презентацию lektsia_7_PRED_MED_23_09_08

ПРЕДИКТИВНАЯ
МЕДИЦИНА
ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПАСПОРТ
http://4anosia.ru/
http://4anosia.ru/
ЛЕКЦИЯ № 7
СПбГУ
ВОПРОСЫ
к лекции №4
•Что такое «гены предрасположенности»?
•Для чего их следует изучать?
•Что могут дать конкретному человеку и всему
человечеству исследования этих генов ?
•Что такое «генетическое тестирование»?
• Что такое «генетический паспорт - ГП» ?
• Что мешает быстрому внедрению ГП ?
• Можно ли влиять на старение через ГП?
• Что реально в предиктивной медицине сегодня?
МОЛЕКУЛЯРНАЯ МЕДИЦИНА диагностика, лечение и профилактика наследственных и
ненаследственных болезней с помощью нуклеиновых
кислот и продуктов их экспрессии .
ДИАГНОСТИКА генные и мультифакториальные
болезни;пренатальная
диагностика
ЛЕЧЕНИЕ лечение генов и лечение генами
генная терапия
ПРОФИЛАКТИКАпредиктианая медицина
ОСОБЕННОСТИ Молекулярной Медицины
1. индивидуальный характер;
2. профилактическая направленность.
«Будущее принадлежит медицине
профилактической»
М.Я.Мудров
«Болезнь легче предупредить, чем
лечить»
С.П.Боткин
«Современная медицина –медицина
здорового человека»
Ю.Л.Шевченко
« Раньше считали, что судьба человека
написана на звездах. Теперь мы знаем, что она
записана в его генах»
Джеймс Дюи Уотсон,
1997
«Никто из нас генетически не совершенен. Чем
больше
появляется генетических тестов, тем
с большей вероятностью каждый находит у
себя мутацию, предрасполагающую его к тому
или
иному заболеванию»
Фрэнсис Коллинз,
1996
Любой организм – продукт
Генома и Внешней среды
Внешняя
среда
Геном
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ СРЕДОВЫХ И НАСЛЕДСТВЕННЫХ
ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Наследственные
факторы
Экзогенные
факторы
ЗАБОЛЕВАНИЕ
1. Моногенные
1,5%
Хромосомные
Болезни
с
2. поздней
манифестацией
Мультифак3. торные
0,01%
98%
ГЕНЕТИЧЕСКОЕ
ТЕСТИРОВАНИЕ
ГЕНЫ +
ОКРУЖАЮЩАЯ
СРЕДА
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫМ
БОЛЕЗНЯМ ( МФБ )
ГЕННАЯ СЕТЬ. ДОЛЯ РАЗНЫХ ГЕНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ МФБ
g
gene 1 gene 2
------gene 3
gene 4
gene 5
gene 6
ПОРОГ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
ВНЕШНИЕ ФАКТОРЫ
Инд. 1
Инд. 2
Инд. 3
Инд.44
Гены «предрасположенности» -
мутантные гены (аллели), совместимые с
анте- и постнатальным развитием человека,
приводящие в неблагоприятных условиях к
различным заболеваниям.
1.Гены системы детоксикации
2.Гены рецепторы
3.Гены «триггеры» ( метаболические
шунты)
4.Гены «старения»
5.Гены иммунной защиты
6.Генные сети мультифакториальных
заболеваний
ГЕННАЯ СЕТЬгруппа координированно
экспрессирующихся генов,
контролирующих тот или иной
процесс морфогенеза или
определенные функции организма в
норме и в патологии
ИММУННЫЕ ФАКТОРЫ
•Интерлейкин 4 IL-4
•Интерлейкин 9 IL-9
•Интерлейкин 13 IL-13
•Интерферон γ
IFN-γ
•Высокоаффинный
рецептор Ig E( βсубъединица) Fcε R1β
ГОРМОНАЛЬНАЯ
РЕГУЛЯЦИЯ
β 2- адренорецептор
β2AR
БРОНХИАЛЬНАЯ
АСТМА
Мультифакториальное
заболевание
АССОЦИАЦИЯ С ГЕНАМИ “ВНЕШНЕЙ
СРЕДЫ”
(система детоксикации)
•N-ацетилтрансфераза 2
NAT2
•Глутатион-S-трансфераза Р1 GSTP1
•Глутатион-S-трансфераза М1 GSTМ1
• Глутатион-S-трансферазы Т1 GSTТ1
УЧАСТИЕ ГЕНОВ:
Фактор роста фибробластов β1
TGF-β1
Белок секреторных клеток бронхов
(Clara cells ) CC-16
Фактор некроза опухолей α TNFα
Неврональная NO-синтаза NOS1
STAT6
ADAM33
PHF11
Межинститутская научнопрактическая программа
«Бронхиальная астма и
беременность»
Кафедра пульмунологии
Медицинского Университета
им.И.П.Павлова и
ГУ НИ ИАГ им.Д.О.Отта РАМН
ГЕННАЯ СЕТЬ ОСТЕОПОРОЗА
Гены гомеостаза кальция :
Паратиреоидный гормон,
кальцитонин, кальцитриол,
их рецепторы.
PTH, CALCА,СALCR
VDR3
Гены костного
матрикса
Паракринные факторы :
COL 1A1-A2,
инсулиноподобные факторы
MMP1,CTSK
роста, фактор роста
BGLAP
тромбоцитарного
происхождения, фактор
роста фибробластов.
IGF-1, TGFβ1,FGF
Гены гормональной дисфункции:
гликокортикоиды, тиреоидные и
половые гормоны, соматотропный
гормон.
ERα , AR, ADRB3
СYP19
Местные факторы:
простагландины,
интерлейкины, остеокластный
фактор.
OPG-L, IL-6,IL-1RN
Гены метаболизм
липидов: APOA, APOCIII,
APOB, APOE, PON1, rLDL,
LPL
Гены РААС: REN, ATG,
(CYH), ACE, AGTR1, AGTR2,
BKR2, гены альдостеронсинтазы В1, В2
Гены функций
эндотелия: NOS1, NOS3,
ген эндотелина-1 и рецептора
(EDN1, EDNRA), Naуретического пептида С-типа
(NPPC), ACE, MTHFR, MTRR ,
TNF-, (VEGF) и др.
Геннная сеть
сердечно-сосудистой
патологии
Гены свертывания
крови и фибринолиза:
FV, FVII (Arg353Glu; I/D,
промотор –323), гены протромбина,
фибриногена, GP мембраны
тромбоцитов (GPIIb/IIIa), PLAT,
PAI1 и др.
Гены, белков
миокарда – актина,
миозина, дистрофина,
коллагена и др.
Другие гены патогенеза ССЗ
- гены  и  - субъединиц Nа-канала
почечного
эпителия
- -аддуцина (ADD1)
- human ether-a-go-go-related gene (HERG)
- RyR2
- ATP-binding cassette transporter1 (ABCA1)
- гены ,  - адренергических рецепторов
(ADR)
- гены инсулина и рецептора (INS, INSR) и
др.
Современные автоматизированные методы
детекции мутаций и генетических
полиморфизмов
Метод DHPLC
денатурирующей
жидкостной
хроматографии
высокого
разрешения)
SPR метод
Surface Plasmon
Resonance)
Гибридизационные чипы
(Hybridization arrays)
Гибридизация в
электрическом поле
Стандартная
гибридизация
Методы ДНК – чипов
Чипы с ферментным
процессингом
(arrayed primer
extension (APEX)).
СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА SNP
ПЦР В РЕАЛЬНОМ
ВРЕМЕНИ
МАССПЕКТРОМЕТРИЯ
БИОЧИПЫ
•аллель-специфичная гибридизация
•Мет од SBE
•аллель-специфичная ПЦР и др.
Анализаторы изображения
Результаты опытов регистрируют с использованием
исследовательского флуоресцентного микроскопа, оснащенного
регистрирующим устройством или клиническим анализатором
биочипов, подключенным к персональному компьютеру.
Исследовательский микроскоп
Клинический анализатор биочипов
РАЗРАБАТЫВАЮТСЯ МИКРОЧИПЫ
1.Остеопороз
2.Тромбофилия
3.Эндометриоз
4.Сахарный диабет тип I
5.Бронхиальная астма
6.Ожирение
7.Онкобиочип
8.Дерматобиочип
9.Спорт-чип
Поиск генов «предрасположенности» к
раку простаты путем скрининга
целого генома
Начало 1150п.1150к
>500
000SNP
ПовторI 1300п/1300к
SNP
>24 000
ПовторII 2400п/2400к
SNP
1 500
Повтор
III
2500/2500к
SNP
200
ТРЕБОВАНИЯ К
ГЕНЕТИЧЕСКОМУ ПАСПОРТУ
1.Хорошо продуманная генная сеть каждого МФ заболевания
2. Достоверные клинические и популяционные данные,
подтверждающие вклад соответствующих генетических
полиморфизмов в патогенез МФ заболевания
3. Адекватные математические методы оценки роли
индивидуальных генов и межгенных взаимодействий в МФ
заболевание
4.Взвешенная интерпретация результатов генетического
тестирования наследственной предрасположенности
5.Рекомендации по результатам индивидуального
генетического паспорта
6.Мониторинг отдаленных результатов состояния пациента
после генетического тестирования
7. Конфиденциальность, доступность, юридическая и
правовая защищенность.
ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПАСПОРТ
Генетический паспорт индивидуальная база ДНК-данных,
отражающая уникальные генетические
особенности каждого человека, его
предрасположенность к тем или иным
наследственным, мультифакториальным
и другим заболеваниям (В.С.Баранов, 2000).
Тестирование генов
«предрасположенности» - путь к
ранней профилактике частых
заболеваний и коррекции образа жизни
Паспортизация актуальна :
супругам, беременным женщинам,
спортсменам, людям экстремальных
профессий
ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПАСПОРТ
СКОРО ПОНАДОБИТСЯ ВСЕМ !
ОБРАЗЕЦ “ГЕНЕТИЧЕСКОГО” ПАСПОРТА
Год рождения Идентификационный номер Национальность -
Совершенно секретно
Тестирование наследственной
“предрасположенности”
Кариотип
Досимптоматическая диагностика
1. Нейродегенеративные заболевания
:
HD ; SCA1; DRPLA; AR ; SCA2;
MP1;
2.Семейный рак молочной железы:
BRCA1; BRSA2
3.Семейный аденоматозный полипоз
(FAP)
APC
4.Болезнь Альцгеймера:
PS-1 ; PS-2.
5.Прочие
Диагностика гетерозиготного
носительства :
Муковисцидоз;
Миодистрофия Дюшенна;
Гемофилия А;
Фенилкетонурия;
Адрено-генитальный синдром;
Спинальная мышечная атрофия.
Геномная дактилоскопия
vWF 5; ApoB ; AR9 HPRT ;
STRX1 ; HLA
МЕДИКО –ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ
ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ВРАЧА И ПАЦИЕНТА
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Бронхиальная астма: GSTM1; GSTT1
Эндометриоз: GSTM1; NAT-2
Остеопороз - VDR 3; COL1A1;CALCR
Хронический обструктивный бронхитmEPHX, CFTR.
Рак легкого- GSTM1 ; GSTT1 ;NAT-2;
CYP1A1; p53-6; p53-16; p-53-72;
p53-6; p53-16; p-53-72;
Рак простаты - AR;p53-6;p53-16;p-53-72;
Рак молочной железы- GSTM1;GSTT1;
GSTPi; L-MYC;NAT-2; CYP1A1;
CYP17; CYP19; p53-6; p53-16; p-53-72
Рак толстой кишки: GSTM1; GSTT1:NAT-2;
Диабет I -HLA DR и DQ (DR3 и DR4)
Mic-A; VDR-3;
Ишемическая
болезнь сердца - ApoE;
MTHFR; ApoC; PON; FV; FVII; ACE
Гипертоническая болезнь-AGT; PAI1;
АСЕ, ANT
Перидонтоз - IL-1A(4845)+; IL-1B (3954)
Алкоголизм - DRD3; DATI
Наркомания - DRD2A; DRD2
Наследственная тромбофилия-FV
Устойчивость к ВИЧ инфекции - 32delCCR5/+
ВАРИАНТ «ГЕНЕТИЧЕСКОЙ КАРТЫ
РЕПРОДУКТИВНОГО ЗДОРОВЬЯ»
Год рождения Национальность(2)
Кариотип
(5)
(1)
Медико-генетическое
консультирование
супружеской пары
(3)
Диагностика
гетерозиготного
носительства :
• Муковисцидоз;
• Миодистрофия
Дюшенна;
• Гемофилия А;
• Фенилкетонурия;
• Адрено-генитальный
синдром;
• Спинальная
мышечная
атрофия.
(4)
СВЕДЕНИЯ О СУПРУГЕ:
1. Кариотип (2);
2. Тесты на гетерозиготное
носительство мутаций
наиболее частых моногенных
болезней (3);
КОНСУЛЬТАЦИИ ГЕНЕТИКА и АКУШЕРА;
ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ВРАЧА И БЕРЕМЕННОЙ,
ВЫРАБОТКА ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Тестирование наследственной
“предрасположенности” :
Нерасхождение хромосом в мейозе
-Bub-1, MTHFR; MTTR.
Привычное невынашивание :
GSTM1; GSTT1 ;GSTPi.
Гестозы ACE, eNOS; GP IIIa;,GSTM1
GSTPi; MTHFR; PAI-1; PON 1.
Варикозная болезнь: GP-IIIa; FV;
MTHFR; APC.
Прогноз фето-плацентарной
нелостаточности -MTHFR; MTTR;
Дефекты нервной трубки MTHFR; MTTR;
Диабет I - HLA DR и DQ (DR3 и DR4),
Mic-A; VDR-3
Чувствительность к
цитомегаловирусной инфекции:
Cmv1
Устойчивость к ВИЧ инфекции
32delCCR5/+
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ КАРТА
СПОРТСМЕНА
Мышечная сила
NR3C1;VDR-3;IGF-2,
GDF-8;RB-1
Антропометрические данные:
ADRA2B;CDKN1A,MYOD1,CYP
19;COMT; MC4R
(V103I)
Гены физической активности:
DRD2;ACE;CASR;LEPR;CYP19A1
Выбор вида спорта :
стайер
спринт
PPARA 2578 С/С
G/G
ACE I/I
D/D
ACN-3
Ограничения занятием
спортом:
GK;AMPD1;SGCG;
MTCO,
каналы GPIIIa,K,Na-
СЕКВЕНИРОВАНИЕ ДНК С ПОМОЩЬЮ НАНОПОР
«НАША НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ - НАШЕ БУДУЩЕЕ -реализция потенциала генетики в системе
здравоохранения»
« White Paper to UK Parliament
June 2003
•
•
•
•
•
Переориентирование всего здравоохранения на
основе
достижений генетики и Программы «Геном
человека»
Создание центров подготовки консультантов по
медгенетике
Создание центров по обучению медгенетике всего
медицинского персонала
Дополнительное финансирование генетических
лабораторий
Поддержка исследований по фармакогенетике, генной
терапии и предиктивной медицине
Приоритеты здравоохранения
в постгеномную эру
ГЛАВНОЕ - популяционные исследование
ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНЫЕ ЭТАПЫ ВНЕДРЕНИЯ:
1. Понимание роли генетических факторов в
здоровье популяции
2. Клинические исследования функционально
неблагоприятных полиморфизмов
3. Предиктивное тестирование в семьях
высокого риска
4. Предиктивное индивидуальное
(рандоминизированное) тестирование
ГЕНЫ ВСЕХ БРИТАНЦЕВ ЗАНЕСУТ В БАНК
ДАННЫХ
«В UK начинается создание банка данных,
который будет содержать генетическую
информацию 500 000 человек в возрасте 45-69
лет.
Биобанк - самый крупный проект, направленный
на изучение диабета, рака, болезни Альцгеймера,
сердечно-сосудистых заболеваний.
Первоначальное финансирование проекта 45
миллионов фунтов стерлингов. Этот проект
может стать началом новой эры в медицине.
Правительство принимает активное участие в
работе над проектом и будет тщательно
контролировать результаты»
Mednovosti.ru
Главная цель предиктивной
медицины - научить человека
жить в гармонии со своими
генами
(Е.В.Баранова, 2000)
ВЫВОДЫ
• Расшифровка генома человека привела к возникновению предиктивной
медицины, особенностями которой являются профилактическая и
индивидуальная направленность
•
Генетической оценке индивидуального риска МФЗ должны предшествовать
популяционные исследования, клинические наблюдения и анализ
полиморфизмов соответствующих генов в семьях высокого риска
•
Гены предрасположенности – генные сети – составляют генетическую основу
мультифакториальных заболеваний
• Разработаны эффективные автоматические методы генетического
тестирования, позволяющие проводить массовые популяционные
исследования генетических полиморфизмов
•
Тестирование генов предрасположенности позволяет создать базу ДНКданных - индивидуальный генетический паспорт (ГП)
• Предиктивная медицина - профилактическая медицина здорового человекамедицина XXIго века.
• Задача предиктивной медицины сегодня – помочь человеку жить в гармонии
со своими генами
рождение
Внутренние и внешние
препятствия на тропинке
жизни сокращают длину
индивидуального пробега
Школа
• Продукты генов
институт
предрасположенности
супружество
Профессиональная
карьера
70 лет
120 лет
рождение
Узкая, извилистая тропинка на гребне
жизни с многочисленными барьерами
и критическими периодами
школа
институт
супружество
Генетический
паспорт –
лучший
навигатор
профессиональная карьера
Естественный
предел жизни около 125 лет