molbiol2-3_spring_2013

Биология старения
Biology of Aging

Болезни старения –
Назовите примеры
Ответ

Рак, остеопороз, потеря слуха,
макулярная дегенерация и
другие глазные заболевания
такие как катаракты, диабет II,
болезнь Альцгеймера и др.
нейродегенеративные
заболевания, атеросклероз,
ведущий к сердечно-сосудистым
заболеваниям
3
Что такое старение?
Старение – Нормальный, необратимый процесс
развития живого организма во времени
У человека, процессы, ведущие к старению
начинаются уже в период созревания (16-18 лет),
и их скорость увеличивается после 30 лет.
Другой феномен –
Возрастные болезни (и патологии) – Болезни, частота
которых увеличивается в пожилом возрасте.
Интерес к изучению
старения?
Измерение параметров старения
Biology of Aging
1.
Почему все живые организмы стареют?

2.
Почему разные виды стареют с различной скоростью?

3.


Free radical theory
Glucose cross-linking theory
Telomere theory
Что может быть сделано, чтобы замедлить процесс
старения?



5.
Evolutionary theory of aging
Какие основные теории объясняют процесс старения?

4.
Maintenance and repair theory
Caloric restriction
Dietary supplements
Exercise
Как можно поддерживать высокий уровень когнитивных
функций даже в пожилом возрасте?
7
1. Почему все живые
организмы стареют?
Maintenance and repair theory….
Каждый вид имеет свой отпущенный ему срок
 Мыши:
2 года
 Собаки: 11 лет
 Люди: 75 – 80 лет
 Черепахи: > 30 лет
 Попугаи: > 75 лет
 Rockfish: >150 years
 Bristle cone pine trees: >5000 years
http://en.wikipedia.org/wiki/Bristlecone_pine
 Rock fish vs. other fish
http://www.vanaqua.org/conservationinaction/rockfish/magni
8
ficent.htm

Поддержка и ремонт - энергетически дороги
 Но
и размножение тоже
 В процессе эволюции, процессы, замедляющие
старение полезны только в периоды отсутствия
размножения, например – при голодании

У большинства видов, количество энергии,
направленной на поддержание и «ремонт» со
временем уменьшается
 Конечный
результат - старение
9
Теория простого
изнашивания



Старение просто результаты
накопленных повреждений,
таких как оксидативный стресс,
повреждение молекул,
накопление вредных веществ.
Примеры у человека?
Однако, даже у человека
существуют природные
регенеративные способности...
10
2. Почему разные виды стареют с
различой скоростью?



Запрограммированная теория старения – объясняет
например, почему самки некоторых осьминогов после
разножения перестают питаться и умирают от голода
Теория эволюции (естественный отбор)
 Если организм организм имеет какое-либо преимущество,
которое ему позволяет иметь больше потомства, то гены
такого организма и будут преимущественно передаваться
по наследству
Как естественный отбор влияет на старение?
 организмы, которые живут в опасной окружающей среде
и будут теми, кто стареет быстро, и наоборот
 Материковые опоссумы и опоссумы острова Sapolo
Island
11
Организмы-долгожители –
Некоторые черепахи, рыбы
– например, осетровые

Даже на протяжении долгой
жизни, затраты энергии этих
организмов незначительны,
намного меньшие, чем у
млекопитающих. Кроме того, эти
животные постепенно
увеличиваются в размере даже
после достижения половой
зрелости, что позволяет им
разбавлять стареющие клетки
12
тела новыми.
Запрограммированное
старение – популярная
теория в настоящее время




Organisms are purposely designed and
genetically programmed to age or otherwise limit
life span because the deterioration and life span
limitation
serves an evolutionary purpose.
Aging is an adaptation, a purposeful design
feature resulting from the evolution process.
Aging is the result of a potentially complex active
aging mechanism or “lifespan management
system.” The mechanism could sense external
conditions in order to adapt life span to local or
temporary conditions and could operate by
manipulating the maintenance and repair
functions.
13
3. Теории, объясняющие процесс
старения
a) Теория свободных радикалов…

Кислород, которым мы дышим, медленно нас
убивает


В процессе синтеза АТФ митохондриями в процессе
аэробного дыхания, происходит утечка некоторых
электронов, проходящих через белки-переносчики
электронно-транспортной цепи, и эти электроны
начинают вступать в химические реакции с
молекулами кислорода, что приводит к образованию
т.н. свободных радикалов O2-, (superoxide radicals),
которые образуются, когда кислород приобретает
лишний электрон
Superoxide radicals – очень реактивны и разрушают
14
любую молекулу, вступающую с ними в контакт
Электроннотранспортная цепь
15
16
Свободные радикалы
In general, harmful effects of reactive
oxygen species on the cell are
most often:
 damage of DNA
 oxidations of polydesaturated fatty
acids in lipids
 oxidations of amino acids in
proteins
 oxidatively inactivate specific
enzymes by oxidation of co-factors17

Защиту от радикалов кислорода
дают:



SOD and Catalase
(SOD =
superoxide dismutase)
There are three major families of
superoxide dismutase,
depending on the metal cofactor:
Cu/Zn (which binds both copper
and zinc), Fe and Mn types
(which bind either iron or
manganese), and the Ni type,
which binds nickel.
Vitamins C and E
18
Роль супероксид дисмутазы и
каталазы

SOD converts the superoxide radical to hydrogen peroxide:
SOD-Cu1+ + O2- + 2 H+  H2O2

+ SOD-Cu2+
Catalase deactivates hydrogen peroxide:
2 H2O2  2 H2O + O2

If not deactivated, H2O2 moves to the nucleus of the cell
where iron ions catalyze the production of hydroxyl radicals:
H2O2  2 OH
o

Hydroxyl radical: Via a redox chain reaction it destroys
DNA and most everything around it !!
19
Известные антиоксиданты





Например, резвератрол
Натуральный антимикробный
фенольный компонент,
содержащийся например в
темном винограде
Увеличивает продолжительность
жизни в экспериментах на
мышах, C.elegans, Drosophila, etc
Up-regulate one of the three types
of SOD – MnSOD
Однако, возможные побочные
эффекты ограничивают
20
применение
3. Теории, объясняющие процесс старения
b) Glucose cross-linking theory

Глюкоза постепенно нас убивает: Диабетики
(с высоким уровнем глюкозы в крови или из-за недостатка
регулирующего метаболизм углеводов гормона инсулина,
или из-за невосприимчивости к нему) стареют раньше

Глюкоза образует кросс-линки с белками,
делая их менее эластичными
• Например, пережаренное мясо
• Это влияет на: Глаза, легкие, кожу, кровеносные
сосуды, и.т.д.
• с) Теломеры
21
Теломеры
(ТТАGGG)n
Концевые участки хромосом.
Теломерные участки хромосом
характеризуются отсутствием
способности к соединению с
другими хромосомами или их
фрагментами и выполняют
защитную функцию.
22
Теломерная теория
старения


Если клетка не имеет активной теломеразы,
как преимущественное большинство
соматических клеток, при каждом делении
клетки размер теломер сокращается, потому
что ДНК-полимераза не способна
реплицировать концы молекулы ДНК. Тем не
менее, вследствие данного явления теломеры
должны укорачиваться весьма медленно — по
несколько (3-6) нуклеотидов за клеточный
цикл.
В культуре клеток, этот предел – 50-52
деления, сокращение же в результате
деления всего на 300 п.о. На самом деле,
нужно – гораздо больше
23

В настоящее время предложена
эпигенетическая теория старения,
которая предполагает, что эрозия
теломер ускоряется в десятки и сотни
раз из-за рекомбинаций в их ДНК,
вызванных функционированием
клеточных систем репарации ДНК.
Активность данных систем
инициируется повреждением ДНК,
обусловленном прежде всего
дерепрессирующимися с возрастом
мобильными элементами генома, что
и предопределяет старение как
биологический феномен
24
Эпигенетическая
теория старения
Не исключено, что рекомбиназы
транспозонов могут непосредственно
инициировать подобные
рекомбинации. В результате
протяженные участки теломерной ДНК
преобразуются в кольца и теряются, а
теломеры укорачиваются на длину
утраченной кольцевой ДНК. Данный
процесс ускоряет утрату теломерной
ДНК в десятки раз, а последующий
апоптоз большинства клеток и
предопределяет старение как
25
биологическое явление.
Транспозоны


Transposons are sequences of
DNA that can move or transpose
themselves to new positions within
the genome of a single cell. The
mechanism of transposition can be
either "copy and paste" or "cut and
paste".
Встречаются ретротранспозоны
и ДНКовые транспозоны
26
Транспозоны и другие
мобильные элементы




Встречаются во всех группах
организмов
Большинство считается
бесполезными ДНКовыми
паразитами
Возможно даже ДНКовые
транспозоны имеют общего
предка с вирусами
Механизм интерференции РНК у
эукариот развился как раз для
27
борьбы с такими элементами
Другие теории
старения


Накопление мутаций в ДНК,
ведущее в конечном итоге к
апоптозу все большего числа
клеток
Особенно чувствительна мтДНК
28
Теория ограничения
калорий
Temporary increase in lifespan
would help a group survive a
famine – эволюционное
преимущество
 Suggests an active aging
mechanism that can sense the
caloric conditions and adjust life
span in response.
 Efforts also underway to develop a
“mimetic” that would simulate the
biochemical effect of caloric estriction
without restricting calories.

29
Другие факторы старения
Генетические факторы – прогерия и подобные
синдромы, вовлекающие молекулы,
взаимодействующие с ДНК.
Нарушения функции митохондрий
Гормональные нарушения
Ослабление иммунной системы
Накопление стареющих клеток
Harrison on Line
4. Что может быть сделано, чтобы
замедлить старение?

Caloric restriction
Исследования на многих видах млекопитающих
показали, что это увеличивает продолжительность
жизни.
Caloric restriction (CR) extends the lifespan of most mammalian
species, delays the onset of multiple age-related diseases, and
attenuates both the degree of oxidative damage and the associated
decline in physiological functions.

Dietary supplements

Например, содержащие анти-оксиданты:

Exercise
Исследования на мышах http://blog.nimdiet.com/2011/02/regular-exercise-can-
31
5. How can high levels of cognitive
function be maintained as we age?
Умственная, как и физическая, активность
 Здоровый
образ жизни
 Стресс – что делать?
 Have a flexible personality: Don’t try to change
the things you can’t control
Т.е. Не старайтесь изменить то, что мы не можем
контролировать
32
Обзорная статья
Science. 2010 Apr
16;328(5976):321-6.
Extending healthy life span--from
yeast to humans.
Fontana L, Partridge L, Longo VD.

33
Fig. 1 Experiments on dietary restriction (DR) and genetic or chemical alteration of nutrientsensing pathways have been performed on a range of model organisms.
Published by AAAS
Fig. 3 [Expanded Web version] A model for the conserved nutrient signaling pathways that
regulate longevity in various organisms and mammals.
L Fontana et al. Science 2010;328:321-326
Published by AAAS
Выводы


in mice nutrients increase the level
of IGF-1 (инсулиноподобный
фактор роста 1), which, in turn,
activates pro-aging pathways in
various mammalian cells
Dietary restriction partially
inactivates one or several nutrients
signaling pathways, thereby
causing life-span extension in
model organisms.
36

Подводя итог, по современным
представлениям, клетка стареет в
результате накопления повреждений.
Скорость этого накопления
определяется, в первую очередь,
генетически определёнными
затратами на ремонт и поддержку
клеточных структур, которые в свою
очередь определяются организмом
для удовлетворения своих
экологических потребностей вида.
Долгоживущие организмы имеют
другие затраты (иногда более
длительный метаболизм), что
приводит к более медленному
накоплению повреждений.
37