Окислительные сочетания - Институт органической химии им. Н

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского
Российской академии наук
Реакции сочетания, ставшие надежными
инструментами органического синтеза
С-С Кросс-сочетание
Реакции Сузуки, Стилле, Хияма,
Негиши, Кумада и др.
Реакция Хека
С-O, C-N, C-P, C-S сочетание
Реакции Ульмана,
Реакция Чана-Лэма
Бухвальда-Хартвига и др.
Нуклеофильное замещение:
Направление реакции определяется
специально введенными
функциональными группами
• Дополнительные стадии синтеза
(введение X, M)
• Образование отходов
2
Окислительное кросс-сочетание
(Cross-dehydrogenative coupling)
3
Сочетание без применения уходящих функциональных групп за счет
селективной активации связей С-H и Гетероатом-H
• Повышение атомной эффективности
• Минимизация отходов
• Минимизация количества стадий синтеза
• Сложно обеспечить селективность
• Сложно предсказать результат реакции
• На данный момент сильно ограничен круг пригодных субстратов
4
Окислительное C-O сочетание
С-С
(наиболее изучено)
C-O
С-N
C-P
C-S
Окислительное C-O сочетание остается
одним из наименее изученных.
Число публикаций по
окислительному C-O
сочетанию в год:
обычно один из реагентов
простейшее соединение в большом
избытке
60
50
40
30
20
10
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
0
5
Принципы C-O сочетания
• Нуклеофильное
замещение
• Большинство
реакций
окислительного C-O
сочетания
• Аналоги реакций
Ульмана и
Бухвальда-Хартвига
• Реакция Чана-Лэма
• Окислительное C-O
сочетание с
применением
направляющих групп
Ограничен круг Oэлектрофилов:
• Ацилпероксиды
• Нитрозокарбонильные
интермедиаты
Реакции селективного C-O
сочетания нестабильных
радикалов крайне редки
Некоторые из наиболее известных типов
O-радикалов
Увеличение реакционной способности, уменьшение стабильности,
более жесткие условия генерирования
6
Биологическая активность соединений с фрагментом
гидроксиламина
Ингибитор
фосфатидилхолин
фосфолипазы C PC-PLCBc
Bacillus cereus
Ингибитор фосфохолин
цитидилтрансферазы
Plasmodium falciparum
Соединения с широким
спектром
антигельминтной
активности
Ингибитор метионин
аминопептидазы
Антималярийные
вещества
Нейропротектор
7
Гиполипидемический
препарат
Ингибитор сигнальных функций щелевых контактов
клеток
Противовоспалительные
вещества
Противовирусные
вещества
Фунгициды
Цели диссертационной работы
Цели диссертационной работы:
• поиск новых реакций окислительного C-O сочетания
• изучение их механизма
• разработка препаративных методов окислительного C-O сочетания
8
9
Впервые осуществлено окислительное C-O сочетание
β-дикарбонильных соединений с оксимами
Стартовые соединения для окислительного C-O
сочетания
10
Влияние окислителя и растворителя
№ Окислитель
Растворитель
Выход
3, %
1
MnO2
AcOH
79
2
KMnO4
AcOH
90
3
Mn(OAc)3•2H2O
AcOH
92
4
Mn(OAc)2/KMnO4 AcOH
92
5
Mn(OAc)3•2H2O
CHCl3
77
6
Mn(OAc)3•2H2O
MeCN
78
7
Mn(OAc)3•2H2O
MeOH
85
8
Mn(acac)3
AcOH
74
9
Fe(ClO4)3•nH2O
MeCN
84
10 Fe(NO3)3•9H2O
MeCN
25
11 Fe(ClO4)3•nH2O
AcOH
<5
12 Fe(ClO4)3•nH2O
EtOAc
14
13 Fe(ClO4)3•nH2O
CHCl3
55
Растворитель
14 Cu(ClO4)2•6H2O MeCN
15 Cu(NO3)2•2.5H2O MeCN
16 Cu(OAc)2•H2O
MeCN
17 (NH4)2Ce(NO3)6 AcOH
18 (NH4)2Ce(NO3)6 MeOH
19 (NH4)2Ce(NO3)6 MeCN
20 Co(OAc)2/O2
AcOH
21 K2Cr2O7
AcOH
22 Pb(OAc)4
AcOH
23 PhI(OAc)2
AcOH
24 BzOOBz
AcOH
25 DDQ
AcOH
26 DIAD
AcOH
№ Окислитель
11
Выход
3, %
45
49
<5
55
17
12
<5
8
<5
<5
<5
<5
<5
Разработка препаративных методов окислительного
C-O сочетания оксимов с β-дикарбонильными
соединениями
Оптимизация условий окислительного C-O сочетания:
• Окислитель
• Растворитель
• Температура,
• Время реакции
Разработаны 3 препаративные методики:
12
Продукты сочетания β-дикарбонильных соединений с 13
оксимами
Окислитель: a) KMnO4
b) Mn(OAc)3•2H2O
c) Mn(OAc)2•4H2O / KMnO4
Продукты сочетания β-дикарбонильных соединений с 14
оксимами
Окислитель: a) KMnO4
b) Mn(OAc)3•2H2O
c) Mn(OAc)2•4H2O/KMnO4
15
Впервые осуществлено окислительное C-O сочетание
β-дикарбонильных соединений и их гетероаналогов с
N-гидроксиамидами и N-гидроксиимидами
16
Влияние окислителя
№
Окислитель
Выход
№ Окислитель
3, %
Выход
3, %
1
KMnO4
39
9
Cu(OAc)2
<5
2
MnO2
46
10 Mn(OAc)2cat. / (NH4)2S2O8
<5
3
Mn(OAc)3
87
11 Co(OAc)2cat. / O2
41
4
Co(OAc)2cat. / KMnO4
80
12 Co(OAc)2cat. / (NH4)2S2O8
37
5
(NH4)2Ce(NO3)6
74
13 Co(OAc)2cat. / H2O2 34%aq.
35
6
Fe(ClO4)3 (MeCN, 80 °C)
73
14 MCPBA
<5
7
Pb(OAc)4
12
15 BzOOBz
<5
8
Co(OAc)2cat. / Pb(OAc)4
61
16 (NH4)2S2O8
<5
Разработка препаративных методов окислительного 17
C-O сочетания N-гидроксиимидов и N-гидроксиамидов
β-дикарбонильными соединениями и их
гетероаналогами
Оптимизация условий окислительного C-O сочетания:
• Окислитель
• Растворитель
• Температура,
• Время реакции
Разработаны 2 препаративные методики:
Синтезированные из β-дикетонов и кетоэфиров
продукты сочетания
Окислитель Mn(OAc)3•2H2O
b Окислитель Co(OAc)
2cat./KMnO4
a
18
2-замещенные малоновые эфиры, малононитрилы и
циануксусные эфиры в реакции сочетания
19
Вероятный путь обнаруженной реакции
окислительного C-O сочетания
ЭПР мониторинг:
aN = 4.7 G
g = 2.0073
ЭПР мониторинг:
aN = 28.4 G
g = 2.0047
20
Окислительное сочетание N-гидроксифталимида с
алкиларенами и родственными соединениями
21
Окислительное сочетание N-гидроксифталимида с с
толуолом под действием различных окислителей
Опыт Окислитель
Растворитель
1
Ацетон, AcOH или 20-25
(NH4)2Ce(NO3)6
Температура, °С Выход 2, %
65-80
CH2Cl2 / H2O
2
(NH4)2Ce(NO3)6
AcOH
60
40
3
Pb(OAc)4
AcOH или CHCl3
20-60
36-40
4
PhI(OAc)2
MeCN или AcOH
20-60
45-62
5
Mn(OAc)3•2H2O
AcOH
60
45
6
KMnO4
AcOH
60
54
7
Fe(ClO4)3
MeCN
60
14
8
Cu(ClO4)2•6H2O
MeCN
60
0
9
Co(OAc)2/ t-BuOOH
AcOH
60
0
10
Co(OAc)2/ O2
AcOH
60
11
22
Синтезированные O-замещенные производные Nгидроксифталимида из алкиларенов и родственных
соединений
1, 80%
2, 75%
4, 70%
5, 63%
10, 65%
6, 52%
8, 53%
7, 56%
9, 35%
3, 76%
11, 37%
12, 50%
13, 51%
23
Механизм окислительного сочетания алкиларенов с
N-гидроксифталимидом
CAN = (NH4)2Ce(NO3)6
24
Основные результаты работы
25
• Обнаружено новое
семейство реакций
окислительного C-O
сочетания
• Предложены и
экспериментально
обоснованы
радикальные
механизмы
осуществленных
реакций
• Разработанные методы
окислительного
сочетания позволили
получить широкий
структурный ряд новых
потенциально
биологически активных
соединений
Список публикаций
1. Terent’ev A.O., Krylov I.B., Sharipov M.Y., Kazanskaya Z.M., Nikishin G.I. Tetrahedron.
2012, 68, 10263-10271.
2. Terent’ev A.O., Krylov I.B., Timofeev V.P., Starikova Z.A., Merkulova V.M., Ilovaisky A.I.,
Nikishin G.I., Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 2375-2390.
3. Krylov I.B., Terent’ev A.O., Timofeev V.P., Shelimov B.N., Novikov R.A., Merkulova V.M.,
Nikishin G.I., Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 2266-2280.