Концепция атерогенеза

Концепция атерогенеза.
Теория ”
Реакции
на рану”.
Согласно статистике ВОЗ:
• Россия занимает первое место в мире по
смертности
• от сердечно-сосудистых заболеваний
• От них умирают 57 % наших
соотечественников.
• Из каждых 100 тысяч от инфаркта миокарда
• ежегодно умирают 330 мужчин и 154
женщины,
• от инсультов – 204 мужчины и 151 женщина.
• Всего от сердечно-сосудистых заболеваний в
России умирает
• 1 300 000 человек в год.
Связь уровня ХС с риском
развития ИМ
<5,2
5,2-6,3
6,4-7,6
Холестерин ммоль/л
354 ИМ у 4971 человека в возрасте 35-65 лет
≥7,7
Локализация
атеросклеротического процесса.
• Повреждение
аорты
• Бедренные,подкол
енные,б/берцовые,
• Венечные,сонные,
• Мозговые артерии.
• Как правило в
местах
бифуркации.
Атеросклероз
• Патологический процесс,
приводящий к изменению стенки
артерий в результате накопления
липидов, образования фиброзной
ткани с формированием бляшки,
сужающей просвет сосуда.
Атерогенез
• Жировая
полоска – с
рождения
желтоватые
пятна 12мм.Содержит
липиды
макрофагов.
• Не всегда
переходит в др.
Атерогенез.
• Фиброзная бляшка
• Располагается во
внутренней стенке
артерии,заполняя
просвет сосуда.
• Имеет плотную
капсулу(эндотелий,гл.
мышечные клки,пенистые кл-ки,
фиброзная ткань).
• Мягкое ядро(эфиры,
кристаллы
холестерина)
Атерогенез.
• Комплексные нарушения – появление
трещин, язв, разрывов фиброзной бляшки.
Ведет к адгезии, агрегации тромбоцитов,
тромбозу,развитию картины ИМ,
Ишемического инсульта в связи с
частичным (полным) прекращении
кровотока в пораженных сосудах.
Патогенез атеросклероза……


Атеросклероз — хроническое
заболевание, связанное с длительно
воздействующими повреждающими
сосудистую стенку факторами.
Насчитывают более 200 факторов
риска развития атеросклероза.
Оценка вероятности (в баллах)
возникновения ССЗ в зависимости от
наличия факторов риска
•
ИМ (107 )
ССЗ (74)
•
•
•
•
•
•
•
•
Артериальное давление 160/95
1.9
в 3раза
Глюкоза > 8,0 ммоль/л
3.1
Курение
2.1
Холестерин > 8,5 ммоль/л
4.6
ЛПВП
< 0,9 ммоль/л
3.1
ЛПНП
> 4,7 ммоль/л
7.4
Триглицериды > 2,28 ммоль/л
2.8
А сочетание 3-х факторов в 16 раз!!!
2.0 ( >195)
1.9
1.6
2.1
1.5
3.4
1.4
Курение
• Снижает
продукцию ЛПВП.
• Компоненты дыма
повреждают
эндотелий.
• Выкуривание >10
сигарет в день
утраивает
• риск развития
склероза.
Гипертензия
• Механическая
нагрузка на стенки
сосудов, что
повреждает
эндотелий.
• Благоприятные
условия для
проникновения ЛП
и активации
тромбоцитов.
Пол.
• Мужской пол –
фактор риска !
• Андрогены , в
отличие от
андрогенов,
повышают уровень
ЛПНП, тормозят
процесс окисления
в печени
холестерина.
Незаменимый друг или
смертельный враг?
•
•
•
•
•
•
•
Чума ХХI века
Ожирение –
одна из главных причин
- метаболического синдрома (МС),
- инсулинорезистентности (ИР),
- пандемии СД 2,
и, в итоге, - ССЗ
•
•
•
•
•
•
•
В США МС - у 22,8% мужчин и
- у 22,6% женщин.
МС диагностируется:
- у 4,6% лиц с нормальным весом,
- у 22,4% лиц с избыточным весом
- у 59,6% лиц с ожирением
Метаболический синдром.
•
Компоненты МС:
• 1. Высокие триглицериды
•
> 1.69 ммоль/л,
• 2. Низкий Х-ЛПВП
•
1.29 ммоль/л для женщин;
•
1.03 ммоль/л для мужчин;
• 3. Высокое артериальное
давление –
•
от 130/85 мм и выше;
• 4. Высокая глюкоза
•
от 6.1 ммоль/л и выше;
• 5. Объем талии –
•
более 88 см для женщин и
•
более 102 см для мужчин.
Патогенное действие избыточного
жира.
•
•
•
•
Жировые клетки секретируют
ангиотензин II, который
повышает кровяное давление
и способствует развитию
атеросклероза.
СЖК прямым образом
повреждают эндотелиальные
клетки,
что еще больше отягащает
атерогенез
•
•
Повышенные СЖК вызывают ИР,
ИР адипозные клетки
еще больше синтезируют СЖК
Предикторы
• Предиктор – «предсказатель»,
o от английского to predict - предсказывать.
o
o
o
o
Соединение, повышение концентрации которого
связано с повышением риска возникновения
определенной патологии
или группы взаимосвязанных патологий.
o Уровень концентрации предиктора
o соответствует количественному показателю
относительного риска
o возникновения патологии и ее тяжести.
При ИР уровень СЖК в печени
повышается
•
•
•
•
•
•
так как:
- повышается липогенез de novo,
- этерификиця СЖК превышает их
окисление,
- Этерифицированные ЖК запасаются
в виде триглицеридов или
направляются на синтез Х-ЛПОНП (богатых
триглицеридами),
• - понижается регулируемая инсулином
мобилизации триглицеридов.
Эффект «падающего домино»
• Повышение в печени
• уровней
 СЖК и
триглицеридов
приводит
к «бегущей волне»
нарушений
в цепи реакций
⦁ метаболизма
⦁ холестерина
Это заканчивается
тяжелой дислипидемией
«Плохой» Х-ЛПНП
•
Согласно традиционным
представлениям
•
повышение Х-ЛПНП
•
вызывает:
•
- формирование
•
атеросклерозных
•
бляшек,
•
•
•
•
- кальцификацию
и сужение артерий,
- образование
тромбов
«Хороший» Х-ЛПВП
• Удаляет
• избыточный холестерин
• из тканей и из кровотока
• и «возвращает» его
• в печень
Если много плохого и мало
хорошего
• Высокие
• уровни
• Х-ЛПНП
• и низкие
• уровни
• Х-ЛПВП
• свидетельствуют
• об атеросклерозе
«Плохой» Х-ЛПНП может быть
«еще хуже»
• Чем меньше размер частиц
Х-ЛПНП,
• тем выше их
атерогенность
• Мелкие частицы Х-ЛПНП • имеют более высокую
плотность
• Размер Х-ЛПНП –
указывает
• на развития ССЗ
Почему малые плотные Х-ЛПНП
«еще хуже»?
•
Повышена способность:
•
- к окислению
•
- к проникновению через стенки
сосудов
•
Изменена конформация АпоВ -
•
из-за этого уменьшено сродство
•
к рецептору Х-ЛПНП
•
(хуже поглощается печенью)
•
Повышенные уровни:
•
м п Х-ЛПНП связаны:
•
с высокими триглицеридами в
плазме
•
- с низкими Х-ЛПВП
•
- с инсулинрезистентностью
Гипергликемия делает
«хороший» Х-ЛПВП «плохим»
•
•
•
•
Незрелые частицы Х-ЛПВП –
акцепторы свободного
(неэтерифицированного) ХС
Св-ХС на поверхности Х-ЛПВП
этерифицируется за счет
лецитин-холестеринацетилтрансферазы (ЛХАТ),
кофактор – Аполипопротеин А-1
Образованные эфиры ХС
перемещаются
с поверхности Х-ЛПВП внутрь,
освобождая место для свободного ХС.
•
При гипергликемии
•
Апо А-1 гликозилирован,
•
что снижает активность ЛХАТ и,
•
тем самым, обратный транспорт ХС
•
•
•
•
•
Задача современной КЛД




Переход от постановки диагноза,
«когда заболевание уже….»,
к оценкам рисков
возникновения потенциально фатальных
патологий,
 пока они еще в субклинической стадии
«Манифест» 30 ученых из 10
стран
o Призыв к новым международным правилам
o оценки сердечно-сосудистых рисков
•
Риск атеросклероза связан не столько с концентрацией холестерина,
сколько с количеством циркулирующих атерогенных частиц, которые
связываются со стенками сосудов и проникают в артериальные стенки
o 2. АпоВ - самый точный индикатор риска ССЗ
- 3. Апо В - самый адекватный показатель эффективности терапии,
направленной на снижение липидов
• 4. Необходимо заменить определение
•
общего холестерина и Х-ЛПНП
•
на измерение концентрации АпоВ.
o 5 . Соотношения АпоВ/АпоА – по своей точности в оценке коронарных
рисков у пациентов с бессимтомными ССЗ и у лиц, страдающих диабетом,
превосходят индикаторые свойства
всех других соотношений холестеринов
- 6. Следует снизить целевые показатели концентрации АпоВ
с <90 мг/дл до <80 мг/дл.
Этот загадочный Lp(a)
Lp (a) –
опасный родственник
«плохого» Х-ЛПНП
Состоит из Х-ЛПНП
с «довеском» аполипопротеином (а)
Апо (а) связан с Апо В
дисульфидной связью
Уровень ЛП(а) в плазме
o Более чем на 90% определяется генетически,
o зависит от скорости биосинтеза Апо(а),
o которая обратно пропорциональна размеру Апо(а).
o В раннем детстве уровень ЛП(a) возрастает,
o достигает плато к зрелости и остается неизменным
o Дальнейшее повышение уровня ЛП(а)
o наблюдается только у женщин в постменопаузе.
o В отличие от большинства липидных факторов риска, риск, связанный с
высокоми уровнями ЛП(а), не зависит ни от возраста, ни от пола,
o ни от диеты, ни от условий жизни
Lp (a): чем меньше размер –
тем выше уровень
o Известны 34 изоформы Lp (a) – От ~280 to 800 kDa, 30%
массы – углеводы (сиаловая кислота).
o Апо(a) секретируется в плазму из печени.
o Чем меньше размер апо(а) –
o Тем выше уровень Lp(a) в плазме
o Функция не известна.
o Катаболизируется в почках
Повышают уровень ЛП(а).
Lp (a) – предиктор генетической
предрасположенности к
сердечно-сосудистым
заболеваниям
Генетически опосредованных
острых коронарных событий.
Генетически опосредованных
ишемических инсультов.
Когда следует измерять Lp(a)?
•
-
У пациентов с ранними ССЗ,
- При частых случаях ССЗ
в семейной истории
- При диагностированных ССЗ при отсутствии
традиционных факторов риска
- Если липидоснижающая терапия (статинами)
не снижает гиперхолестеринемию,
- При назначении ангиопластики,
- При назначении аортокоронарного шунтирования
- При ренальных заболеваниях,
- При СД 1
- При СД 2.
Что мы определяем,
когда измеряем Х-ЛПНП и Apo B?
• При прямом определении Х-ЛПНП и
иммунотурбидиметрическом измерении
Apo B
o в результаты входят и концентрации
Lp(a)
o При высоких уровнях Х-ЛПНП и Apo B
целесообразно определять, какой вклад в
них вносит генетически опосредованное
повышение концентрации
высокоатерогенного и
протромботического Lp(a)
o Это приницпиально для правильной
терапии
Можно ли понизить ЛП(а)
- Понизить уровень ЛП(а) практически
невозможно
- ни изменением диеты,
- ни снижением веса,
- ни обычно применяемыми
- препаратами
- (статинами).
- Препараты, снижающие уровни ЛП(а),
- не известны.
- Диагностическое значение только повышение .
- Норма не более 0,3г/л.
О чем говорят нормальные значения
холестерина, Х-ЛПНП и Х-ЛПВП?
o Определение общего холестерина
o и прямое определение Х-ЛПНП и Х-ЛПВП
o не утратило своей диагностической ценности.
o Патологические уровни общего холестерина,
o Х-ЛПНП и Х-ЛПВП
o действительно свидетельствуют об атеросклерозе
o Однако, согласно общепризнанным исследованиям,
o Нормальные уровни общего холестерина,
o Х-ЛПНП и Х-ЛПВП
o не обязательно
o свидетельствуют о том, что атеросклероза нет
Врожденный
неспецифический иммунитет
o Однотипные реакции на любые чужеродные
антигены
o Кислородзависимый механизм
осуществляется миелопероксидазой,
o которая катализирует образование Н2О2,
супероксидного аниона;
o синглетного кислорода, ОН групп и
атомарного хлора
o Супероксидный анион чрезвычайно токсичен
для бактерий и тканей
o Гипохлорит – наиболее сильный
антимикробный агент.
Миелопероксидаза – друг и
враг
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
МПО - важнейший фермент
полиморфно-ядерных лейкоцитов
Ключевая функция - микробицидная.
Хлорид за счет МПО превращается
в хлорноватистую кислоту HOCl
Соли HOCl (гипохлориты)
сильнейшие окислители.
Способны уничтожать
микробов
и модифицировать сложные молекулы
МПО окисляет Х-ЛПНП
МПО окисляет практически
все компоненты
Х-ЛПНП:
белки,
липиды
холестерин
Именно это приводит
к повышению захвата Х-ЛПНП
макрофагами
с последующим образованием
пенистых клеток,
нагруженных липидами.
Современная концепция
атерогенеза
ОКИСЛИТЕЛЬНО - ВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ
Роль СРБ - «опознать чужеродный агент»
и привлечь средства для его уничтожения
СРБ связывает широкий спектр
лигандов –
компонентов микроорганизмов,
токсинов,
частиц поврежденных тканей.
Продукты такого взаимодействия
активируют комплемент
по классическому пути,
стимулируя процессы фагоцитоза
и удаления вредных соединений.
СРБ взаимодействует
с Т-лимфоцитами,
фагоцитами и тромбоцитами,
регулируя их функции
в условиях воспаления.
Базовые уровни СРБ
o Раньше: при концентрации СРБ ниже 5 мг/л
o - констатировали отсутствие воспаления, - точное
определение уровня СРБ считали клинически НЕ
значимым.
o Метод высокочувствительной иммунотурбидиметрии
o с латексным усилением hs – high sensitive
o Нижний предел определения 0,05 мг/л.
Повышенные базовые уровни
СРБ
Базовые
концентрации СРБ
Норма – 1 мг/л
Возрастают
при слабом
воспалительном
ответе,
вызывая
коронарные
заболевания
за счет прямой активации
эндотелиальных клеток
Спасибо за внимание!