фармакология Общая

Общая фармакология
Фармакология

Базисная

Клиническая
Клиническая фармакология
Фармакокинетика
 Фармакодинамика
 Безопасность
 Фармакогенетика
 Фармакоэпидемиология
 Фармакоэкономика
 Разработка лекарств
 Рациональная фармакотерапия

Фармакокинетика – судьба лекарства
в организме человека
Что организм делает с лекарством?
Фармакокинетика




0 этап Освобождение от
лекарственной
формы,
растворение
І этап - Абсорбция
(всасывание)
ІІ этап Распределение
ІІІ этап Метаболизм
Пути введения лекарств в организм


Энтеральный
• оральный
• в кишечник помощью
зондов или фистул
• сублингвальный
• ректальный
Парентеральный
•
•
•
•
•
внутрисосудистый
подкожный
внутримышечный
аппликационный
ингаляционный
ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ
• Системное
(резобртивное)
• Топическое
(локальное, местное)
Абсорбция
Организм
Лекарство




размер молекулы
липо/гидрофильно
сть
полярность
рН




площадь
всасывающей
поверхности
рН среды
степень
гидратации
состояние
микроциркуляции
Изучение «эффекта еды» для
липофильных лекарств
концентрация, мкг/мл
70
60
завтрак
натощак
50
40
30
20
10
0
0
5
Жирный завтрак:






10
15
время, ч
20
Яичница из 2 яиц
2 ломтика бекона
2 тоста с маслом
120 грамм картофельного пюре
250 мл молока
1000 кал, 50 % из жира
25
30
Абсорбция
Белкипереносчики
Водная
диффузия
Эндо/
экзоцитоз
Липидная
диффузия
- PGP (MDR-1)
- MDR-5
pH сред организма
Связывание с белками плазмы


Кислые и
нейтральные
• альбумины
Слабые основания
• глобулины
• липопротеиды
• 1-кислый
гликопротеид
• форменные
Превращение
(биотрансформация)
Биотрансформация (метаболизм)
активный
метаболит
активный
конъюгат
неактивный
метаболит
неактивный
конъюгат
препарат
Липофильное
Гидрофильное
Фаза I
Фаза II
Биотрансформация II фаза
Лекарство
ЭКСКРЕЦИЯ
• часть дозы, не всосавшаяся в ЖКТ
• метаболиты, секретированные
печенью в желчь и экскретированные с
желчью в просвет кишки
• метаболиты после
биотрансформации в желудке и
кишечнике
Выводятся только :
гидрофильные молекулы
• полярные молекулы
Важная роль отводится
состоянию органов
метаболизма и экскреции
Влияние на CYP450/субстраты CYP450
ФАКТОРЫ ВЛИЯНИЯ

1A2 (активация)
• шашлык
• курение (смолы, а не
никотин)
• цветная капуста



2С9 (ингибирование)
• Клюква
2E1 (активация)
• Алкоголь
3A4
• Грейпфрут
(ингибирование)
• Зверобой (активация)
СУБСТРАТЫ (ЛЕКАРСТВА)

1A2
• Кофеин
• Тамоксифен
• Парацетамол
• Варфарин
• АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ
КИСЛОТА (Аспирин)

2С9
• Целекоксиб
• Ибупрофен
• Лозартан
• S-варфарин

2E1
• Парацетамол

3A4
• Парацетамол
• Амиодарон
• Диазепам
• Верапамил
• Силденафил
Взаимодействие лекарств и пищи
Антагонисты кальция,
статины, ингибиторы
фосфодиэстеразы (силденафил),
анксиолитики, иммунодепрессанты
(циклоспорин, такролимус)
Варфарин
Антидепрессанты (ингибиторы
МАО)
Тетрациклины, препараты железа
+
Грейпфрутовый
сок
+
Клюквенный
сок
+
Сыр, соевый соус,
куриная печень,
квашенная капуста,
изюм
+
Молочные
продукты
=
=
=
Резкое увеличение
токсичности!
Риск кровотечений!
Гипертонический криз,
сопровождающийся
аритмией и делирием!
=
Образование хелатных
комплексов,
отсутствие эффекта
терапии.
Взаимодействие лекарств и
алкоголя
Этиловый
спирт
Средства, угнетающие
ЦНС (гипнотики,
седативные,
наркотические
анальгетики)
Потенцирование
эффекта ЛС,
угнетение ЦНС,
↓АД
Цефалоспорины,
нитроимидазолы,
метронидазол,
хлорамфеникол
Дисульфирамопо
добные реакции
Ингибиторы МАО
Коллапс,
тахиаритмии
Сердечные гликозиды,
петлевые и тиазидные
диуретики
Фатальные
тахиаритмии
Фармакодинамика
Что лекарство делает с организмом?
ФАРМАКО
ДИНАМИКА
Механизм
действия
Фарм.
эффекты
главные
Фарм.
Эффекты
побочные
Виды «мишеней» для лекарств в организме
РЕЦЕПТОРЫ
ИОННЫЕ КАНАЛЫ
ТРАНСПОРТНЫЕ
СИСТЕМЫ
ФЕРМЕНТЫ
ГЕНЫ
Взаимодействие веществ
со специфическими рецепторами
рецептор




лиганд
«Вещества не действуют, если не
фиксируются»
(П. Эрлих)
Рецептор – активная группировка макромолекул, с которыми взаимодействует
вещество; рецепторы, обеспечивающие проявление действия лекарства специфические
Агонисты, или миметики; возбуждают рецептор (обладают химическим сродством и
внутренней активностью)
Полные агонисты (опиоидные рецепторы - морфин)
Частичные агонисты (опиоидные рецепторы - бупренорфин)
Антагонисты, или блокаторы; блокируют рецептор (есть химическое сродство, но нет
внутренней активности)
Конкурентные (связываются с активным центром рецептора)
Неконкурентные (имеют другие участки связывания)
Агонисты-антагонисты (на одни подтипы рецепторов действуют как агонисты, на
другие – как антагонисты; пентазоцин – агонист δ- и κ-опиоидных рецепторов, но
антагонист μ-опиоидных рецепторов)
ионы
Р
Р
Р
G
G
Ф
Р
Ф
клеточная мембрана
Р
ЯДРО
синтез иРНК
Оригинальные
и
генерические
Традиционные
и
инновационные
Пролекарства Синтетические
и
и
природные
лекарства
Рецептурные
и
безрецептурные
Орфанные
и
блокбастеры
Лекарства
Хиральные
и
чистые
Нанолекарства
Фитопрепараты
Аллопатические
и
гомеопатические
Хиральность ЛС или когда
молекула смотрится в
зеркало..
Оптическая
стереоизомерия,
или
хиральность, присуща примерно 2/3 всех
молекул, существующих в природе.
Традиционная технология изготовления
большинства
лекарств
предполагает
получение рацематов (смеси L- и Dэнантиомеров в соотношении 1:1).
Тенденция
«chiral
switch»
(«переключение на хиральные молекулы»)
На данный момент только 15% всех ЛС
выпускаются в виде чистых энантиомеров.
Хиральность и
фармакологическая
активность
S-форма («чистый»
антигипертензивный
Эффект, в 1000 раз активнее
R-энантиомера
амлодипин
рацемат
(вызывает
периферические
отеки)
L-форма –
противокашлевое
пропоксифен D-форма –
средство
наркотический
центрального «Novrad» «Darvon»
анальгетик
действия
D-форма (ЦНС )
кетамина
гидрохлорид
L-форма (ЦНС )
Насыщенность и
динамизм
фармацевтического рынка
Количество лекарственных препаратов в мире более 350
тысяч
(точно
количество
оценить
практически
невозможно). Арсенал практикующего врача 60-90
наименований.
Отношение МНН и торговых названий в мире
Особенность современной
фармакотерапии
Давно известные лекарства
применяются по новым
показаниям
Дигоксин (субкардиотонические
дозы) – эпилепсия, резистентная к
антиконвульсантам
 Диакарб – синдром ночного апноэ
 Ацетилсалициловая кислота –
лечение некоторых форм рака
толстой кишки

Особенность современной
фармакотерапии
Совершенствование
лекарственных форм





Улучшение фармакокинетических
параметров и терапевтической
эффективности (например, липосомы)
От лекарственных форм с
немодифицированным высвобождением к
формам с модифицированным
высвобождением (rapid release, slow release)
Формы с улучшенными
фармакокинетическими параметрами
терапевтические лекарственные системы, в
том числе самопрограммирующиеся
(инсулинсодержащие системы, реагирующие на
содержание инсулина в крови)
терапевтические лекарственные системы с
адресной доставкой лекарственных веществ
Эволюция ферментных
препаратов
I поколение
1900 г.
II поколение III поколение
1958 г.
1983 г.
IV поколение
1991 г.
Поколения ферментных препаратов
для заместительной терапии
I–II поколение
III поколение
60-e годы
80-e годы
Таблетки, покрытые
оболочкой
Спансулы c управляемой
скоростью высвобождения
Поколения ферментных препаратов
для заместительной терапии
IV поколение
90-e годы
Минимикросферы
Спасибо за
внимание!