Теория фолликулогенеза

Теория фолликулогенеза.
Гормональная подготовка к
стимуляции: КОК,
эстрогеновый и андрогеновый
прайминг.
Боярский К.Ю.
9 сентября 2015 г.
Преконгрессный курс
г. Сочи
Август Вейсман
1834-1914
Основные этапы образования фолликулов в фетальных
яичниках
1.
2.
3.
Обособление линии предшественников первичных
половых клеток (ППК) происходит в районе задней
кишки желточного мешка на третьей недели развития
эмбриона (5 неделя беременности).
6-8 неделя беременности - начало миграции ППК вдоль
задней кишки и заселение уро-генитальных гребешков
(на 6 неделе: 450 -1400 ППК - оогоний).
8 неделя беременности - первые признаки развития по
типу яичника (отсутствие экспрессии SRY гена) и
мощное размножение оогоний, начало формирования
синцития – количество оогоний от 26 000 на 8 неделе до
250 000 на 11 неделе беременности.
Миграция первичных половых клеток из места их
зарождения до уро-генитальных гребешков
Основные этапы образования фолликулов в
фетальных яичниках
4.
10 неделя беременности - первые признаки вхождения
оогоний в мейоз - стадия лептотены (фактически
исчезают на 26 неделе беременности ).
5. 12 неделя -первые признаки формирования
примордиальных фолликулов путем деградации
герменативного синцития и участия в образовании
клеток прегранулезы из целомического эпителия и
клеток предшественников теки из мезодермальных
клеток.
6. 14 неделя - появляются клетки на стадии зиготены
(фактически исчезают на 26 неделе беременности), 1516 неделе на стадии пахитены (фактически исчезают на
28 неделе беременности), 18 неделе диплотена остаются, но подвергаются мощным процессам
деградации (апоптоз).
Формирование фетальных примордиальных фолликулов из клеток
герминативного синцития
Основные этапы образования фолликулов в
фетальных яичниках
7. 20-22 неделя беременности - наивысшее число половых
клеток - 7 000 000, находящихся на разных стадиях
развития.
8. 28 неделя беременности -остановка процесса мейоза в
яичнике - все ооциты на стадии диплотены - однако
процесс уменьшения числа примордиальных фолликулов
продолжается и к родам в яичнике девочки их около двух
миллионов, к менархе 250 000 - 450 000. Из них в норме
овулирует 400-500. Согласно современным
представлениям число примордиальных фолликулов
остается постоянным и только тратиться.
Число половых клеток, млн.
Число половых клеток в яичниках в
антенатальный период
8
общее число половых
клеток
7
6
число половых клеток
на стадии диплотены
5
число атретических
половых клеток
4
3
2
1
0
10
14
18
22
26
30
34
беременность, недели
BAKER TG. A QUANTITATIVE AND CYTOLOGICAL STUDY OF GERM
CELLS IN HUMAN OVARIES.
Proc R Soc Lond B Biol Sci. 1963 Oct 22;158:417-33.
A – влияние растущих
фолликулов (АМГ и др.)
B – ингибирующий эффект
соседних примордиальных
фолликулов
С – влияние внешнего фактора
Внимание! Примордиальные фолликулы расположены в корковом слое,
непосредственно под поверхностным эпителием яичника. Руки прочь от коркового
слоя яичников!!!
Dunson D. с соавт., Изменение с возрастом вероятности и продолжительности
фертильного периода в течении менструального цикла, Human Reproduction, т. 17,
стр. 1399-1403, 2002
Nagaoka S., Hassold T., Hunt P. Анеуплоидия у человека: механизмы и новый взгляд на
проблему старения. Nat Rev. Genet., т. 13, стр. 493-504, 2012
Стратегия суперовуляции в программах ЭКО,
по Oehninger S., Hodgen G., 1990
3 физиологических процесса
составляющих овуляцию



Переход от продукции эстрадиола к
продукции прогестерона и эстрадиола
Возобновление мейоза
Выход комплекса ооцит-кумулюс за
пределы фолликула
Основная загадка овуляции заключается в отсутствии
рецепторов к ЛГ на клетках кумулюса и ооцитах
Экспрессия генов в гранулезе фолликула во время овуляции
Гормональная подготовка к
стимуляции: КОК,
эстрогеновый и андрогеновый
прайминг.
Программирование циклов ЭКО/ИКСИ – это
возможность планирования работы врача и
эмбриолога



При использовании длинного протокола планирование легко
осуществимо, так как после достижения десенситизации можно
сдвигать день начала стимуляции.
И хотя образование кист яичников не уменьшает вероятность
наступления беременности (Feldberg D et al. Ovarian cyst formation: a
complication of gonadotropin-releasing hormone agonist therapy.Fertil
Steril. 1989 Jan;51(1):42-5), назначение пероральных контрацептивов
перед длинным протоколом может помочь как избежать кист, так и
уменьшить время проведения длинного протокола (Bozdag G. et al.
Pretreatment with oral contraceptive pills does not influence the pregnancy
rate in the long leuprolide acetate protocol. Gynecol Obstet Invest.
2012;73(1):53-7).
Также при применении длинного протокола есть возможность как
отложить на несколько дней назначение ХГЧ, так и сделать эту
инъекцию раньше без особого влияния на частоту наступления
беременности (Miller KF et al. Follicle size and implantation of embryos
from in vitro fertilization. Obstet Gynecol. 1996 Oct;88(4 Pt 1):583-6)
Программирование при
применении антагонистов более
сложная задача.


При применении антагонистов стимуляция
обычно начинается на 2-3 дни цикла.
Часто этот день трудно предсказуем и
наличие доминирующего фолликула более
9-10 мм может не позволить начать
стимуляцию.
Возможности планирования
циклов с антагонистами



Стимуляция может быть начата на 2,3,4 дни цикла (Huirne J. et al. Are
GnRH antagonists comparable to agonists for use in IVF? Hum Reprod.
2007 Nov;22(11):2805-13)
Назначение овуляторной дозы ХГЧ может быть сдвинуто на один
день без ухудшения прогноза (Tremellen KP, Lane M Avoidance of
weekend oocyte retrievals during GnRH antagonist treatment by simple
advancement or delay of hCG administration does not adversely affect IVF
live birth outcomes.Hum Reprod. 2010 May;25(5):1219-24).
Однако откладывание на два дня значительно ухудшает частоту
наступления беременности (Kolibianakis E. et al. Prolongation of the
follicular phase in in vitro fertilization results in a lower ongoing pregnancy
rate in cycles stimulated with recombinant follicle-stimulating hormone and
gonadotropin-releasing hormone antagonists. Fertil Steril. 2004
Jul;82(1):102-7).
Применение пероральных
контрацептивов перед
протоколами с антагонистами.
Griesinger et al. Oral contraceptive pretreatment significantly reduces
ongoing pregnancy likelihood in gonadotropin-releasing hormone antagonist
cycles: an updated meta-analysis. Fertil Steril. 2010 Nov;94(6):2382-4.
РКИ: сравнение протокола с антагонистами с
предварительным назначением эстрадиола и длинного
протокола
Препараты эстрадиола валериората 4 мг назначались с 25 дня
цикла до дня планируемой стимуляции, что позволяло назначать
препараты ФСГ в планируемый день.
Частота
беременности
Антагонисты
+Е2
Длинный
протокол
P
29%
28%
НД
A Guivarc’h-Levêque et al Gynecol Obstet Fertil 2010; 38:18-22
Увеличение уровня АМГ у пациенток с уменьшенным овариальным
резервом после 75 мг ДГЕАС в течение 30-120 дней.
Gleicher N. и др. «Улучшение показателей уменьшенного овариального
резерва после назначения ДГЕАС», RBM online, т. 20, стр. 360-5, 2010
Трансдермальный тестостерон в дозе 2,5-12,мг в день в течении 5-21
дня перед овариальной стимуляцией у пациенток с плохим ответом.