. Бета-2
рецепторы чувствительны в основном к адреналину. На альфа-2 рецепторы пресинаптической мембраны
норадреналин действует по принципу отрицательной обратной связи - ингибирует собственное выделение.
При действии адреналина на бета-2 адренорецепторы пресинаптической мембраны выделение
норадреналина усиливается. Поскольку адреналин выделяется из мозгового слоя надпочечников под
действием норадреналина, возникает петля положительной обратной связи.
Кратко охарактеризовать значение рецепторов можно следующим образом:
Альфа-1 — локализуются в артериолах, стимуляция приводит к спазму артериол, повышению давления,
снижению сосудистой проницаемости и уменьшению эксудативного воспаления.
Альфа-2 — локализуются в гипоталамо-гипофизарной зоне, являются «петлёй обратной отрицательной
связи» для адренэргической системы, их стимуляция ведёт к снижению артериального давления.
Бета-1 — локализуются в сердце, стимуляция приводит к увеличению частоты и силы сердечных
сокращений, кроме того, приводит к повышению потребности миокарда в кислороде и повышению
артериального давления
Бета-2 — локализуются в бронхиолах, стимуляция вызывает расширение бронхиол и снятие бронхоспазма.
Эти же рецепторы находятся на клетках печени, воздействие на них гормона вызывает гликогенолиз и
выход глюкозы в кровь.
Белянин М.Л.
8
Механизмы передачи эффектов АР
Белянин М.Л.
9
• Адреналин и норадреналин являются лигандами для
адренергических рецепторов альфа-1 α1, альфа-2 α2 или
бета β. С альфа-1 адренергическим рецептором α1
связывается альфа-субъединица Gq, что приводит к
повышению внутриклеточной концентрации ионов
кальция и, например, к сокращению гладкой
мускулатуры. С альфа-2 адренергическим рецептором
α2 связывается альфа-субъединица Gi, что приводит к
снижению концентрации цАМФ и, например, к
сокращению гладкой мускулатуры. С бета-рецептором
связывается альфа-субъединица Gs, что приводит к
повышению внутриклеточной концентрации цАМФ и,
например, к сокращению сердечной мускулатуры,
расслаблению гладкой мускулатуры и гликогенолизу.
Белянин М.Л.
10
Механизм действия адреналина
Белянин М.Л.
11
• Адреналин связывается с рецептором,
который активирует гетеротримерный Gбелок. G-белок активирует аденилатциклазу,
которая превращает ATФ в цAMФ,
выполняющую роль вторичного посредника.
Активируясь под действием ц-АМФ (цГМФ)
специфические белки (протеинкиназы)
вызывают фосфорилирование специфических
белков на постсинаптической мембране, что
вызывает открывание ионных каналов и
физиологический ответ.
Белянин М.Л.
12
Инактивация катехоламинов
• Катехол-О-метилтрансфераза
• Моноаминоксидаза
Белянин М.Л.
13
Вторичные внутриклеточные
посредники (мессенджеры)
Белянин М.Л.
14
Агонисты и антагонисты АР
• Агонисты бета-1 и бета-2 АР
(адреномиметики)
Адреналин, изадрин
Агонисты альфа 1 АР - (сосудосуживающее
действие)- мезатон
Белянин М.Л.
15
• Агонисты альфа и бета АР: эфедрин,
амфетамин
Белянин М.Л.
16
• Селективный бета 2 адреномиметик –
тербуталин (расслабление бронхов, матки,
артерий)
Белянин М.Л.
17
• Агонист альфа 2- АР (пресинаптические АР)
клофелин понижает АД, ингибируя
образование ц-АМФ
Белянин М.Л.
18
• Блокаторы (антагонисты) альфа 1 и альфа 2АР – фентоламин (расширение
переферических сосудов)
Белянин М.Л.
19
• Селективный блокатор альфа 1 АР –
празозин (вазодилататор)
Белянин М.Л.
20
• Блокаторы (антагонисты) бета 1 и бета 2 АР
Пропранолол
Бета 1 АР – проктолол
Белянин М.Л.
21
Гибридные адреноблокаторы
• Альфа 1, бета 2- адреноблокатор –
проксодолол
Белянин М.Л.
22
Дофаминовые рецепторы (D1 и D2)
• D1-ДР находятся на переферии
(расширение сосудов, релаксация мышц)
• D2-ДР центральное действие
Нарушение обмена дофамина - шизофрения
Белянин М.Л.
23
Серотониновые рецепторы
• 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3 (5-hydroxytryphtamine)
Локализуются в ЦНС и в периферических
органах. Возбуждение приводит к
повышению АД, сокращению сосудов,
повышение свертываемости крови
Индопан – агонист 5-НТ1 рецепторов
Белянин М.Л.
24
• Агонисты, антагонисты 5-НТ-рецепторов
Белянин М.Л.
25
• Агонист 5-НТ1 суматриптан применяется
при мигрени (головная боль).
Антагонисты 5-НТ3- рецепторов: одансетрон,
навобан- противорвотные препараты
Белянин М.Л.
26
ГАМК-рецепторы
Локализованы на пресинаптической
мембране, выполняют тормозную функцию
(препятствуют проведению возбуждения
путем блокировки выделения
нейромедиаторов). Различают несколько
подтипов (А, В,С).
• ГАМК - гамма-аминомасляная кислота (4аминобутановая кислота) – тормозной
медиатор ЦНС.
Белянин М.Л.
27
Модель ГАМК В - рецептора
Белянин М.Л.
28
Механизм работы ГАМК В рецептора
Функциональные ГАМКB-рецепторы существуют в виде димера,
расположенного в плазматической мембране. Субъединица R1 связывает
агонист ГАМК, субъединица R2 активирует три пути передачи сигнала
(пунктирные линии) через комплексы G-белков (Gαβγ). Gα активирует
аденилатциклазу, приводя к увеличению концентрации аденозинмонофосфата
(цАМФ); Gβγ взаимодействует с кальциевыми каналами, уменьшая
поступления ионов кальция в клетку; также Gβγ активирует калиевые каналы,
увеличивая количество ионов К+, выходящих из клетки.
Белянин М.Л.
29
Агонисты и антагонисты ГАМК-рецепторов
• Агонисты ГАМК А – бензодиазепины, барбитураты,
этанол, пикротоксин
• Антагонист ГАМК С –
• Агонисты ГАМК В – баклофен, этанол, оксибутират,
• Антагонисты ГАМК В – 2-фенилэтиламин
Белянин М.Л.
30
• Инактивация ГАМК присходит путем
трансаминирования. Ингибиторы этого
процесса: габапентин, вальпроат натрия
Белянин М.Л.
31
Гистаминовые рецепторы
• В организме существуют специфические рецепторы, для
которых гистамин является естественным лигандом. В
настоящее время различают три подгруппы гистаминовых
(Н) рецепторов: Н1-, Н2- и Н3-рецепторы.
• H1 рецепторы в гладких мышцах, эндотелии сосудов, ЦНС
(постсинаптические). Эффекты: вазодилатация, спазм
гладкой мускулатуры бронхов, раздвижение клеток
эндотелия (и, как следствие, транссудации жидкости в
околососудистое пространство, отек, крапивница.
• H2 рецепторы. Стимуляция секреции желудочного сока.
• H3 рецепторы (пресинаптические). Центральная и
переферическая нервная система Подавление
высвобождения нейромедиаторов.
Белянин М.Л.
32
Блокаторы гистаминорецепторов
• Н1: «антигистаминные препараты»
димедрол, димебон
Белянин М.Л.
33
• Н2-гистаминоблокаторы (при язве желудка)
ранитидин
Белянин М.Л.
34