«Современная стратегия профилактики инсульта». Профессор Журавлева М. В. Первый МГМУ им. И.М.Сеченова 8 декабря 2015г Город Москва НОВАЯ ПАРАДИГМА В ЗДРАВООХРАНЕНИИ Приоритеты смещаются от лечения заболеваний к их предотвращению и поддержанию здоровья Современная система здравоохранения: Профилактика Лечение Болезнь Здоровье Система здравоохранения будущего: Лечение Профилактика Здоровье Болезнь Факторы, определяющие здоровье • • • • • • • Генетика Образ жизни и социальные факторы Качество пищи и воды Загрязненность окружающей среды Вредные привычки Медицинская помощь Лекарственные препараты Лекарственные препараты – проблема выбора • • • • Нитроглицерин – 25 ЛП Пенициллин – 55 ЛП Парацетамол – 125 ЛП Диклофенак – 205 ЛП • ИТОГО – на основе 4 ЛС создано 410 ЛП ВСЕГО – на основе 3202 фармацевтических субстанций создано 28957 лекарственных препаратов РФ: Смертность от различных причин в I квартале 2015 (% к 2014) + 14% Росстат, 2015 Число умерших от болезней системы кровообращения в январе-июле 2010-2013 годов в расчете на 100 тысяч человек постоянного населения По данным Демоскоп weekly № 567 – 568; 16 - 29 сентября 2013 Частота впервые выявленных инфарктов мозга среди населения РФ старше 18 лет Исходы инсульта в РФ Невозможно самообслуживание Летальный исход 13% Частичная инвалидизация Скворцова В.И. Ж. Неврологии и психиатрии. 2007; 25-7. Восстанавливают профессиональную деятельность Артериальная гипертония Увеличение количества пациентов с ГЛЖ Диастолическая дисфункция ЛЖ Увеличение размеров ЛП Впервые возникшая фибрилляция предсердий Образование тромбов в ЛП Рост числа ишемических инсультов Факторы риска, увеличивающие вероятность развития инсульта при фибрилляции предсердий Дополнительные факторы риска Относительный риск Перенесенный инсульт или ТИА 1 2.5 Пожилой возраст 1 1.5 Артериальная гипертензия 2.0 Дисфункция левого желудочка1* 2.5 Сахарный диабет 1 1.7 Женский пол 2 2.5# Сосудистое заболевание 2 2.3# *Оцениваемая с помощью ЭХО-КГ; # отношение рисков Факторы риска, выделенные цветом, включены в систему CHA2DS 2 –VASc ТИА – транзиторная ишемическая атака 1. Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group, 2007; 2. 2. Lip et al, 2010 РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ФП УВЕЛИЧИВАЕТСЯ С ВОЗРАСТОМ 12 Распространенность (%) 10 8 6 4 2 0 <55 55-59 60-64 Мужчины (n = 10,173) Go AS et al. JAMA. 2001;285:2370-5. 65-69 70-74 Возраст (лет) 75-79 Женщины (n = 7801) 80-84 ≥85 ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ После 40 лет у каждого четвертого человека разовьется фибрилляция предсердий ИНСУЛЬТ – САМОЕ ЧАСТОЕ И НАИБОЛЕЕ ТЯЖЕЛОЕ ОСЛОЖНЕНИЕ ФП Частота возникновения инсультов любой этиологии при ФП составляет 5% в год ФП – независимый фактор риска инсульта: ~5-кратное увеличение риска возникновения инсульта ~15% всех инсультов обусловлены ФП Риск возникновения инсульта увеличивается с возрастом Риск инсульта сохраняется при асимптоматической ФП Fuster V, с соавт. Circulation. 2006;114:e257-e354.; Wolf PA, с соавт. Stroke. 1991;22:983-988. Page RL, с соавт. Circulation. 2003;107:1141-1145; Hart RG, с соавт. J Am Coll Cardiol. 2000;35:183-187. ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ - ПРИЧИНА РАЗВИТИЯ КАЖДОГО ПЯТОГО ИНСУЛЬТА Фибрилляция предсердий на ЭКГ в анамнезе 25% от всех инсультов Новый диагноз фибрилляции предсердий на ЭКГ 2,7 – 5,2% от всех инсультов Tagawa et al., PACE, 2007, 30;1121-8, Manini et al., Stroke 2005, 36; 1115 ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ УВЕЛИЧИВАЕТ РИСК ПОВТОРНОГО ИНСУЛЬТА Испанское ретроспективное исследование2 Оценка повторного инсульта у пациентов с и без МА (p=0.0398) Cumulative probability of recurrence (%) 10 С ФП Без ФП 8 6 4 2 0 0 2 4 6 8 10 Месяцы спустя первого эпизода 1. Marini C et al, 2005; 2. Penado S et al, 2003. 12 Оценка повторного инсульта у пациентов с и без МА (p<0.0001) Cumulative probability of recurrence (%) Итальянское популяционное исследование1 50 С ФП Без ФП 40 30 20 10 0 0 2 Годы 4 6 ЦЕРЕБРАЛЬНЫЙ ИНСУЛЬТ ПРИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ МОЖНО ПРЕДУПРЕДИТЬ Основные правила терапии оральными антикоагулянтами и вторичной профилатики инсульта при фибрилляции предсердий были разработаны в середине 90-х гг. ХХ века ЭВОЛЮЦИЯ АНТИКОАГУЛЯНТОВ 2004 1990s 1980s 1940s 1930s Гепарин 2008 Оральный Оральные прямой 2002 прямые Непрямые ингибитор ингибитор ингибиторы Xa ы Прямые Низкомо- ингибиторы лекулярные тромбина гепарины Xa тромбина Антагонисты витамина К Xa IIa ATIII + Xa ATIII + Xa + IIa II, VII, IX, X (Xa > IIa) (протеин C,S) ATIII + Xa + IIa (1:1 соотношение) Сычев Д.А. Клинико-фармакологические аспекты применения ривароксабана при фибрилляции предсердий и флеботромбозе IIa Точки приложения антикоагулянтов Оральные прямые Парентеральные непрямые TF VIIa IX X АВК ингибируют синтез нескольких факторов коагуляции в печени Фондапаринукс IXa Xa Ривароксабан Апиксабан Эдоксабан Бетриксабан Ксимелогатран Дабигатран AZD 0837 1 8 II IIa Фибриноген Низкомолекулярный гепарин Нефракционированный гепарин Тромбин Фибрин 18 ОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ - ЭФФЕКТИВНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ИНСУЛЬТА ПРИ ФП ВАРФАРИН • антагонист витамина К • прием один раз в день • ежемесячный контроль ДАБИГАТРАН • прямой ингибитор тромбина • прием дважды в день • элиминация почками 80% РИВАРОКСАБАН • прямой ингибитор Ха фактора • прием один раз в день • элиминация почками 33% АПИКСАБАН • прямой ингибитор Ха фактора • прием дважды в день • элиминация почками 25% Узкая терапевтическая широта АВК Геморрагический инсульт Осложнений/1000 пациентов в год Ишемический инсульт 80 60 Целевое МНО (2.0–3.0) Антагонисты витамина К обеспечивают оптимальный антикоагулянтный эффект, если терапевтические дозы поддерживать в очень узком терапевтическом диапазоне МНО 40 20 0 <1.5 1.5–1.9 2.0–2.5 2.6–3.0 3.1–3.5 3.6–4.0 МНО = международное нормализованное отношение; АВК = антагонист витамина К. Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003;349:1019-1026. 4.1–4.5 >4.5 НОВЫЕ ОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ: ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ ПОВТОРНОГО ИНСУЛЬТА Значение Р Дабигатран 110 мг дважды Р = 0.35 Дабигатран 150 мг дважды Р = 0.03 Ривароксабан 20 мг Р = 0.58 Апиксабан 5 мг дважды Р = 0.42 0.5 0.75 НОАК лучше 1.25 1.50 Варфарин лучше НЕПРЯМОЕ СРАВНЕНИЕ: ПО ДАННЫМ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ! Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875-6; Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883-91; Granger C et al. N Eng J Med 2011;365:981-92 ДАБИГАТРАНА ЭТЕКСИЛАТ • Дабигатрана этексилат – это новый низкомолекулярный прямой ингибитор тромбина (ПИТ) обратимого действия Дабигатрана этексилат – это пролекарство, разработанное для того, чтобы обеспечить возможность перорального применения CH3 N N N H3C O NH N O O O H2N Дабигатрана этексилат N O CH3 Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36:386-399. RE-LY® – САМОЕ КРУПНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ по изучению ФП RE-LY®: рандомизированная оценка долгосрочной антикоагулянтной терапии • В течение 2 лет было рандомизировано 18 113 пациентов1,2,3 • 50% включенных пациентов ранее не получали никакие пероральные антикоагулянты • Среднее время лечения: 2 года • 951 центр в 44 странах • С декабря 2005 по март 2009 года • Результаты впервые представлены на конгрессе ESC в 2009 году и опубликованы он-лайн в Медицинском журнале Новой Англии (NEJM) 30 августа 2009; новые результаты анализа данных опубликованы 4 ноября 2010 года ESC = Европейское кардиологическое общество. 1. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151. 2. Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-810. 3. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2010;363:1875-1876. RE-LY® – ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ ФП и ≥ 1 фактора риска Отсутствие противопоказаний Р Дабигатрана этексилат 150 мг 2 р/сут N=6,000 (запланировано) Дабигатрана этексилат 110 мг 2 р/сут N=6,000 (запланировано) Варфарин 1 мг, 3 мг, 5 мг (МНО 2.03.0) N=6,000 (запланировано) Главная цель : Установить не меньшую эффективность дабигатрана этексилата по сравнению с варфарином Запланированная средняя продолжительность наблюдения = 2 года (минимум= 1 год; максимум = 3 года) МНО = международное нормализованное отношение. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151. Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-810. ЧАСТОТА ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА ОР 0.76 (95% ДИ: 0.6–0.98) P=0,03 (преимущество) RRR 35% 1.8 ОР 1.11 (95% ДИ: 0.89–1.40) P=0,35 (не меньшая эффективность) Частота в год (%) 1.5 1.2 1.34 1.71 Д150 мг 2 р/сут Д110 мг 2 р/сут Варфарин 111/ 6,076 159 / 6,015 142 / 6,022 0.9 0.6 1.11 0.3 0 События/n: Д = Дабигатран; ОР = относительный риск; RRR= относительное снижение риска; ИСЭ = инсульт и системные эмболии. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2010;363:1875-1876. ОБЩАЯ ЛЕТАЛЬНОСТЬ ОР 0.88 (95% ДИ: 0.77–1.00) P=0.051 (преимущество) ОР 0.91 (95% ДИ: 0.80–1.03) P=0.13 (преимущество) Частота в год (%) 5.0 4.0 3.0 4.13 3.64 3.75 Д150 мг 2 р/сут Д110 мг 2 р/сут Варфарин 438 / 6,076 446 / 6,015 487 / 6,022 2.0 1.0 0 Д = Дабигатран; ОР = относительный риск; Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151. Показания к применению ЛП Дабигатран : Профилактика венозных тромбоэмболий у больных после ортопедических операций. Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий. Рекомендуется применение препарата Дабигатран (Прадакса) в суточной дозе 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза в день). •Терапия должна продолжаться пожизненно. Ситуации, требующие контроля терапии НОАК • Перед хирургическим вмешательством или инвазивной процедурой • Имеются признаки кровотечения • Пациент превысил необходимую дозу • При снижении почечной функции • Дефицит или избыток массы тела • Наличие межлекарственных взаимодействий Поиск и создание инновационных препаратов В прошлом: • Случайные находки • Аналоги собственных продуктов организма и их модификации [лекарство в поисках болезни] Сейчас: • Базовые дисциплины • Молекулы-мишени [таргет] • Дизайн или отбор молекул, взаимодейтсвующих с мишенью Настоящее и будущее: Персонализированная медицина Молекулярное моделирование с использованием интеллектуальных электронных систем «Поменьше лекарств! Только то что действительно необходимо!» Б.Е. Вотчал 1962 г.