***** 1 - Ликопид

Ликопид® (ГМДП)
Лекарственные препараты - аналоги МДП,
зарегистрированные в мире
Химическое название/ МНН/ Торговое
название/Компания
Показания к
применению
Страна/Стадия разработки/Год
Approved drugs
MDP-Lys(L18)/Romurtide/Nopia/
Daiichi Pharmaceutic
Oncology
Япония/Зарегистрирован/1991
GMDP/Licopid®/ Peptek, Russia
Immunodeficiency, infection
Россия/ Зарегистрирован/1995
GMPP/Liasten®/Technolog, Ukraine
Oncology, infection
Украина/Зарегистрирован/2000 (1997?)
L-MTP-PE /Mifamurtide /Mepact/
Takeda Pharmaceutical
Остеосаркома
L-MTP-PE /Mifamurtide /Mepact/
Takeda Pharmaceutical
Остесаркома
Страны ЕС – 27 стран, включая Исландия, Лихтенштейн и
Норвегия /Зарегистрирован/ 2009 март
Присвоен статус орфанного препарата FDA в 2001 году,
EMEA в 2004 году
Мексика/Зарегистрирован /2010 декабрь
Clinical trials, II-III
L-MTP-PE/Mifamurtide /Mepact/
Millennium Pharmaceuticals, Inc.
Остеосаркома
Австрия /III фаза/2010 октябрь – 2018 июль
L-MTP-PE/Mifamurtide /-/
Millennium Pharmaceuticals, Inc.
Остеосаркома
US (FDA) /II фаза/2008 март – 2012 февраль
DTP-GDP /ImmTher/ -/
Endorex corp.
Саркома Юинга
US - NCI (National Cancer Institute) /II фаза/ 1998 сентябрь –
2009 февраль
DTP-GDP Liposomal/ImmTher/ -/
Endorex corp.
Саркома Юинга
US (FDA)/II фаза /2002 май
Г-жа Андронова Т.М.
Лаборатория химии пептидов
ИБХ АН СССР
Т.М. Андронова, ИБХ АН СССР и
E. Lederer, Institut Pasteur, France
E. Lederer - синтез и описание молекулы
МДП (мурамилдипептида), Т.М. Андронова - синтез и описание
молекулы ГМДП (глюкозаминилмурамил
дипептида),
Идентификация, выделение и синтез
ГМДП
Синтетический глюкозаминилмурамилдипептид
(ГМДП) – универсальный повторяющийся фрагмент
пептидогликана клеточной стенки Gr(+) & Gr(-)
бактерий. Был выделен в Институте
биоорганической химии АН СССР в 1975 году.
Мурамилпептиды
МДП (мурамилдипептид) –
минимальный биологически
активный фрагмент
Пептидогликан
ГМДП
(глюкозаминилмурамилдипе
птид) –
универсальный повторяющийся
фрагмент
пептидогликана
Гр+ и Гр- бактерий
* Разрез
клеточной стенки Гр- бактерий
Изучение биологических свойств аналогов МДП (19811991 г.г.) в Институте биоорганической химии АН СССР
Соединение
Пирогенность
Индукция IL-1
макрофагами
Индукция TNF-α
макрофагами
Фагоцитоз
макрофагами
МДП
Доза, мг/кг
Эффект
Доза, мг/кг
Индекс
стимуляции
Доза, мг/кг
Индекс
стимуляции
Доза, мг/кг
Стимуляци
я, %
0,1
+
500
3,3
10
40
-
-
0,5
+
0,1
-
500
3,1
10
54
10
27
0,2
+
5.0
+
ГМДП-бутиловый
эфир
5,0
-
500
1,4
10
31
-
-
МДП-бутиловый
эфир
(мурамутид)
5,0
-
500
4,0
-
-
-
-
ГМДП-А
5,0
-
500
1,25
10
58
10
11
ГМТП-лизин
5.0
+
500
1,25
10
67
10
34
ГМДП-LL
5,0
-
500
1,25
-
-
-
-
(ГМДП)2
0,1
+
-
-
-
-
-
-
ГМДП
Синтетические иммуномодуляторы / Андронова Т.М., Дозморов И.М., Мустафаев М.И. и др. М.: Наука, 1991. – 199 с.
Биологические/фармакологические
эффекты и механизмы действия ГМДП
In vivo
In vitro
Основной клеточной мишенью ГМДП в
иммунной системе являются фагоциты:
• Antitumor immunity
• Antiinfective immunity
• Vaccine adjuvant
• Активация фагоцитоза
• Усиление киллинга микробов
• Образование активных форм кислорода
• Индукция лизосомальных ферментов
• Активация экспрессии HLA-Dr
• Стимуляция продукции цитокинов:
IL-1β, TNF-α, GM-CSF, IFN-γ
ГМДП обладает выраженной иммуностимулирующей
активностью in vivo и in vitro, его молекулярная
мишень (рецептор) в иммунной системе – NOD-2
рецептор
Базы доклинических исследований
Ликопида® (Гликопина)
→ Huntingdon Research Centre Ltd., UK
→ Toxicol Laboratories Ltd., UK
→ ГНЦ Институт иммунологии ФМБА РФ
→ НИИ Фармакологии РАМН
→ Институт органического синтеза АН Латвии
Базы клинических исследований Ликопида®
→The Royal Masonic Hospital, London (Charterhouse Clinical Research Unit
Limited)
→ UNSW Department of Surgery and Department of Oncology, Cancer Care
Centre, The St. George Hospital, Sydney
→ ГНЦ Институт иммунологии ФМБА РФ
→ ГНЦ Научный Центр дерматовенерологии и косметологии МЗ РФ
→ РНИМУ им. Н.И. Пирогова
→ Первый МГМУ им. И. М. Сеченова
→ МГМСУ им. Н. А. Семашко
→ МНИИ Глазных болезней им. Гельмгольца
→ Военно-медицинская Академия им. С.М, Кирова
8 июня 1995 года – международная дата рождения Ликопида®
таблетки 1 мг и 10 мг
1989-1996 г.г. – в составе Peptech Ltd., UK
1996, 2 августа – ЗАО «ПЕПТЕК», Россия
Доклинические и 35 клинических исследований по
стандартам GLP и GCP в
Великобритании
→Huntingdon Research Centre Ltd., UK,
→Toxicol Laboratories Ltd., UK,
→The Royal Masonic Hospital, London (Charterhouse Clinical
Research Unit Limited).
Австралии
→UNSW Department of Surgery and Department of Oncology,
Cancer Care Centre, The St. George Hospital, Sydney
России
→Институт иммунологии ФМБА РФ,
→РНИМУ им. Пирогова и др.
ГМДП (Ликопид) – истинный активатор
врожденной иммунной системы через NOD-2
рецептор
1995-2003 г.г. - Поиск молекулярной мишени ГМДП (Ликопида)
2003-2007 г.г. - Точно классифицирован и описан путь
молекулярного взаимодействия через рецептор врожденного
имунитета - NOD2 рецептор
Girardin S.E., 2003; Meshcheryakova E.A., 2007
ГМДП (Ликопид) – лиганд NOD2 рецептора
ГМДП
Ядро
NOD2
ОТВЕТ
КЛЕТКИ
Поиск молекулярной мишени ГМДП
в иммунной системе
НЕСМЕЯНОВ Владимир Андреевич
Sumaroka M.V., Litvinov I.S., Khaidukov S.V., Golovina T.N., Kamraz M.V.,
Komal'eva R.L., Andronova T.M., Makarov E.A., Nesmeyanov V.A., Ivanov V.T.
Muramyl peptide-binding sites are located inside target
cells
FEBS Lett. 1991 Dec 16;295(1-3):48-50
ГМДП – специфический лиганд NOD2 рецепторов,
активирующий NF-kB
Ликопид (ГМДП) – NOD2: истинный активатор
врожденного иммунитета
Ликопид (ГМДП) – NOD2: истинный активатор
врожденного иммунитета
ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ
ЦИТОКИНЫ
Фагоциты
Зрелые Ти В-клетки
Эффект цитокинов реализуется в
трех направлениях:

Фагоциты

Зрелые Т- и В-клетки – усиление
функций (увеличение продукции Ig,
активация киллеров)

Наивные Т- и В-клетки –
активация и подготовка к иммунному
Наивные Ти В-клетки
ответу
Nobel Prize 2011 and Shaw Prize 2011 (medicine)
Bruce A. Beutler – экспериментальное подтверждение
PRR* мыши
Jules A. Hoffmann – экспериментальное подтверждение
PRR дрозофил
Ruslan Medzhitov – экспериментальное подтверждение
PRR человека
* PRR (от англ. pattern-recognition receptors) – рецепторы врожденного иммунитета,
к которым относится в т.ч. NOD-2
Nobel Prize 2011 and Shaw Prize 2011 (medicine)
За исследования в области врожденного иммунитета
→ Врожденная иммунная система – первая линия защиты от
патогенов
→ Общность принципов работы врожденной иммунной
системы у многоклеточных организмов: от насекомых до
человека
Лишь у высших позвоночных (2%) появляется «интеллектуальный» иммунитет приобретенный или адаптивный
→ Открыты и описаны однотипные рецепторы врожденного
иммунитета (у дрозофилы, мыши и у человека)
Рецепторы получили название Toll-like рецепторы – выявлены у всех: от насекомых до человека.
Впоследствии были открыты NOD-like рецепторы
→ Рецепторы специфичны к универсальным структурным
элементам, свойственным целому классу патогенов
(элементы клеточной стенки, нуклеиновые кислоты и т.д.)
Впоследствии «определенные» структуры назвали PAMP (pathogen-associated molecular patterns) –
консервативные структуры патогенов, которые не синтезируется в организме человека, животных и
насекомых, и которые распознаются рецепторами врожденного иммунитета (Toll-like и NOD-like)
ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ МИКРОБНОГО
ПРОИСХОЖДЕНИЯ (ИМП)
(классификация проф. И.Г.Козлова)
 0 поколение – Живые бактерии
# БЦЖ (рак мочевого пузыря)
 I поколение – Лизаты микроорганизмов
# Полипатогенные (бронхомунал, имудон, ИРС-19, паспат)
# Монопатогенные (рузам, постеризан)
 II поколение – Частично очищенные компоненты
# Липополисахариды (продигиозан, пирогенал, лентинан)
# Пептидогликаны (рибомунил, иммуномакс)
# Рибосомы (рибомунил)
# Нуклеиновые кислоты (нуклеинат натрия, ридостин)
 III поколение – Минимальные биологически активные фрагменты
# Глюкозаминмурамилдипептид - ГМДП (ликопид)
Ликопид® (ГМДП) – активатор врожденного
иммунитета
ГМДП (Ликопид)
 Молекулярная масса 695 Да (м.м. ПГ ~500 кДа).
 Безопасен при парентеральном и энтеральном приеме
(отсутствие побочных эффектов, характерных для ПГ).
 Абсолютно специфический лиганд NOD2 рецепторов
(истинный МБАФ).
 Биологически активен - индуцирует образование NF-kB
(истинный агонист).
 Активатор врожденной иммунной системы
(повышает эффекторный потенциал фагоцитов, стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов)
N-ацетилглюгозаминN-ацетимурамил-L-аланинD-изоглютамин
 Модулятор Тh1/ Th2 дисбаланса (эффективен при
бронхиальной астме и псориазе).
Защита, созданная природой