L/O/G/O АО «Национальный научный медицинский центр материнства и детства» Фармакоэкономика внутривенных иммуноглобулинов в многопрофильной клинике д.м.н., Ахмадьяр Н.С. Астана 2014г. 20-21 июня Иммуноглобулины Группа гликопротеинов, содержащихся в плазме крови, тканевой жидкости, а также в секретах, вырабатываемых железами слизистых оболочек. Синтез Ig осуществляют В-лимфоциты, после контакта с антигеном и вызванном им созревании В-клеток в антителообразующие клетки Некоторые молекулы иммуноглобулинов структурно связаны с плазматической мембраной В-клеток и функционируют как антигенспецифичные рецепторы Иммунная система человека и ее функции Таким образом, различные классы антител обеспечивают всестороннюю защиту организма от заболеваний, представляя так называемый гуморальный иммунитет. Гуморальным иммунитетом называется та часть иммунной системы, которая осуществляет свою функцию в жидких средах человеческого тела. Т.е. антитела выполняют свою работу в крови, межтканевых жидкостях и на поверхности слизистых оболочек. Иммунный ответ может быть: 1. Специфическим. 2. Неспецифическим. Иммуноглобулин осуществляет специфический иммунный ответ, находя и нейтрализуя чужеродные микроорганизмы и вещества. Против каждой бактерии, вируса или другого агента образуются свои, моноклональные антитела (т.е. способные взаимодействовать только с одним антигеном). Например, антистафилококковый иммуноглобулин не будет помогать при заболеваниях, вызванных другими микроорганизмами. Иммунная система человека и ее функции Приобретенный иммунитет может быть: 1. Активный: формируется за счет антител, образовавшихся после перенесенного заболевания; возникает после проведения профилактической вакцинации (введение ослабленных или убитых микроорганизмов, или их измененных токсинов, с целью формирования иммунного ответа). 2. Пассивный: иммунитет у плода и новорожденного ребенка, которому были переданы материнские антитела внутриутробно, или при грудном вскармливании; возникает после того, как была сделана прививка готовых иммуноглобулинов против конкретного заболевания. Иммунитет, формирующийся после введения сыворотки готовых иммуноглобулинов, или проведения профилактической прививки с помощью вакцины, называют также искусственным. А антитела, переданные ребенку от матери, или приобретенные после заболевания – естественным иммунитетом. Классы иммуноглобулинов 1. IgG (γ-тяжелая цепь)- 2. IgA (α -тяжелая цепь) 3. IgD (δ -тяжелая цепь) 4. IgM (μ -тяжелая цепь) 5. IgE (ε -тяжелая цепь) Типы легких цепей 1. - Lambda (λ) 2. - Kappa (κ) 3. - Lambda 1 (λ 1) 4. - Lambda 2 (λ 2) 5. - Lambda 3 (λ 3) 6. - Lambda 4 (λ 4) Субклассы иммуноглобулинов 1. IgG (γ-тяжелая цепь) 2. IgG1 – γ1 (77%) 3. IgG2 – γ2 (11%) 4. IgG3 – γ3 (9%) 5. IgG4 – γ4 (3%) 6. IgA (α –тяжелая цепь) 7. IgA1 – α1 (90%) 8. IgA2 – α2 (10%) 9. 3. IgM ((μ -тяжелая цепь) 10. IgM1 – μ1 (65%) 11. IgM2 – μ2 (35%) Классы иммуноглобулинов IgA: 0,5-2,0 (1,12±0,16). IgA защищает слизистые оболочки, нейтрализует вирусы и бактериальные токсины. IgM: 0,5-2,5 (1,09±0,24). IgM – эти антитела вырабатываются у плода. Они активируют комплемент (систему ферментов, участвующих в реализации иммунного ответа организма), усиливают фагоцитоз (процесс активного захватывания чужеродных агентов). Это ранние антитела против грамотрицательных бактерий и вирусов. Повышенное содержание IgM указывает на наличие острого воспалительного процесса. IgG: 5,0-14,0 (7,08±0,93). IgG – поздние антитела. Они способны проникать через плаценту, нейтрализуют токсины, усиливают фагоцитоз. IgE: до 100 МЕ/мл (76±9 кЕ/л). IgE – антитела этого класса участвуют в аллергических реакциях, анафилаксии, защищают организм от паразитов. Повышение уровня IgE бывает при аллергических реакциях, глистных инвазиях. Свойства иммуноглобулинов • Специфичность – способность реагировать только с определенным антигеном Перекрестная реакция Anti-A Ab Anti-A Ab Anti-A Ab Ag A Ag B Ag C Общий эпитоп Схожий эпитоп Свойства иммуноглобулинов Эпитоп – область антигена, взаимодействующая с антителом. Антиген может иметь несколько различных или повторяющихся эпитопов. Антитела специфичны именно к эпитопу, но не к целостной молекуле антигена. Свойства иммуноглобулинов • Валентность – количество антигенных образований, с которыми может связаться Ig Свойства иммуноглобулинов • Аффинность (сродство) – прочность связи одного антигенсвязывающего центра с индивидуальным эпитопом антигена Высокая Низкая Ab Ab Ag Ag Свойства иммуноглобулинов • Авидность (жадность) – суммарная сила взаимодействия антитела с антигеном 104 Affinity 106 Avidity 1010 Avidity Внутривенные иммуноглобулины Октагам, Пентаглобин-(ВИГ) ВИГ безопасны в плане переноса вирусных инфекций, содержат достаточное количество IgG, ответственного за нейтрализацию вирусов, активностью Fc-фрагмента. Характеристика ВИГ Октагам Пентаглобин IgG1 60% 63% IgG2 32% 26% IgG3 7% 4% IgG4 1% 7% IgM 6 mg IgA 6mg Заболевания, при которых эффект ВИГ убедительно доказан: • • • • • • • • • • • Первичные иммунодефициты Х - связанная агаммаглобулинемия; Общий вариабельный иммунодефицит; Транзиторная гипогаммаглобулинемия детей; Иммунодефицит с гиперглобулинемией М; Дефицит подклассов иммуноглобулина G; Дефицит антител с нормальным уровнем иммуноглобулинов; Тяжелые комбинированные иммунодефициты всех типов; Синдром Вискотта - Олдрича; Атаксия - телеангиоэктазия; Карликовость с избирательно короткими конечностями; X-связанный лимфопролиферативный синдром Вторичные иммунодефициты: - гипогаммаглобулинемия; профилактика инфекций при хроническом лимфолейкозе; профилактика цитомегаловирусной инфекции при аллогенной пересадке костного мозга и других органов; синдром отторжения при аллогенной пересадке костного мозга; болезнь Кавасаки; СПИД в педиатрической практике; болезнь Жильена Баре; хронические демиелинизирующие воспалительные полинейропатии; острая и хроническая иммунная тромбоцитопеническая пурпура, в том числе у детей и связанная с ВИЧ-инфекцией; аутоиммунная нейтропения. ВИГ- лидеры АВС анализа 11.30% 12.50% 161,044,075 134,660,014 13.30% 36,785,455 2011 2012 2013 Динамика цен на ВИГ 110,737 119,206 123,062 92,606 52,660 65,601 68,119 43,000 44,395 47,000 2010 2011 Октагам 10% - 20мл Пентаглобин 5%- 50 мл 2012 68,100 47,000 2013 Октагам 10% -50мл Динамика распределения Октагама и Пентаглобина 60% 62% 37% 49% 46% 26% 32% 25% 19% 21% 21% 1% 2010 2011 Октагам 10% -20 мл Пентаглобин 5%-50 мл 2012 2013 Октагам 10% -50 мл Динамика потребления ВИГ по месяцам в 2012 году (абс. кол-во) 279 197 181 147 110 156 125 118 35 40 63 Янв Февр Март Апр 23 Май Июнь Июль Авг Сент Окт Нояб Декаб Количество ВИГ и умерших пациентов в 2010-2012гг. ВИМГ Умершие 106 135 1474 105 919 505 2010 2011 2012 График соотношения ВИГ/умершие в 2012 году 65.7 36.2 31.2 31 5.7 16.3 7 12.2 5.3 13.1 7.8 1.4 ВИМГ/умершие Корреляция потребления ВИГ с количеством умерших пациентов в течение 2010-2012гг. ВИМГ/умершие Умершие Итого 4.8 6.8 105 505 2010 13.9 135 919 2011 106 1474 2012 ВИГ неэффективен при сепсисе новорождённых Учитывая достаточно высокую стоимость ВИГ(лечение одного новорождённого ребёнка иммуноглобулином обходится примерно в 1200 долларов США) целесообразно установить эффективность данной лечебной тактики у новорождённых. В исследовании приняли участие 3493 новорождённых ребёнка в 113 стационарах в 9 странах. Все дети получали антибиотики по поводу предполагаемой или доказанной серьезной инфекции и были случайным образом распределены на введение 2 инфузий либо поливалентного иммуноглобулина (IgG) в дозе 500 мг/кг, либо плацебо с интервалом 48 ч. Первичным конечным оцениваем параметром были летальные исходы или значительные нарушения состояния здоровья к возрасту 2 лет. ВИГ неэффективен при сепсисе новорождённых Не было отмечено достоверных межгрупповых различий в частоте возникновения первичных исходов, зарегистрированным у 686 из 1759 детей (39%), которым вводился иммуноглобулин, и у 677 из 1734 новорождённых (39%), которые получали плацебо (относительный риск 1,00, 95% доверительный интервал 0,92-1,08). К 2-летнему возрасту летальные исходы наступили у 322 детей (18,3%) в группе, получавшей иммуноглобулин, и у 306 детей (17,6%) в группе плацебо (95% доверительный интервал 0,9-1,2). Таким образом, назначение ВИГ не оказывает влияние на исходы у пациентов с предполагаемым или доказанным сепсисом новорождённых.. Treatment of neonatal sepsis with intravenous immune globulin. N Engl J Med. 2011; 365(13): 1201-11 Использование внутривенных иммуноглобулинов в Бельгии В 2007 году внутривенные иммуноглобулины вводили 9629 пациентам, на сумму 33,5 млн. евро (или 17% от бельгийской больницы расходов на ЛС). 50-60% ВИГ применены по зарегистрированным показаниям и 40-50% использовались не по прямым показаниям в неопределенных условиях, в хирургии, ортопедии и онкологии. Было ограниченное использование ВИГ для лечения миастении. На рынке доминировали Multigam и Sandoglobuline, каждый из которых составил по 45-50%. ВЫВОДЫ: в Бельгии в дополнение к использованию ВИГ по зарегистрированным показаниям, в других условиях ВИГ используются не по прямому назначению. Предлагается препятствовать не по прямому использованию ВИГ в свете ограниченного предложения в связи с неподтвержденной эффективностью во многих условиях, высокой стоимости и риска побочных эффектов. Simoens S . Int Arch Аллергия Иммунол. 2011; 154 (2) :173-6. DOI: 10.1159/000320232. pub 2010 24 августа. Выводы Необходимо ежеквартально проводить АВС анализ с целью рационализации использования ЛС Терапию ВИГ проводить под контролем иммунограммы ВИГ- Октагам и Пентаглобин не взаимозаменяемы Гонка за «чудо-лекарством», способным победить «суперболезни», уводит от реальности. Реальным решением является устранить ненадлежащее использование внутривенных иммуноглобулинов