Гончарова Софья Владиленовна ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ РЕПРОДУКТИВНОГО ПОТЕНЦИАЛА У ДЕВОЧЕК-ПОДРОСТКОВ, РОДИВШИХСЯ С
реклама
На правах рукописи Гончарова Софья Владиленовна ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ РЕПРОДУКТИВНОГО ПОТЕНЦИАЛА У ДЕВОЧЕК-ПОДРОСТКОВ, РОДИВШИХСЯ С ЗАДЕРЖКОЙ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ 14.01.01 –акушерство и гинекология Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Челябинск - 2011 2 Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г. Екатеринбург, в отделении экологической репродуктологии Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор Башмакова Надежда Васильевна Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор Долгушина Валентина Федоровна доктор медицинских наук, профессор Зильбер Марина Юрьевна Ведущая организация Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Защита диссертации состоится «____»________________2011г. в______часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.117.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (454092, г.Челябинск, ул. Воровского, дом 64). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (454092, г.Челябинск, ул.Воровского, 64). Автореферат разослан «______»___________________2011г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Казачкова Элла Алексеевна 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Проблема формирования, сохранения и укрепления здоровья детей и подростков связана с прогрессирующим снижением доли здоровых детей в настоящее время. Низкие репродуктивные возможности современных юношей и девушек рассматриваются как фактор национальной безопасности. Среди современных женщин фертильного возраста у 15 % репродуктивная функция вовсе не может быть осуществлена, либо ее реализация крайне затруднительна (63%) (Левина Л.И, 2006). Частота гинекологических заболеваний среди девочекподростков колеблется от 7,1 до 64,3%.(Коколина В.Ф. 2006, Уварова Е.В.2007, Казакова Ю.А.2009). Это побудило нас к изучению различных аспектов сохранения и укрепления репродуктивного здоровья девушек-подростков - будущих матерей, формирующих репродуктивный потенциал страны. Реализация репродуктивной функции женщины в современных условиях показывает, что подготовка к материнству должна начинаться задолго до наступления зрелого возраста и при этом вестись с учётом состояния здоровья во внутриутробном периоде, детстве и пубертате.(Степанов М.Г.1995, Баклаенко Н.Г.2000). Именно с детства начинается становление общесоматического здоровья нового поколения, где берут свои истоки как органические, так и функциональные нарушения женской репродуктивной системы. Особое место среди факторов риска для репродуктивной системы занимает перинатальная патология (Гуркин Ю.А. 1986, Кулаков В.И. 2002, Е.В.Уварова 2006). Среди показателей, отражающих особенности процессов внутриутробного развития, важное место занимает масса тела новорожденного, которая является не только диагностическим, но и прогностическим показателем для репродуктивной системы. Доказано, что размеры тела при рождении связаны с заболеваемостью в последующие периоды постнатального развития и могут быть прогностическим критерием возникновения патологических процессов в репродуктивном возрасте (Barker D. J. P.,1996). Актуальность проблемы задержки внутриутробного развития (ЗВУР) связана с тем, что данная патология имеет большой удельный вес в структуре причин перинатальной заболеваемости и 4 смертности и может приводить к серьезным последствиям в дальнейшем развитии ребенка (Markestad T.1997, Игнатко И.В.2004, Ильин А.Г.2005). Частота ЗВУР колеблется в разных странах мира от 6,5 до 30% всех новорожденных (Brodszki J.2000, Ибрагимов Р.Р.2003, Гониянц Г.Г.2007). Несмотря на то, что проблемой ЗВУР во всем мире занимаются акушеры и перинатологи уже более 40 лет, до сих остаются открытыми вопросы постнатального влияния ЗВУР на репродуктивную систему в зрелом ФилипповЕ.С.2007). возрасте (Мусаев Внутриутробной З.М.2002, гипотрофией D. W.Costello2005, обусловлен целый ряд нарушений при дальнейшем развитии организма: отставание в физическом и половом развитии, недоразвитие наружных и внутренних половых органов, уменьшение размеров таза, снижение темпов и интенсивности появления вторичных половых признаков (Жерновая Н.А. 1990, Gherpelli1993, M.Ounsted1995, Хурасева А.Б.2010). Наблюдаюся нарушения в системе гормона роста–инсулиноподобного фактора 1 (Петеркова В.А.2005). Выявлен широкий спектр проявлений дисплазий соединительной ткани в постнатальном периоде онтогенеза, проявляющийся нарушениями менструальной функции (Куликов А.М.2000). Исследования особенностей становления гормонального профиля остаются спорными (Елгина С.И.2004, Villar J.2004, Буралкина Н.А.2010). В настоящее время уделяется много внимания состоянию овариального резерва женского населения, в связи с ростом репродуктивных нарушений в современном обществе, обусловленных снижением естественной фертильности (Ткаченко Л.В.2000, Долженко И.С.2001, Уварова Е.В.2002). Однако данные о формировании овариального резерва в пубертатном периоде освещены недостаточно. На современном этапе необходимы новые взгляды и подходы к проблеме причин патологии репродуктивной системы. (Петерсон В.Д.2004,Радзинский В.Е.2009, Хурасева А.Б.2010). Уточнение этих вопросов обусловливает необходимость дальнейшего изучения закономерностей формирования нарушений репродуктивной системы у девочек со ЗВУР, тактики их ведения, коррекции возможных отклонений репродуктивной системы и поиска информативных методов прогноза риска нарушений. 5 Цель исследования. Выявить особенности формирования репродуктивного потенциала у девочек-подростков, родившихся доношенными с задержкой внутриутробного развития для определения наиболее значимых диагностических методов оценки овариального резерва и прогнозирования его снижения. Задачи исследования: 1.Провести сравнительный анализ акушерско-гинекологического анамнеза, особенностей течения беременности и родов у матерей девочек, рожденных доношенными с задержкой внутриутробного развития и нормальной массой тела. 2. Дать сравнительную оценку состояния здоровья, становления физического и полового развития девочек с перенесенной задержкой внутриутробного развития и нормальной массой тела при рождении. 3.Оценить овариальный резерв девочек-подростков по клинико- лабораторным и биофизическим показателям. 4. Разработать алгоритм наблюдения и критерии прогноза нарушений формирования репродуктивного потенциала в группе девочек-подростков с задержкой внутриутробного развития и нормальной массой тела при рождении на основании корреляционных связей показателей уровней ингибинов, гормонального профиля и гемодинамики репродуктивной системы. Научная новизна. Расширены представления о влиянии неблагоприятного течения беременности и фетоплацентарной недостаточности на формирование репродуктивной гормональных, системы в ультразвуковых, пубертатном периоде. гемодинамических Дана параметров характеристика овариального резерва в пубертате. Впервые выявлены критерии формирования снижения овариального резерва у девочек со ЗВУР при рождении. Выявлена взаимосвязь показателей овариальных пептидов (ингибинов А и В), половых гормонов (ФСГ, прогестерон, тестостерон), эхографических и допплерометрических параметров матки и яичников с уровнем полового развития и характером менструальной функции у девочек-подростков. Впервые определены факторы риска снижения овариального резерва в будущем у девочек-подростков, родившихся со ЗВУР. Данные гормональных исследований (снижение уровней ингибинов А и В, ФСГ, 6 прогестерона, тестостерона) и эхографических исследований (снижение овариального объема, фолликулярного аппарата, индексов резистентности в яичниковых артериях и повышение индексов резистентности в маточных) подтверждают факт формирования признаков гипогонадизма у девочек-подростков, родившихся с задержкой внутриутробного развития. Практическая дифференцированная значимость работы. клинико-лабораторная Предложена оценка комплексная формирования репродуктивного потенциала девочек пубертатного возраста, основанная на использовании биохимических гормонов и гонадотропинов), маркеров (ингибинов, стероидных половых результатов ультразвуковых и гемодинамических показателей. Разработаны алгоритмы прогноза риска рождения девочек с задержкой внутриутробного развития и отдаленного прогноза нарушений репродуктивной системы у этих девочек с периода новорожденности до периода пубертата. Система прогнозирования снижения овариального резерва в зависимости от массы тела при рождении, состоящая из комплекса правил, включающих данные анамнеза, параметры гормонального и ультразвукового исследований, позволит уже с неонатального периода выявлять девочек, угрожаемых на снижение овариального резерва и своевременно проводить комплекс профилактических мероприятий по сохранению репродуктивного потенциала. Основные положения, выносимые на защиту: 1. Девушки, родившиеся с задержкой внутриутробного развития, составляют группу риска по снижению овариального резерва и развитию нарушений репродуктивной системы в будущем. 2. Для оценки параметров овариального резерва у девочек-подростков в пубертатном периоде с целью прогнозирования его снижения в репродуктивном возрасте обосновано использование биохимических маркеров (ингибины, стероидные половые гормоны и гонадотропины), и результатов ультразвуковых методов исследования. 3. Разработаны правила прогноза риска рождения детей с задержкой внутриутробного развития, алгоритм наблюдения и правила прогноза снижения 7 репродуктивного потенциала у девочек, родившихся с задержкой внутриутробного развития, в раннем неонатальном и пубертатном периодах. Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в клиническую практику Федерального государственного учреждения «Уральский научно- исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г. Екатеринбург. Результаты используются в учебном процессе у врачей акушеров-гинекологов на кафедре акушерства и гинекологии Факультета повышения квалификации и переподготовки врачей Уральской государственной медицинской академии. Апробация работы. Полученные результаты доложены и обсуждены на межрегиональной конференции «Актуальные вопросы репродуктивного здоровья детей и подростков» (Тюмень, апрель 2008г.); на Всероссийском Конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая практика – новые горизонты » (Москва, март 2010). Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», трех глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 109 источников отечественных и 81 иностранного авторов. Текст иллюстрирован 36 таблицами и 5 рисунками. Материалы и методы исследования В соответствии с целью и задачами в исследование были включены 118 женщин, родивших детей женского пола в доношенном сроке беременности и их новорожденные девочки в возрасте до 7 суток жизни, родившиеся в Федеральном государственном учреждении «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г.Екатеринбург, за период с 2004 по 2008гг. Для решения поставленных задач нами были обследованы 139 девочек-подростков 16-18 8 лет, родившихся доношенными. Проведено открытое, сплошное, кагортное, контролируемое исследование в ретроспективной и проспективной группах. 1. Ретроспективная группа – 118 женщин, родивших доношенных девочек, а также их новорожденные дочери. Разделение групп на основную и контрольную проведено по массо-ростовым показателям новорожденных девочек, а) основная группа - 56 матерей девочек со ЗВУР при рождении и их новорожденные дочери; б) группа сравнения - 62 женщины, родившие девочек с нормальной массой тела и их новорожденные дочери. 2. Проспективная группа - 139 девочек-подростков 16-18 лет, родившихся доношенными, а) основная группа - 71 девочка-подросток со ЗВУР при рождении; б) контрольная группа - 68 девочек с нормальной массой тела при рождении. Критерием включения явилось наличие ЗВУР различной степени тяжести у доношенных девочек (при массе тела ниже 10 перцентиля при доношенном сроке беременности и (или) морфологический индекс зрелости, отстающий на 2 и более недель от срока доношенной беременности). Критерием исключения были девочки с органической патологией ЦНС, врождёнными пороками развития, заболеваниями обмена веществ и генетическими заболеваниями, TORCH-ассоциированными инфекциями, дети из многоплодных беременностей. Срок беременности на момент рождения предполагается более 37 недель. Группы девочек сопоставимы по паритету матерей, сроку и способу родоразрешения, по социальному уровню, по наличию обоих родителей в семье На первом этапе произведено изучение 118 историй течения беременности и родов у женщин ретроспективной группы, и историй ведения их новорожденных дочерей. Проведен анализ клинических характеристик состояния новорожденных девочек ретроспективной группы. На втором этапе произведено изучение особенностей физического и полового развития, функционального состояния репродуктивной системы у 139 девочек-подростков 16-18 лет (16,72±0,23 ), проспективной группы. 9 Дизайн исследования Ретроспективная группа Проспективная группа Женщины, родившие доношенных девочек и их новорожденные девочки(n=118) Основная группа Матери девочек со ЗВУР (n=56) Основная группа Новорожденные девочки со ЗВУР (n=56) Контрольная группа Матери девочек с нормальной массой тела(n=62) Контрольная группа Новорожденные девочки с нормальной массой тела(n=62) Девочки-подростки16-18лет, родившиеся доношенными(n=139) Основная группа Девочки-подростки, родившиеся со ЗВУР (n=71) Контрольная группа Девочки-подростки, родившиеся с нормальной массой тела(n=68) Программа исследования включала 2 этапа. Исследование проводилось путем изучения архивных данных историй беременности и родов женщин, родивших доношенных девочек с нормальной массой тела и со ЗВУР 15-17 лет назад в ФГУ «НИИ ОММ». Девочки-подростки и их родители были активно приглашены для обследования с помощью рассылки писем, открыток и телефонных звонков. Срок родов у их матерей составил 39,2±0,28 недель. Средняя масса тела при рождении у проспективной группы девочекподростков в основной подгруппе составила 2446,87±69,2 гр., в контрольной подгруппе – 3468,12±89,2 гр. ( р<0,01). 1. Общеклиническое обследование ретроспективной группы включало анализ данных историй ведения беременности и родов, карт наблюдения за новорожденными детьми в период пребывания в послеродовом отделении в течение первых семи суток жизни, амбулаторных карт наблюдения ребенка (форма №112) и 10 карт наблюдения в женской консультации. Проводилось изучение особенностей социального статуса и семейного положения женщин, соматического статуса и акушерско-гинекологического анамнеза, паритета, особенностей течения беременностей и родов, а также послеродового периода. При изучении состояния здоровья новорожденных исследовали росто-весовые показатели девочек, особенности состояния органов и систем организма в перинатальном и раннем неонатальном периоде. Общеклиническое обследование проспективной группы включало выяснение перинатального, соматического и гинекологического анамнеза с учетом возраста менархе, правильности становления пубертата, особенностей становления менструальной функции, ее характера. Активный расспрос проводился при содействии матери пациентки. Изучался образ жизни пациенток. Выяснялись жалобы девочки, с уточнением давности, длительности и провоцирующих факторов соматических и гинекологических нарушений, наличие соматической патологии, перенесенные в препубертатном и пубертатном периодах инфекционные заболевания, травмы и оперативные вмешательства. 2. Гинекологическое исследование девочек включало общий осмотр с оценкой степени развития вторичных половых признаков по Таnner, исследование внутренних половых органов проводилось ректо-абдоминальным или ректовагинальным (у сексуальноактивных девушек) способом. с согласия девочекподростков и их родителей, в присутствии родителей по желанию девочек. 3. Лабораторно-инструментальные методы. Гормональное обследование: ЛГ, ФСГ, эстрадиол ,Т, ингибин А и В – на 3-5 день цикла, прогестерон – на 21-23 день цикла, методом твердофазного иммуноферментного анализа на анализаторе закрытого типа Ах SYM, Abbot Diagnostics (США) на микрочастицах (МИФА). Исследования проводились с использованием коммерческих тест-систем фирмы DSL (США). 4. Ультразвуковое сканирование органов малого таза проводилось на аппарате Hawk 2102 EXL Ultrasound Scanner (Denmark) c использованием мультичастотного абдоминального датчика с частотой 3,5-5 МГц. При трансабдоминальной эхографии органов малого таза вычисляли объем яичников и производили подсчет антральных фолликулов в них. Допплерометрия проводилась на 3-5; 14-16; 20-23 дни 11 менструального цикла с оценкой систолодиастолических индексов, индексов резистентности и пульсационных индексов маточного и овариального кровотока. 5. Математические методы исследования. Вычисления и первичная статистическая обработка результатов исследования были выполнены с помощью программы «Мicrosoft Exсel» и метода дискриминантного анализа. реализованных в пакетах прикладных программ Statistica for windows v. 7.0, «StatSoft Inc.»(США). Методом пошагового дискриминантного анализа проводились отбор и оценка степени информативности признаков, наиболее значимых для возникновения возможных нарушений овариального резерва в будущем у девочек пубертатного периода со ЗВУР при рождении. Полученные данные позволили сформулировать алгоритм прогнозирования и выявления возможного нарушения репродуктивного потенциала у данной категории пациенток. Результаты поставленными исследования задачами и проведен их обсуждение. анализ В соматического cоответствии и с акушерско- гинекологического анамнеза матерей девочек исследуемых групп. Средний возраст родителей на момент рождения дочери существенно не отличался среди матерей. Возраст матерей девочек со ЗВУР составил 27,46±1,15 лет, и был cопоставим с возрастом женщин контрольной группы - 28,89±0,93 (р>0,05). Интересным явился тот факт, что возраст мужа имел достоверные различия и явился более зрелым в случае рождения детей c нормальной массой тела (30,18±1,16 лет ), и более молодым в семьях, родивших детей со ЗВУР (25,20±2,17 лет ) (р<0,02). При опросе матерей о массе их тела при рождении, оказалось, что вес достоверно не отличался и превышал 3000 г в обеих группах. При анализе соматической патологии у женщин основной группы установлена достоверно высокая распространенность болезней органов дыхания (8 женщин в основной группе (20±0,8%) и 2 в контроле (4±0,4% )), и частоты простудных заболеваний в анамнезе (32 в основной (63±0,01% ) и 8 в контроле (14±0,4 %) соответственно(p<0,01). Анализ данных акушерского и гинекологического анамнеза женщин, родивших девочек со ЗВУР, выявил следующие достоверные отличия: нарушения менструального цикла по типу дисменореи (24 женщины в основной группе (48±1,0%) и 14 в контроле (25±0,8%); 12 и гиперполименорреи (14 женщин в основной группе (28±0,9%) и 2 в контроле (4±0,4%) соответственно (p<0,01); паритет в количестве пяти беременностей и более (34 в основной группе (67±1,0%) и 2 в контроле (4±0,4%)), (р<0,001). Течение предыдущих беременностей в основной группе осложнилось угрозой прерывания у 8 женщин (16±0,7%) и рождением детей со ЗВУР у 6 женщин (12±0,7%). Данные признаки в группе контроля отсутствуют (р<0,01). По течению настоящей беременности основные различия в группах заключались в проведении предгравидарной подготовки (проведена в контрольной группе у 8 женщин (14±0,7%) и полностью отсутствовала в основной группе женщин (p<0,01)); в наличии угрозы невынашивания (в основной группе-72±0,9%, в контрольной46±1%); и перенесённой ОРВИ при беременности (52±0,1% в основной и 29±0,9% в контрольной группе) (p<0,01). Следующим этапом проводилось комплексное изучение клинических характеристик новорожденных девочек. Масса тела при рождении составила в основной группе 2465±67,36г и в контрольной группе 3412±51,57г соответственно (р<0,001). В структуре интранатальных осложнений в обеих группах зарегистрирована асфиксия (20 и 28 девочек основной и контрольной групп соответственно (40% и 50%)). В основной группе достоверно чаще зафиксирована сочетанная гипоксия, что говорит о хроническом внутриутробном течении гипоксии, которая усугубляется в родах (30 и 4 девочки соответственно исследованным группам- 60% и 7%) (р<0,001). Клиническая характеристика здоровья новорожденных девочек со ЗВУР показала, что у них наиболее значимы следующие показатели: ишемически-гипоксическое поражение ЦНС (42 и 30 девочек соответственно группам (84±0,7% и 54±1,0%) (р<0,001), гипертензионный и миотонический синдромы (18 и 20 девочек основной группы (36±0,4% и 40±1%), и 2 девочки в контроле (4±0,4) (р<0,001), транзиторные метаболические нарушения (10 девочек-20±0,8%), (р<0,001) и ОРВИ при рождении(12 и 2 девочки (24±0,9% и 4±0,4%) соответственно (р<0,001)). У девочек основной группы тяжелее протекает перинатальный период, и длительнее период адаптации Новорожденные со ЗВУР требуют более комплексной и длительной реабилитации в раннем неонатальной периоде. 13 На втором этапе проведено проспективное обследование двух групп девочекподростков, родившихся со ЗВУР и нормальной массой тела. Средний возраст обследуемых девушек составил 16,58±0,26 лет. Средняя масса при рождении составила в основной группе 2446,87 ± 69,2 г, в группе сравнения – 3468,12 ± 89,2 г. (р<0,01). Важным критерием оценки здоровья обследуемых девочек следует считать индекс здоровья, то есть долю не болевших на момент исследования (например, в течение года). Оценивая состояние соматического здоровья, мы рассчитали индексы здоровья для каждой патологии среди девочек обеих групп. Выяснилось, что индекс здоровья у девочек с нормальной массой тела при рождении выше, чем у девочек со ЗВУР при рождении.(табл.1) число детей, не болевших данной патологией в течение года Индекс здоровья= (%) общее количество детей *100 Таблица 1 Индексы здоровья у обследованных девочек, (%) ЗВУР Нормальная масса (n=64) тела (n= 61) n (%) n (%) ОРВИ 23 35,9 42 68,8 Хронический тонзиллит 33 51,5 54 86,8 ЖКТ, гепатобилиарная система 21 32,8 40 65,5 Сердечно-сосудистая система 35 54,6 44 72,1 Опорно-двигательный аппарат 28 43,7 49 80,3 Примечание: n-количество не болевших данной патологией в течение года девочек в Заболевания органов и систем организма группе Таким образом, выявленные нами изменения адаптивных возможностей здоровья девочек основной группы проявляются в преобладании экстрагенитальной патологии и снижении индексов здоровья. Антропометрические исследования выявили тенденцию к снижению массы тела у девочек, родившихся с задержкой внутриутробного развития. Дефицит массы тела в основной группе встретился у 13 девочек (20,31%), в контрольной у 2 девочек (3,17%) (р<0,01). У данной категории девочек выявлено несоответствие темпов полового развития календарному возрасту. 14 Средний балл полового развития у девочек со ЗВУР при рождении был ниже при сравнении с контрольной группой (9,18 и 10,61 соответственно ( р<0,01)). Частотное соотношение полового развития возрастным стандартам у девочек со ЗВУР при рождении представлено на рисунке 1. 30,70% (20 чел) отставание 60,00% (38 чел) опережение соответствие 9,30% (6 чел) Рис.1 Соответсвие полового развития девочек со Рис. 1. Соответствие полового развития девочек со ЗВУР их календарному ЗВУР их календарному возрасту (%) возрасту, % Основными нарушениями пубертата у девочек-подростков со ЗВУР при рождении, оказались более поздний возраст менархе (средний возраст менархе в основной группе 13,1±1,2 лет, котрольной-12,8±1,17 лет (р<0,01)); более длительный период становления регулярного менструального цикла (рис. 2). 60 51,37 48,63 50 31 чел 40 37,09 30 24 чел 30 чел 23,25 15 чел 10 5,26 0 3 чел основная группа нерегулярный менструальный цикл 30 20 0 регулярный менструальный цикл с менархе становление регулярного менстр.цикла в течение 1 года после менархе становление регулярного ментср.цикла в течение 2 лет после менархе контрольная группа Становлениеменструального менструального цикла цикла уу обследованных Рис.Рис.2 2. Становление обследованных девочек, % девочек, % Достоверно чаще у девочек основной группы выявляется дисменорея (у 17 девочек-27,81%, в контроле у 12 девочек-19,23% (р<0,001)); чаще встречаются нарушения менструального цикла по типу маточных кровотечений (9 в основной 15 (13,7%) и 2 в контроле (3,2%)(р<0,05)); и гипоменструального синдрома (12 в основной группе (19,4%) и 4 в контрольной (6,3%) (р<0,01)). Данные результаты позволяют сделать вывод, что у девушек основной группы к периоду пубертата имеется тенденция к формированию признаков гипогонадизма. Данные гормонального исследования у девочек основной группы снижение выявили основных гонадотропных и яичниковых гормонов (ФСГ, тестостерона, прогестерона), отвечающих за рост и созревание фолликулов. Это подтверждают и данные о снижении ингибинов, которые также отвечают за фолликулогенез. Полученные результаты также подтверждают факт о формировании признаков гипогонадизма у девочек, родившихся с задержкой внутриутробного развития (табл. 2). Таблица 2 Уровень половых гормонов и овариальных пептидов в cыворотке крови девочек-подростков, (М±m) Уровень половых гормонов и овариальных пептидов ФСГ (мМЕ/л ) (3-5 день м.ц.) Прогестерон (нмоль/л ) (20-22 день м. ц. ) Тестостерон (нмоль/л ) (3-5 день м.ц.) Ингибин А, пг/мл (3-5 день м.ц.) Ингибин В, пг/мл (3-5 день м.ц.) Антиовариальные АТ (3-5 день м.ц.) Основная группа (n=64) Контрольная группа ( n=61) 4,40±0,39* 8,61±1,33** 1,53±0,14* 8,98±1,24* 72,37±12,0** 6,85±0,90* 5,83±0,46* 32,72±5,07** 2,01±0,24* 35,12±18,15* 113,08±10,69** 9,82±1,60* Примечание: n-количество наблюдений в группе, * - значимое различие показателей между группами (р<0,01); ** - (р<0,001 ). Комплексное ультразвуковое исследование внутренних половых органов в группе девочек-подростков, родившихся с задержкой внутриутробного развития, показало отличие признаков полового созревания от таковых среди девочекподростков с нормальной массой тела при рождении. Эхографическую картину при ЗВУР отличают такие признаки, как уменьшение толщины тела матки (30,65±0,85мм в основной и 33,15±1,01мм в контрольной группах соответственно (р<0,01)), увеличение длины шейки матки по отношению к телу матки (26,7±0,80мм и 24,11±1,02мм соответственно (р<0,01)), уменьшение средней толщины эндометрия 16 (6,75±0,36мм и 8,3±0,44мм соответственно (р<0,01)), снижение овариального объема и фолликулярного аппарата яичников (табл. 3, табл. 4). Данные показатели свидетельствует о гипофункции органа, что может отражаться в большей частоте клинических проявлений гипоменструального синдрома у девушек основной группы. Таблица 3 Ультразвуковые показатели овариального объема и фолликулярного аппарата правого яичника у девочек-подростков, (М±m) Овариальный объем и фолликулярный аппарат Площадь, см² Объем, см³ Количество фолликулов в срезе яичника Диаметр фолликулов, мм Основная группа (n=64) Контрольная группа (n=61) 4,47±0,30** 9,2±1,15 5,80±0,26** 10,37±0,71 5,03±0,34** 7,06±0,46** 4,82±0,23** 9,16±0,59** Примечание: п-количество наблюдений в группе, ** - значимое различие показателей между группами (р<0,001), * - (р<0,01) Таблица 4 Ультразвуковые показатели овариального объема и фолликулярного аппарата левого яичника у девочек-подростков, (М±m) Овариальный объем и фолликулярный аппарат Площадь, см² Объем, см³ Количество фолликулов в срезе яичника Диаметр фолликулов, мм Основная группа (n=64) 4,26±0,27** 8,23±1,03 Контрольная группа (n=61) 5,40±0,24** 9,90±0,57 5,35±0,35* 6,22±0,33* 5,28±0,31** 7,72±0,37** Примечание: n-количество наблюдений в группе, ** - значимое различие показателей между группами (р<0,001), * - (р<0,01). В результате динамического ультразвукового исследования яичников в разные фазы менструального цикла выявлено преобладание ановуляторных циклов у девочек основной группы (у 50 в основной группе (77,8±0,79%) и у 32 в контроле (51,9±0,65%) (р<0,05)), а также характерна ультразвуковая картина атрезии фолликулов ( у 8 в основной (12,5±0,36%) и у 2 в контроле (3,87±0,28%) (р<0,05). 17 Структура ультразвуковых характеристик менструальных циклов представлена на рисунке 3. 90 80 оновуляторные циклы 77,8 70 60 51,9 50 наличие в яичнике доминантного фолликула на 14-16 д.м.ц. (d=17-18 мм) персистенция фолликула 48,1 40 30 22,2 20 12,5 10 атрезия фолликула 14,63 4,68 3,87 0 основная группа контрольная группа Рис.33. Ультразвуковая характеристика яичников у обследованных девочек Рис. Ультразвуковая характеристика яичников у обследованных девочек в пубертатном периоде, % в пубертатном периоде, % Допплерометрическое исследование в группе девочек-подростков, родившихся со ЗВУР, показало повышение индексов резистентности в маточных артериях (Ri=0,82-0,83 в основной группе и Ri=0,78-0,79 в контроле (р<0,01)). При динамической овариальной допплерометрии в течение менструального цикла выявлен монотонный ритм индексов резистентности среди девочек основной группы, что свидетельствует об ановуляции. Данные изменения можно истолковать как реакцию сосудистой сети органов на уменьшение размеров яичников и снижение фолликулогенеза, так как установлено, что созревание фолликула сопровождается комплексом сложных сосудистых преобразований. Таким образом, можно сделать вывод, что у девочек, родившихся с задержкой внутриутробного развития, в пубертатном периоде происходит отставание темпов роста и развития матки. На основании эхоструктуры яичников выявлена умеренно выраженная функциональная фолликулярная недостаточность. Данные ультразвуковых исследований, так же как и гормональных исследований, подтверждают факт формирования признаков гипогонадизма у девочек основной группы. 18 В рамках решения поставленных задач, опираясь на полученные результаты исследований, разработаны критерии прогноза нарушений формирования репродуктивного потенциала в группе девочек, родившихся с задержкой внутриутробного развития, в раннем неонатальном и пубертатном периодах. Метод прогноза риска нарушений формирования репродуктивного потенциала основан на математическом моделировании данного состояния, выведении трех решающих правил прогноза на основании анамнестических данных неонатального периода, показателей уровней половых гормонов и ингибинов, и гемодинамики репродуктивной системы в пубертатном периоде. Разработан алгоритм наблюдения девочек, родившихся со ЗВУР с раннего неонатального периода до периода пубертата, с целью прогнозирования у них вероятности снижения овариального резерва в репродуктивном возрасте (алгоритм). 1. Первое правило прогноза применяется для новорожденных девочек со ЗВУР в роддоме или в амбулаторно-поликлинической службе: D=2.0×Х1-0.41×Х2+0.80×Х3 +1.21×Х4 +1.79×Х5 -1.16 Где Х1 - сочетанная гипоксия (если есть, то Х1=1, если нет –0); Х2 - ОРВИ при рождении (если есть, то Х2=1, если нет –0); Х3 - гипертензионный синдром (если есть, то Х3=1, если нет–0); Х4 - миотонический синдром (если есть, то Х4=1, если нет–0); Х5 - транзиторные метаболические нарушения (если есть, то Х5=1, если нет–0) при D более 0,72 у девочки прогнозируют высокую вероятность угрозы нарушений репродуктивного здоровья в будущем; при -0,37<D<0,72 – девочка попадает в группу риска и требует наблюдения с раннего возраста; при D<-0,37, в будущем у такой девочки должна сформироваться нормальная репродуктивная функция. Эффективность -84,9%; специфичность-76%; чувствительность-92.85 % 2. Второе правило применяется у девочек-подростков, родившихся со ЗВУР в пубертатном периоде: D=0.27×Х1+0,017×Х2+0,43×Х3+0,03×Х4+0,01×Х5+0,04×Х6-2,94 Где Х1- ФСГ, мМЕ/л (при ФСГ >4,40±0,39 Х1=0, при ФСГ< 4,40±0,39 Х1=1) 19 Х2- Прогестерон, нмоль/л (при ПРГ>8,61±1,33 Х2=0, при ПРГ<8,61±1,33 Х2=1) Х3- Тестостерон, нмоль/л (при Т>1,53±0,14 Х3=0, при Т<1,53±0,14 Х3=1) Х4- Ингибин-А, пг/мл (при ингибин-А>8,98±1,24 Х4=0, при ингибин-А<8,98±1,24 Х4=1) Х5- Ингибин-В, пг/мл (при ингибин-В>72,37±12,00 Х5=0, при ингибин- В<72,37±12,00 Х5=1) Х6- Антиовариальные АТ (при а/о АТ>6,85±0,90 Х6=0, при а/о АТ<6,85±0,90 Х6=1) при D менее 0 прогнозируют у девочек-подростков со ЗВУР при рождении высокую вероятность снижения овариального резерва в репродуктивном возрасте. Эффективность-84,8%; специфичность-81,25%; чувствительность-85,71% 3. Третье правило применяется у девочек-подростков, родившихся со ЗВУР в пубертатном периоде, и имеет следующий вид: D= 0,24×X1 + 2,16×X2 – 0,01×X3 + 0,23×X4 -0,32×X5 – 0,15×X6 – 2,60 Где Х1-S/D в правой маточной артерии (при S/D>6,62 Х1=1, при S/D<6,62 Х1=0) Х2-Ri и в правой маточной артерии (при Ri>0,82 Х2=1, при Ri<0,82 Х2=0) Х3-Pi в правой маточной артерии (при Pi>2,68 Х3=1, при Pi<2,68 Х3=0) Х4-S/D в левой маточной артерии (при S/D>7,03 Х4=1, при S/D< 7,03 Х4=0) Х5- (d)-диаметр фолликулов правого яичника (мм) (при d<5мм Х5=1, при при d>5мм Х5=0) Х6-(n)-количество фолликулов в левом яичнике (при n<5 >Х6=1, при n>5 Х6=0) если D>0, то у девочек-подростков, родившихся со ЗВУР, прогнозируют высокую вероятность снижения овариального резерва в репродуктивном возрасте. Эффективность-91,17%; специфичность-100%; чувствительность-85,71% 20 Новорожденные девочки со ЗВУР Группа высокого риска D> 0,72 Группа риска - 0,37 D 0,72 Группа наблюдения D - 0,37 Консультация гинеколога в 12 мес., 3-7, 12 л. Наблюдение до 15-17 лет УЗИ органов малого таза В возрасте 15-17 лет УЗИ + Doppler D0 Гормональное исследования D0 D>0 D>0 Высокий риск нарушений репродуктивной системы Низкий риск нарушений репродуктивной системы Рис.4 Алгоритм отдалённого прогноза нарушений репродуктивной системы 21 ВЫВОДЫ .1. Соматический и акушерско-гинекологический анамнез женщин, родивших девочек с задержкой внутриутробного развития, отягощен патологией органов дыхания, дисменореей, неблагоприятным течением беременности с угрозой невынашивания и формированием фетоплацентарной недостаточности; 2. У девочек-подростков, рожденных с задержкой внутриутробного развития, в пубертате выявлено формирование признаков гипогонадизма. Физическое развитие девушек с задержкой внутриутробного развития при рождении характеризуется тенденцией к снижению массы тела (20,3%) и несоответствием темпов полового развития календарному возрасту (30,7%). Основными нарушениями пубертата у них являются более поздний возраст менархе (13,1лет), более длительный период становления регулярного менструального цикла (34,4%), нарушения менструального цикла по типу дисфункциональных маточных кровотечений пубертатного периода (13,7%) и гипоменструального синдрома (19,4%), и дисменорея (27,81%). 3. У девочек с задержкой внутриутробного развития при рождении выявлено достоверное снижение показателей овариального резерва. Биохимические показатели в основной группе снижены у 84,8% (ингибин А<8,98 пг/мл, ингибин В<72,37пг/мл (р<0,01), ФСГ<4,4мМЕ, прогестерон<8,61пмоль/л, тестостерон<1,53пмоль/л (р<0,001)). Биофизические показатели в основной группе снижены у 91,17% (овариальный объем<9,2см³, фолликулярный аппарат<5фолликулов в срезе, повышение индексов резистентности маточных артерий>0,76, снижение индексов резистентности яичниковых артерий<0,69 и монотонный «ановуляторный» тип индексов резистентности яичниковых артерий (р<0,05)), что подтверждает факт формирования гипогонадизма у девочекподростков со ЗВУР при рождении. 4. Алгоритм обследования девочек, родившихся с и правила прогноза снижения овариального резерва у них позволяют осуществить дифференцированный подход к выявлению групп риска и своевременную профилактику нарушений репродуктивной системы. 22 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1.Мониторинг за состоянием репродуктивного здоровья девочек, родившихся с задержкой внутриутробного развития, должен осуществляться с периода новорожденности, постоянно, с учетом перинатальных факторов, на него влияющих. Матери девочек, рожденных с задержкой внутриутробного развития, уже в роддоме должны быть информированы о возможности снижения овариального резерва у дочерей к репродуктивному возрасту. 2. Для правильной оценки состояния репродуктивного потенциала у девочек, родившихся с задержкой внутриутробного развития, следует использовать предложенный нами алгоритм наблюдения, позволяющий провести скрининговую дифференцированную диагностику групп риска по снижению овариального резерва и осуществить ранние профилактические мероприятия, направленные на сохранение репродуктивного здоровья у данной категории пациенток. 3. Для оценки функционального состояния репродуктивной системы у девочек, родившихся с задержкой внутриутробного развития, при скрининговых исследованиях целесообразно использовать разработанные нами параметры овариального резерва ( ингибины-А и В, антиовариальные антитела, ФСГ, прогестерон, тестостерон, систоло-диастолические индексы, индексы резистентности и пульсационные индексы маточных артерий и параметры фолликулярного аппарата яичников) 4. Девочкам, родившимся со ЗВУР, которые с рождения попадают в группу риска по снижению овариального резерва, показан осмотр гинеколога в декретированные периоды жизни (при рождении, в 9-12 мес., 3, 5, 7, 12, 15-17 лет). При нормальном физическом и половом развитии, и отсутствии жалоб, до возраста менархе УЗИ органов малого таза и гормональное обследование проводится по показаниям. В возрасте менархе, а также в 15-17 лет, девочкам со ЗВУР при рождении из группы риска необходимо проведение комплекса клинико- лабораторного обследования с целью прогноза формирования репродуктивного потенциала. В комплекс мероприятий должны быть включены общеклинические, гормональные исследования (ФСГ, прогестерон, тестостерон, ингибины А и В, 23 антиовариальные антитела) и ультразвуковое исследование органов малого таза (оценка эхографических параметров фолликулярного аппарата яичников, а также допплерометрия с оценкой кровоснабжения матки). Обследование проводится на 35 день менструального цикла. По результатам вычисляют прогностические индексы D, на основании которых выделяют группы высокого и низкого риска нарушений репродуктивной системы в будущем. Данная категория девочек нуждается в проведении комплексных профилактических и терапевтических мероприятий, направленных на улучшение функции яичников, гипоталамо-гипофизарной системы и сохранение овариального резерва. Важна просветительская работа с девочками, родившимися с задержкой внутриутробного развития, из групп риска и их матерями, по сохранению репродуктивного здоровья девочек, направленная на профилактику абортов, правильную и своевременную реализацию репродуктивного поведения, подбор адекватной контрацепции, с учетом максимального сохранения овариального резерва у девочек, родившихся с задержкой внутриутробного развития. Важно информирование девочек о возможном риске преждевременного снижения овариального резерва с возрастом. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Гончарова С.В. Особенности формирования репродуктивного потенциала у девочек-подростков, родившихся с задержкой внутриутробного развития плода/C.В.Гончарова, Н.В.Башмакова// Материалы 9-го всероссийского научного форума «Мать и дитя». – Москва, 2007 – С.660-661. 2. Гончарова С.В. Особенности формирования репродуктивного потенциала у девочек-подростков, родившихся с задержкой внутриутробного развития плода/ С.В.Гончарова, Н.В.Башмакова, М.Н.Тарасова// «Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья женщины»: Материалы Республиканской научно-практической конференции. – Екатеринбург, 2007 – С.198-199. 3. Гончарова С.В. Возможности доклинической диагностики овариального резерва у девушек-подростков, перенесших внутриутробную гипотрофию./ 24 Н.В.Башмакова, С.В.Гончарова, О.Ю. Кучумова// Уральский медицинский журнал. 2008 - №4. – С. – 70-74. 4. Гончарова С.В. Оценка овариального резерва у девушек с внутриутробной гипотрофией./ Н.В.Башмакова, С.В.Гончарова// Материалы 2-го регионального научного форума «Мать и дитя». – Сочи, 2008 – С.126-127. 5. Гончарова С.В. Доклиническая диагностика овариального резерва у девушекподростков, перенесших внутриутробную гипотрофию/ С.В.Гончарова, Н.В.Башмакова, О.Ю.Кучумова, М.Н.Тарасова// Клиническая лабораторная диагностика.-2008 - №9. – С.5-6. 6. Гончарова С.В. Прогнозирование репродуктивного здоровья девочек-подростков, перенесших внутриутробную гипотрофию/ Н.В.Башмакова, С.В.Гончарова // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2009 - №5. – С.8-14. 7. Гончарова С.В. Особенности полового и физического развития девочекподростков, перенесших внутриутробную гипотрофию/ Н.В.Башмакова, С.В.Гончарова// Уральский медицинский журнал. 2011 - №4. – С. –110-117. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ А/о АТ – антиовариальные антитела ГМС – гипоменструальный синдром ДМКПП-дисфункциональное маточное кровотечение пубертатного периода ЗВУР- задержка внутриутробного развития НМЦ – нарушение менструального цикла ОРВИ – острая респираторная вирусная инфекция ОР- овариальный резерв ПНЯ-преждевременная недостаточность яичников ПРГ – прогестерон СПКЯ- синдром поликистозных яичников Т- тестостерон ФПН- фетоплацентарная недостаточность ФСГ – фолликулостимулирующий гормон ЦНС-центральная нервная система Pi – пульсационный индекс Ri – индекс резистентности S/D - систоло-диастолическое отношение 25 26 Гончарова Софья Владиленовна ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ РЕПРОДУКТИВНОГО ПОТЕНЦИАЛА У ДЕВОЧЕК-ПОДРОСТКОВ, РОДИВШИХСЯ С ЗАДЕРЖКОЙ ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ 14.01.01 –акушерство и гинекология Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук ________________________________________________________________________ Подписано в печать 08.09.2011 г. Формат 60х 84 / 16. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ № 115. Отпечатано в ГОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России. г.Екатеринбург, ул. Репина,3.