Новые лекарства, новые проблемы
advertisement
Новые болезни лекарства проблемы Главный клинический фармаколог Комитета по здравоохранению Правительства Санкт-Петербурга Хаджидис А.К. Москва 2014 “Всегда будут войны, потому что изобрели столько лекарств, что люди скоро перестанут умирать” Коко Шанель Динамика XVII-XVIII век Единицы лекарств в сто лет Конец XIX века СССР Единицы лекарств в год 1300 наименований Середина XX века Десятки лекарств в год За последние 10 лет 15 тысяч ЛС Сейчас 18 тысяч XX век Фармакологическая революция 1957 – талидомидная трагедия Kлиническая фармакология “Homo Medicamentosus” – человек медикаментозный «Крутые» лекарства ЛС Открытие Вакцина против натуральной оспы 1796 г. Закись азота 1797 г. Морфин 1806 г. Эфир 1818 г. Аспирин 1897 г. Сальварсан 1907 г. Инсулин 1922 г. Пенициллин 1929 г. Снижение смертности за период 1965-1996гг Язвенная Болезнь Заболевание Эмфизема ИБС Терапия Бронходилататоры и АПФ Нитраты В-блокаторы H2-блокаторы ИПП 57% 62% 72% Атеросклероз и АПФ Нитраты В-блокаторы 74% Ревматические поражения сердца Антибиотики 83% Эффект от внедрения инновационных препаратов Заболевание Пневмония Сифилис Коклюш Дифтерия Корь Туберкулез Кол-во смертей 1920 г. 15 17 13 15 8.5 118 Кол-во смертей в 1997 г. <1 <1 <1 <1 <1 <1 Кол-во спасенных жизней в год 37,500 42,500 32,500 37,500 21,250 295,000 Продолжительность жизни в разные исторические эпохи Период Продолжительность жизни [лет] Неандертальцы 20 Верхний палеолит 30 Неолит 20 Бронзовый век 18 Классический период в Греции 20-30 Классический период в Риме 20-30 Америка до Колумба 25-35 Средневековая Англия 20-30 Начало XX века 30-40 Настоящее время 67 Инновационное ЛС Новая активная субстанция или уже известный фармакологический продукт при новом показании к его применению EMEA, Евросоюз Новое активное вещество [химическая субстанция], ранее не используемое, или известное активное вещество, которое применяется в другой дозе либо иным способом поступает в организм FDA, США Развитие Изменение состояния сознания Воздействие на ферменты Молекулярная биология [гиполипидемические, ингибиторы АПФ] [Хронические дегенеративные заболевания, рак] [психотропные препараты] 1900 Натуральные продукты и производные [пенициллины, сульфамиды, аспирин] 1950 1970 1990 Воздействие на рецепторы [негормональные противовоспалительные средства] 2010 2020 Генная инженерия [биотехнологические ЛС] Жизненный цикл лекарственного средства Разработка Доклиническая стадия Фаза I Фаза II Фаза IIIa Клиническая стадия Фаза IIIb Фаза IV Постмаркетинговые исследования Маркетинг и продажи 10,000 лекарствкандидатов 250 препаратов проходят доклинические исследования 5 проходит клинические испытания 1 препарат поступает в широкую медицинскую практику Количество разрешений на новые препараты, а также биологические препараты, выданные FDA в 1993-2011 годах Традиционные препараты Биологические препараты 53 39 35 31 30 29 27 25 21 24 21 18 18 17 3 2 0 3 6 7 3 2 5 7 6 5 2 4 21 16 2 24 19 15 3 6 6 6 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Nature Review Drug Discovery, 2012, v. 11, February, p. 92 Механизм действия разрабатываемых препаратов агонисты эстрогена 10 антагонисты ионных каналов 10 агонисты нейротрансмиттеров 11 антагонисты факторов роста 13 агонисты прогестерона 14 антагонисты нейротрансмиттеров 16 иммуномодуляторы 24 антикоагулянты 31 стимуляторы энзимов 36 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Стоимость вывода препарата на рынок Стоимость, млн $ 1400 1200 1000 800 1318 600 802 400 200 0 138 1975 316 1987 2001 2006 Источник: JA DiMasi and HGGrabowsky [2007] Расходы на R&D [1997-2011 гг.] Компания Расходы на R&D , млрд. долл.США Кол-во одобренных препаратов Расходы на разработку одного препарата, млрд. долл. США Astra Zeneka 58,96 5 11,70 GSK 81,71 10 8,17 Sanofi Aventis 63,27 8 7,91 Roche 85,84 11 7,80 Pfizer 108,17 14 7,28 Jonson & Jonson 88,28 15 5,88 Eli Lilly 50,35 11 4,58 Abbot Laboratories 35,97 8 4,50 Merck & Co 67,36 16 4,21 BMS 45,67 11 4,15 Novartis 85,65 21 3,98 Amgen 33,23 9 3,69 Inno Think Center for Research in Biomedical Innovation, Thomson Reuters Создание инновационных препаратов В прошлом • Случайные находки [обратил внимание на подавление роста – открыл антибиотики] с различными [слепыми] модификациями молекул • Аналоги собственных продуктов организма и их модификации [лекарство в поисках болезни] Сейчас и в будущем • Базовые дисциплины • Молекулы-мишени [таргет] • Дизайн или отбор молекул, взаимодействующих с мишенью Снижение эффективности научных исследований Постоянное снижение числа лекарственных средств на каждый миллиард долларов, затраченных на научный поиск связано со снижением частоты вывода препаратов на рынок. Возможные причины: Для вывода на рынок лекарство должно быть значительно лучше имеющихся и действовать у большой группы пациентов [наличие эффективных препаратов для лечения ХНИЗ блокирует вывод новых препаратов] Усиление жесткости контроля со стороны разрешительных органов Экстенсивный путь развития научных подразделений компаний Поиск лекарств путем «грубого скрининга» [скрининг библиотек химических соединений по способности связываться с целевыми молекулами] Scannell J., Blanckley A., Boldon H., Warrington, B. Diagnosing the decline in pharmaceutical R&D efficiency//Nature Reviews Drug Discovery.- 2012.- v. 11.- p. 191-200 Метаморфозы Найти эффективное лекарство для большой группы пациентов сложно Большая часть «неудовлетворенных потребностей» находится в небольших группах пациентов с редкими заболеваниями А для них искать лекарство сложно • Мало пациентов – дорога разработка на одного • Мало пациентов – сложно проводить исследования [большие группы пациентов набрать сложно] Возможные решения Изменения в области научного поиска : Изменение акцента в поиске лекарств с хронических неинфекционных заболеваний [ХНИЗ] на редкие заболевания, ревматологию и онкологию “Время «блокбастеров» прошло” [T. Strüngmann, FAZ, 11/04/2012] Изменения акцента с малых молекул на биологические препараты [в частности, моноклональные антитела] «Дизайнерские лекарства» Уход от препаратов рассчитанных на всех пациентов с данной нозологией к персонализации [одновременная разработка ЛС и теста на его активность] Тенденции 21 века Биологические лекарства • Объем мировых продаж биофармацевтического рынка за период 20032005г. увеличился с 52,6 до 70,8 млрд. долл., т.е. на 34% • Положительная динамика рынка делает его привлекательным для многих фармацевтических компаний 80 70.8 70 60 60.7 52.6 50 40 30 20 10 0 2003 г. 2004 г. 2005 г. Объем прдаж, млрд. долл. М. Ченцова. Анализ мирового биофармацевтического рынка на 2003-2006 гг. Ремедиум, №5, 2007. Биологические лекарства Объем рынка БП, млрд $ Инсулины Анти-ФНО МАТ в окологии Эритропоэтины Рассеянный склероз Г-КСФ Антикоагулянты ВЭФР Противовирусные ЛС Прочие 15.9 15.8 12.5 7.6 7.3 5 3.1 2 1.5 16.5 IMS Health, 2011 Изменения в распределении ведущих классов препаратов Среднегодовой темп роста 2006-2010 IMS Institute of Healthcare Informatics; Therapy forecaster, May 2013 затраты Аутоиммунные млрд млрд БЛС ЛС СДВГ Альцгеймер Рассеянный склероз млрд Диабет ИАПФ Антипсихотики ВИЧ Анальгетики нарк. Астма/ХОБЛ Глаукома Антидепрессанты Онкология Гиполипидемические Антиагреганты Противовирусные Антиэпилептические Остеопороз Противоязвенные Стимуляторы эритропоэза Среднегодовой темп роста 2011-2015 Новые лекарства Препараты кальция Ингибитор резорбции костной ткани: • Золедроновая кислота [Акласта] Гормональные препараты: • Миакальцик [Кальцитонин] Новые лекарства Миакальцик [Кальцитонин] 20 июля 2012 года Комитет по лекарственным препаратам для человека [CHMP] при Европейском медицинском агентстве [EMA] объявил о завершении анализа имеющихся данных [оценка пользы и риска], связанных с применением препаратов, содержащих кальцитонин. Комитет по лекарственным препаратам для человека [CHMP] пришел к выводу, что применение препаратов, содержащих кальцитонин, в течение длительного времени связано с небольшим увеличением риска развития злокачественных новообразований. Комитет по лекарственным препаратам для человека [CHMP] EMA рекомендовал врачам более не назначать кальцитонин-содержащие препараты в форме назального спрея для лечения остеопороза http://medspecial.ru/news/1/1512/ Новые лекарства Золедроновая кислота [Акласта] 01 сентября 2011 года FDA обязало производителей золедроновой кислоты писать в аннотации, что этот препарат повышает риск почечной недостаточности. В соответствии с новым предупреждением, золендроновая кислота также может привести к тяжелому обезвоживанию пациентов. Пожилые пациенты с почечными нарушениями подвержены повышенному риску почечной недостаточности. Предупреждение FDA говорит, что почечная недостаточность является редким, но серьезным осложнением при приеме золендроновой кислоты. FDA рекомендует мониторинг уровня креатинина в крови. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm270199.htm Новые лекарства Эндокринология Ингибиторы дипептидилпептидазы-4: • • • • Ситаглиптин [Янувия] Линаглиптин [Тражента] Вилдаглиптин [Галвус] Саксаглиптин [Онглиза] Инкретиномиметики: • Лираглутид [Виктоза] • Эксенатид [Баета] Новые лекарства Кардиология Антикоагулянты прямого действия: • Ривароксабан [Ксарелто] • Дабигатрана этексилат [Прадакса] • Апиксабан [Эликвис] • Бивалирудин [Ангиокс] Антиагреганты: • Клопидогрел [Плавикс, Зилт, Агрегаль, …] • Прасугрел [Эффиент] • Тикагрелор [Брилинта] Новые лекарства Неврология Препараты для лечения рассеянного склероза • Интерферон бета 1b [Бетаферон, Ронбетал, Инфибета] • Интерферон бета 1а [Ребиф, Генфаксон] • Глатирамера ацетат [Копаксон-тева] • Натализумаб [Тизабри] • Финголимод [Гилениа] Новые лекарства Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина В 2004 году Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США проанализировало клинические исследования на детях с большим депрессивным расстройством и выявило статистически значимое увеличение риска «возможных суицидальных мыслей и суицидального поведения» у приблизительно 80 % Hammad TA. Review and evaluation of clinical data. Relationship between psychiatric drugs and pediatric suicidal behavior. 42; 115. FDA [2004-08-116] Новые лекарства FDA: противоэпилептические препараты и повышенный риск суицидального поведения FDA информирует медицинскую общественность о результатах анализа сообщений о суицидах и суицидальных мыслях у больных, участвующих в плацебо контролируемых клинических исследованиях с применением 11 препаратов, используемых для лечения эпилепсии и других психических нарушений. Оказалось, что риск возникновения этих аномалий поведения был в 2 раза выше в группе больных, получавших препараты [0,43 %] при сравнении с плацебо-группой [0,22 %]. Эти явления появлялись через 1–23 недели от начала терапии. Относительный риск был выше у пациентов с эпилепсией по сравнению с пациентами, страдающими другими психическими нарушениями. FDA рекомендует тщательно контролировать психическое состояние больных, которые начали принимать противосудорожные средства, с целью раннего выявления нарушений поведения, которые могут быть предвестниками суицидальных мыслей и поступков. Новые лекарства Ревматология Моноклональные антитела: • Инфликсимаб [Ремикейд] • Адалимумаб [Хумира] • Ритуксимаб [Мабтера] • Тоцилизумаб [Актемра] • Цертолизумаб пэгол [Симзия] • Этанерцепт [Энбрел] • Абатацепт [Оренсия] • Голимумаб [Симпони] Новые лекарства Онкология Моноклональные антитела: Ингибиторы протеинкиназ: • • • • • • • • • • • • • Алемтузумаб [Кэмпас] Бевацизумаб [Авастин] Офатумумаб [Арзерра] Панитумумаб [Вектибикс] Ритуксимаб [Мабтера] Трастузумаб [Герцептин] Цетуксимаб [Эрбитукс] Нилотиниб [Тасигна] Сунитиниб [Сутент] Дазатиниб [Спрайсел] Сорафениб [Нексавар] Пазопаниб [Вотриент] Иматиниб [Гливек] Онкология Стоимость лечения в месяц 8,000$ $7,112 7,000$ 6,000$ Стоимость 5,000$ $4,137 4,000$ 3,000$ $1,553 2,000$ $962 $1,052 1,000$ $97 $267 $112 $377 0$ 1965-1969 1970-1974 1975-1979 1980-1984 1985-1989 1990-1994 1995-1999 2000-2004 2005-2009 [P. Bach, 2009] Стоимость Эффективность Стоимость С 2001 по 2004 гг. расходы на лечение онкологических заболеваний увеличились на 9% За это же время эффективность лечения повысилась только на 3,6% С 2004 по 2008 гг. в США зарегистрированы 59 новых ЛС для лечения онкологических заболеваний Malin J.L. et al., 2010 В этой ситуации политика экономической целесообразности больше отвечает задачам медицины, чем попытка игнорировать фармакоэкономику “Рост расходов на здравоохранение переводит фармакоэкономику из области академических курьезов в основной инструмент принятия решений в данной области” [A.Garber, 2004] Онкология • В США страховые компании отказались частично или полностью оплачивать затраты на сунитиниб. • В конце 2008 NICE, Великобритания, отказался одобрить сунитиниб для лечения поздних стадий рака почек ввиду его высокой стоимости с поправкой на качество жизни, которая оценена NICE в £72,000/QALY, в то время как оценка компании Пфайзер составила £29,000/QALY. • Этот отказ был пересмотрен в феврале 2009 после переговоров по стоимости первого курса лечения. Новые лекарства Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии Экулизумаб [Солирис] По итогам 2009 г. Солирис занял первое место в рэнкинге самых дорогих лекарств мира, составленном в феврале 2010 г. американским журналом Forbes: годовой курс лечения этим препаратом обходится в $409 500 http://www.remedium.ru/news/company/news/detail.php?ID=43010 Стоимость 50 25 5 лобби и маркетинг торговая нацека 20 затраты на разработку стоимость вещества http://motherjones.com/politics/2004/09/truth-about-drug-companies Бесполезные лекарства Иммуномодуляторы Пробиотики Ноотропы Гепатопротекторы Противогриппозные Витамины Антиоксиданты «Чем лучше врач, тем больше он знает бесполезных лекарств» Б. Франклин Хондропротекторы И другие: АТФ, Рибоксин, Валидол, Винпоцетин, Пирацетам, Семакс, Фезам, Пантогам, Мексидол, Милдронат, Вобэнзим, Кокарбоксилаза, Валокордин, Эриспал, ЦитохромС, Танакан, Предуктал, Инстенон, Циннаризин, Пропротен100, Тромбовазим, Глюкозамин, Хондроитин, Фенотропин… Лекарства В мире: 8 000 МНН Основные ЛС ВОЗ: 400 МНН В России ПЖНВЛС включает 563 МНН Лекарства По данным международных экспертов только 5 -7% ЛС обладают реальной [доказанной] эффективностью и лишь 1% уникальным действием. Концепция основных [жизненно важных] лекарственных средств ВОЗ • Лекарственные средства, которые удовлетворяют потребности населения в медицинской помощи • Выбор основных лекарственных средств осуществляется на основании их важности для государственного здравоохранения, доказанной эффективности и безопасности, экономической целесообразности. • Основные лекарственные средства должны иметься в наличии в любое время в достаточных количествах; в соответствующих лекарственных формах; гарантированного качества и с достаточной информацией; по доступной цене для каждого пациента и для населения в целом. Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов Ежегодно утверждаемый Правительством Российской Федерации перечень лекарственных препаратов для медицинского применения, обеспечивающих приоритетные потребности здравоохранения в целях профилактики и лечения заболеваний, в том числе преобладающих в структуре заболеваемости в Российской Федерации ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ЗАКОН ОТ 12 АПРЕЛЯ 2010 Г. N 61-ФЗ "ОБ ОБРАЩЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ» [вступил в силу с 01.09.2010 г.] статья 4 Рациональная фармакотерапия Надлежащее показание Надлежащее лекарство Надлежащие схема, дозировка, длительность применения Надлежащий пациент Надлежащее информирование пациента Надлежащая оценка эффекта лечения Надлежащая цена Санкт-Петербург, 16-18 Октября IX международный конгресс Рациональная фармакотерапия 2014 Цель конгресса – формирование у врачей идеологии клинико-фармакологического мышления WWW.CLINICPHARM.RU Персонифицированная медицина Тенденции 21 века Таргетная терапия Генно-инженерные лекарства Нанолекарства Биологические лекарства Тенденции 21 века Персонифицированная медицина В настоящий момент основной акцент на фармакогенетике и фармакогеномике. Очевидную важность будут приобретать особенности функционирования белковых ансамблей [протеомика] А также суммарное метаболическое действие [метаболомика] Тенденции 21 века Генно-инженерные технологии Применение генно-инженерных технологий позволяет сократить время отбора молекулы с необходимыми свойствами с 10 лет до 3 месяцев. Однако, перед тем как новое ЛС выходит на рынок, его воздействие изучается всего лишь на 500 из 30 тыс генов Тенденции 21 века Лекарства и нанотехнологии • К настоящему времени невозможно предсказать каким будет генетический и биологический ответ только на основании их уникальных необычных свойств • Поэтому требуется тщательное изучение безопасности нанотехнологического ЛС в каждом конкретном случае его назначения Ситуация в мире • Из 190 государств – членов этой организации лишь около 30 имеют достаточно развитую систему контроля в сфере производства и обращения фармацевтических препаратов • Группу стран с эффективной контрольноразрешительной системой составляют 15 членов Евросоюза, США, Япония, Сингапур, Канада и Австралия • Препараты, поступающие на рынок из стран, не входящих в тридцатку лучших, нуждаются в проведении дополнительных исследований, а документы по качеству [например, регистрационные удостоверения и сертификаты GMP ] – в дополнительном подтверждении. Структура смертности [на 100 000] 800 700 600 500 Сердечно-сосудистые заболевания Онкологические заболевания Цереброваскулярные заболевания Внешние причины 400 300 200 100 0 2009 год Смертность [на 1000] 2009 год Продолжительность жизни Финляндия 79 Россия 66 Китай 73 Индия 63 Бразилия 72 США 78 Япония 83 0 20 40 60 Продолжительность жизни, лет 80 100 Эта страна больна. Этой стране нужно лечение. Этой стране нужно лекарство. На самом деле, я рискну сказать, что действительно нужно этой стране прямо сейчас — это Доктор.
