Фармакология хинолонов, противовирусных, противогрибковых и противотуберкулезных средств Принципы медикаментозного лечения и профилактики

Кафедра фармакологии и клинической фармакологии
22 на тему:
Принципы медикаментозного лечения и профилактики
инфекционных и паразитарных заболеваний.
Фармакология хинолонов,
противовирусных, противогрибковых и
противотуберкулезных средств
Хинолоны и
фторхинолоны
Хинолоны
Синтетические противомикробные средства с выраженными
антибиотическими свойствами.
Классификация
(по Quintilliani R. и соавт., 1999 ) :
I поколение нефторированн
ые
Налидиксовая
кислота
(Неграм)
Оксолиновая
кислота
Пипемидовая
кислота
(Палин)
II поколение «грамотрицательн
ые»
Ципрофлоксацин
(Ципробай,
Ципринол)
Норфлоксацин
(Нолицин)
Офлоксацин
(Офлоксин,
Таривид)
Пефлоксацин
(Абактал)
Ломефлоксацин
III поколение «респираторные
»
IV поколение «респираторные
»+
«антианаэробны
е»
Спарфлоксацин
(Загам,
Спарфло)
Моксифлоксацин
(Авелокс)
Левофлоксацин
(Таваник)
Гатифлоксацин
(Теквин, Тебрис)
Гемифлоксацин
Хинолоны
Механизм действия
Оказывают бактерицидный эффект.
Точка приложения – бактериальные ферменты (ДНК-гираза и
топоизомераза IV). У грамположительных бактерий основной мишенью
служит ДНК-топоизомераза IV, а у грамотрицательных – ДНК-гираза.
ДНК-гираза грамотрицательных бактерий состоит из двух А-субъединиц и
двух В-субъединиц. Мишенью хинолонов служит субъединица А,
отвечающая за разрыв и сшивание двойной спирали ДНК. ДНКтопоизомераза IV разделяет перекручивание между собой кольцевые
молекулы ДНК, образующиеся при репликации. Хинолоны препятствуют
разъединению дочерних ДНК, подавляя активность ДНК-топоизомеразы IV.
Преимущества фторхинолонов перед
хинолонами I поколения
ПО ФАРМАКОДИНАМИКЕ:
более широкий спектр активности, включающий:

стафилококки (в том числе PRSA);

грамотрицательные кокки (гонококк, менингококк, М.catarrhalis);




грамположительные
сибирской язвы);
палочки
(листерии,
коринебактерии,
возбудители
грамотрицательные палочки семейства Enterobacteriaceae, включая
полирезистентные (E.coli, сальмонеллы, шигеллы, протеи, энтеробактеры,
клебсиеллы,
серрации,
провиденции,
цитробактеры,
морганеллы),
P.aeruginosa, а также кампилобактеры.
отдельные препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин и др.)
активны против M.tuberculosis;
действуют на некоторые внутриклеточные микроорганизмы (легионеллы).
Преимущества фторхинолонов перед
хинолонами I поколения
ПО ФАРМАКОКИНЕТИКЕ:



создают высокие концентрации в крови и тканях при приеме внутрь,
причем биодоступность не зависит от времени приёма пищи;
хорошо проникают в различные органы и ткани: легкие, почки,
простату;
имеют длительный Т1/2, назначаются 1-2 раза в день.
ПО ПЕРЕНОСИМОСТИ:

нежелательные реакции со стороны ЖКТ и ЦНС встречаются реже;

могут быть использованы при почечной недостаточности.
Микробиологические особенности
хинолонов:
II поколения


малочувствительны большинство стрептококков
пневмокок), энтерококки, хламидии, микоплазмы;
(в
том
числе
не действуют на спирохеты, листерии и большинство анаэробов.
III поколения

обладают более высокой активностью в отношении пневмококков
(включая пенициллинорезистентные) и атипичных возбудителей
(хламидии, микоплазмы).
IV поколения


по антипневмококковой активности и действию на атипичных
возбудителей превосходят хинолоны предшествующих поколений;
обладают высокой активностью против неспорообразующих
анаэробов (B.fragilis и др.), что дает потенциальную возможность
применять их при интраабдоминальных и тазовых инфекциях в виде
монотерапии.
Особенности нежелательных реакций
фторхинолонов
(класс-эффекты)

торможение развития хрящевой ткани, поэтому противопоказаны
беременным и кормящим матерям; у детей могут применяться
только по особым показаниям;

в редких случаях возможно развитие тендинитов (воспаление
сухожилий, особенно ахилловых), что при физической нагрузке может
вести к их разрывам;

удлинение интервала QT на электрокардиограмме, что может
провоцировать развитие желудочковых аритмий;

фотодерматиты.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ
СРЕДСТВА
Противовирусные средства (ПВС)
Вирус – наиболее мелкая форма живой материи;нуклеопротеид, состоящий
либо из ДНК, либо из РНК, окруженной протеиновой или протеинлипидной оболочкой.
Вирус – это внутриклеточный
«паразит», т.к. проникает в клетку
и размножается в ней, образуя
дочерние популяции
Синтез новых вирусных геномов
(транскрипция) и новых вирусных
белков (трансляция), их транспорт и
сборка новых вирионов осуществляется
САМИМИ инфицированными клетками
Вирусы (в отличие от бактерий) – НЕ СПОСОБНЫ к самостоятельному
делению и размножаются только в клетке-хозяина
Любое торможение, блокада, угнетение вирусспецифических процессов (вирус-паразит), которые
тесно связаны с метаболизмом, жизнедеятельностью
клетки макроорганизма, практически всегда
оказывает неблагоприятное, токсическое
действие и на клетку-хозяина
Нежелательные
эффекты
ПВС
польза? : риск?
Противовирусные препараты – ЛС, вызывающие гибель вирусов, тормозящие
их репродукцию как «паразитов» в клетках организма (клетки-«хозяина»),
предназначенные для лечения и профилактики вирусных заболеваний (грипп,
герпес, ОРВИ, ВИЧ-инфекция и др.)
КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОТИВОВИРУСНЫХ СРЕДСТВ (I)
Противогриппозные
• Ремантадин
(Remantadine,
альгирем)
[преимущественно
вирусы гриппа А2 и
коревой краснухи]
 Оксолин
[преимущественно
вирус гриппа А и
аденовирусы]
Противогерпетические (а)
и
антицитомегаловирусные (б)
а) • Ацикловир (зовиракс)
• Валацикловир
(валтрекс)
• Индоксуридин (офтан)
б) • Ганцикловир (цимевен)
• Фамцикловир
(фамвир)
Препараты, влияющие
на ВИЧ-инфекцию
• Зидовудин
(азидотимедин,
ретровир)
• Абакавир (зиаген)
• Диданозин (видекс)
• Ламивудин (эпивир)
• Ставудин (зерит)
КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОТИВОВИРУСНЫХ
СРЕДСТВ (II)
Иммуноглобулины
• Иммуноглобулин
человеческий
нормальный
Вирусные
вакцины
• Инактивированная
вакцина против
вируса гриппа
(инфлувак,
• Иммуноглобулин
ваксигрипп,
цитомегаловирусный флюарикс)
(против TORCHинфекций)
• Вакцина против
кори, паротита,
• Иммуноглобулин
краснухи,
человеческий против полиомиелита,
герпеса простого
герпеса и т.д.
Широкого спектра неспецифического противовирусного действия
Интерфероны
• ИФ лейкоцитар-
Интерфероногены
(индукторы ИФ)
• Тилорон (амиксин)
ный человеческий
• α-ИФ (реаферон, • Амизон
роферон, интрон,
• Дибазол
виферон)
• Теофиллин
• β-ИФ (авонекс,
бетасерон)
• γ-ИФ (гаммаферон, иммуноферон)
• Изопринозин
(инозиплекс)
• Циклоферон
НАПРАВЛЕННОСТЬ ДЕЙСТВИЯ
ПРОТИВОВИРУСНЫХ СРЕДСТВ (I)
Ингибиторы
адгезии, адсорбции
и депротеинизации
(«раздевания»)
вирусов
•Ремантадин
Ингибиторы
синтеза
нуклеиновых кислот
будущего
вируса
Аналоги нуклеозидов
(римантадин,
(пуринов и
альгирем)
пиримидинов),
[взаимодействуют с
которые
белком
встраиваются
М2 вируса гриппа, что
в
блокирует
синтезируемую
образование
вирусную
ионных каналов
нуклеиновую
в липидной
кислоту –
оболочке и вход
«ложная» ДНК/РНК
протонов
Вируса
внутрь вирионов и
(летальный для
последующее его
вируса синтез)
«раздевание»]
Ингибиторы
синтеза белков
структурных и
ферментных
будущего
вируса
Препараты
интерферонов
Прямые
вирулоциды =
убивают вирусы
вне
клеток
• Оксолин
• Госиптол
• Риолоксол
• Бонафтон
• Хелепин и др
НАПРАВЛЕННОСТЬ ДЕЙСТВИЯ
ПРОТИВОВИРУСНЫХ СРЕДСТВ (II)
Ингибиторы
герпевирусной
ДНК-полимеразы
• Видарабин
• Цитарабин
• Индоксуридин
(офтан)
Избирательно
активируемые
тимидинкиназой,
блокируют
ДНК-полимеразу
Ингибиторы
обратной
транскриптазы
ретровирусов,
включая ВИЧ:
• Ацикловир
(зовиракс)
• Фамцикловир
(фамвир)
• Ганцикловир
(цимевен)
• Зидовудин
(азидотимидин)
• Диданозин,
• Ламивудин
• Ставудин
Ингибиторы
протеаз
молекул
полипротеинов
(«ранних» белков)
Индинавир
(криксиван)
• Ритонавир
(норвир)
• Саквинавир
(фортоваза)
•
.
Ингибиторы
нейраминазы
• Зинамивир
(реленца)
• Оселтамивир
(тамифлю)
Этапы репродукции вирусов – «мишени» действия
основных противовирусных средств
Адгезия
вируса
1
2
«прилипание» вируса к клетке-хозяина
проникновение вируса
внутрь клетки-хозяина
Адсорбция
вируса
3
«Раздевание»
вируса в клетке хозяина
Синтез НК
вируса из
генетического
материала
клетки-хозяина
4
Синтез
«ранних» вирусных
белков
Синтез
«поздних» вирусных
белков
Структурные
белки
Белкиферменты
Сборка
дочерних популяций
Выход
новых вирусов из клетки хозяина
высвобождение вирусного генома
1. Прямые вирулоциды (оксолин,
бонафтон и др.)
2. Адамантамины (ремантадин)
3. Аналоги нуклеозидов
(ацикловир, зидовудин,
индинавир и др.)
4. Интерфероны и индукторы ИФ
Основные группы
противовирусных средств
Фармакология противовирусных средств
Интерфероны (система ИФ – важнейших факторов неспецифической
резистентности организма человека) – низкомолекулярные индуцибельные
белки-цитомены, выполняющие в организме контрольно-регуляторную
функцию
Природа
Синтезируют
В-лимфоциты
α-ИФ
периферической
крови
β-ИФ
Образуют
фибробласты
Продукт
γ-ИФ стимулированных
Т-лимфоцитов, NKклеток, макрофагов
Препараты ИФ:
 природные
 рекомбинантные
Направление
на сохранение
клеточного
гомеостаза
NB! Основное
биологическое
предназначение
ИФ –
индукция
(вызывание)
АНТИВИРУСНОГО
состояния клетки
Функции
ПротивоВИРУСНАЯ
ПротивоОПУХОЛЕВАЯ
Иммуномодулирующая
Радиопротекторная
• п/вирусные ЛС
 п/опухолевые ЛС
 иммунотропные ЛС
Фармакология противовирусных средств
Инфицированная вирусом
клетка
Синтез
α- и β-ИФ
Резистентная
к вирусной
инфекции
клетка
ИФ индуцирует:
Образование
2’5’-олигоаденилатсинтетазы
Синтез аденинтринуклеотидов
Активация
эндонуклеаз
Деградация
вирусной мРНК
Блокада
проникновения и
размножения
Образование
протеинкиназы
Инактивация
факторов
элонгации-2
Ингибирование
синтеза белка
Вирус
Почему препараты ИНТЕРФЕРОНА создают
АНТИВИРУСНОЕ состояние клетки?
[антивирусное действие ИФ]
1. ИФ, не проникая в клетки
макроорганизма, взаимодействует с
рецепторами на мембране.
2. Активируется система внутриклеточных
мессенджеров, передающих
информацию в ядро клетки на ДНК
3. Опосредованно активируются гены,
кодирующие образование антивирусных
ферментов:
а) протеинкиназы, которая в присутствии
вирусной РНК аутофосфорилируется,
нарушая сборку белковой молекулы
будущего вируса;
б) 2’5’-олигоаденилатсинтетазы,
которая в присутствии вирусной РНК
образует
аденинтринуклеотид,
активирующий латентную эндонуклеазу,
разрушающую мРНК вируса.
В основе противовирусного действия
препаратов ИФ лежит подавление
синтеза вирусных белков
Нежелательные (побочные) эффекты
противовирусных средств
 Нарушение функции печени (повышение уровня билирубина и
печеночных ферментов крови).
 Нефротоксический эффект (повышение уровня мочевины и
креатинина в крови).
 Подавление функции костного мозга (анемия, лейкопения,
тромбоцитопения).
 Поражение ЦНС (головокружение, головная боль, судороги,
атаксия, психоз).
 Периферическая нейропатия.
 Поражение ЖКТ (тошнота, рвота, боль в животе, метеоризм,
изъязвления слизистой оболочки желудка. панкреатит).
 Гипергликемия и сахарный диабет.
 Повышение риска кровотечения у больных с гемофилией.
 Кожные аллергические реакции.
 Поражение слизистых оболочек.
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ
СРЕДСТВА
Особенности Mycobacterium tuberculosis
 локализуются внутриклеточно;
 имеют длительный период метаболической инертности;
 высокая вероятность развития устойчивости к любому
противотуберкулезному средству
(легко мутируют плазмиды резистентности)
ПОЭТОМУ
используется комбинация препаратов 1го ряда и
бацилловыделение прекращается, короткий курс – 6-9 мес.
В «плевке» мокроты сохраняются до 6 мес., но прямые солнечные
лучи убивают М. tuberculosis в течение 5 мин.
Старые фтизиатры говорят, что «сытый человек туберкулезом не болеет». И в этой истине не
только алиментарная проблема. Микобактерия кислотоустойчива, Ей не страшна HCL,
секретируемая и пустым желудком, однако пищеварительные ферменты разрушают ее как и
другие белковые тела. Следовательно, что при контакте с больным туберкулезом персонал и
близкие должны довольно часто принимать пищу. (Визель А.А., Гуралева М.Э., 1999)
Противотуберкулезные препараты (п/tbc) — это химиотерапевтические
средства, эффективные в отношении микобактерий туберкулеза с
преимущественно туберкулоцидным (изиниазид, рифампицин) или
туберкулостатическим (этамбутол и др.) действием
КЛАССИФИКАЦИЯ П/TBC СРЕДСТВ
Препараты 1го ряда
 Изониазид (тубазид) -
синтез клеточной
стенки микобактерий вследствие ферментов,
необходимых для синтеза миколевых кислот
 Рифампин (рифамицин,рифацин) –
производные Str. mecliat.
[ ДНК-зависимой РНК-полимеразы, синтез
РНК ]
 Этамбутол
 Пиразинамид
Препараты 2го ряда
 Капреомицин
 Циклосерин - синтез клеточной стенки
 Этионамид – близок к изиниазиду = синтез
миколевых кислот
 Аминосалициловая кислота
 Виомицин – антибиотик из Str. Reptoruyces
 Рифабутин,
а также
 амикацин (аминогликозиды III поколения)
 фторхинолоны (ломефлоксацин))
Комбинированные п/tbc средства
•Зукокс, мекокс, римактазид = рифампицин + изиниазид
•Рифампицин плюс = рифампицин + изиниазид + пиразинамид
•Майрин-П, рукокс-4, форекокс =рифампицин + изиниазид + этамбутол + пиразинамид
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ
СРЕДСТВА
Противогрибковые средства
Группа препаратов, применяемых при лечении микозов - заболеваний,
вызванных патогенными и условно-патогенными грибами
КЛАССИФИКАЦИЯ
Противогрибковые
антибиотики
• Нистатин
• Леворин
• Натамицин
(пимафуцин)
• Гризеофульвин
• Амфотерицин В
(фунгизон)
•Амфоглюкамин
• Микогептин
Противогрибковые препараты синтетического
происхождения
АЗОЛЫ: Кетоконазол (низорал); Клотримазол (канестен);
Миконазол (дактрин); Флуконазол (дифлюкан)
АЛЛИЛАМИНЫ, ПИРИМИДИНЫ*, НИТРОФЕНОЛЫ**:
Тербинафин
(ламизил);
Флуцитозин*
(анкотил);
Хлорнитрофенол** (нитрофунгин)
ПРОИЗВОДНЫЕ
УНДЕЦИЛЕНОВОЙ
Ундецин; Цинкундан; Микосептин
КОМБИНИРОВАННЫЕ
Микозолон; Кандерм-БГ
ПРЕПАРАТЫ:
КИСЛОТЫ:
Клион
Д;
ПРОИЗВОДНЫЕ
ДРУГИХ
ХИМИЧЕСКИХ
ГРУПП:
Циклопироксоламин (батрафен); Аморолфин (лоцерил);
Толциклат
(толмицен);
Толнафтат
(хинофунгин);
Деквалинил (декамин)
Механизмы действия противогрибковых средств
Оказывают фунгицидный, фунгистатический и антибактериальный эффект
 Ингибируют ключевые ферменты синтеза эргостерола – основного
структурного компонента клеточной стенки грибов:
сквалиэпоксидазу (тербинафин, толциклат), 14-редуктазу и
7,8-изомеразу (аморолфин); цитохром Р-450 зависимые энзимы
грибов (азолы, комбинированные средства) – фунгистатический
эффект
 Связываются со стеролами клеточных мембран, повышают их
проницаемость и вызывают гибель грибов: противомикозные
антибиотики (кроме гризеофульвина); производные
ундециленовой кислоты
 Ингибируют синтез нуклеиновых кислот и нарушают размножение
клеток грибов: гризеофульвин, флуцитозин
 Блокируют транспорт аминокислот, фосфатов, ионов кальция
через клеточные мембраны грибов: циклопироксоламин
Показания
СИСТЕМНЫЕ МИКОЗЫ

Кандидоз (противогрибковые антибиотики, азолы)

Фавус (гризеофульвин, кетоконазол, тербинафин, нафтифин)

Криптококкоз (амфотерицин В, микогептин, флуконазол, флуцитозин)

Бластомикоз (амфотерицин В, амфоглюкамин, тербинафин)

Аспергиллез (амфотерицин В, амфоглюкамин, микогептин)
ЛОКАЛИЗОВАННЫЕ МИКОЗЫ

Кандидоз (противогрибковые антибиотики, азолы)

Трихофития, микроспория, эпидермофития (гризеофульвин, азолы,
производные ундециленовой кислоты)

Онихомикозы (натамицин, гризеофульвин, азолы, циклопироксоламин)

Трихомикозы (гризеофульвин, кетоконазол, тербинафин, клион Д)

Микозы глаз (кетоконазол, итраконазол)

Отомикозы (натамицин, эконазол)
Особенности применения
 Клотримазол применяется только местно, активен против
стрептококков, стрептококков, трихомонад
 Кетоконазол несовместим с антацидами, Н2-блокаторами, так как
они понижают кислотность и уменьшают его всасывание
 Нистатин несовместим с глюкозой
 Флуконазол, итраконазол, кетоконазол с осторожностью
применяют у больных с нарушениями функции печени
 Итраконазол нельзя применять одновременно с антикоагулянтами,
антагонистами кальция, винкристином, рифампицином
 Батрафен проникает через роговицу
 Амфоглюкамин и итраконазол назначают после приема пищи;
гризеофульвин и кетоконазол – во время еды
Спасибо !
Дякую!
С уважением,
Виталий Мамчур