Кафедра детских болезней медицинского факультета РУДН

СИСТЕМА HLA И
БОЛЕЗНИ
Кафедра
детских болезней
РУДН
Профессор Л.Г. Кузьменко
ВВЕДЕНИЕ
• ХХ век характеризуется интенсивным
развитием специализации науки.
• Вместе с этим этот век отличался бурным
развитием «пограничных» областей науки,
что привело к дроблению «классических»
дисциплин и формированию новых
направлений.
• Одним из этих направлений является
развитие иммуногенетики.
ИММУНОГЕНЕТИКА –
СОСТАВНАЯ ЧАСТЬ
ГЕНЕТИКИ
• Иммуногенетика относительно
новая наука.
• Начало ее было положено в 1900 г.
– с момента открытия
Ландштейнером групп крови.
• Этим было положено начало
учению об изоантигенах тканей.
НАПРАВЛЕНИЯ ИММУНОГЕНЕТИКИ
ИММУНОГЕНЕТИКА
Неинфекционная
иммунология
Экспериментальная
онкология
Экспериментальная
трансплантология
Учение о
трансплантационном
иммунитете
БАЗА ДЛЯ РАЗВИТИЯ
ИММУНОГЕНЕТИКИ
Основой иммуногенетики
является учение о ГЛАВНОМ
КОМПЛЕК-СЕ
ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ
(Major Histocompatibiluty
complex - МНС)
ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС
ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ
Было установлено, что гистосовместимость тканей имеется не
только у мышей, но и у собаки,
кролика, морской свинки, крысы,
обезьян. Широкое
распространение
гистосовместимости тканей у
разных представителей животного
мира сформировало понятие о
большом (главном) комплексе
гистосовместимости.
Учение о главном комплексе
гистосовместимости стало основным
содержанием иммуногенетики, а
учение о МНС человека –
клинической иммуногенетики
Клиническая иммуногенетика основана на
прочном фундаменте открытия тканевой
совместимости у чловека – системе
лейкоцитарных антигенов человека
(Human Leukocyte antigen-system – HLA)
Антигены МНС выявляются в
разных клеточных элементах
организма. В наи-большей степени
они выражены в мемб-ранах
ядросодержащих клеток –
лимфоцитах, нейтрофилах,
фиксированных клеток органов и
тканей. Помимо этого они выявляются в лейкоцитах, тромбоцитах,
эри-троцитах.
Наиболее изученными являются
лейкоцитарные антигены человека,
т.е. система HLA. Система HLA –
часть МНС.
СТРУКТУРА МОЛЕКУЛ
HLA
Структура молекул HLA
включает тяжелую
полипептидную цепь с
молекулярной массой 39000 –
44000 и легкую цепь. Легкая
цепь представ-лена β2микроглобулином с молекулярной массой 12000.
Построение молекулы HLA
напоминает молекулу IgG.
СТРУКТУРА МОЛЕКУЛ
HLA
Концевая часть полипептидов
HLA аналогична Fc- фрагменту
иммуноглобу-линов. Полипетдиды
HLA погруженны в толщу липидной
мембраны и находятся в прочном
соединении с ней. Концы тяже-лых
и легких полипептидных цепей,
кото-рые и обусловливают
специфическое ре-агирование с
антигенами HLA, обращены
наружу.
Историческая справка
• 1936 год – П. Горер (P. Gorer)
открыл локус тканевой
совместимости мышей.
• В работах G. Snell и P. Gorer
изучены гене-тика и серология
антигена Р-2.
• Установлено, что это комплекс
генов, ло-кализующийся уиышей
на 17 хромосоме. Отмечен
высокий полиморфизм генов этого
локуса.
• С этого момента иммуногенетика
стено-вится самостоятельной
В последующем были
выделены два гена (Н-2К и Н2D), детерминиро-вавшие
образование антигенов в от-вет
на которые образуются
антитела. Вторая группа Н-2генов детермини-ровала
антигены гистосовместимос-ти
Н-21, которые, как было установлено, вызывали Т-клеточные
реак-ции. Позже к ним были
получены антитела. Так
заложилось учение о двух
классах гистосвместимости.
Историческая справка
• 40-е годы ХХ века – было
выяснено, что антигены
тканевой совмести-мости
обусловливают процессы
отторжения трансплантата и
играют важную роль в
противоопухолевом
иммунитете.
Историческая справка
• 1958 год – Жан Доссе (J. Dausset)
впервые описал антиген лейкоцитов
(Мас) и дал его основную
иммунологическую и генетическую
характеристику.
• 1965 год - J. Dausset совместно с Ивани
(D. Ivanyi) описал антигенную систему
лейко-цитов человека по названием (HuL), кото-рая позже в Международной
номенклатуре получила название
Human Leukocyte antigen-system – HLA).
ЛОКАЛИЗАЦИЯ ГЕНОВ
HLA
У ЧЕЛОВЕКА
• Гены HLA-системы у человека
располагается на коротком
плече 6 хромосомы.
• По протяженности МНС
занимает 2 сантиморгана.
___________________________________
Морган – мера расстояния между генами. За единицу генетической
длины хромосомы принимается ее отрезок, на котором частота
генетического кроссинговера (т.е.обмена идентичными участками
между хроматидами гомологичных хромосом в профазе первого
мейотического деления) равна 1 %.
Сантиморган – 0,01 моргана.
Локализация МНС
локусов на коротком
плече 6-й хромосомы
DPB
DPA
DQB
DQA
DRB DRA
C4
B1
C2
TNF
B
C
A
Класс III
Класс II
Класс I
Легенда
Локусы I и II классов
Широко используемые в научных
исследованиях и практике
Локусы III класса
Находятся в процессе научного исследования
НОМЕНКЛАТУРА HLA
Согласно номенклатуре ВОЗ
(1977 – 1980 гг.) при написании
антигенов гистосовместимости
после символов HLA через дефис
приводится буквенное
обозначение сублокуса и
порядковый номер аллельного
антигена.
Например:HLA-А2,HLA-В8,
HLA-DRB1-*01
Широкие системы и узкие
специфичности HLA
А9
А10
А24
А 23
А 25
А 34
В 45
В 55
А 30
В 38
В 17
В 56
В 57
А 31
А 32
А 33
В 16
В 49 В 50
В 22
В 54
А 29
В 21
В 12
В 44
А 26
А 19
В 39
В5
В 51 В 52
В 40
В 58
В 60
В 53
В 15
В 61
В 62
В 63
Учение о главном комплексе
гисто-совместимости человека
первона-чально (1960 – 1970 гг.)
разрабаты-валось
исключительно в рамках
трансплантологии.
Биологическая роль этого
комплекса сводилась к
созданию трудно преодолимого
барьера на пути
трансплантации органов и
РОЛЬ ГЛАВНОГО КОМПЛЕКСА
ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ В
ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА
•
•
•
•
К настоящему времени
установле-но, что система HLA
играет важную роль в
трансплантации органов и
тканей;
регуляции иммунного ответа;
межклеточном
взаимодействии;
противовирусном и
противоопухо-левом
В последующем, однако,
было замечено, что
носительство опреде-ленных
HLA-антигенов у людей значительно завышено при
некоторых болезнях, что
свидетельствовало о
генетической
детерминированности
предрасположенности,
«запрограм-мированном риске»
поражаемости человека той или
ИСТОРИЧЕСКАЯ
СПРАВКА
История клинического направления
«HLA и болезни» началась в 1967
г., когда J. Amiel сообщил об
отклонениях в фенотипе HLA у
больных лимфогранулематозом.
Хотя наблюдение J. Amiel в
дальнейшем не подтвердилось,
оно вызвало интерес к изучению
фенотипа HLA у различных групп
больных и способствовало
развитию указанного
РАЗВИТИЕ
НАПРАВЛЕНИЯ
«HLA и БОЛЕЗНИ»
1972 г. - по инициативе ВОЗ в
Ко-пенгагене создается комитет,
регис-трирующий все сообщения о
взаи-мосвязи между антигенами
системы HLA и заболеваниями.
1976 г. – в Париже проводится I
Ме-ждународный симпозиум, на
котором обсуждались первые
итоги этой про-блемы.
ПРИНЦИП ВЫЯВЛЕНИЯ
БОЛЕЗНИ ПОСРЕДСТВОМ
СИСТЕМЫ HLA
В последующем сложились
основные прин-ципы работы в
данной области. В основе
сравнения HLA-фенотипов двух
групп «больной – здоровый»
лежит выявление HLA-антигенов
посредством тканевого
типирования.
Сравнение показателей проводится
с помо-щью критериев
относительного риска – RR
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ
ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АССОЦИАЦИЙ ДЛЯ
ПРОБЛЕМЫ
«HLA И БОЛЕЗНИ»
• Имеются ассоциации, абсолютно
достоверные для всех расовых
групп, изученных к настоящему
времени (например связи между
HLA-В27 и анкилозирующим
спондиллитом).
• Имеются ассоциации,
характерные для определенных
этнических групп, связанные с
особенностями популяционного
распределения HLA-антигенов.
ДРУГОЕ НАПРАВЛЕНИЕ
ПРОБЛЕМЫ «HLA и
БОЛЕЗНИ»
• К концу 70-х годов ХХ века
было по-казано, что ген,
контролирующий си-лу
иммунного ответа находится в
тесной связи с МНС и
картирован у мышей внутри
комплекса Н-2 между
серологически определямыми
локу-сами Н-2К и Н-2D, т.е. в
регионе, свя-занным с геном,
ГЕН ИММУННОГО ОТВЕТА
У ЧЕЛОВЕКА
Имеются определенные
доказатель-ства, что ген
иммунного ответа (IR-ген) у
человека находится в тесной
связи с HLA-комплексом и,
вероятнее всего,
располагается в сублокусе DR
Проявление функциональной активности
IR гена
IR-ген – ген силы иммунного ответа
Вирусы,
бактерии
Низкая частота
болезней
Иммунный
ответ
IR-ген
Высокая
предрасположенность
Высокая частота
болезней
Если рассматривать эту схему
как от-ражение
действительности и реализацию возможностей IR-гена, то
ал-лель, способствующий
высокому иммунному ответу
можно назвать
геномпротектором, а аллель,
спо-собствующий низкому
ответу – ге-ном-провокатором.
Аллели гена HLA-А часто несут
функ-ции протектора, HLA-В –
провока-тора.
ИСКЛЮЧЕНИЯ ИЗ ВЫШЕ
УКАЗАННОГО ПРАВИЛА
• Исключение составляют случаи,
при которых наблюдается высокое
не-равновесное сцепление генов
HLA-А с генами HLA-В.
• Генами провокаторами в
сублокусе В часто являются
следующие группы:
крег В7 (В7 – В27), крег В8 (В8 –
В14, В18), крег В5 (В5 – В35).
При рассмотрении контроля IRгенами антителообразования,
высказыва-ется предположение,
что в ходе эво-люции
происходила селекция IR-ге-нов
с высоким типом иммунного ответа, что обеспечивало
иммунную защиту против
патогенов. Однако можно с
достаточным основанием
полагать, что высокий тип IRреак-тивности несет
повышенный риск развития
МАРКЕРЫ БОЛЕЗНЕЙ ОРГАНОВ
ДЫХАНИЯ
Атопическая бронхиальная астма (БА):
м а р к е р ы предрасположенности: HLA-А2,
А9, А10, А28;
у русских детей – HLA-А1;
у детей до 15 лет - HLA-А10 и В7;
с наследственной отягощенностью - HLA-А3;
тяжелое течение - HLA-В8 и В12;
гормонозависимая - HLA-В12 и В35;
пыльцевая БА- HLA-В21, В40;
п р о т е к т о р ы БА: у русских детей - HLA-А3,
А25, В14, В35;
гормонозависимая БА - HLA-В5;
у казахов - HLA-В27.
МАРКЕРЫ ДРУГИХ
НЕЭПИДЕМИЧЕСКИХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ
м а р к е р ы инсулинзависимого сахарного
диабета:
HLA-В8, B15;
М а р к е р ы других аутоиммунных заболеваний:
HLAВ7;
м а р к е р ы системной красной волчанки: HLAВ8;
м а р к е р ы ревматической лихорадки: HLA-А9;
м а р к е р ы ювенильного ревматоидного артрита:
HLAВ10.
ДРУГИЕ
НЕЭПИДЕМИЧЕСКИЕ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
М а р к е р ы предрасположенности:
полипозный риносинусит - HLA-В21, В40;
острая пневмония у русских детей - HLA-В7, В27;
хронический тонзиллит - HLA-В14;
острый пиелонефрит - HLA-А10, В5;
острый гломерулонефрит - HLA-А9, В12, В35, В40;
мембранозно-пролиферативный
гломерулонефрит –
HLA-В8, В18;
детский липоидный нефроз - HLA-В13;
острый лимфоидный лейкоз - HLA-В7, В12, В35, В
40;
неблагоприятное течение ОЛЛ - HLA-В22 и В40.
ОСТРЫЕ
РЕСПИРАТОРНЫЕ
ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ
маркеры
частого возникновения ОРВИ: HLA-А9;
русские дети - HLA-А12, А19, В21;
дети раннего возраста - HLA-В27;
тяжелое течение - HLA-А1, А10;
протекторы
гриппа - HLA-В8, В40;
парагриппа - HLA-В18;
частого возникновения ОРВИ - HLA-В13.
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ
м а р к е р ы предрасположенности:
гепатит А: HLA-А1, А10, В 22;
гепатит В: HLA-А9, А10, В5, В8, В16, В18;
в таджикской этнической группе - HLAА1, В5;
в казахской этнической группе - HLAВ22;
хроническое течение гепатита - HLA-А1, В
35;
хроническое течение гепатита С - HLA-В8,
DR3;
гепатит D: HLA-В8; у русских и казахов
также HLA-В35;
п р о т е к т о р ы:
гепатит В: HLA-А9, В13 (в узбекской
Другие инфекции
М а р к е р ы предрасположенности к
пневмококковой инфекции - HLAВ18;
Mycoplasma pneumoniaeинфекции - HLA-В18;
менингококковая инфекция - HLAВ16;
менингококкцемия - HLA-В12;
Протекторы
менингококковой инфекции - HLAА1, В8;
АССОЦИАЦИИ БОЛЕЗНЕЙ
С АНТИГЕНАМИ II
КЛАССА МНС
Маркеры
предрасположенности к
ауто
и м м у н н ы м заболеваниям:
DRB1 *01, *03, *04, *08, *09, *10, *17.
Маркеры
чувствительности к
инфекционным
заболеваниям
DRB1 *11,*12, *13, *14, *15, *16.
Взаимодействие системы
HLA с системой
иммунитета
Условные обозначения: АГ – антиген, ПФ- полипептидный фрагмент, Тх1 – Тхелперы 1 типа, Тх2 – Т-хелперы 2 типа, HLA I – молекулы HLA I класса,
HLA II – молекулы HLA II класса
Фагоцитоз макрофагами АГ и
расщепление его на ПФ
Связывание ПФ с HLA I
Доставка комплекса ПФ + HLA I
на поверхность клетки
Распознавание (ПФ+ HLA I) Тх1
Лизис
клеткимишени
Клетки-мишени
Связывание ПФ с HLA II
Доставка комплекса ПФ + HLA II
на поверхность клетки
Распознавание (ПФ+ HLA II) Тх2
Синтез антител
АНТИГЕНЫ HLA-А У
ДЕТЕЙ
С ТИМОМЕГАЛИЕЙ
АНТИГЕНЫ HLA-В У
ДЕТЕЙ
С ТИМОМЕГАЛИЕЙ
АНТИГЕНЫ HLA-DRB1 У
ДЕТЕЙ
С ТИМОМЕГАЛИЕЙ
ЧАСТОТА ВСТРЕЧАЕМОСТИ
АНТИГЕНОВ HLA
Патологическое
состояние
А2
А11
В5
В7
В8
В12
В13
В18
Острый обструктивный бронхит,
n = 30
0,57
0,17
0,03
0,27
0,17
0,03
0,23
0,13
Бронхиальная
астма,
n=7
0,71
0,14
0,14
0,29
0
0,43
0,29
0,29
ОРИ,
ассоциирванные с
острым
стенозирую-щим
ларингитом, n =4
0,75
0,25
0
0
0
0,5
0
0,5
Разные
заболевания, не
сопровождавшиеся
синдромом бронхиальной обструкции,
0,68
0,25
0,21
0,07
0,1
0,14
0,18
0,25
ЧАСТОТА ВСТРЕЧАЕМОСТИ
АНТИГЕНОВ У ПРЕДСТАВИТЕЛЕЙ
РАЗНЫХ ЭТНОСОВ
Антигены
Русские,
n = 42
Другие
представители
славянской
группы n=20
Другая
этническая
принадлежност
ь, n =7
А2
0,69
0,60
0,57
В7
0,24
0,05
0,14
В12
0,19
0,10
0,14
В13
0,17
0,21
0,29
В18
0,21
0,26
0,14
В14
0
0
0
ЧАСТОТА ВЫЯВЛЕНИЯ ГЕТЕРО И
ГОМОЗИГОТНЫХ ДЕТЕЙ С
ТИМОМЕГАЛИЕЙ В ГРУППАХ ЧАСТО И
РЕДКО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ
Индикаторы
Гетерозиготность
Гомозиготность:
1) предрасполож
енность к
аутоиммунным
болезням
в т.ч. истинная
функциональн
ая
2)
чувствительно
сть к
инфекционны
м болезням
Часто болеющие
дети,
n = 22
0,273
Редко болеющие
дети,
n = 16
0,438
0
0,562
0
0
0,312
0,250
0,727
0
0,273
0,454
0
0
Распространенность HLA-антигенов
(%) в отдельных популяциях
населения
Антиге
н
HLA
Москва
,
n=
150
C-Пб,
рус.
n = 845
Минск
,
n=
200
Казахи (АА),
n = 105
Корейцы
(Кор.)
n = 162
А1
23,3
22,2
25,5
22,2
4
А2
49,3
51,6
48,0
39,6
59
А3
24,0
26,9
28,5
19,0
13,3
А9
22,0
27,4
21,0
37,0
34,2
В8
13,3
14,9
10,5
10,0
1
В13
10,0
6,9
11,0
10,5
9
В18
10,0
10,3
18,0
8,9
и.н.
В27
7,3
9,9
8,5
8,4
4,7
Частота встречаемости HLA-генов в
пуповинной крови
Гены HLA
Часто
встречающиеся
Гены HLA
Редко
встречающиеся
А1
0,114 (11,4
%)
А69
0,0033
А2
0,288 (28,8
%)
А34
0,00035
А3
0,134 (13,4
%)
А80
0,00035
А24
0,096
(0,1
%)
В47
0,0036
В8
0,067
(0,07
В45
0,002
В13
0,139 (0,14
%)
В46
0,002
В18
0,084 (0,08
%)
В54
0,0003
В7
0,120
В78
0,0003
%)
(0,12
БЛАГОДАРЮ ЗА
ВНИМАНИЕ!