клонидина гидрохлорид

Лекция 5
Лекарственные средства из
группы производных
пятичленных гетероциклов
Старший преподаватель В.И. Гнидец
ПЛАН
1. Получение, свойства, анализ, применение,
условия хранения лекарственных препаратов
производных имидазола.
2. Получение, свойства, анализ, применение,
условия хранения лекарственных препаратов
производных имидазолина.
Лекарственные
средства
–
имидазола
Имидазол
(1,3-диазол)
–
гетероцикл с двумя атомами
положениях 1,3:
3
4
N
2
1N
H
5
производные
пятичленный
Нитрогена в
По своим свойствам гетероатомы Нитрогена
неравноценны и вносят различный вклад в
образование
делокализованного
электронного облака. Атом Нитрогена в
положении 1 называется ”пиррольным” и его
пара электронов находится в сопряжении с
двойными
связями
при
образовании
ароматического цикла, Поэтому атом
Гидрогена в положении 1 приобретает
некоторую
подвижность,
обусловливая
слабые кислотные свойства.
Гетероатом
Нитрогена
в
положении
3
–
”пиридиновый”, это центр основности, так как пара
электронов локализована на атоме Нитрогена.
Имидазол
(температура
плавления
90
С,
температура кипения 256 С) – амфотерное
соединение, образующее соли и с сильными
кислотами
и
с
щелочными
металлами.
Наличие в молекуле имидазола кислотной
иминогруппы* –NH (*имины – насыщенные
гетероциклы с группой –NH в кольце) и основного
атома Нитрогена –N= является причиной
образования междумолекулярных ассоциатов за
счет водородных связей:
N
.
.
.
N
NH
.
.
.
N
NH
NH
Следствием такой ассоциации является быстрый
междумолекулярный обмен атомами Гидрогена
(“быстрая
таутомерия”,
”прототропная
таутомерия”), что делает положения 4 и 5
равноценными:
4
3
N
1
CH3
2
1N
H
5
H
5
N
2
CH3
4
N
3
Свойства имидазола
Имидазол проявляет ароматические свойства.
Вступает в реакции с солями диазония, нитруется,
сульфируется только в кислой среде в положении
4(5); галогенирование происходит в щелочной среде
в положении 2, в кислой среде – в положении 4(5).
Легко алкируется и ацилируется по иминному
(пиррольному) атому Нитрогена; при
взаимодействии с растворами сильных щелочей и
пероксидами происходит раскрытие цикла.
Катализирует гидролиз трудно омыляющихся
эстеров и амидов карбоновых кислот.
Получают
имидазол
взаимодействием
глиоксаля
(оксалатного
альдегида
) с аммиаком NH3 и формальдегидом НСНО.
К производным имидазола относятся такие
лекарственные
препараты:
мерказолил,
метронидазол.
Частично
гидрированный
имидазол
в
положениях
4,5
(4,5-дигидроимидазол)
называют имидазолин.
Имидазолин (температура плавления 40 С) может
существовать в нескольких таутомерных формах:
3
4
N
2
1N
H
5
H
N
N
N
N
H
H
Имидазолин (температура плавления 40 С) может
существовать в нескольких таутомерных формах:
Это сильное основание, с растворами щелочей
реагирует с раскрытием цикла; при дегидрировании
в присутствии Ni-катализатора при 350–400 С
образует имидазол. Получают пропусканием N,N’диформилэтилендиамина над силикагелем при 400–
600 С.
Имидазолин – это структурный элемент молекул таких
препаратов, как: нафтизин (син. санорин),
ксилометазолин (син. галазолин), клонидина
гидрохлорид (клофелин).
Конденсированный цикл имидазола с бензеном –
бензимидазол –
лежит
в
основе
структуры
молекулы
спазмолитического
средства
бендазола
гидрохлорида (дибазола).
N
N
H
Клонидина гидрохлорид
Clonidini hydrochloridum
Клофелин (N)
Clophelinum
CLONIDINE HYDROCHLORIDE
Катапресан
Гемитон
C9H10Cl3N3
М. м. = 366,6 г/моль
Химическое
название:
дихлорфенил)амино]-2-имидазолина
гидрохлорид.
2-[(2,6-
Cl
4
2
N3
3
1
.
4
NH
2
5
NH
1
6
Cl
5
HCl
Клонидина гидрохлорид содержит не менее
98,5 % и не более 101,0 % 2-[(2,6дихлорфенил)амино]-2-имидазолина
гидрохлорида, в пересчете на сухое
вещество.
Свойства
Описание. Кристалический порошок белого
или почти белого цвета.
Растворимость. ГФУ и др. л-ра. Растворим в
воде Р и 96 % спирте Р, практически
нерастворим в хлороформе Р и эфире Р. рН
водного раствора 4,0–5,0.
Идентификация
А. УФ-спектроскопия
В. ИК-спектроскопия
С.
Тонкослойная
хроматография
с
использованием тонкого слоя силикагеля
D. Реакция (а) на хлориды
AgNO3 + КлонидинHCl = AgCl↓ +
КлонидинHNO3
AgCl + 2NH4OH = [Ag(NH3)2]Cl + 2H2O
[Ag(NH3)2]Cl + 2HNO3 → AgCl↓ +
2NH4NO3
Испытания на чистоту
1. Прозрачность раствора. Раствор S (раствор субстанции в
воде, свободной от карбон(IV) оксида , Р) должен быть
прозрачным.
2. Цветность раствора. Окрашивание раствора S не должно
быть более интенсивным, чем определенный эталон.
3. рН. От 4,0 до 5,0. Измеряют рН раствора S.
4. Сопутствующие примеси полупродуктов синтеза
определяют методом тонкослойной хроматографии,
используя тонкий слой силикагеля G Р.
Испытуемый раствор – раствор субстанции в метаноле
СН3ОН, раствор сравнения – раствор ФСО клонидина
гидрохлорида в метаноле, система растворителей – кислота
ацетатная ледяная Р – бутанол Р – вода Р (10:40:50).
Пластинку сушат на воздухе и обрабатывают раствором
калий йодбисмутата K[BiI4], а затем сразу – раствором
натрий нитрита NaNO2.
На хроматограмме испытуемого раствора
любое пятно, кроме основного, не должно
быть более интенсивным, чем пятно на
хроматограмме раствора сравнекния.
5. Потеря массы при высушивании. Не более
0,5 %. 1,00 г субстанции сушат при
температуре от 100 C до 105 C.
6.
Сульфатная зола. Не более 0,1 %.
Определение проводят с 1,0 г субстанции.
7. N. Остаточные количеста органических
растворителей.
Количественное определение
Алкалиметрия спиртового раствора (по связанной
HCl)
КлонидинHCl + NaOH  Клонидин + NaCl +
Н2О
(экстрагируют спиртом)
Em (C9H10Cl3N3) = M. м.
2. Аргентометрия (по связанной HCl).
а) Метод Мора.
КлонидинHCl + AgNO3 = КлонидинHNO3 +
AgCl↓
2AgNO3 + K2CrO4 = Ag2CrO4↓ + 2KNO3
Еm (C9H10Cl3N3 )= М. м.
б) Метод Фольгарда, обратное титрование.
КлонидинHCl + AgNO3  КлонидинHNO3
+ AgCl↓
AgNO3 + NH4SCN =
AgSCN + NH4NO3
3NH4SCN + (NH4)Fe(SO4)2 = Fe(SCN)3 +
2(NH4)2SO4
Еm (C9H10Cl3N3 )= М. м.
3. Ацидиметрия, неводное титрование
СН3СООН + HClO4  СН3СООН2+ ClO4–
H
H
Cl
N+
2
.
NH
N+
_
+
HCl CH3COO + 2CH3COOH2
2
.
NH
HCl + 4CH3COOH
NH
NH
Cl
Cl
H
Cl
N
.
NH
2
Cl
HCl
Hg(CH3COO)2
Cl
N+
_
2
NH
NH
CH3COO
+ HgCl2
NH
Cl
H
N+
2
H
Cl
.
NH
NH
2
HCl + 2 ClO4
_
Cl
N+
2
.
NH
NH
Cl
Cl
_
HCl ClO4
В общем процесс титрования можно представить
таким суммарным уравнением:
+ HgCl2 + 2 CH3COOH
Cl
Cl
NH
NH
.
NH
2
N
Cl
HCl + Hg(CH3COO)2 + 2HClO4
NH
2
CH3COOH
.
N+
H
Em (C9H10Cl3N3) = М. м.
Cl
HCl ClO4 +
_
Хранение
Порошок клонидина гидрохлорида – список
наркотических и ядовитых веществ,
лекарственные
формы
–
список
сильнодействующих веществ. В плотно
укопоренном контейнере, в защищенном от
света месте.
Применение. Гипотензивное средство.
Клонидина
гидрохлорид
влияет
на
нейрогенную регуляцию сосудистого тонуса.
Имеет
выраженный
седативный
и
анальгезирующий эффект.
Применяют при различных формах гипертонической
болезни по 0,075 мг 2–4 раза в день. При
гипертонических кризисах и высоком давлении,
когда таблетки не дают эффекта, вводят
внутримышечно, подкожно или внутривенно по 0,5–
1 мл 0,01 % раствора (вводят медленно в течение 3–
5 минут). Парентеральное введение препарата
должно проводиться только в стационарах.
Формы выпуска: таблетки по 0,075 мг и 0,15 мг,
раствор для иньекций 0,01 % по 1 мл; 0,125 %, 0,25
% и 0,5 % растворы как глазные капли для лечения
глаукомы под названием “Изоглаукон” (снижает
внутриглазное давление).
Важаня особенность клофелина – способность
уменьшать
проявления
опийной
и
алкогольной абстиненции (уменьшается
чувство
страха,
постепенно
проходят
сердечно-сосудистые и др. нарушения, так
как блокируются 2–адренорецепторы.
Препарат эффективен в очень малых дозах,
которую подбирают индивидуально.
Лечение препаратом необходимо прекращать,
постепенно уменьшая дозу (иначе может
наступить гипертонический криз – “симтом
отмены”.
Во время лечения клофелином запрещается
употребление спиртных напитков. Не
рекомендуется
принимать
вместе
с
антидепрессантами
(уменьшение
гипотензивного действия) и с большими
дозами
нейролептиков
(усиление
седативного эффекта).
Отпускать все лекарственные формы
клофелина только по рецепту врача и
применять строго по медицинскому
назначению.
Бендазола гидрохлорид
Bendazoli hydrochloridum
Bendazole*
Bendazole hydrochloride
Дибазол
Dibazolum
C14H12N2HCl
М. м. = 244,73 г/моль
Химическое название: 2-бензилбензимидазола
гидрохлорид или 2-(фенилметил)-1нбензимидазола гидрохлорид.
Бендазола гидрохлорид содержит не менее 99,0
% 2-бензилбензимидазола гидрохлорида, в
пересчете на сухое вещество.
N
N
H
CH2
.
HCl
Получение
Конденсация
о-фенилендиамина
с
фенилацетатной
кислотой
(или
ее
производными
–
амидом,
эстером)
с
образованием основания бендазола, которое
обработкой рассчитанного количества хлоридной
кислоты HCl превращают в соль:
NH2
O
+
N
C
CH2
NH2 HO
_2H O
2
HCl
N
H
N
N
H
CH2
.
HCl
CH2
Свойства
Описание. Белый или белый со слегка
сероватым или желтоватым оттенком
кристаллический порошок, горько-соленого
вкуса.
Гигроскопичен.
Температура
плавления 182–186 С (в пределах 3 С).
Растворимость. Трудно растворим в воде (в
отличие от других солей HCl органических
оснований) и хлороформе, легко растворим в
спирте, мало растворим в ацетоне,
практически нерастворим в эфире.
Растворы имеют кислую реакцию (рН = 2,8–
3,5) и должны применяться в подогретом
виде, так как при охлаждении они мутнеют
вследствие выпадания в осадок дибазолоснования.
Растворы дибазола можно стерилизовать при
100 С в течение 30 минут.
Идентификация
1. Реакция с раствором йода в среде
хлоридной
кислоты
(наличие
гетероциклических атомов Нитрогена)
N
+ 3J2 + 2H+
2
N
H
CH2
HCl
N
2
. J2 . HJ
N
H
CH2
2. Реакция на хлорид-ионы после осаждения
дибазол-основания раствором аммиака
БендазолHCl + NH4OH  Бендазол + NH4Cl
+ H2O
AgNO3 + NH4Cl = AgCl↓ + NH4NO3
AgCl + 2NH4OH = [Ag(NH3)2]Cl + 2H2O
[Ag(NH3)2]Cl + 2HNO3 → AgCl↓ +
2NH4NO3
3. Реакция с раствором щелочи
БендазолHCl + NаOH  Бендазол + NаCl +
H2O
Испытание на чистоту
1. Спeцифическая
примесь
офенилендиамина.
Отсутствие
этой
примеси (одного из исходных веществ при
синтезе) определяют по реакции с
феррум(ІІІ) хлоридом FeCl3 в среде
хлоридной кислоты HCl; не должно
возникать розового окрашивания.
2. Общие примеси тяжелых металлов – в
пределах эталона.
Количественное определение
1. Ацидиметрия, неводное титрование
N
2
+ 2HClO4 + Hg(CH3COO)2
N
CH3COOH
. HCl
CH2
H
+
N H
2
N
CH2
.
_
ClO4 + HgCl2 + 2CH3COOH
H
Em (C14H12N2HCl) = М. м.
2. Алкалиметрия в присутствии органического
растворителя (по связанной HCl)
БендазолHCl + NаOH  Бендазол + NаCl + H2O
Em (C14H12N2HCl) = М. м.
Хранение.
Список
сильнодействующих
веществ. В плотно укопоренном контейнере,
в защищенном от света и влаги месте.
В. р .д. внутрь 0,05 г
В. с .д. внутрь 0,15 г
Применение.
Спазмолитическое
и
гипотензивное
средство.
Это
синтетический
аналог
папаверина.
Проявляет стимулирующее действие на
функцию спинного мозга, умеренную
иммуностимулирующую активность.
Применяют при спазмах кровоносных
сосудов и гладкой мускулатуры (язвенная
болезнь желудка, спазмы кишечника), а
также при лечении нервных болезней,
остаточных явлений полиомиомиелита,
периферического
паралича
лицевого
нерва и др.
Назначают в/в, в/м 3–4 мл 1 % раствора или
6–8 мл 0,5 % раствора (0,03–0,04 г). Внутрь
принимают по 0,02–0,05 г 2–3 раза в день за
2 часа до еды или через 2 часа после еды.
Не рекомендуют принимать препарат людям
пожилого возраста, так как гипотензивных
эффект повязан с уменьшением сердечного
выброса и возможно ухудшение показателей
электрокардиограммы.
Формы выпуска: таблетки по 0,02; 0,002; 0,003,
0,004 г; 0,5 % и 1 % раствор в ампулах по 1, 2 и 5
мл.
Выпускается ряд комбинированных препаратов.
“Папазол” (таблетки с папаверина гидрохлоридом);
”Андипал” (смесь анальгина, дибазола, папаверина и
фенобарбитала);
”Теодибаверин” (теобромин, папаверин, дибазол).
Имеются готовые таблетки дибазола и фенобарбитала
по 0,025 г, дибазола – 0,03 г, теобромина –0,25 г,
платифиллина – 0,003 г.
Мерказолил
Тиамазол*
Mercazolilum
Мерказол
С4Н6N2S
М. м. = 114,17 г/моль
Не менее 98,0 %
Химическое
название:
1-метил-2меркаптоимидазол.
Впервые мерказолил получили в 1889 г. Воль и
Марквальд.