СИНАТАШВИЛИ КЕТЕВАН ТЕЙМУРАЗОВНОЙ на тему: «Клинико
реклама
На правах рукописи СИНАТАШВИЛИ Кетеван Теймуразовна КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ, ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ И ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ИСХОДОВ 14.01.01 – Акушерство и гинекология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2010 Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медикостоматологический университет Росздрава». Научный руководитель: Доктор медицинских наук Ляшко Елена Сергеевна Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Цахилова Светлана Григорьевна Доктор медицинских наук, профессор Зуев Владимир Михайлович Ведущая организация: Российский университет дружбы народов (РУДН) Защита состоится « » 2010 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.06 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а. Автореферат разослан «___» __________2010 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор 2 М.М. Умаханова ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы Прогнозирование и профилактика преждевременных родов остаётся одной из актуальных проблем современного акушерства (Белова Н.Г., Тяжкун Ю.А. и соавт., 2005; Сидельникова В.М.,2006). По данным различных авторов частота преждевременных родов колеблется от 7 до 25% от числа всех беременностей и существенно влияет на демографические показатели (Кошелева соавт.,2005). Н.Г.,1996; Сидельникова В.М.,2002; Перетятко Л.П. с Актуальность данной проблемы определяется не только медицинской, но и её социальной значимостью, так как заболеваемость и смертность среди недоношенных и особенно маловесных детей достигает 70% и не имеет тенденции к снижению (Бондарь В.И.,2005). На основании проведенных исследований (Сухих Г.Т.,2005; Радзинский В.Е.,1996; Кулаков В.И., Серов В.Н.,1998; Сидорова И.С.,1999; Тютюнник В.Л.,2005) разработаны способы профилактики, диагностики и лечения преждевременных родов у беременных. С учётом сформулированных концепций патогенеза для ранней диагностики применяются клинические, функциональные и лабораторные методы. Однако «чувствительность существующих систем оценки риска преждевременных родов составляет 40 60 % , а их предсказательность – 15-30%, вследствие чего диагностика преждевременных родов по клиническим признакам является запоздалой, а инфекции в 40% не имеют ярких клинических проявлений» (Сидельникова В.М.,2006). В связи с этим перспективными для ранней диагностики и прогноза могут явиться иммунологические (Сотникова Н.Ю.,2000; Сухих Г.Т.,2006) и биохимические показатели (Кузнецова В.А.,2002; Савельева Г.М.,2004), позволяющие выявить изменения в фетоплацентарной системе на клеточном и тканевом уровне. 3 Цель работы Оптимизация акушерской тактики для снижения перинатальной заболеваемости и смертности при преждевременных родах. Задачи исследования 1.Определить наиболее значимые факторы риска преждевременных родов у обследованных беременных и сопоставить их с популяционными данными. 2.Выявить особенности функционального состояния фетоплацентарной системы у женщин с преждевременными родами в срок гестации 32-36 недель. 3.Исследовать биохимические показатели крови - содержание аденозинтрифосфата (АТФ), лактата, малонового диальдегида (МДА), общую антиоксидантную активность (АОА) - у беременных с угрожающими и начавшимися преждевременными родами, а также у доношенных и недоношенных новорожденных. 4.Дать характеристику перинатальных исходов угрожающих и начавшихся преждевременных родов и установить их взаимосвязь с изменениями биохимических показателей крови у беременных и новорожденных. 5.Выявить взаимосвязь клинико-функциональных изменений у беременных и тяжести состояния новорожденных с нарушениями метаболических процессов и определить комплекс показателей для оценки состояния плода, прогнозирования и ранней диагностики преждевременных родов. Научная новизна Выявлены наиболее информативные факторы высокого риска преждевременных родов со стороны матери и плода у женщин с угрожающими и преждевременными родами. Определены закономерности изменений биохимических показателей крови у беременных и у новорожденных и их взаимосвязь с нарушениями в фетоплацентарной системе. Установлено, что преждевременные роды развиваются на фоне плацентарной недостаточности, а нарушения биохимических процессов 4 (энергетическая недостаточность, интенсификация перекисного окисления липидов (ПОЛ), снижение антиоксидантной активности) обусловлены гипоксией и внутриутробной инфекцией. Определена биохимических диагностическая и прогностическая значимость и функциональных показателей (снижение кровотока в маточных и пуповинной артериях, изменение кардиотокограммы плода) при угрожающих и преждевременных родах. Установлена взаимосвязь перинатальных исходов при доношенной беременности, осложненной угрожающими преждевременными родами и при недоношенной беременности в срок гестации 32-36 недель, с нарушением биохимических процессов в фетоплацентарной системе. Практическая значимость Выявлены наиболее значимые факторы риска преждевременных родов для своевременного проведения профилактических и реабилитационных мероприятий беременным женщинам. Установлены новые дополнительные биохимические критерии для ранней диагностики и прогноза преждевременных родов, оценки состояния плода и новорожденного. Дополнен комплекс обследования беременных, угрожаемых по преждевременным родам, биохимическими показателями, отражающими метаболические нарушения в фетоплацентарной системе. Положения, выносимые на защиту 1. Преждевременные роды и их неблагоприятные перинатальные исходы обусловлены комплексом социальных и медико-биологических факторов высокого риска, формированием плацентарной недостаточности и развитием метаболических нарушений в фетоплацентарной системе. 2. Ранняя диагностика преждевременных родов помимо клинических, функциональных исследований и выявления факторов высокого риска должна базироваться на динамическом исследовании биохимических 5 показателей крови беременной: аденозинтрифосфата, лактата, малонового диальдегида и общей антиоксидантной активности. Публикации по теме диссертации По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК. Внедрение результатов исследования в практику Разработанные биохимические критерии ранней диагностики преждевременных родов, состояния плода и новорожденного, позволяющие обосновать коррекцию и оценить эффективность проводимого лечения, внедрены в практику работы кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО Московского государственного медико-стоматологического университета, МУЗ «Родильный дом №1» гор. Иванова. Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедрах репродуктивной медицины и акушерства и гинекологии факультета хирургии ФПДО МГМСУ, и клинической лабораторной диагностики дополнительного послевузовского профессионального образования ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Росздрава». Личный вклад. Обследование, наблюдение беременных, выкипировка данных из истории родов, анализ результатов исследовании проводился самостоятельно автором. Функциональные методы , обследование новорождённых-совместно со специалистами. Апробация диссертации Основные положения и результаты работы доложены на: Международной конференции «Репродуктивное здоровье общества (Санкт-Петербург,2006), Международных научно-практических конференциях «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2006, 2008), V и VI Российских конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2007, 2008), научно-практическом симпозиуме «Национальные дни лабораторной 6 медицины России-2008» специалистов (Москва,2008), перинатальной медицины III ежегодном «Современная конгрессе перинатология: организация, технологии и качество» (Москва,2008). Структура и объем работы Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, четырех глав практических собственных рекомендаций. исследований, Список заключения, литературы, выводов, использованной в диссертации, включает 154 отечественных и 65 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 18 рисунками. СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Объем и методы исследования Работа выполнена в родильном доме при 15 ГКБ им. О.М.Филатова на базе кафедры репродуктивной медицины и хирургии факультета последипломного дополнительного образования ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава». Работа выполнена в два этапа. На первом этапе проведено ретроспективное исследование данных из 4765 историй родов беременных женщин, поступивших в отделение патологии беременности родильного дома при ГКБ №15 им. О.М.Филатова г. Москвы с угрожающими преждевременными родами, и 482 историй родов женщин с реализовавшимися преждевременными родами в срок гестации 32-36 недель. На втором этапе работы проведено проспективное парное исследование 120 пациенток и 120 рожденных ими детей. Критерии включения: беременные с угрожающими и преждевременными родами в срок гестации 32-36 недель. Критерии исключения: беременные с истмико-цервикальной недостаточностью, пороками развития половых органов, гиперандрогенией, хроническими заболеваниями при развитии декомпенсации, врожденными 7 пороками развития плода, а также пациентки, родившие детей в других родильных домах. Для выполнения поставленных в исследовании задач 120 пациенток были разделены на три группы: I-я группа включала 50 беременных с угрожающими преждевременными родами в срок гестации 32-36 недель, II-я группа – 50 женщин с начавшимися преждевременными родами в срок гестации 32-36 недель. Контрольную группу составили 20 женщин, у которых беременность протекала без осложнений и закончилась рождением здоровых доношенных детей После рождения обследовано 120 детей, разделенных на три группы: I-я группа - 50 доношенных новорожденных, матери которых были пролечены по поводу угрожающих преждевременных родов в III триместре; II-я группа - 50 недоношенных детей 32-36 недель гестации; контрольная группа - 20 здоровых доношенных новорожденных. Диагноз преждевременных родов верифицировался на основании клинического обследования, данных функциональных и лабораторных исследований. Методы обследования беременных женщин Общеклинические методы. Стандарт обследования беременных выполнялся в соответствии с приказом МЗ РФ № 50 от 10.02.2003 г «О совершенствовании акушерско-гинекологической помощи в амбулаторнополиклинических учреждениях»; уделялось внимание характеру жалоб, данным анамнеза, выявлению клинических проявлений преждевременных родов. Срок беременности устанавливался на основании даты последней менструации, шевеления плода, первой явки в женскую консультацию, данных ультразвуковой фетометрии. Степень риска перинатальной патологии определялась по таблице О.Г Фроловой, Е.И.Николаевой (1982). В динамике выполнялись клинические и биохимические анализы крови и мочи. При установлении экстрагенитальной 8 патологии беременные консультировались врачами-специалистами, в случае необходимости назначались дополнительные исследования Функциональные методы исследования. Состояние фетоплацентарного комплекса у беременных оценивалось методом ультразвукового сканировании на аппаратах «Мedison»(США), «Алока-1700» и «Алока5000» (Япония) с использованием трансдьюссеров с частотой 3,5 МГц. конвексных и секторальных Обращалось внимание на наличие признаков фетоплацентарной недостаточности, задержки развития плода и внутриутробного инфицирования. При исследовании плацент определялась их локализация, толщина, степень зрелости, эхогенность, выявлялось наличие включений, количество околоплодных вод. Учитывая, что преждевременные роды развиваются на фоне плацентарной недостаточности и сопровождаются гипоксией плода, проводилось допплерографическое исследование кровотока в сосудах фетоплацентарного комплекса и кардиомониторное наблюдение за состоянием плода. Допплерографическое исследование кровотока в маточных артериях, артерии пуповины проводилось на аппаратах «Sim-5000 Plus» (ИталияРоссия) и «Sim-7000 Plus» с использованием допплеровского блока пульсирующей волны и секторного датчика с частотой 3,5 МГц при поступлении женщин в стационар, а также по показаниям со стороны плода после лечения по общепринятой методике. Для кардиотокографии (Англия). Плодовая плода использовался кардиотокограмма кардиограф оценивалась по «Теам» шкале Г.М.Савельевой с соавт.(1999). По данным кардиотокографии о наличии гипоксии плода свидетельствовали снижение частоты сердечных сокращений (менее 120 ударов в 1 минуту) или их учащение (более 160 ударов в минуту), монотонность ритма, наличие периодических децелераций, ареактивный нестрессовый тест. 9 Лабораторные методы исследования. Общеклинические методы включали определение в капиллярной крови содержания гемоглобина, количества эритроцитов, лейкоцитов, подсчет лейкоцитарной формулы, исследование мазков отделяемого половых органов. Биохимические методы. В крови беременных и новорожденных помимо установленного стандартного обследования определялась концентрация молочной кислоты на полосках «ВМ лактат» прибором «AccuТrend-Lactat» фирмы «La-Roshe» (Германия и содержание АТФ наборами «Boehrringer Mannheim» (Германия). В сыворотке крови исследовалось содержание малонового диальдегида по методу К. Jagi I. Nishigaki, Н. Chama (1968) и общая антиоксидантная активность - по М.Ш. Промыслову и М.Л. Дамчук (1990). Для выявления внутриутробной инфекции в крови антигены и антитела цитомегаловирусной, к основным герпетической, возбудителям хламидийной, определялись (токсоплазменной, уреаплазменной, микоплазменной, грибковой и стрептококковой) инфекции методами иммуноферментного анализа на планшетном анализаторе «Stat Fax – 2001» (США) наборами «Вектор Бест» и полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием технологий «Flash» и «НПФ-ДНК-Технология» Забор биологического материала у беременных проводился в утренние часы натощак; у новорожденных – перед проведением лечебных процедур до кормления с согласия матери. Патоморфологические методы исследования плацент. Макроскопическое исследование включало определение формы, консистенции, цвета, площади материнской и плодовой поверхности, массы, толщины плаценты, а также патологических образований на поверхностях, место прикрепления и состояние пупочного канатика. При микроскопическом исследовании оценивалось состояние сосудистого русла, хориальных ворсин, характер включений в структуру плаценты. Метод выкопировки данных из историй родов использовался для 10 выявления частоты, структуры, значимости факторов риска и прогнозирования преждевременных родов. Полученные данные подвергались математической обработке с расчетом показателей - весового индекса, нормированного интенсивного показателя и прогностического коэффициента в баллах: 2 балла соответствовало минимальному риску, 3 – вероятному и 4 – максимальному («Методы прогнозирования в социально-гигиенических исследованиях», Иваново,1983). Методы оценки состояния новорожденных. Для определения состояния детей при рождении применялась оценка по шкале Апгар на 1-ой и 5-ой минутах жизни и общепринятые клинические методы исследования органов и систем. Физическое развитие ребенка оценивалось по массе тела, росту, окружности живота, массо-ростовому коэффициенту, которые сопоставлялись с данными таблиц центильного типа (Г.М. Дементьева, Е.В. Короткая,1981). Оценка неврологического статуса новорожденных проводилась по схеме Ю.И. Барашнева (2001). Учитывался общий вид новорожденного, активность, поза, мышечный исследовались сухожильные, кожные тонус, состояние спонтанная черепно-мозговой и безусловные рефлексы двигательная иннервации, с определением их патологического усиления, угнетения или отсутствия. В зависимости от выраженности клинико-неврологической симптоматики и для верификации диагноза новорожденным проводилась нейросонография по методике В.В.Гаврюшова с помощью прибора оснащенного датчиком секторального сканирования «Алока-2000», с частотой 5 МГц, позволяющая выявить отек, ишемию, гидроцефалию, кровоизлияния и т.д. Статистический анализ полученных данных проводился с использованием пакетов приложений Microsoft Office XP для статистической обработки материала – Microsoft Excel (версия 7.0) и программы статистической обработки материала Statistica (версия 6.0) с учетом вычислительных методов, рекомендованных для биологии и медицины. 11 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Исследование факторов высокого риска преждевременных родов в популяции беременных дало возможность их ранжировать, выявить наиболее значимые в группах и рассчитать прогностический коэффициент в баллах (4 балла – высокий риск). Математическая обработка результатов показала, что первое ведущее место занимает группа факторов, характеризующих репродуктивное здоровье женщины. Среди них наибольший удельный вес имеют: первая беременность (19,18%), заболевания шейки матки (13,69%), воспаление матки и придатков (6,09%), аборты перед первыми родами (4,90%) и самопроизвольные выкидыши в анамнезе (0,91%). На второе ранговое место выходят социальные факторы - неблагополучное семейное положение (31,46%), вредные привычки - курение, прием алкоголя (23,17%), возраст матери старше 30 лет (10,94%) . Третье ранговое место занимает группа факторов, возникающих во время беременности: анемия (21,47%), кольпит (16,03%), кровотечения в I и II триместрах (9,93% и 7,93%), отеки беременных (7,91%), плацентарная недостаточность (10,41%), инфекции мочевыводящих путей (3,41%) и острые инфекции, возникающие во время беременности (2,27%). Среди факторов со стороны соматического здоровья, занявших четвертое место, наибольшее значение имеют инфекции, передающиеся половым путем (20,35%), хронический пиелонефрит (15,42%), гипотензивный синдром (12,24%), ожирение (6,91%), дефицит массы более 25% (5,56%), хронические инфекции (3,88%). На пятом месте - группа факторов, возникающих со стороны плода - гипоксия (58,67%), внутриутробная инфекция (14,61%), синдром задержки развития плода (7,34%), тазовое предлежание (6,56%) (рис. 1). Сопоставление факторов высокого риска у обследованных нами беременных с популяционными показало их идентичность, однако выявило различия по удельному весу. Так, заболеваний воспаления из перенесенных гинекологических матки и придатков составили 64% и 68%; 12 заболевания шейки матки были диагностированы в 20% в 1-ой группе и в 26% - во II-ой. 250 Репродуктив ное здоров ье Социальные факторы 243,56 188,07 200 150 124 100 50 Факторы, в озникающие в о в ремя беременности Факторы соматического ья 47,83 здоров Факторы, в озникающие 32,29плода со стороны 0 I II III IV V Ранговые места Рис. 1. Распределение групп факторов риска по ранговым местам При анализе социальных факторов установлено, что 15% пациенток были одинокими, 55% - курящими, 30% употребляли алкоголь во время беременности, у 25% беременность была вне брака. По возрастному составу группы были сопоставимы: 45-50% женщин в каждой группе были старше 30 лет, что определило наибольший удельный вес факторов риска со стороны репродуктивного и соматического здоровья. Так, анемия и гестоз осложнили беременность в 60-64% случаев; кровотечения в 1-ом и 2-ом триместрах, угроза преждевременных родов значительно чаще отмечались у пациенток IIой группы. Кольпит, маловодие, многоводие у беременных I-ой группы были диагностированы соответственно в 36%, 12% и 8%, а при преждевременных родах - в 64%, 16% и 6 %. Из экстрагенитальной патологии наибольший удельный вес имели хронический пиелонефрит, бронхит, гастрит, ОРВИ, вегето-сосудистая дистония (рис.2) Таким образом, сопоставление факторов высокого риска в группах показало, что при преждевременных родах их удельный вес существенно выше, что и определило тяжесть клинического состояния пациенток и исход беременности. При угрожающих преждевременных родах женщины предъявляли жалобы на тянущие, ноющие боли в низу живота и в пояснице, повышение тонуса и отдельные сокращения матки. Регулярная родовая деятельность 13 Хр.пиелонеф рит % женщин 45 40 Хр.гастрит 35 Хр.бронхит 30 ОРВИ 25 Вегето-сосудистая дистония по гипотонич. типу Вегето-сосудистая дистония по гипертонич.типу 20 15 10 5 0 Контрольная I II исследуемые группы Рис.2. Экстрагенитальная патология у беременных исследуемых групп отсутствовала, объективно отдельные сокращения, отмечалась повышенная возбудимость матки, определялась сформированная шейка матки, закрытый наружный зев; цервикальный канал расширен не более, чем на 1cм, головка плода располагалась низко. У этих пациенток была определена тактика на пролонгирование беременности. Беременные с начинающимися преждевременными родами отмечали схваткообразные боли в низу живота и в пояснице, шейка матки была различных размеров, цервикальный канал пропускал 2-4 пальца; у некоторых отмечалось подтекание околоплодных вод, выявлялись изменения сердечного ритма у плода в виде бради- и тахикардии. Тактика ведения беременных определялась состоянием плода. Верификация диагноза угрожающих и начавшихся преждевременных родов проводилась с учетом клинических проявлений, ультразвукового исследование фетоплацентарного комплекса, допплерографии маточноплацентарного и плодово-плацентарного кровотока, кардиотокографии плода и данных макро- и микроскопического исследования плаценты. Ультразвуковое сканирование плацент пациенток показало, что их расположение и изменение толщины были различны: уменьшение отмечалось у каждой 2-ой пациентки с начинающимися преждевременными родами, а увеличение – у каждой 4-ой Эхографические особенности женщины с угрожающими. свидетельствовали о 14 нарушении их структуры, наиболее выраженным у беременных с начавшимися преждевременными родами. Именно в этой группе преобладали факторы высокого риска с наибольшим удельным весом, влияние которых привело к изменениям в плаценте, развитию процессов декомпенсации в фетоплацентарной системе и преждевременным родам. При ультразвуковой фетометрии у пациенток преждевременными родами в 10% случаев были с угрожающими выявлены признаки задержки развития плода I степени. Для оценки состояния плода, тяжести гипоксии и решения вопроса о сроке и способе родоразрешения проводилось допплерографическое исследование кровотока и кардиотокография плода. У пациенток І-ой группы обнаружены изолированные нарушения гемодинамики в одной маточной артерии, а в 15% случаев – в обеих артериях. При начавшихся преждевременных родах стойкие изменения характеризовались сочетанным нарушением кровотока в двух маточных артериях, артерии пуповины и мозговой артерии плода. Данные, полученные при кардиотокографии плодов, свидетельствовали о легкой гипоксии у 76 % из них, о гипоксии средней тяжести - у 24 % в I-ой группе. Во II-ой группе преобладала гипоксия средней тяжести и тяжелая – соответственно в 38% и 62%, что и определило перинатальные исходы. Тактика ведения и способ родоразрешения беременных определялись по совокупности клинических и функциональных данных, а также по эффективности лечения в каждом конкретном случае. У пациенток I-ой группы после проведенной терапии в 32-36 недель в 80% случаев беременность завершилась своевременными родами. У беременных с начавшимися преждевременными родами операция кесарева сечения была проведена у 62% пациенток; у остальных - беременность завершилась самопроизвольными родами в 32-36 недель. Для выявления взаимосвязи исходов беременности с функциональными и морфологическими изменениями в плаценте 15 были проведены макро- и микроскопические исследования. Определение массы, объема, толщины, площади материнской поверхности показали, что угрожающие и начавшиеся преждевременные роды развиваются на фоне снижения всех исследуемых параметров плаценты. В I-ой группе показатели были снижены в меньшей степени по сравнению со II-ой, а в 40% случаев отмечалось увеличение толщины и объема плацент. В плацентах пациенток, пролеченных по поводу угрожающих крупноочаговые отложения преждевременных фибриноида и родов, выявлялись кальцификатов различных размеров и преобладание пролиферативных изменений, обеспечивших пролонгирование беременности. При преждевременных родах преобладала патологическая незрелость, очаговые нарушения созревания ворсин, фиброзирование стромы, тромбоз в межворсинчатом пространстве, очаги некрозов и инфарктов. Всё вышеперечисленное, а также хориоамниониты, децидуиты, плацентиты и фуникулиты плацентарную в зависимости от степени их выраженности определяли недостаточность, клинически реализовавшуюся в угрожающие преждевременные роды и прерывание беременности. Можно полагать, что морфофункциональные изменения в плаценте обследованных беременных обусловлены влиянием совокупности факторов высокого риска, определяющих исход беременности – ее пролонгирование при лечении или преждевременные роды. Беременность и роды у пациенток, пролеченных по поводу угрожающих преждевременных родов, завершились рождением доношенных детей (I группа). У женщин II-ой группы беременность завершилась преждевременными родами и операцией кесарево сечение в срок гестации 32-36 недель. Гестационный возраст новорожденных I-ой группы составил 38-40 недель, 66% из них родились в удовлетворительном состоянии, 34% - в состоянии средней тяжести. Антропометрические показатели у большинства детей не отличались от контрольной группы, однако у 34% они были 16 существенно снижены: масса тела у большинства детей составила менее 2500г, длина 42,6+0,2 см. Хроническая внутриутробная гипоксия в сочетании с церебральной ишемией I степени была выявлена в 30% случаев, задержка внутриутробного развития I и 11 степени - в 36 и 34%. Гестационный возраст детей II-ой группы составил 32-36 недель, В среднетяжелом состоянии находилось 20% детей, в тяжелом – 80%, из которых 8 – в крайне тяжелом. У 70,5% недоношенных новорожденных в гестационном возрасте 32-34 недели и у 66,7% младенцев 35-36 недель гестации была выявлена внутриутробная инфекция, возбудителями которой явились стрептококк серогруппы А (47%), сочетание стрептококка с токсоплазменной, сочетания цитомегаловирусной и герпетической инфекцией (41,3%), хламидийной, токсоплазменной, цитомегаловирусной, герпетической, гонококковой и грибковой инфекции (11,7%) Эти инфекции проявились внутриутробной пневмонией у 12% детей I-ой группы и у 46% во II-ой, пиелонефритом (в 4% и 12%), кардитом (в 4% и 8% . В единичных случаях были выявлены энцефалит герпетической и цитомегаловирусной этиологии и энтероколит. Течение раннего неонатального периода у доношенных новорожденных осложнилось наличием пограничных состояний - токсической эритемой, отечным синдромом, гипербилирубинемией - и сопутствующей патологией конъюгационной желтухой, гемолитической болезнью, постгипоксической кардиопатией и инфекционно-воспалительными заболеваниями. Все новорожденные исследованных групп имели перинатальные поражения ЦНС соответствующие тяжести синдромами асфиксии, и проявлялись у доношенных повышенной гипертензивно-гидроцефальным, сочетаниями;. у недоношенных нервно-рефлекторной возбудимости, угнетения ЦНС, судорожным и их - ведущими неврологическими синдромами были синдром угнетения и судорожный; значительно реже встречался гипертензивный. 17 При нейросонографии у доношенных новорожденных установлена церебральная ишемия I-II степени; у новорожденных II-ой группы неврологические синдромы и симптомы были обусловлены внутрижелудочковыми кровоизлияниями I-II степени. Для выявления биохимических механизмов преждевременных родов, повреждения плода и прогнозирования поиска более ранних критериев диагностики и преждевременных родов проведены исследования комплекса биохимических показателей у беременных и новорожденных, отражающих энергетическую обеспеченность, гипоксию, интенсивность перекисного окисления липидов, состояние антиоксидантной защиты. В результате проведённых исследований установлено, что преждевременные роды развиваются на фоне снижения концентрации АТФ интегрального показателя энергетического обмена. У беременных исследуемых групп она была снижена на 39% и 46% (рис. 3). 400 330 369 350 Мкмоль/л 300 202 250 186 200 177 150 110 100 50 Беременные 0 Контрольная группа I группа II группа Новорож денные Рис.3. Содержание АТФ в крови беременных и новорожденных Увеличение содержания в крови беременных конечного продукта ПОЛ МДА – на 58% и 100 % по сравнению с нормой (рис.4) свидетельствовало о разобщении окисления и фосфорилирования в митохондриях вследствие интенсификации перекисного окисления липидов и гипоксии. Выявленная сильная прямая коррелятивная связь между показателями АТФ и МДА (r = + 0,81) подтвердила роль усиления ПОЛ в развитии энергетической недостаточности. 18 концентрация МДА (нмоль/мл) 7,6 Беременные Новорож денные 6 8 7 6 5 4 3 2 1 0 7,9 5,2 4,5 3,8 конторльная группа I группа II группа Рис. 4. Содержание МДА в крови беременных и новорожденных Интенсификация ПОЛ сочеталась со снижением антиоксидантной активности (АОА) в сыворотке крови у беременных I-ой группы до 51%, а во II-ой - до 35% (при норме – 70%). Наличие сильной обратной коррелятивной связи между МДА и АОА (r = - 0,86) свидетельствует о взаимосвязи этих двух показателей и их роли в патогенезе энергетической недостаточности. Как известно, нарушение состояния плаценты сопровождается гипоксией плода, которая функциональными методами определяется в 70-80% случаев. Исследование содержания лактата, являющего объективным критерием тканевой гипоксии, показало, что при угрожающих преждевременных родах оно составило 2,9+0,3 ммоль/л, а у 41% пациенток –3,2+0,3 ммоль/л, что в 2 и 2,5 раза больше по сравнению с нормой. У всех беременных II-ой группы концентрация лактата превышала 3,2 ммоль/л. Сильная прямая коррелятивная связь между содержанием АТФ и лактата (r = +0,85) свидетельствует о том, что развивающаяся энергетическая недостаточность обусловлена не только интенсификацией ПОЛ, но и гипоксией. У новорожденных детей, так же как и у беременных, в 100 % случаев была выявлена тканевая гипоксия, в том числе и у доношенных без клинических проявлений асфиксии. Это подтверждалось увеличением содержания лактата в крови детей I-ой группы на 55 %, а во II-ой – на 93%. Концентрация МДА, так же как и у беременных, была увеличена и составила 5,2+0,2 нмоль/мл при норме 4,5+0,1 нмоль/мл, а у недоношенных детей она достигала 7,9+0,3 нмоль/мл 19 (рис.4). Накопление МДА сочеталось со снижением антиоксидантной защиты, причем наиболее выраженные изменения этих показателей были выявлены у недоношенных детей. Есть все основания полагать, что гипоксия и интенсификация ПОЛ явились механизмами развития энергетической недостаточности у новорожденного - концентрация АТФ составила в группах 186+27мкмоль/л и 110+12 мкмоль/л при норме 369+46 ммоль/л (рис.3). В течение раннего неонатального периода умерло 8 детей, из них 2 ребенка – на 3-4-й день, а 6 – на 5-е сутки в срок гестации 32-34 недели. Биохимические показатели крови у этих новорожденных были существенно изменены. Летальные исходы наступили при концентрации АТФ – 93 мкмоль/л, лактата – 4,1 ммоль/л и более, МДА - 9,9 нмоль/л, АОА – 40%. При сопоставлении этих показателей родивших этих детей, у последних изменения. с аналогичными у беременных, были выявлены наиболее выраженные Это позволило разработать критерии прогноза летального исхода у новорожденных в неонатальном периоде. Сопоставление беременных данными с биохимических показателей новорожденных и клиническими проявлениями преждевременных родов и функциональных энергетическая исследований недостаточность позволило определяет установить, что несостоятельность фетоплацентарной системы и является одним из факторов, влияющих на исход беременности, а биохимические показатели могут быть использованы как для ранней диагностики преждевременных родов, так и их прогноза. ВЫВОДЫ 1. У беременных с родами угрожающими доминирующими и начавшимися факторами высокого преждевременными риска развития преждевременных родов являются: со стороны матери - возраст старше 30 лет, неблагополучное экономическое положение в семье, бактериальные и вирусные инфекции – кольпит, острые вирусные инфекции, инфекции, передающиеся половым путем, хронический пиелонефрит, патология матки и 20 придатков; осложнения беременности гестозом, анемией; плацентарной недостаточностью, со стороны плода - гипоксия, гипотрофия, внутриутробная инфекция. При угрожающих преждевременных родах, закончившихся рождением доношенных детей, удельный вес этих факторов в 2 раза меньше. 2. Преждевременные роды недостаточности, обусловленной развиваются на фоне плацентарной влиянием факторов высокого риска, и характеризуются снижением маточно-плацентарного и плодового кровотока, уменьшением органометрических параметров плаценты, выраженными изменениями структуры плаценты и сосудистого русла, микроциркуляции, признаками перенесенных воспалительных процессов и преждевременного созревания плаценты. 3. Преждевременные роды сопровождаются изменением биохимических показателей крови у беременных и новорожденных: снижением содержания аденозинтрифосфата и общей антиоксидантной активности, увеличением концентрации лактата, малонового диальдегида, что свидетельствует об антенатальной тканевой гипоксии, интенсификации перекисного энергетической недостаточности, окисления липидов и снижении антиоксидантной защиты в фетоплацентарной системе. 4. Перинатальные исходы при преждевременных родах в срок гестации 3236 недель характеризуются рождением недоношенных детей в тяжелом, среднетяжелом и крайне тяжелом состоянии, с задержкой внутриутробного развития II-III степени, перинатальными поражениями центральной нервной системы, 5. При сочетающимися с внутриутробной инфекцией. преждевременных родах состояние ребенка при рождении взаимосвязано с клинико-функциональными изменениями у беременной. Тяжелым клиническим проявлениям соответствуют более выраженные энергетическая и антиоксидантная недостаточность, наиболее тяжелая степень гипоксии и интенсификации перекисного окисления липидов. 21 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для ранней диагностики и прогнозирования преждевременных родов и перинатальных исходов в комплекс обследования беременных рекомендуется включать выявление допплерографическое наиболее значимых факторов высокого риска, исследование маточно-плацентарного и фето- плацентарного кровотоков, оценку сердечной деятельности плода определение биохимических показателей и в крови беременных – АТФ, лактата, малонового диальдегида, антиоксидантной активности. 2. В качестве прогностических критериев летальных исходов у недоношенных новорожденных следует считать концентрацию лактата выше 3,8 ммоль/л., малонового диальдегида – выше 8,1 нмоль/мл. 3. Содержание лактата и малонового диальдегида в крови беременных женщин рекомендуется определять не только с целью диагностики, но и для обоснования коррекции выявленных нарушений и оценки эффективности лечения. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. О.Л.Полянчикова, К.Т.Синаташвили, В.А.Кузнецова Внутриутробная инфекция как фактор риска рождения недоношенных детей // Материалы 6го российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» - М., 2007. - С.134-135. 2 О.Л.Полянчикова, К.Т. Синаташвили. Дифференциально-диагностическое значение некоторых биохимических показателей крови беременных при гипоксии плода различной этиологии // Научные труды VIII Международного конгресса «Здоровье и образование в ХХI веке; концепции болезней цивилизации» - М, 2007. - С.505. 3. К.Т.Синаташвили, О.Л.Полянчикова. Закономерности нарушений метаболических процессов у беременных при угрозе и преждевременных родах, их коррекция // Научные труды 8 Международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации» М.,2007.- С. 569. 22 4. К.Т.Синаташвили, О.Л.Полянчикова, В.А. Кузнецова. Обоснование коррекции энергетической недостаточности у беременных с угрозой прерывания // Материалы 9-го Всероссийского. научного форума «Мать и дитя» - М.,2007. - С.235. 5. О.Б.Черняховский, О.Л.Полянчикова, К.Т.Синаташвили. Динамика показателей функционального состояния печени у недоношенных новорожденных // Вопросы практической педиатрии.-2008.-т.3.-№5 - С. 54-55. 6. О.А.Кустова, О.Б.Черняховский, К.Т. Синаташвили. Динамика показателей крови и ликвора у недоношенных новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями различной степени тяжести// Клиническая лабораторная диагностика. - 2008. - №9. - С.7. 7. О.Б.Черняховский, О.Л.Полянчикова, К.Т.Синаташвили, И.В.Абрамова. Перинатальные исходы у беременных при плацентарной недостаточности, обусловленные внутриутробной инфекцией // Вопросы практической педиатрии. - 2008. - т.3. - №5. - С. 55. 8. О.Л.Полянчикова, К.Т.Синаташвили, В.А.Кузнецова. Ранняя диагностика и лечение задержки развития плода // Научные труды IХ Международного конгресса «Здоровье и образование в ХХI веке; концепции болезней цивилизации» - М, 2008. – С.403. 9. К.Т.Синаташвили, О.Л.Полянчикова, Е.С.Ляшко. Эффективность коррекции метаболических нарушений у беременных при угрозе преждевременных родов, сочетающейся с задержкой развития плода // Материалы конгресса «Технологии XXI века в гинекологии» акушеровгинекологов - М.,2008. - С.217-218. 10 О.Л.Полянчикова, Г.М.Бурдули, В.А.Кузнецова, Е.С. Ляшко, О.Б.Черняховский, К.Т. Синаташвили. Клинико-биохимические критерии диагностики задержки развития плода // Акушерство и гинекология. - 2009. - №2. – С. 34-36. 23