Анализ сцепления между генными локусами

Генетическое тестирование и
консультации для
практикующих ветеринарных
врачей
Джеральд С. Белл, ДВН
Школа Ветеринарной Медицины Тафтс Каммингс
Н. Грэфтон, Массачусетс,США
Характерная особенность
генетических заболеваний – их
предсказуемость.
Наша роль как ветеринарных
врачей заключается в ранней
диагностике, вмешательстве и
предупреждении.
Генетические болезни
собак
Злокачественные новообразования
Первая по частоте причина смерти
собак, обусловленной болезнями
Наследственная
предрасположенность к раку
опосредуется:
Генами-супрессорами опухолей
Онкогенами
Примеры: waf-1, PTEN, p53, c-kit
Прогрессирующая атрофия
сетчатки (ПАС)
Представлена совокупность наследственных
дегенеративных патологий сетчатки
Самая распространенная форма ПАС –
прогрессирующая дегенерация палочек и
колбочек, результат одиночной мутации у предков
большинства пород
Практически все ПАС считаются аутосомными
рецессивными заболеваниями, за исключением:
Доминантной ПАС (бульмастиффы и мастиффы)
ПАС, сцепленной с Х-хромосомой (самоедские и
сибирские хаски)
Идиопатическая эпилепсия
собак
Группа заболеваний, сопровождающихся
судорожными припадками
Ответственный за заболевания ген пока не
установлен, но анализ родословных
подтверждает участие определенного
рецессивного главного гена у ирландского
волкодава и венгерской короткошерстной легавой
Бельгийский тервюрен: 77% наследственной
предрасположенности определяется вкладом
одного главного гена
Дисплазия тазобедренного
сустава у собак
Гипотиреоз собак
Врожденный аутоиммунный тиреоидит
У 9,84% всех собак выявляются
аутоиммунные антитела
Возрастной диапазон проявления болезни –
2–4 года с пиком в возрасте 4 лет
После разрушения щитовидной железы
уровень аутоиммунных антител к ее ткани
снижается, и собаки переходят в конечную
стадию гипотиреоза
Наследственные пороки сердца
Атопические/Аллергические
болезни кожи
Вывих коленной чашечки
Дисплазия локтевого сустава
Болезнь Виллебранда (ангиогемофилия)
Наследственное нарушение свертывания крови
Выделяют три типа – все аутосомно-рецессивные
Тип I – (слабая степень) бернский зенненхунд,
доберман пинчер, немецкий пинчер, кэрри-блютерьер, манчестерский терьер, папильон, пемброквельш-корги, пудель и многие другие породы
Тип II – (тяжелая степень) немецкий
короткошерстный и жесткошерстный пойнтеры
Тип III – (тяжелая степень) скотчтерьер,
шотландская овчарка
Чувствительность
к лекарствам/ивермектину
Мутации в гене MDR1 (резистентность ко
многим препаратам)
Нефротоксический эффект вызывают:
Ивермектин, лоперамид, винкристин и другие
препараты
Аутосомный рецессивный ген
Генетический тест проводится в
Университете шт.Вашингтон
Генетические болезни
кошек
Поликистозная болезнь почек
Персидские и
гималайские кошки
Аутосомно-доминантное
заболевание
Гипертрофическая кардиомиопатия
кошек породы мейн кун
Аутосомно-доминантное заболевание
Краниолицевой дефект у
бирманских кошек
Другие генетические
болезни кошек
Полидактилия
Дисплазия тазобедренного сустава
Вывих коленной чашки
Доминантная слепота белых кошек
Лизосомные болезни накопления
Пестрые и черепаховые кошки
Черный и рыжий окрасы определяются аллельными
генами в Х-хромосоме
Поэтому сочетание этих окрасов возможно только у
нормальных кошек-самок, но не у котов
Черные пятна у рыжих кошек
Генетический анализ
Формы наследования
Простое (один ген) наследование
Проще контролировать при селекции
Полигенное наследование
Труднее контролировать при селекции
Анализ генотипа:
Прямое определение генов
Тесты, основанные на сцеплении
Анализ фенотипа:
Исследование тазобедренного сустава,
определение аутоиммунных антител к
щитовидной железе, проверка слуха,
ультразвуковое исследование,
особенности поведения, биопсия …
Исследование
генома
собак и кошек
Выявление кандидатных
генов
Позволяет создать прямой
(основанный на выявлении
мутации) генетический тест
Анализ рецессивного заболевания с
помощью полимеразной цепной реакции
(ПЦР)
Нормальный фенотип
Дефектный фенотип
Нормальный ген
Дефектный ген
Анализ сцепления между
генными локусами
Тесты, основанные на
сцеплении гена с маркером
Генетический кроссинговер
в ходе мейоза
Ген заболевания
Сцепленный
маркер
Отцовская
хромосома
Нормальный
ген
Нет маркера
Материнская
хромосома
Ген заболевания
Нормальный
ген
Нет маркера
Ложноотрицательный
результат
Сцепленный
маркер
Ложноположительный
результат
Правильное использование
генетических тестов
Если всех носителей, выявленных с
помощью генетических тестов, исключать
из разведения, это существенно ограничит
генофонд
Не следует решать вопрос об
использовании животного в разведении,
основываясь на результатах тестирования
одного гена
Правильное использование
генетических тестов
В случае выявления дефектного гена у
качественного животного скрещивайте его с
нормальными партнерами и затем заменяйте
родителя–носителя качественным
нормальным потомством
Заводчики собак – хранители
чистоты породы и ее
генофонда
Главное – не навреди
Нужно рекомендовать заводчикам
использовать генетические тесты в
интересах сохранения породы
Наша роль в проведении
генетических регистраций
«Пока мы будем
держать проблемы в
«секрете» мы не
сможем их решить»
Необходимо информировать
заводчиков
о проблемах, возникших
в потомстве их собак
ИНФОРМАЦИОННЫЙ ЦЕНТР ЗДОРОВЬЯ
СОБАК (CHIC)
Животные могут получить сертификат CHIC
на основании прохождения требуемых
генетических тестов, НЕЗАВИСИМО от их
результатов
Чем больше появляется тестов на различные
наследственные болезни, тем выше
вероятность того, что у каждого животного
будут обнаружены какие-то дефектные гены
Создан не для регистрации нормального
здоровья
А для предупреждения о нездоровье
Генетические консультации и
тактика в случаях
генетических болезней
«Просто больше не
вяжите их друг
с другом»
«Вяжите с неродственным
производителем – и тогда,
вероятно,
Вы больше не столкнетесь с
этой проблемой»
«Кастрируйте своих собак и
начните работу с другими»
Заводчики всегда спрашивают,
что нужно сделать, чтобы
сохранить их линии
Цели разведения
Основная цель: сохранить и улучшить
качество породы
Второстепенная цель: контролировать
появление генетических болезней
Не воспроизводить больных животных
Снижать частоту (носительство)
дефектных генов
Контролирование рецессивных генов
С проведением тестов на носительство:
Скрещивайте носителей с генетически
нормальными животными
Заменяйте носителей их генетически
нормальным потомством
Ведите селекцию против носителей
Без тестов на носительство:
Скрещивайте особей высокого
риска с особями низкого риска
Заменяйте особей высокого риска
их потомством, имеющим низкий
риск
Повторите процесс в следующем
поколении
АНАЛИЗ ОТНОСИТЕЛЬНОГО /
РЕКУРРЕНТНОГО РИСКА
Анализ относительного риска
по родословной
Требует подтверждения
рецессивного типа наследования
Нуждается в открытой
регистрационной базе здоровья
Необходима открытость между
заводчиками и владельцами в
отношении диагностики
1.0
1.0
.5
.5
.25
.25
Надписи
.125
.125
Больной
Носитель
Неизвестно
.063
?
Риск заболевания = 0.78%
Риск носительства = 17.97%
Контролирование
доминантных генов
Заменяйте больного животного его
здоровыми сибсами (животными из того же
помета), родителем или ранее полученным
потомством
Идеально было бы вообще не вязать
животных с доминантных дефектным геном,
чтобы не производить новых больных
Контролирование доминантных генов
Больной
Нормальный
Контролирование
Х-сцепленных генов
Следуйте тем же рекомендациям «скрещивать
и заменять», что и для аутосомных
рецессивных генов, но учтите:
Использование здорового производителя
всегда приводит к потере дефектного гена
Самец
Самка
Здоровый
Больной
Неонатальная гибель
Самка облигатный носитель
Контролирование полигенных
заболеваний
Дисплазия тазобедренного сустава
у собак
Полигенные заболевания
характеризуются
пороговыми признаками
Животное оказывается больным только в
том случае, если у него имеется ряд
дефектных генов и их совместное
действие превышает пороговый эффект
Пороговые признаки
7
3
3+1
4+2
5+1
2+3
1+1
0+1
=
=
=
=
=
x
=
X
x
2
3
4
6
6
5
2
1
X
X
X
Для полигенных заболеваний
Попытайтесь разбить
фенотип на отдельные
компоненты, которые могут
достаточно полно отражать
эффект отдельных генов
Диагностика дисплазии
тазобедренного сустава у собак
Клинические признаки
Пальпация с проведением анестезии
или без нее
Рентгенологическая картина
Рентгенологическое определение
растяжения/избыточной подвижности
сустава
Передача признака потомству
X
X
?
X X X
Каждый заводчик должен оценивать
своих производителей и
степень достигнутого
прогресса
Заменяйте носителей здоровым
потомством
С каждым поколением снижайте
частоту (риск) носительства
Программа здорового разведения
Не увеличивайте постоянно число
носителей
Разведение должно быть направлено на
производство качественных, генетически
нормальных животных
Заводчики требуют
объективной информации:
хорошо или плохо
Не бойтесь сообщать
плохие новости своим
клиентам.
Свяжите это с
конструктивным планом
по улучшению разведения