История развития фармакологии

ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ
ФАРМАКОЛОГИИ
Основные закономерности
проникновения лекарственных средств
через биологические мембраны
Барьеры:
 При энтеральном
назначении ЛС барьеры клеток
слизистой оболочки
ЖКТ и
эндотелиальных
клеток сосудистой
стенки;
 При введении в вену шар клеток эндотелия
Механизмы проникновения
лекарственных веществ через оболочки
клеток
Пассивная дифузия
 Облегченная
дифузия

• Фильтрация
• Активный транспорт
• Пиноцитоз
Распределение лекарственных
средств (ЛС)
Размеры молекулы:


высокомолекулярные
ЛС
(гепарин, маннит) остаются в
сосудистом русле
низкомолекулярные ЛС проходят
через поры в стенках капилляров
и попадают в межклеточные
пространства
Степень растворимости в липидах:


Жирорастворимые ЛС проникают через мембраны клеток,
гематоэнцефалический, плацентарный и другие барьеры,
поступают во все органы и ткани
 средства для наркоза, психотропные ЛС
 левомицетин, метронидазол (при менингите)
 тубокурарин, дитилин, метацин - в мозговую ткань не
проникают
Создание депо в жировой ткани (посленаркозная депрессия)
СВЯЗЬ ЛС С БЕЛКАМИ ПЛАЗМЫ КРОВИ
Связь происходит с такими белками:
 альбумины, липопротеины, α1-кислий гликопротеин и
глобулины
 Специфические
белки-носители:
глюкокортикостероиды - транскортин, витамин В12 - транскобаламин,
ионы железа - трансферин, ионы меди - церулоплазмин
Свободная и связанная с
белками формы ЛС находятся в
состоянии динамического
равновесия
Препарат, связанный с белками
плазмы, является
фармакологически
неактивным!
Выборочное распределение ЛС

йод - щитовидная железа синтез тиреоидных гормонов
 гризеофульвин - эпидермис,
кератин - лечение дермато-,
онихомикозов
 цианокобаламин - костный
мозг - синтез эритроцитов

фуросемид - эндолимфа внутреннего уха
ототоксичность
 цефалоридин - клетки эпителия почечных канальцев нефротоксичность
 1% введенных в организм сердечных гликозидов
распределение в сердце
Депонирование лекарственных
средств






екстра- и интрацелюлярные
депо ЛС
в плазме крови и на путях их
выведения из организма
етамбутол - в эритроцитах
тетрациклины - в костной
ткани
ампициллин, бисептол,
нитроксолин, кислота
налидиксова - в почках
средства для наркоза, спирт
этиловый – в жировой ткани
Основные пути биотрансформации
лекарственных препаратов




Окисление: диазепам, пентазоцин
Восстановление: метронидазол,
нитразепам
Гидролиз: левомицетин, новокаин



Рис. Схема молекулы
цитохома P450



І фаза
II фаза
Конъюгация с сульфатом: морфин,
парацетамол
Конъюгация с глюкуроновою кислотой:
тетурам, морфин
Kонъюгация с остатками α аминокислот: кислота никотиновая,
парацетамол
Ацетилирование: сульфаниламиды,
изониазид
Метилирование: унитол, етионамид
Метаболизм в стенке кишечника




изадрин - конъюгация с
сульфатом
гидралазин ацетилирование
леводопа - метаболизм
бактериями кишечника
пеницилин, аминазин метаболизм
неспецифическими
ферментами
Пресистемная элиминация
Пресистемная
элиминация
изъятие
лекарственного средства из общего кровообращения
при первом прохождении через печень (эффект
первого прохождения) - приводит к снижению
биодоступности (и соответственно - биологической
активности) лекарств.
Пропранолол, лабетолол,
аминазин,
ацетилсалициловая
кислота, гидралазин,
изадрин, кортизон,
лидокаин, морфин,
пентазоцин, органические
нитраты, резерпин.
Средства, влияющие на
афферентную иннервацию
Вещества, действующие в
области окончаний афферентных
нервов:
местноанестезирующие
 вяжущие
 обволакивающие
 адсорбирующие
 раздражающие

Местноанестезирующие
вещества
1. Природное соединение эфир
бензоилэкгонина – кокаин
2. Синтетические азотистые
соединения
2.1 Эфирные соединения
(производные ПАБК)
 легко растворимые в
воде: новокаин
(прокаин), дикаин
(тетракаин)
 плохо растворимые в
воде: анестезин
(бензокаин), ортокаин
2.2 Амидные соединения:
лидокаин (ксикаин), тримекаин,
етидокаин (дуранест), прилокаин
(цитанест), артикаин (ультракаин)
Листья коки
СТРОЕНИЕ МЕСТНЫХ
АНЕСТЕТИКОВ
x
I
(CH2)n
II
N
III
I – липофильная ароматическая группа
II – промежуточная алифатическая цепь
III – гидрофильная аминогруппа
R
R
Виды местной анестезии:
терминальная
 проводниковая
 инфильтрационная

Терминальная анестезия
При терминальной (поверхностной) анестезии
местный анестетик наносится на слизистые оболочки,
раны, язвы, свежие грануляции.
Для терминальной
анестезии применяют
анестезин,
дикаин,
ксикаин,
тримекаин,
очень
редко
–
новокаин, потому что
он плохо проникает
через
слизистые
оболочки.
Проводниковая (регионарная)
анестезия
Введение анестетика в области нервных стволов,
узлов, чувствительных корешков спинного мозга.
Виды регионарной анестезии:
 стволовая (собственно проводниковая),
 плексусная (анестезия нервных сплетений),
 паравертебральная (анестезия нервных узлов),
 спинномозговая,
 перидуральная
Для её проведения применяют новокаин,
ксикаин, тримекаин, ультракаин
Инфильтрационная анестезия
Смешанный вид местной анестезии, при которой
выключаются нервные окончания и волокна путем
пошарового
пропитывания
тканей
раствором
местноанестизирующего средства.
Применяют:
новокаин,
ксикаин,
тримекаин,
ультракаин.
Кокаин (Cocainum)
Алкалоид,
который
получают
из
листьев
южноамериканского растения
Erythroxylon
coca.
Его
местноанестизирующая
активность
в
3
раза
превышает силу действия
новокаина, токсичность выше
в 3-5 раз.
Структурная формула
кокаина
Применяют
исключительно
для
поверхностной анестезии в стоматологии,
оториноларингологии, урологии в виде 2-5 %
растворов.
ТОКСИКОЛОГИЯ КОКАИНУ
Острая интоксикация:
кратковременная
эйфория, страх,
тахикардия, экзофтальм,
головокружение, бред,
потеря сознания,
судороги, потом
коматозное состояние,
снижение
артериального
давления, остановка
дыхания
Хроничная интоксикация – кокаинизм:
психическая и физическая зависимость, психическая
деградация, слабоумие, трофические расстройства, в
том числе перфорация перегородки носа, гангрена,
тяжёлые сердечные аритмии, остановка сердца
Новокаин (Novocainum)
производное ПАБК
(парааминобензойной кислоти)
Применение
 инфильтрационная
анестезия - 0,25-0,5 %
растворы
 стволовая анестезия - 1-2 %
растворы
 лечебные блокады
(паранефральная,
вагосимпатическая) – 0,250,5 % растворы
 спинномозговая анестезия 2-3 мл 5 % раствора (вводят в
субарахноидальное
пространство на уровне, не
выше первого поясничного
позвонка)
Химическая
структура новокаина
Ксикаин (лидокаин)
За силой действия он в 2 раза
превосходит новокаин при
одинаковой токсичности
Применяеться для всех видов
местной анестезии:
 инфильтрационная – 0,25 0,5 % растворы
 проводниковая – 0,5-2 %
растворы
 перидуральная – 0,5 %
раствор
 спинномозговая – 5 %
раствор
 терминальная – 4-10 %
растворы
Химическая структура ксикаина
Ксикаин устраняет сердечные
аритмии желудочкового
происхождения внутривенно,
капельно медленно, в виде 0,2 %
раствора.
Ксикаин можно использовать у
лиц, которые сенсибилизированы
к новокаину и других анестетиков
из группы сложных эфиров
(дикаина, анестезина)
Тримекаин
Анестезирующая активность и
длительность действия в 2 раза
больше, по сравнению с
новокаином, токсичность
несколько выше
Применение
 инфильтрационная - 0,125 %,
0,25 % та 0,5 %
 стволовая - 1 % і 2 %
 перидуральная - 1 %, 2 %
 спинномозговая - 5 %
 терминальная - 2-5 %
Также применяют внутривенно
как противоаритмическое
средство при сердечных
аритмиях желудочкового
происхождения
Химическая структура
тримекаина
Бупивакаин (маркаин)
Один из наиболее
активных анестетиков
длительного действия.
Применение:
 инфильтрационная
 стволовая
 эпидуральная
анестезия
Значительная
кардиотоксичность
Химическая структура
бупивакаина
Сравнительна характеристика
средств для местной анестезии
Средство
Кокаин
Дикаин
Новокаин
Тримекаин
Лидокаин
Ультракаин
Активность при анестезии
поверхностной
инфильтрационной
проводниковой
1
10-20
0,1
0,4
0,5
0,5
3,5
10-20
1
3-3,5
2-4
3-5
1,9
10-20
1
2,5-3,5
2-3
3-5
Примечание. Сравнительную активность и
токсичность подано в условных единицах
Токсичность
3,5
10-15
1
1,2-1,4
1,5-2
1
Острое отравление местноанестезирующими средствами
Симптоматика
Снижение артериального давления, остановка
сердца, угнетение ЦНС, угнетение дыхания, судороги
Лечение
Сосудосуживающие (норадреналин, адреналин),
кардиотонические (строфантин, коргликон),
противосудорожные (сибазон, тиопентал-натрий)
Профилактика
Использование минимально возможного количества и
в максимально возможном разведении
Вяжущие средства
• Органические
растительного
происхождения:
танин, настои из чая,
травы зверобоя, цветов
ромашки, отвар из коры
дуба
• Неорганические:
висмуту нитрат
основной, де-нол
Танин
Применение:
 полоскание рта, зева, гортани – 1-2 %
 обработка ожоговых поверхностей,
трещин, пролежней – 3-10 %
 промывание желудка при отравлении
солями тяжелых металлов и
алкалоидами – 0,5 %
Nota bene! С морфином, физостигмином,
атропином, никотином, кокаином танин
образует нестойкие соединения.
РАЗДРАЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА





Раствор аммиака
Ментол
Масло
терпентинное
очищенное
Горчичники
Камфора
Листья камфоры
Ментол
Раствор аммиака 10 %
(нашатырный спирт)
Использование



Потеря сознания
(поднести к носу ватку,
смоченную раствором
аммиака)
При алкогольном
опьянении (внутрь 510 капель раствора на
пол стакана воды)
Для мытья рук
хирурга (0,5 % раствор)
Горчичники
Горчичник применяют у
взрослых и детей (только
после 6-ти лет!) в качестве
местнораздражающего,
отвлекающего средства
при острых респираторных
заболеваниях, бронхите,
пневмониях, при болях в
мышцах, невралгии;
миозите, остеохондрозе.