Антипсихотические средства. Транквилизаторы.

Антипсихотические средства.
Транквилизаторы.
Презентация для самостоятельной работы студентов
Кафедра фармакологии
Заведующий кафедрой профессор Волчегорский И. А.
Определение
Психотропные средства (греч. psyche — душа, дух,
сознание,tropos— направление) избирательно
регулируют психические функции, прежде всего эмоции,
мышление, память, мотивацию поведения и
психомоторную активность. Препараты этой группы
нашли применение для лечения психозов, депрессии,
невротических состояний, психического недоразвития, а
также у психически здоровых людей для уменьшения
тревоги, эмоционального напряжения и утомления.
По данным ВОЗ, невроз и психопатия встречаются у 5 —
15 % населения, депрессия — у 5 %, шизофрения — у
0,5 %, алкоголизм — у 3 — 5 %. Психотропные средства
принимает 30 % взрослого населения развитых стран.
Психозы: эволюция отношения к безумию - изоляция, очищение,
сдерживание – уничтожение, корабли дураков, экзорцизм,
Бедлам, наркотизация, фиксация.
История немедикаментозных видов лечения психозов
гидротерапия
(ванны до 2 суток),
общие световые ванны,
лоботомия,
электрошок,
прививки малярии и
возвратного тифа,
инсуффляция кислорода под
кожу,
пересадка желез животных,
иньекции экстрактов спермы
и мочи беременных,
лечение лошадиной
сывороткой,
аутоликворная терапия,
терапия сывороткой крови
шизофреников в состоянии
ремиссии
Нейролептики – история
Первый нейролептик группы фенотиазина — хлорпромазин
(ларгактил) синтезирован в 1952 г. химиком Шарпантье по заданию
известного французского хирурга Анри Мари Лабори (1914-1995).
В 1952 г. французский психиатр Жан Делей (1907 - 1987) в
парижском
госпитале
Валь-де-Грас
успешно
применил
хлорпромазин для лечения юноши, страдавшего шизофренией с
приступамимании. В том же году Ж. Делей совместно с Пьером
Деникером (1917 - 1998) начали широкое применение
хлорпромазина для лечения психических больных в лечебнице
Святой Анны в Париже.
В СССР хлорпромазин был синтезирован в 1955 г. во Всесоюзном
химико-фармацевтическом институте и изучен академиком М. Д.
Машковским и его сотрудниками.
В 1959 г. появился мощный антипсихотический нейролептик
галоперидол,
в 1966 г. дезингибирующий нейролептик сульпирид,
в 1968 г. - атипичный нейролептик клозапин.
В 1980 -1990-е годы в клиническую практику были введены многие
современные нейролептики, корригирующие негативную
симптоматику у больных шизофренией и не вызывающие
экстрапирамидных расстройств.
Дофаминовая теория психозов
За разработку дофаминергической концепции патогенеза шизофрении и антипсихотического действия нейролептиков
шведский ученый Арвид Карлсон в 2000 г. был удостоен Нобелевской премии.
Психозы
возникают
при
нарушении
деятельности
нигростриарной,
мезолимбической и мезокортикальной систем.
В
дофаминергических
синапсах
увеличивается
выброс
дофамина
пресинаптическими окончаниями, снижаются его нейрональный захват и
окисление в норадреналин (уменьшается активность дофамин-β-гидроксилазы).
Гиперфункция дофаминергических синапсов
хвостатого
ядра
нарушает
селекцию
информации, направляемой в кору (в норме
ростральные ядра этого базального ганглия
пропускают в кору только существенную
информацию и угашают помехообразную).
Происходит
затопление
сознания
второстепенной информацией с расстройством
адекватного
реагирования,
внимания
и
восприятия.
Накопление дофамина в вентральных ядрах хвостатого ядра приводит к
двигательным автоматизмам.
Повышенная возбудимость дофаминергических синапсов лимбической системы
проявляется неадекватным реагированием.
Дофаминэргические структуры мозга:
а) Нигростриарная система — аксоны нейронов черной
субстанции среднего мозга, образующие синапсы в полосатом
теле; содержит 80% дофамина.
Функция - регулирует поступление информации в кору
больших полушарий и моторику.
б) Мезолимбическая система — путь от среднего мозга к
лимбической системе.
Функция
регулирует
эмоционально-мотивационное
реагирование.
в) Мезокортикальная система — проекция от среднего мозга
к коре лобной доли.
Функция - участвует в формировании адекватного
поведения, индивидуальных поведенческих программ и
плана действий.
г) Тубероинфундибулярная система — проекция от
гипоталамуса к гипофизу.
Функция - контролирует секрецию пролактина и гормона
роста.
Химическое строение нейролептиков
1. Производные фенотиазина
В структуре фенотиазина между боковыми бензольными кольцами находится среднее кольцо с
атомами серы и азота. К азоту гетероцикла присоединена боковая цепь, в значительной
степени определяющая характер психотропного влияния. Нейролептики с аминоалкильной
цепью или содержащие пиперидиновый гетероцикл в боковой цепи обладают
преимущественно психоседативными свойствами. Препараты с пиперазиновым
гетероциклом в боковой цепи оказывают сильное антипсихотическое действие.
2. Производные тиоксантена
Тиоксантен отличается от фенотиазина присутствием углерода вместо азота в центральной
части трициклического ядра. Этот углерод соединен двойной связью с аминоалкильной
боковой цепью.
3. Производные бутирофенона
Бутирофеноном называют производное масляной кислоты, в котором ОН-группа карбоксила
замещена на фенил. Активные нейролептики имеют остаток бутирофенона у азота
пиперидинового ядра или родственных гетероциклов и атом хлора или фтора в nположении фенильного кольца.
4. Производные замещенного бензамида
5. Производные 1,4-бензодиазепина
6. Производные пиримидина
Механизмы действия нейролептиков
Нейролептики блокируют D-рецепторы дофамина и α-адренорецепторы, некоторые
препараты этой группы являются также антагонистами М-холинорецепторов, Н1рецепторов гистамина и рецепторов серотонина 5-НТ2, активируют рецепторы
5-НТ1.
Нейролептики имеют сходство рентгено-кристаллографической структуры с
дофамином и по конкурентному принципу блокируют рецепторы дофамина,
преимущественно D2-рецепторы (для клинического улучшения необходима
блокада примерно 70 % рецепторов). Производные тиоксантена наряду с
D2-рецепторами блокируют D1-рецепторы.
D1-рецепторы нигростриарной системы активируют аденилатциклазу,что повышает
продукцию цАМФ.
D2-рецепторы, наоборот, ингибируют аденилатциклазу и тормозят синтез цАМФ;
увеличивают выход ионов калия из нейронов, и снижают проницаемость
кальциевых каналов.
D1 и D2 рецепторы сосредоточены в нигростриарной, мезолимбической областях,
гипоталамусе, передней доле гипофиза и триггерной зоне рвотного центра.
D3- и D4-рецепторы имеют пресинаптическую локализацию в различных отделах
головного мозга.
Блокада нейролептиками рецепторов дофамина:
•
•
подавляет повышенную активность лимбической системы,
восстанавливает способность хвостатого ядра угашать помехообразную информацию
и регулировать произвольные движения.
Длительность блокады D2 рецепторов обуславливает особенности действия
нейролептиков:
• атипичные нейролептики с коротким блокирующим эффектом ослабляют негативную
симптоматику психозов.
• нейролептики, длительно блокирующие D2-рецепторы, с большей вероятностью
вызывают нейролептический синдром.
Антипсихотическое действие нейролептиков обусловлено также
взаимодействием с рецепторами серотонина:
• Блокада рецепторов 5-НТ2A коры больших полушарий ослабляет отрицательную
дефицитарную симптоматику психозов, агрессивность, депрессию, улучшает
познавательные функции и медленноволновой сон.
• Блокада рецепторов 5-НТ2С вызывает противотревожный эффект, повышает аппетит.
Сравнительная характеристика некоторых нейролептиков
Препарат
Блокирует
рецепторы
Антипсихотическ
ое
действие
Психоседативн
ое
действие
Экстрапирамидные
расстройства
Хлорпромазин
D2, D3, aАР,
5-НТ2А,
МХР,
Н1
++
++++
++
Тиоридазин
D2, D3, aАР,
5-НТ2А,
МХР,
Н1
+
+++
+
Хлорпротиксен
D1,D2, aАР,
5-HT2A, МХР
Трифлуоперазин
D2, aАР,
5-HT2A
++
+++
+++
++
+
+++
Дроперидол
D2, aАР,
5-HT2A
Галоперидол
D2, D3, 5-НТ2А
Сульпирид
D2, D3
Клозапин
D4, aАР, Н1,
5-НT2A,
5-НT2C, МХР
++
+++
++
+++
++++
++
++++
+
+++
+
-
Оланзапин
D4, aАР, Н1,
5-НT2A,МХР
+++
+
-
Побочные эффекты нейролептиков
Реакция
Клиника
Время
появления от
начала
терапии
Патогенез
Коррекция
Острая
дистония
(ранняя дискинезия)
Судороги языка, жевательных и
мимических мышц, окулогирные
кризы,
дисфагия,
дизартрия,
кривошея, опистотонус, диспноэ,
страх, тревога, сужение сознания,
профузное
потоотделение,
слезотечение,
сосудистые
реакцииАкатизя
1 – 7 день
Антагонизм
с
дофамином
или
сенситизация
рецепторов дофамина
М
–
холинолитики
(акинетон,
циклодол),
кофеин
Акатизия
Двигательное
беспокойство,
потребность
в
постоянном
движении, суетливость
1- 8 неделя
Антагонизм
дофамином
мезокортикальной
системе
с
в
М – холиноблокаторы в
сочетании
с
транквилизаторами
и
бетаадреноблокаторами
Паркинсонизм
Олигокинезия, ригидность, тремор
орофациальных
мышц,
маскообразное лицо, неуверенная
походка, саливация, потливость
5 – 30 день
Антагонизм
дофамином
полосатом телеМ
с
в
М – холиноблокаторы
(циклодол), ноотропы,
плазмаферез,
гемосорбция
Злокачественный
нейролептический
синдром
Кататония, ступор, гипертермия,
нестабильное АД, тахикардия,
аритмия,
рабдомиолиз,
миоглобинэмия,
почечная
недостаточность
2 – 3 неделя,
сохраняется
несколько
дней
после
отмены
нейролептико
в
Антагонизм
дофамином
гипоталамусе,
полосатом
спинном мозге
с
в
Немедленное
прекращение терапии,
дантролен,
глюкокортикоиды,
агонисты
D2
рецепторов
Мигание, спазмы век, гримасы,
выпадение
языка,
непроизвольное
облизывание,
сосательные
и
жевательные
движения,
хореоатетоз
или
дистония
конечностей,
пассивность,
истощаемость,
истерия
Месяцы
и
годы,
сохраняется
несколько
месяцев
после отмены
нейролептико
в
Повышение
функции
дофаминэргических
систем
Поздняя дискинезия
теле,
Срочная
отмена
нейролептиков,
тиаприд,
баклофен,
вальпроаты, токоферол,
ноотропные препараты
Фармакокинетика.
Нейролептики хорошо всасываются из кишечника (биодоступность — 60 — 80%),
значительно связываются с белками крови (85 — 99%), проникают через
гематоэнцефалический барьер.
В печени нейролептики окисляются системой цитохром а Р-450 в неактивные
метаболиты, которые элиминируются с мочой и меньшей степени — с желчью.
Период полуэлиминации нейролептико в колеблется от 3 до 50 ч.
Эффекты нейролептиков
Психоседативное действие
Нейролептики купируют психомоторное (галлюцинаторно-бредовое, маниакальное)
возбуждение и могут вызывать нейролептический синдром за счет блокады a- адренорецепторов
ретикулярной формации среднего мозга и рецепторов дофамина в лимбической системе.
Некоторые подавляют ретикулярную формацию как антагонисты М-холинорецепторов и
H1-рецепторов гистамина.
Гипотермическое действие
Нейролептики в сочетании с физическим охлаждением, снижают температуру тела при лихорадке
и вызывают гипотермию у здоровых людей.
Они угнетают тепловой центр гипоталамуса, блокируя его a-адренорецепторы и рецепторы
серотонина. Расширяют сосуды кожи как антагонисты a-адренорецепторов.
Могут использоваться в анестезиологии для создания управляемой гипотермии, и повышения
устойчивости тканей к гипоксии при операциях с экстракорпоральным кровообращением.
Нейролептики показаны для лечения лихорадки при неэффективности жаропонижающих средств.
Противорвотное действие
Нейролептики, блокируют D2-рецепторы дофамина в триггерной зоне рвотного центра, устраняют
рвоту при острых отравлениях, перитоните, лучевой болезни, злокачественных опухолях, лучевой
терапии и химиотерапии.
Являются антагонистами дофаминомиметика апоморфина.
Антипсихотические нейролептики — производные фенотиазина и бутирофенона — купируют также
рвоту вестибулярного происхождения. Нейролептики подавляют упорную патологическую икоту,
например,при опухоли спинного мозга.
Эффекты нейролептиков
Ортостатическая гипотензия
Психоседативные нейролептики, блокируя a-адренорецепторы сосудов, снижают АД по
ортостатическому типу. Через несколько недель терапии наступает толерантность к
гипотензивному эффекту. В больших дозах нейролептики угнетают сосудодвигательный центр
продолговатого мозга и гипоталамуса.
Влияние на сердечную деятельность
Нейролептики могут вызывать синусовую тахикардию в результате блокады М2холинорецепторов и рефлекторной реакции на падение АД.
Они также удлиняют эффективный рефрактерный период и потенциал действия миокарда,
замедляют атриовентрикулярное проведение.
Изменение этих электрофизиологических показателей сопровождается у части больных
удлинением интервала QT, что грозит развитием желудочковой тахикардии типа «пируэт»
и острой недостаточности кровообращения.
Изменение секреции гормонов
Антагонисты D2-рецепторов повышают секрецию пролактина. Это создает опасность
возникновения гинекомастии, галактореи, рака молочных желез, импотенции, бесплодия.
После прекращения нейролептической терапиивыделение пролактина возвращается к норме.
Нейролептики снижают секрецию гормона роста, гонадотропных гормонов гипофиза, эстрогенов
и прогестерона.
Аминазин подавляет выделение кортикотропин-рилизинг-гормона при стрессе,
инсулина у больных сахарным диабетом, в большой дозе стимулирует секрецию вазопрессина
(антидиуретический гормон).
Эффекты нейролептиков
Блокада М-холинорецепторов
Нейролептики могут вызывать эффекты блокады М-холинорецепторов.
Антагонизм с центральными М-холинорецепторами нивелирует экстрапирамидные
побочные эффекты, но может сопровождаться ухудшением когнитивных функций.
Периферическое М-холиноблокирующее влияние проявляется в расширении
зрачков, угнетении аккомодации, тахикардии, сухости во рту, снижении секреции
желудочного сока, расслаблении гладкой мускулатуры кишечника и мочевого
пузыря. Аминазин вызывает миоз вследствие a-адреноблокирующего действия.
Влияние на мышечную моторику
При однократном приеме нейролептики снижают тонус скелетной мускулатуры и
двигательную активность, ослабляя активирующее влияние ретикулярной
формации на спинной мозг.
Нейролептики могут как купировать судороги и потенцировать действие
противосудорожных средств, так и увеличивать готовность к судорогам и
облегчать их развязывание.
Судорожный эффект постоянно проявляется у больных эпилепсией.
Наибольшая опасность судорог возникает при назначении производных
фенотиазина с аминоалкильным радикалом и нейролептика бензодиазепинового
ряда клозапина
Побочные эффекты
нейролептиков
При систематическом применении нейролептики вызывают серьезные
расстройства в двигательной сфере.
Наиболее тяжелые неврологические осложнения наблюдаются при
длительном назначении сильных антипсихотических средств.
Менее опасны тиоридазин, перициазин, производные тиоксантена и
атипичные нейролептики. Самое частое осложнение — паркинсонизм (у
30 — 50 % больных).
Экстрапирамидные побочные эффекты осложняют течение основного
заболевания, увеличивая выраженность негативных, когнитивных и
аффективных расстройств.
В спектре побочных эффектов нейролептиков — нейролептический
синдром, депрессия, угнетение дыхательного центра, ортостатическая
гипотензия, тахикардия, аритмия, усугубление сердечной
недостаточности, повышение секреции пролактина, гипотиреоз, сахарный
диабет типа 2, увеличение массы тела, блокада М-холинорецепторов,
лейкопения до агранулоцитоза, анемия, тромбоцитопения, фотосенсибилизация,
аллергические реакции.Аминазин вызывает помутнение роговицы и хрусталика,
холестатическую желтуху, оказывает сильное местнораздражающее действие.
Транквилизаторы
Недостаточная информация, неопределенная или
угрожающая ситуация
Стресс
Тревога, как нормальная
приспособительная
реакция при стрессе
Мобилизация организма, поиск решения, выход из стресса
Врожденное снижение активности
ГАМК-эргической
тормозящей системы
префронтальной
коры, снижение плотности и
генетическая модификация
бензодиазепиновых рецепторов
Тревога как черта личности
Социальные, политические,
экономические причины
Тревога, как следствие
социально-экономических причин
Изменение фильтрации информации, поступающей в сознание, предпочтение
информации, связанной с потенциальной угрозой.
Вытеснение на периферию другой информации.
Дальнейшее затруднение коррекци тревожных опасений.
Усиление тревоги.
Дальнейшее нарушение поступления сбалансированной
информации.
Прекращение коррекции аффективно насыщенных идей.
Тревога как патологическое состяние
Спектр эффектов агонистов бензодиазепиновых
рецепторов:
1) анксиолитический (снижают страх, тревогу,
оптимизируют реакцию на стрессоры повседневной
жизни, но в отличие от алкоголя сохраняют у пациента
критическое отношение к собственным действиям и
окружающей обстановке)
2) гипно-седативное действие
3) потенциирование эффекта других нейродепримирующих
средств (средств для наркоза, снотворных,
анальгетиков, этанола)
4) противосудорожное действиие (клоназепам, сибазон)
5) центральное миорелаксирующее действие (усиление
тормозных влияний ГАМК-эргических нейронов на
мотонейроны спинного мозга) - вялость, слабость.
6) вегетостабилизирующее действие - в связи с
анксиолитическим и гипно-седативным действием
препятствуют развитию стрессогенных изменений
функцинального состояния вегетативной нервной
системы
Анксиолитическое действие бензодиазепинов
1.Способствуют сбалансированию механизмов нарушенной психической адаптации.
2. Уменьшают:
волнение,
беспокойство,
аффективную насыщенность переживаний
3. Устраняют:
страх,
тревогу,
агрессию.
4. Повышают устойчивость к стрессу,
5. Улучшают адаптацию при конфликтной и экстремальной ситуациях.
Придают больным неврозом выдержку и самообладание, упорядочивают поведение.
6. Не обладая антипсихотическими свойствами, подавляют психопродуктивную
симптоматику невротических состояний:
· обсессию (лат. obsessio — блокада, осада) — непроизвольное, непреодолимое возникновение
чуждых личности больного, обычно неприятных мыслей, представлений, воспоминаний,
сомнений, страхов, влечений, действий при сохраненном критическом отношении к ним;
· фобию (греч. phobos — страх, боязнь) — навязчивую, непреодолимую боязнь некоторых
предметов, движений, действий, поступков, ситуаций;
· ипохондрию {hypochondria, греч. hypochondrion — подреберье; в древности это болезненное
расстройство связывали с расстройствами в подреберье) — болезненную мнительность с
навязчивой идеей болезни и неприятными ощущениями в различных областях тела, тревожные
опасения по поводу состояния своего здоровья с обостренным самонаблюдением.
Механизм действия
GABA сайт:агонисты, антагонисты
Барбитуровый сайт: угнетающие и возбуждающие
психику средства (этанол?)
Бензодиазепиновый сайт: агонисты,
антагонисты, обратные агонисты
Стероидный сайт:
анестезирующие и возбуждающие средства
Пикротоксиновый сайт: проконвульсанты,
угнетающие психику средства
Транквилизаторы являются агонистами бензодиазепиновых рецепторов, ассоциированных как аллостерические центры с
ионотропными ГАМК-рецепторами типа А в коре больших полушарий, гиппокампе, амигладе, полосатом теле, таламусе,
гипоталамусе, ретикулярной формации, мозжечке,спинном мозге.
Гликопротеиновый мультирецепторный комплекс ГАМКа представляет собой пентамер из 14 субъединиц, относящихся к
четырем семействам (6-a, 3-β, 3-γ, 2-δ).
При действии ГАМК на a- и β-субъединицы рецептора возрастает частота открытий хлорных каналов в мембране нейронов.
Повышенный вход ионов хлора вызывает гиперполяризацию мембраны, что уменьшает освобождение возбуждающих
нейромедиаторов.
Участок связывания бензодиазепиновых лигандов локализован на N-концевом внеклеточном домене a1 -субъединицы,
сигнал на активный центр ГАМКа -рецептора передается при участии γ2-субъединицы.
Бензодиазепиновые рецепторы, выполняя функцию модуляторов, усиливают кооперацию ГАМК с ГАМКа - рецепторами.
Противотревожное действие транквилизаторов обусловлено влиянием на бензодиазепиновые рецепторы префронтальной
коры, лимбической системы и гипоталамуса. Препараты препятствуютформированию доминантного очага отрицательных
эмоций, уменьшают их вегетативное иэндокринное сопровождение, создают охранительное торможение коры .
Показания к назначению и побочные эффекты транквилизаторов
Показания:
1) Нарушенное засыпание (особенно в связи с высоким психоэмоциональным напряжением).
2) Анксиолитическое (противотревожное) действие
3) Неврозы, связанные с тревожными расстройствами поведения
4) Противосудорожное действие.
Нежелательные побочные эффекты:
1) феномен "отдачи" (чтобы его избежать нужно постепенно
снижать их дозу).
2) формирование лекарственной завиисимости
3) мышечная слабость (эффект центральной релаксации - на
уровне спинного мозга)
4) ухудшение когнитивно-мнестических функций (особенно
страдают память и внимание)
Противопоказания:
1) беременность
2) лактация
3) противопоказания в связи с особенностями профессиональной
деятельности
Many people would die, rather than think – in fact, they do so.
Bertrand Russell.