Математическое моделирование комбинированной

Математическое моделирование
комбинированной
противоопухолевой терапии.
Проблемы и подходы.
Колобов А.В., Кузнецов М.Б.
Рабочая группа по моделированию кровотока и сосудистых патологий (ИВМ РАН)
грант РНФ 14-31-00024 (новые лаборатории)
&
Физический институт им.П.Н.Лебедеа РАН
VII конференция по математическим моделям и численным
методам в биологии и медицине, Москва, 2 ноября, 2015
План доклада
• Роль ангиогенеза в процессе роста опухоли
• Моделированию роста опухоли с учетом
ангиогенеза и антиангиогенной монотерапии
• Цитотоксическая химиотерапия
• Проблемы моделирования противоопухолевой
терапии, использующей цитотоксические
агенты
• Возможности и задачи моделирования
потивоопухолевой комбинированной терапии
Диффузия – основной транспорт в ткани
Опухолевый ангиогенез
Карцинома in situ – нет некроза в центре, нет ангиогенеза,
объем 2-3 мм3
Большие опухоли – центральный некроз, ангиогенез, объем
несколько cм3
Фактор роста эндотелия сосудов VEGF
(Vascular endothelial growth factor)
димер, молекулярная масса - 34-42 кДа
«Неэффективность» капиллярной сети образованной в
результате опухолевого ангиогенеза
Нормальный капиллярная сеть
Капиллярная сеть возле опухоли
Модель роста опухоли с учетом бевацизумаба
Переменные модели:
миграция
n1
n1 – делящиеся клетки;
n2 – мигрирующие клетки;
m - доля некроза;
VEGF – концентрация;
EC – плотность поверхности
капилляров;
G - концентрация глюкозы
А – концентрация авастина
m
n2
VEGF
S
EC
A
Уравнения для плотностей клеток опухоли
перенос
пролиферация
переходы
перенос
переходы
гибель
перенос
гибель
лизис нормальных клеток
Уравнения для концентраций
переменных среды
Глюкоза:
поступление
из капилляров
потребление
опухолью и нормальной тканью
перенос
𝜕𝑺
𝑞𝑡 𝒏𝟏 + 𝑘𝒏𝟐 𝑺 𝑞ℎ 1 − 𝒏𝒕 𝑺
𝜕2𝑺
= 𝑄0 𝑬𝑪 −
−
+ 𝐷𝑆 2
∗
∗
𝜕𝑡
𝑺+𝑆
𝑺+𝑆
𝜕𝑥
VEGF:
производство
связывание
клетками опухоли с рецепторами
𝜕𝑽 = 𝑝 𝑓𝒏 + 𝒏
𝟏
𝟐
𝜕𝑡
перенос
распад
𝜕2𝑽
− 𝜔𝑽 ∙ 𝑬𝑪 − 𝑑𝑉 𝑽 + 𝐷𝑉 2
𝜕𝑥
Плотность поверхности
ангиогенез
капилляров:
деградация
внутри опухоли
𝜕𝑬𝑪 = 𝑅𝑽 𝑬𝑪 1 − 𝑬𝑪
− 𝑙𝒏𝒕 𝑬𝑪
∗
𝜕𝑡
𝑽+𝑉
𝐸𝐶𝑚𝑎𝑥
Бевацизумаб (Авастин)
Бевацизумаб – рекомбинантное моноклонально антитело к VEGF
Молекулярная масса - около 149 кДa, DA = 2*10-7 см2/сек
Время полувыведения - 20 дней (11–50 дней)
Константа связывания Бевацизумаб-VEGF kA=1,9 *1012 сек-1 M-1
Характерная концентрация VEGF в крови онкологических пициентов:
V0=(1-10)* 10-10 моль/л
Q  P  S  ( Acapillary  Atissue)
P – проницаемость критически зависит от типа капилляра!
Проницаемость капилляров
Уравнение Ренкина
a
P  D' ( S a / S )(1  ) 2
r
3
5
a
a
a
a
D'  D(1  ) 2 (1  2.1   2.09   0.95  )
r
r
r
r
S=EC0=50 см2/см3
Permeability capillaries
Preexisting
Angiogenic
Ratio
Глюкоза (180 Дa)
1.1*10-5 см/сек
1.54*10-5 см/сек
1.4
VEGF (38-42 кДа)
1.5*10-7 см/сек
5,6*10-6 см/сек
37
Бевацизумаб (149кДa) 1,1*10-8 см/сек
1,8*10-6 см/сек
158
Модифицированные уравнения для глюкозы
и плотности поверхности капилляров
Глюкоза: поступление из капилляров:
предсуществующих и ангиогенных
𝜕𝑺
= 𝑄𝑆,𝐸𝐶 𝑬𝑪 + 𝑄𝑆,𝐹𝐶 𝑭𝑪 −
𝜕𝑡
Предсуществующие
капилляры:
𝑞𝑡 𝒏𝟏 +𝑘𝒏𝟐 𝑺
−
𝑺+𝑆 ∗
−
𝑞ℎ 1−𝒏𝒕 𝑺
𝑺+𝑆 ∗
𝜕2 𝑺
+ 𝐷𝑆 2
𝜕𝑥
𝜕𝑬𝑪
= −𝑙𝒏𝒕 𝑬𝑪
𝜕𝑡
Ангиогенные
капилляры:
ангиогенез на основе
капилляров двух типов
𝜕𝑭𝑪
𝑅𝑽
=
𝑬𝑪 + 𝑭𝑪
∗
𝜕𝑡
𝑽+𝑉
𝑬𝑪 + 𝑭𝑪
1−
− 𝑙𝒏𝒕 𝑭𝑪
𝑬𝑪 + 𝑭𝑪 𝑚𝑎𝑥
Уравнения для препарата и VEGF
Препарат:
поступление из капилляров:
предсуществующих и ангиогенных
связывание
с VEGF
распад
VEGF:
связывание
с препаратом
поступление
в капилляры
перенос
Моделирование антиангиогенной
терапии бевацизумабом A0=const
Распределение параметров модели в момент
начала терапии
A0 = 3*10-9 моль/л
14ый день терапии
135ый день терапии
A0 = 10-8 моль/л
3ий день терапии
30ый день терапии
A0 = 10-7 моль/л
1ый день терапии
2ой день терапии
Рост опухоли с учетом монотерапии
бевацизумабом
Стандартная клиническая дозировка бевацизумаба10 мг/кг/(2-3 недели)
Соответствует модельной концентрации A0 = 2*10-6 моль/л
Сравнение стандарного и «щадящего»
протокол введения бевацизумаба - A0(t)
Начало терапии при радиусе опухоли 2,5 см
Дозировка бевацизумаба 5мг/кг каждые 2 недели
Начало терапии при радиусе опухоли 7,5 см
Дозировка бевацизумаба 5мг/кг каждые 3 недели
Типы противоопухолевой химиотерапии
Адъювантная
Неоадъювантная
Паллиативная
Модель роста опухоли с учетом
цитотоксической химиотерапии
Переменные модели:
T
миграция
n1
n2
m
VEGF
S
EC
n1 – делящиеся клетки;
n2 – мигрирующие клетки;
m - доля некроза;
VEGF – концентрация;
EC – плотность поверхности
капилляров;
G - концентрация глюкозы
T – концентрация
цитотоксического агента
Цитотоксические препараты
(с точки зрения математика)
Действует ТОЛЬКО на пролиферирующие
клетки!
Препараты платины. Цисплатин (cisplatin) –
четкая специфичность по фазе клеточного
цикла.
[Pt(NH3)2Cl2] – 300Да
Действуют и на делящиеся (сильнее) и на
мигрирующие клетки (слабее)!
Интеркаланты. Доксорубицин (Doxorubicin) –
действует как по фазе клеточного цикла, так и по
поверхности.
C₂₇H₂₉NO₁₁HCl – 580 Да
Линейноквадратичная
модель
N
N control
 exp( T  T 2 )
Действие зависит от распределения питательных веществ в ткани!
Антиметаболиты. Дихлорацетат (ион) – действует на клетки в которых активно
идет гликолиз, а не окислительное фосфорилирование. (Экспериментальный)
Модель роста опухоли с учетом
комбинированной химиотерапии
Переменные модели:
T
n1 – делящиеся клетки;
n2 – мигрирующие клетки;
m - доля некроза;
VEGF – концентрация;
EC – плотность поверхности
капилляров;
G - концентрация глюкозы
А – концентрация авастина
T – концентрация
цитотоксического агента
миграция
n1
m
n2
N0
VEGF
S
EC
A
Уравнения модели в которых учитывается
концентрация цитотоксического препарата
T
 DT T  PT  EC (T0  T ) EC  PT  FC (T0  T ) FC  dT T
t
T0
 Tin (t )  d eT0
t
n1
 B1n1  P1 (G )n1  P2 (G )n1  (k1n1To )Tn1  (n1 I ),
t
n2
 P1 (G )n1  P2 (G )n2  dn2  (k1n 2To )Tn2  (n2 I )  Dn n2 ,
t
m
 dn2  (k1n1To )Tn1  (k1n 2To )Tn2  (mI )
t
R  R0 exp(T / TRe )
«Успешная» цитотоксическая
монотерапия
«Успешная» комбинированная
терапия
Сравнение комбинированной терапии и
цитотоксической монотерапии
Комбинированная терапия в случае
физиологически обоснованной подвижности
цитотоксического агента
Цитотоксический агент «не добивает»
ВЫВОД
Для адекватного моделирования противоопухолевой
комбинированной терапии необходимо учитывать
репарационные процессы в ткани
Клинические данные применения неоадьювантной
комбинированной терапии полученные во время
хирургического удаления опухоли