сульфаниламидные препараты

Министерство здравоохранения и социального развития
Российской Федерации
Волгоградский государственный медицинский университет
Кафедра фармацевтической и токсикологической химии
СОЛОДУНОВА Г.Н.
СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
учебно-методическое пособие
Волгоград 2012
2
УДК 615.014
Составитель: канд. фарм. наук, доцент Солодунова Г.Н.
СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Учебно-методическое пособие по фармацевтической химии
для студентов III курса фармацевтического факультета
обучающихся по специальности «Фармация»
Представленное учебно-методическое пособие включает в себя
общую характеристику, зависимость «структура-активность» производных
амида сульфаниловой кислоты. В разделе «синтез» описываются общие
стадии процесса получения и индивидуальные особенности при получении
каждого рассматриваемого препарата. В представленных разделах
рассматривается полный фармацевтический анализ сульфаниламидных
препаратов. Учебно-методическое пособие содержит практическую часть,
оформленную в виде лабораторной работы.
Рецензенты:
Ганичева Л.М., докт. фарм. наук, доцент, зав. кафедрой управления и экономики фармации, медицинского и фармацевтического товароведения.
Симонян А.В., док. фарм. наук, профессор, зав. кафедрой фармацевтической технологии и биотехнологии
Печатается по решению ЦМС ВолгГМУ
Волгоградский государственный медицинский университет
400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов,1.
3
ОГЛАВЛЕНИЕ
I
II
III
IV
V
VI
VII
VIII
IX
X
История открытия сульфаниламидных препаратов
Классификация сульфаниламидных препаратов
1 Структура-активность
2 Химическая классификация
3 Фармакологическая классификация
4 Механизм действия
Тестовые задания для самоконтроля
Синтез сульфаниламидных препаратов
естовые задания для самоконтроля
Подлинность сульфаниламидных препаратов
Тестовые задания для самоконтроля
Доброкачественность. Количественное определение.
Тестовые задания для самоконтроля
Хранение. Применение.
Лабораторная работа:
Oпределение подлинности сульфаниламидных препаратов.
Приложение.
Ответы на тестовые задания
Рекомендованная литература.
4
7
8
10
13
14
15
17
21
23
33
34
37
38
40
43
56
57
4
I. ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ
Сульфаниламидные препараты - группа химически синтезированных
соединений, используемых для лечения инфекционных болезней, главным
образом бактериального происхождения.
Сульфаниламиды стали первыми лекарственными средствами,
позволившими проводить успешную профилактику и лечение
разнообразных бактериальных инфекций. Благодаря этим препаратам,
вошедшим в медицинскую практику с 1930-х годов, удалось значительно
снизить смертность от воспаления легких, заражения крови и многих
других бактериальных инфекций. Их повсеместное применение во время
Второй мировой войны спасло множество жизней.
Открытие носило случайный характер и было связано с текстильной
промышленностью, когда в поисках лучших красителей тканей
французский химик Гельмо (1908-1909) синтезировал n-аминобензолсульфамид (белый стрептоцид), получивший широкое распространение в
красильной промышленности как основа для образования различных
азокрасителей:
O
H2N
S NH2
O
NaNO2
HCl
+
N N
O
S NH2
O
OH
Cl
NH4OH
OH
O
N N
S NH2
O
Но никто, однако, не предполагал, что это соединение несет в себе
богатые возможности.
Сами сульфаниламидные препараты были открыты немецкой
корпорацией «И.Г.Фарбениндустри» в ходе исследований азокрасителей –
синтетических красителей, в структуру которых входит сульфаниламид. В
1909 году была получена краска – хризоидин, по своей прочности
превосходящая многие другие, существовавшие в то время. В 1913 году
было установлено, что хризоидин обладает бактерицидным действием, и
после испытания он был предложен как лекарственный препарат под
названием пиридиум.
В 1932 году химики немецкого концерна «И.Г.Фарбениндустри»
получили пронтозил (красный стрептоцид) и в этом же году запатентовали
несколько азокрасителей, в том числе и пронтозил. А в 1934 году
венгерский ученый-фармаколог Г.Домагк, руководивший исследовательским отделом корпорации, открыл его небывалое по тем временам
лечебное действие на мышей. Он исследовал химиотерапевтическое
действие 4-сульфамидо-2’,4’-диаминоазобензола. Эффект был поразительный: все мыши, получившие предварительно по 10 смертельных доз
5
культуры гемолитического
стрептококка после введения пронтозила
остались живы, а все контрольные мыши погибли. После этого он
немедленно приступил к изучению как пронтозила
NH2
H2N
O
N
N
S
O
NH2
,
так и других азокрасителей в качестве средств
лечения инфекционных болезней человека, и в
итоге показал, что они действительно эффективны.
За открытие пронтозила (известного также
как красный стрептоцид) и его лекарственных свойств Домагк в 1939 был награжден Нобелевской премией по физиологии и
медицине.
Со времени этих открытий начинается новый выдающийся этап в
развитии химиотерапии. Первые данные о лечебном действии подобных
красителей послужили толчком для развития работ в этом направлении.
Широким исследованиям в этой области способствовало также и то, что в
30-х годах разразилась сильная пандемия крупозного воспаления легких,
особенно в странах Азии (Индия, Индонезия и др.). Высокая активность
сульфаниламидных препаратов при лечении заболеваний, при которых
наблюдалась большая смертность (крупозное воспаление легких, менингит,
газовая гангрена, рожистое воспаление), вызвало большой интерес к
созданию новых сульфаниламидных соединений во всех странах мира.
В нашей стране создание отечественных сульфаниламидных
препаратов относится к 1935-1936 гг. В эти годы появились первые работы
в области синтеза и изучения терапевтических свойств сульфаниламидов,
выполненные ВНИХФИ им. С.Орджоникидзе под руководством известного химика-органика О.Ю. Магидсона.
Первым сульфаниламидным препаратом, созданным советскими
химиками (О.Ю.Магидсон и М.В.Рубцов), был красный стрептоцид,
близкий к химической структуре к зарубежному пртонзилу.
В 1935 ученые Пастеровского института (Франция) установили, что
"действующим началом" красного стрептоцида является образующийся
метаболит - сульфамоилфениламинометилсульфонат натрия (2):
6
SO2NH2
SO2NH2
SO2NH2
Enz
H2N
;
O
N
N
NH CH2
NH2
S ONa
NH2
O
(1) êðàñí û é ñòðåï òî öèä
(2)
(3) áåëû é ñòðåï òî öèä
Как и любой азокраситель, красный стрептоцид может быть
восстановлен, в результате получается сульфаниламид:
O
H2N
S NH2
O
Вскоре красный стрептоцид вышел из употребления и начиная с 1930
годов на основе молекулы сульфаниламида были синтезированы тысячи
различных сульфаниламидов, но медицинское применение нашли лишь
около 20 из них.
Наиболее широко известны сульфаниламид (стрептоцид) и полученные на его основе сульфатиазол, сульфапиридазин, сульфадиазин, этазол,
сульфадоксин, сульфацетамид (сульфацил).
С появлением пенициллина и других антибиотиков, а в последнее
время фторхинолонов, применение сульфаниламидов несколько сократилось, однако значения препараты этой группы не потеряли и в ряде случаев
успешно используются при инфекционных заболеваниях, вызванных
чувствительными к ним микроорганизмами.
7
II. КЛАССИФИКАЦИЯ
СУЛЬФАНИЛАМИДНЫХ ПРЕПАРАТОВ
В поисках высокоактивных молекул
Сульфаниламид получил признание во всем мире. В нашей стране он
был введен в медицинскую практику в 1936 году под названием белый
стрептоцид. Было установлено, что химиотерапевтическую активность
проявляют те соединения, которые содержат в своей молекуле остаток
сульфаниламида. Это открыло широкие возможности для синтеза
многочисленных новых сульфаниламидных соединений. Тот факт, что
некоторые бактерии не поддаются воздействию красного и белого
стрептоцида, привел к синтезу пиридиновых производных и в частности к
сульфидину:
O
S NH
HN
N
O
Однако, несмотря на его большую эффективность при пневмококковой и гонококковой инфекциях, он оказался очень токсичным и не
проявлял активности при стафилококковой инфекции (вследствие высокой
токсичности сульфидин в настоящее время не применяется). Это послужило
толчком для дальнейших исканий лучших в терапевтическом отношении
препаратов этого ряда. Результатом поисков явились тиазольные
соединения – норсульфазол и сульфатиазол.
O
S
H2N
S
NH
N
O
норсульфазол
Эти соединения действуют несколько слабее сульфидина на пневмококки,
одинаково с ним на стрептококки и лучше него на стафилококки.
Затем были синтезированы пиримидиновые соединения сульфадиазин, сульфадимезин и др. Хотя они несколько менее активны, чем
тиазольные, обладают значительно меньшей токсичностью, и благодаря
медленному выделению легче достигается высокая их концентрация в
крови.
CH3
O
H2N
S
O
N
NH
N
CH3
сульфадимезин
8
Начиная с 1940 года список лекарственных препаратов пополнился
новыми производными сульфаниламида: сульгин, фталазол, дисульфан и
др. Вследствие плохой всасываемости эти препараты отличаются
нетоксичностью и с успехом применяются для лечения кишечных
инфекций. Позднее были получены этазол, дисульформин и ряд других
соединений.
O
N N
S N
H2N
C2H5
S
O H
этазол
« Структура-активность »
В 1935 г. О.Ю.Магидсон и М.В.Рубцов (ВНИХФИ), И.Я.Постовский
(Свердловский филиал ВНИХФИ) провели систематические исследования
сульфаниламидных препаратов. Было установлено, что химиотерапевтическое действие этой группы соединений является частным случаем
активности веществ с общей формулой:
O
6
1
5
X
4
1
N
H
3
2
O
S
N
X2
H
,
где Х – Н, арил, алкил, гетероцикл
На сегодняшний день имеется ряд наиболее общих законов в
соотношении структура – активность, не всегда, однако, бесспорных.
 Замена NН2 – группы в положении 4 другим радикалом (-СН3, -ОН,
Сl-, СООН- и др.) ведет к полной потере активности. Но сохраняется
при наличии в положении 4 радикалов –СОNН–; R = N–; НO–NН–;
(СН3)2N– и др., которые при гидролизе или других химических
превращениях образуют свободную аминогруппу.
 Перемещение аминогруппы из положения 4 в положение 2 или 3,
введение дополнительных радикалов в бензольное ядро приводит к
снижению или потере активности.
 Азогруппа (–N=N–) в положении 4 придает более высокий терапевтический эффект по сравнению с аминогруппой. В последующие
9
годы это нашло подтверждение в создании сульфаниламидов
пролонгированного действия.
 Действие усиливается при введении кислотных остатков в
аминогруппу и слабоосновных заместителей в сульфамидную часть
молекулы.
 Замещение водорода в сульфамидной группе позволило получить
соединения с пониженной токсичностью и различной степенью
активности.
 Для препаратов длительного действия характерно наличие шестичленных циклов с двумя атомами азота: пиримидин у сульфамонометоксина и сулфадиметоксина, пиридазин у сульфапиридазина,
пиразин у сульфалена.
 Соединение сульфаниламидов и 5-аминосалициловой кислоты с
образованием азогруппы из двух аминогрупп дало препараты
имеющие одновременно антибактериальный и противовоспалительный эффект.
OH
O
O
HO
N
N N
OMe
S N
N
O H
салазопиридазин
Одним из недостатков сульфаниламидов является их плохая
растворимость в воде. Эту проблему смогли решить двумя способами:
введением в молекулу готового кислотного остатка и увеличением
полярности N–H– связи амидной группы. Последнее достигается соединением атома азота с электроноакцепторными заместителями. В обоих
случаях лекарственные вещества представлены солями:
O
O
NaO S O CH2
N
S NH2
H
O
стрептоцид растворимый
O
H2N
O
S N C CH3
O H
сульфацил-натрий
10
Химическая классификация
Все сульфаниламидные препарты в зависимости от химического
строения классифицируются:
1.
Алифатические производные
 Сульфаниламид (стрептоцид);
 Сульфацетамид натрия (сульфацил-натрий);
 Уросульфан.
2.
Гетероциклические производные
 Сульфадиметоксин;
 Сульфален.
3.
Ароматические и гетероциклические производные
 Фталазилсульфатиазол (Фталазол);
 Салазодин (Салазопиридазин).
Структуры некоторых сульфаниламидных препаратов представлены в
таблю №1:
Таблица № 1
Сульфаниламидные лекарственные препараты
Наименование
препарата
1
Сульфаниламид
Sulfanilamide
(Стрептоцид)
NH2
O S O
n-сульфамидобензоламинометиле
н-сульфат натрия
2
Стрептоцид
растворимый
Streptocidum solubile
n-аминобензолсульфамид
3
Сульфацил-натрий
Sulfacylum-natrium
(Альбуцид-натрий)
n-аминобензол-
Физико-химические
свойства
Структурная формула
NH2
O
O
S NH2
NaO S O CH2 N
H
O
O
H2N
O
S N C CH3
O Na
Белый кристаллический порошок, без
запаха. Тпл = 164-167
о
С. Мало растворим в
воде, трудно в спирте,
легко растворим в
кипящей воде, растворим в растворах едких
щелочей.
Белый кристаллический порошок, без запаха. Хорошо растворим в воде. Практически нерастворим в
органических растворителях
Белый кристаллический порошок, без запаха. Хорошо растворим в воде. Практи-
11
сульфонилацетамиднатрий
4
Уросульфан
Urosulfan
n-аминобензолсульфонилмочевина
5
S
H2N
Норсульфазол
Norsulfazolum
(Сульфатиазол)
O
NH2
N
O H
Сульгин
Sulginum
n-аминобензолсульфонилгуанидин
6
O
O
S
H2N
NH
NH2
N
O H
O
N
S N
H2N
S
O H
2-[n-аминобензолсульфамидо]-тиазол
7
Фталазол
Phthalazolum
O H
S
Этазол
Aethazolum
(Cульфаэтидол)
O
2-[n-аминобензолсульфамидо]-5-этил1,3,4-тиадиазол
9
N
S N
H
2-[n-фталиламинобензолсульфамидо]тиазол
8
O
O
C N
Сульфадимезин
Sulfadimizinum
H2N
N N
S N
O H
S
C2H5
чески нерастворим в
спирте.
Белый кристаллический порошок, без запаха. Мало растворим
в воде, трудно в спирте, легко в разведённых кислотах и растворах едких щелочей.
Белый мелкокристаллический
порошок.
Очень мало растворим в воде и в растворах едких щелочей,
мало в спирте.
Белый или белый со
слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок, без запаха. Очень мало растворим в воде, мало в
спирте, растворим в
разведённых
минеральных кислотах и
растворах едких
и
углекислых щелочей.
Белый или белый со
слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок, без
запаха. Практически
нерастворим в воде,
очень мало растворим
в спирте, растворим в
водном растворе карбоната натрия.
Белый или белый со
слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок. Практически нерастворим в
воде, трудно растворим в спирте, легко в
растворах
щелочей,
мало – в разведённых
кислотах.
Белый или белый со
слегка желтоватым оттенком кристалличес-
12
CH3
O
N
S
H2N
CH3
N
N
O H
кий порошок. Практически нерастворим в
воде, легко в кислотах
и щелочах.
Сульфаниламидные лекарственные препараты
пролонгированного действия
Сульфапиридазин
Sulfapyridazinum
10
6-[n-аминобензолсульфамидо]-3метоксипиридазин
11
Сульфамонометок
син
Sulfamonomethoxinum
O
H2N
N N
S N
OCH3
O H
O
H2N
S
N
N
N
O H
OCH3
4-[n-аминобензолсульфамидо]-6метоксипиримидин
12
Сулфадиметоксин
Sulfadimethoxinum
4-[n-аминобензолсульфамидо]-2,6метоксипиримиди
н
13
Сульфален
Sulfalenum
2-[n-аминобензолсульфамидо]-3метоксипиразин
OCH3
O
H2N
N
S N
N
O H
OCH3
CH3O
O
H2N
S
N
N
O H
N
Препарат сверхдлительного
действия
Белый или белый со
слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок, без
запаха, горьковатый
на вкус. Практически
нерастворим в воде,
мало растворим
в
спирте, легко – в
разведённых кислотах
и щелочах.
Белый или белый со
слегка кремоватым оттенком кристаллический порошок. Очень
мало растворим в
воде, мало растворим
в спирте, легко – в
разведённой хлористоводородной кислоте.
Белый или белый со
слегка кремоватым оттенком кристаллический порошок, без
запаха. Практически
нерастворим в воде,
мало растворим
в
спирте, легко – в
разбавленной хлористоводородной кислоте
и растворах едких
щелочей.
Белый или белый со
слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок. Практически нерастворим в
воде, легко – в разведённых кислотах и
щелочах.
13
14
Саладозин
Saladozine
(Салазопиридазин)
S-(n-[N-(3метоксипиридазин-6)сульфамидо]фенилазо)-
O
O
S
HOOC
N
N
H
N
N
N
HO
Мелкокристаллический
порошок оранжевого
цвета.
Практически
нерастворим в воде,
мало растворим в
спирте, растворим в
растворе едкого натра.
OCH3
салициловая кислота
15
Ко-тримоксазол
Co-Trimoxozole
(Бисептол)
O
S
H2N
CH3
N
N O
O H
ñóëüô àì åòî êñàçî ë
Комбинированный
препарат,
содержащий два
действующих
вещества:
сульфаметоксазол
и триметоприм
OCH3
N
H2N
OCH3
N
OCH3
NH2
Белый кристаллический порошок, без запаха или почти без
запаха. Практически
нерастворим в воде,
трудно в спирте, мало
в – в хлороформе и
эфире, хорошо в ацетоне, растворим в
растворах едких щелочей.
òðèì åòî ï ðèì
Фармакологическая классификация
1. Препараты для резорбтивного действия (хорошо всасывающиеся из
желудочно-кишечного тракта)
А. Короткого действия (T1/2 <10 ч):
 Сульфанилаид (стрептоцид)
 Сульфадимедин (сульфадимезин)
 Сульфакарбамид (уросульфан)
Б. Средней длительности действия (T1/2 10-24 ч):
 Сульфадиазин (сульфазин)
 Сульфаметоксазол
В. Длительного действия (T1/2 24-48 ч):
 Сульфамонометоксин
 Сульфадиметоксин
Г. Сверхдлительного действия (T1/2 > 48 ч):
 Сульфаметоксипиридазин
 Сульфален
14
 Сульфадоксин
2. Не абсорбируемые в ЖКТ
 Фталилсульфотиазол (фталазол)
 Сульфагуанидин (сульгин)
3. Для местного применения
 Сульфадиазин серебра (дермазин)
4. Соединения с 5-аминосалициловой кислотой
 Сульфасалазин
Механизм действия
Спектр действия сульфаниламидов довольно широк. Он включает в
основном следующие возбудители инфекций:




Бактерии (патогенные кокки, кишечная палочка)
Хламидии (возбудители трахомы, орнитоза)
Актиномицеты
Простейшие (плазмодии малярии, возбудитель токсоплазмоза)
Микроорганизмы в своем развитии синтезируют фолиевую кислоту.
В
процессе
метаболизма
фолиевая
кислота
превращается
в
дигидрофолиевую, из которой образуется тетрадигидрофолиевая кислота.
Последняя контролирует биосинтез аминокислот, пуриновых и
пиримидиновых оснований.
Механизм противомикробного действия сульфаниламидов связан с
их конкурентным антагонизмом с n-аминобензойной кислотой, которая
включается в структуру фолиевой кислоты. Но в присутствии
сульфаниламидов фермент, осуществляющий биосинтез фолиевой кислоты,
вместо n-аминобензойной кислоты использует ее имитатор-антагонист
(сульфамидный фрагмент). В результате микроорганизм вместо фолиевой
кислоты (1) синтезирует псевдофолиевую кислоту (2):
O
N
H2N
N
N
H
N
1
H
O
O
S
OH
N
OH
N
COOH
N
N
COOH
H2N
N
N
N
COOH
N
H
COOH
H
2
Эти изменнения в структуре блокируют образование нормальных
метаболитов. В результате угнетается синтез нуклеиновых кислот, вследствие
чего рост и размножение микроорганизмов подавляется (бактериостатический
эффект).
15
ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ
ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ
по теме: Классификация сульфаниламидных препаратов.
Выберите один правильный ответ из ниже приведенных вариантов:
1) УВЕЛИЧЕНИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ДОСТИГАЕТСЯ
ПРИ ЗАМЕНЕ NH2 – ГРУППЫ В ПОЛОЖЕНИИ 4 РАДИКАЛОМ:
1) метильной группой
2) азо – группой
3) гидроксильной группой
4) карбоксильной группой.
2) ПОЛНАЯ ПОТЕРЯ АКТИВНОСТИ НАБЛЮДАЕТСЯ ПРИ ЗАМЕНЕ
АМИНОГРУППЫ В ПОЛОЖЕНИИ 4 ГРУППОЙ
1) –СОNН–
2) НO–NН–
3) (СН3)2N–
4) СООН –.
3) ЗАМЕЩЕНИЕ ВОДОРОДА В СУЛЬФАМИДНОЙ ГРУППЕ
ПОЗВОЛИЛО ПОЛУЧИТЬ СОЕДИНЕНИЕ С
1) пониженной активностью
2) повышенной активностью
3) пониженной токсичностью
4) повышенной токсичностью.
4) УВЕЛИЧЕНИЕ РАСТВОРИМОСТИ СУЛЬФАНИЛАМИДОВ
ДОСТИГАЕТСЯ ВВЕДЕНИЕМ В МОЛЕКУЛУ
1) шестичленного цикла с двумя атомами азота
2) готового кислотного остатка
3) азо – группы
4) слабоосновных заместителей.
5) ПРЕПАРАТ СВЕРХДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ
ИМЕЕТ СЛЕДУЮЩУЮ СТРУКТУРНУЮ ФОРМУЛУ:
2)
1)
O
H2 N
СУЛЬФАЛЕН
O
N
S N
N
H2 N
N N
S N
OCH3
O H
O H
OCH3
3)
4)
CH3O
O
H2 N
N
H2 N
S N
O H
O
N
S N
OCH3
N
N
O H
O CH3
16
6) БЕЛЫЙ СТРЕПТОЦИД ЭТО:
1) n – нитробензолсульфамид
2) n – аминобензолсульфамид
3) диазобензолсульфамид
4) диазонафтилсульфамид.
7) КРАСНЫЙ СТРЕПТОЦИД ЭТО:
1) n – нитробензолсульфамид
2) n – аминобензолсульфамид
3) 4-сульфамидо-2’,4’-диаминоазобензол
4) 4-сульфамидоаминоазобензол.
8) ПРИ ВОССТАНОВЛЕНИИ ЛЮБОГО АЗОКРАСИТЕЛЯ ПОЛУЧАЕТСЯ СОЕДИНЕНИЕ СЛЕДУЮЩЕЙ СТРУКТУРЫ:
1)
NH2
2)
OH
N N
SO2NH2
O S O
NH2
3)
4)
NH2
O
H2N
O S O
N N
S NH2
O
ONH4
9) СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ИСПОЛЬЗУЮТСЯ ДЛЯ
ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ, ГЛАВНЫМ ОБРАЗОМ
1) вирусного происхождения
2) бактериального происхождения.
17
III. СИНТЕЗ
СУЛЬФАНИЛАМДНЫХ ПРЕПАРАТОВ
Синтез сульфаниламидов осуществляют по общей схеме получения
амидов сульфокислот. Синтез состоит из трёх стадий:
1. Получение хлорангидрида сульфаниловой кислоты;
2. Получение замещённого амида сульфаниловой кислоты;
3. Омыление ацильной группы (снятие защиты).
I. Получение хлорангидрида
сульфаниловой кислоты
Исходные продукты для синтеза должны содержать ацилирован-ную
первичную ароматическую аминогруппу (уретановая защита). Это
позволяет предохранить ее от изменений в процессе синтеза. Уретановую
защиту осуществляют действием хлорангидрида монометилового эфира
угольной кислоты (хлорметилуретан). Затем проводят сульфохлорирование
хлорсульфоновой кислотой.
CH3OH + Cl - C - Cl
CH3 - O - C - Cl + HCl
O
O
O
O
O
CH3OC(O)Cl
H2N
анилин
H3C
O
HOSO2Cl
N
H
N-карбометоксисульфаниловая кислота
(фенилуретан)
S
O
H3C
O
Cl
N
H
N-карбометоксисульфанилхлорид
Процесс сульфохлорирования длится 4-8 часов, в зависимости от
количества загруженного сырья.
В качестве ацилирующего агента можно взять уксусный ангидрид и
тогда процесс образования хлорангидрида сульфаниловой кислоты идёт
через стадию образования N-ацетилсульфаниловой кислоты.
II. Получение амида
сульфаниловой кислоты
Стадия аминирования N-карбметоксисульфанилхлорида выглядит
следующим образом:
18
O
O
S
O
H3C
O
O
O
Cl
O
RNH2
- HCl
N
S
H3C
O
H
R
N
H
N
H
Реакцию следует проводить в слабощелочной среде, чтобы
нейтрализовать выделяющуюся хлористоводородную кислоту, которая
может вступить в реакцию с амином, образуя гидрохлориды, и реакция
конденсации амина с хлорангидридом ацилсульфаниловой кислоты не
пойдет.
Эта схема является общей для всех сульфаниламидных препаратов,
однако, она индивидуальна для каждого из них в зависимости от радикала
R. Например, для получения стрептоцида амидирующим агентом (RNH2)
является аммиак (NH3), а для получения норсульфазола – 2-аминотиазол:
O
O
S
O
H3C
N
Cl
+
O
N
H2N
S
O
H3C
S
O
H
N
O
O
N
S
H
N
H
По этой схеме получают большинство препаратов с гетероциклическим радикалом.
III. Омыление ацильной группы
и кислотный гидролиз
Для освобождения ароматической аминогруппы необходимо провести омыление ацильной группы, так как ацилированные по ароматической аминогруппе соединения не проявляют фармакологический
эффект.
O
O
S
O
H3C
O
N
N
H
O
O
R
S
o
NaOH, H2O, t C
CH3OH + Na2CO3 +
N
-
R
+
Na
H2N
H
Многие сульфаниламидные препараты применяются в кислотной
форме. Для получения этой формы необходимо провести кислый гидролиз:
на образовавшуюся натриевую соль подействовать раствором кислоты:
19
O
+
S N R Na
H2N
O
HCl
- NaCl
O
H2N
S N R
O H
В зависимости от условий синтеза могут получаться таутомеры, так
как сульфаниламиды могут существовать в амидо- и имидоформах. Более
60% сульфаниламидов имеют одну или несколько полиморфных
модификаций. Например, стрептоцид — четыре, а кроме них моногидрат и
два сольвата. Полиморфные формы, сольваты, гидраты образуются и
видоизменяются в зависимости от условий кристаллизации, исполь-зуемых
растворителей, при сушке, измельчении и зависят от темпера-турного
режима при проведении этих процессов, а также от того, в каких условиях
хранятся сульфаниламиды.
В зависимости от радикала “R” синтез конкретного препарата имеет
имеет некоторые индивидуальные особенности. Для получения сульфацилнатрия исходным для синтеза берут стрептоцид, который обрабатывают
уксусным ангидридом, а затем раствором щёлочи для снятия защиты с
аминогруппы и получения натриевой соли по амидной группировке:
O
O
S
O
H3C
Cl
NH3
O
N
S
O
H3C
NH2
O
O
H3C
O
H
O
S
N
N
O O
O
S
O
(CH3CO)2O
N
H
O
O
O
N
CH3
NaOH
H
CH3
Na
H2N
H
На заводе имени Н. А. Семашко разработан метод синтеза сульгина,
который заключается в том, что сульфаниламид сплавляют с сульфатом
гуанилмочевины в присутствии соды:
O
2 H2N
S NH2 +
O
H2N
O
NH
C N C
H
O
2 H2N
. H SO
2
NH2
4
o
+ Na2CO3
H2O, 141 - 148 C
2
NH
S N C
+ 2 CO2
H
NH
O
2
+ 4 NH3
+ Na2SO4
Синтез сульгина может осуществляться в различных вариантах. В
1966-1968 гг. во ВНИХФИ был разработан оригинальный способ получения
сульгина из кальциевой соли карбометоксисульфанилцианамида:
20
CN
CH3OCONH
SO2N
O
(NH4)2SO4
Ca
CH3OCONH
o
S N CN 140 C
+
O NH4
2 CH3OCONH
SO2N
CN
O
CH3OCONH
NH
S N
NH2
O H
O
H2N
O
NH
HCl
S N
O Na
NaOH
H2N
NH
S N
NH2
NH2
O H
Уросульфан получается в результате взаимодействия хлорангид-рида
карбометоксисульфаниловой кислоты с мочевиной и последую-щего
гидролиза продукта конденсации:
O
O
S
O
H3C
O
O
Cl
+
N
H2N
NH2
H
O O
O
O
H3C
S
N
O
NH2
HCl
NH2
N
H
N
O O
O
S
H
H2N
H
Кроме того существует способ получения уросульфана путём
гидролиза сульцимида:
O
O
H2N
S N
C
N + H2O
H2N
O
S N C NH2
O H
O H
Активные сульфаниламиды можно получить замещая водород, не
только в амидной, Но и в ароматической аминогруппе. Например,
стрептоцид растворимый получается путем конденсации стрептоцида с
бисульфитным производным формальдегида:
H
H
O
H2N S
O
OH
H O
C O +
S O
NaO
+ HO-CH2-O-SO2Na
H
OSO2Na
O
H
N
H2C
H
NaO S O CH2 N
O
S NH2
O
Фталазол можно рассматривать как производное норсульфазола, у
которого водород аминогруппы в положении 4 замещен на остаток
фталевой кислоты. В 1950 г был предложен способ получения фталазола
21
путём спекания фталевого ангидрида с норсульфазолом в электропечи. В
этих условиях идёт побочная реакция образования норсульфазолфталимида, но в условиях щелочного гидролиза с последующим
подкислением он также образует фталазол:
O
O
N
+
S N
H2N
O H
O
S
O
C OH
O
C N
S
CH3COOH
O
O
O H
O
O
N
N
S N
H
O
O
O
O
N
NaOH
S N
O H
S
O
C ONa
O
C N
H
O
N
S N
O Na
S
ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ
ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ
по теме: Синтез сульфаниламидных препаратов
Выберите один правильный ответ из ниже приведенных вариантов:
1) СИНТЕЗ СУЛЬФАНИЛАМИДНЫХ ПРЕПАРАТОВ СОСТОИТ ИЗ ТРЁХ
СТАДИЙ; ВТОРАЯ СТАДИЯ ЭТО:
1) получение замещённого амида сульфаниловой кислоты
2) получение хлорангидрида сульфаниловой кислоты
3) ацилирование аминогруппы
4) омыление ацильной группы (снятие защиты).
2) ДЛЯ
ПОЛУЧЕНИЯ
ХЛОРАНГИДРИДА
СУЛЬФАНИЛОВОЙ
КИСЛОТЫ ПРЕДВАРИТЕЛЬНО ОСУЩЕСТВЛЯЮТ УРЕТАНОВУЮ
ЗАЩИТУ ДЕЙСТВИЕМ
3) уксусной кислоты
4) хлорангидридом монометилового эфира
угольной кислоты
5) мочевиной
6) аммиаком.
3)
РЕАКЦИЯ КОНДЕНСАЦИИ АМИНА С ХЛОРАНГИДРИДОМ
АЦИЛСУЛЬФАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ В
22
1)
2)
3)
4)
слабо кислой среде
слабо щелочной среде
в среде 10% NaOH
в среде 10% HCl.
4) ДЛЯ СНЯТИЯ ЗАЩИТЫ С АРОМАТИЧЕСКОЙ АМИНОГРУППЫ
НЕОБХОДИМО ПОДЕЙСТВОВАТЬ
1) NaOH
2) HCl
3) CH3COOH
4) NH3.
5) УРОСУЛЬФАН ИМЕЕТ СЛЕДУЮЩУЮ СТРУКТУРНУЮ ФОРМУЛУ:
1)
2)
O O
O
S
N
H2N
CH3
H
O
NaO S
CH2 N
S
H
NH2
O
3)
4)
O
H2N
O
NH
S N
O H
NH2
O
H2N
S N
O H
O
NH2
23
IV. ПОДЛИННОСТЬ СУЛЬФАНИЛАМИДНЫХ
ПРЕПАРАТОВ
Большинство сульфаниламидных препаратов обладают амфотерными свойствами. Эти свойства обусловлены наличием ароматической
аминогруппы обладающей основными свойствами и амидной группы с
подвижным атомом водорода, обладающей кислотными свойствами.
Кислотные свойства выражены сильнее, чем основные. Наличие этих двух
групп даёт возможность образования растворимых в воде солей:
O
+
Cl H3N
S
O
N
O
R
S
HCl
H
O
N
O
R
NaOH
H
H2N
S
O
N
R
Na
H2N
Для испытаний подлинности сульфаниламидов используют общие и
частные реакции, обусловленные наличием тех или иных функциональных
групп в молекулах.
Реакции, обусловленные
ароматической аминогруппой
1. Реакции конденсации
 Сульфаниламиды образуют в щелочной среде продукты конденсации с
2,4-динитрохлорбензолом (желтого цвета) с образованием хиноидных
цвиттер-ионов имеет вид:
RNH S
O
O
O
NH2 + Cl
NO2
O
O2N
RNH
S
O + ON
O
N+
OH
N
 В кислой среде окрашенные продукты конденсации с альдегидами типа
шиффовых оснований. В качестве реактивов используют nдиметиламино-бензальдегид (желтое или оранжевое окрашивание),
ванилин (желтое), формальдегид (желто-оранжевое или розовое),
уксуснокислый раствор фурфурола (красное или малиново-красное).
24
CH3O
O
HO
H2N
S NHR
H
H
O
O
O
O
O
S
O
O
RHN
RNH
S
O
O
O
N
N
H
H
CH3O
N
H
O
CH3
CH3
HO
CH3
O
O
RHN S
N
CH3
N
RHN S
N CH2
O
O
 Лигниновая проба
Своеобразной разновидностью реакции образования шиффовых
оснований является лигниновая проба, используемая для экспресс-анализа.
Она выполняется на древесине или газетной бумаге, при нанесении на
которую сульфаниламида (или другого первичного ароматического амина)
и капли разведенной хлороводородной кислоты появляется оранжевожелтое окрашивание. Сущность происходящего химического процесса в
том, что лигнин содержит ароматические альдегиды: n-оксибензальдегид,
сиреневый альдегид, ванилин (в зависимости от вида лигнина). Альдегиды
взаимодействуют с первичными ароматическими аминами, образуя
Шиффовы основания
O
CH3O
CH3O
H
O
H2N
HO
S
O
NHR
HO
N
S NHR
O
O
2. Реакции диазотирования и азосочетания с фенолами
При действии на сульфамид нитритом натрия в кислой среде
образуется соль диазония, которая при сочетании с различными фенолами в
щелочной среде образует азокраситель. Сочетание с первичными аминами
наиболее легко протекает в слабокислой среде. В сильно кислой среде
(pH=1-3) образуется соль амина, которая препятствует азосочетанию:
RNHO2S
NH2
HCl
RNHO2S
+ NH3Cl
В щелочной среде (pH=10) преобладает свободный амин, соль
диазония инактивируется вследствие образования диазонат-иона:
25
+
N N
RNHO2S
OH
-
+
H
RNHO2S
OH
N N OH
-
+
H
N N O
RNHO2S
Оптимальное условие азосочетания: pH = 9. На первой стадии идёт
диазотирование в среде соляной кислоты, а затем реакция азосочетания с
фенолами в слабощелочной среде:
SO2NHR
SO2NHR
O
SO2NHR
OH
N N
+
N N
NH2
O
-
Сульфаниламиды с замещенной аминогруппой дают эту реакцию
после предварительного гидролиза, который проводят нагреванием с
разведенной хлороводородной кислотой.
COOH
O
o
HCl, t C
N
S N
N
O H
COOH
S
O H
N S
S
N S
-
S
COOH
O
N
O
N
NaNO2
NH2
HCl
H O
O
N
N S
S
NH2
H O
+
N N Cl
H O
В качестве азосоставляющего может выступать амин, который в
оптимальной области pH = 5-7 образует с солью диазония азокраситель
основного характера. Наиболее широкое применение в качестве реагента
нашел дихлорид N-(1-нафтил)-этилендиамин: реагент Братонна-Маршалла. Замещение может идти как в положение 2, так и в положение 4:
+
N N
+
HN
H
N
+
NH3
2 Cl
SO2NHR
-
N
NH2
N
RNHO2S
Реакции, обусловленные
сульфогруппой
Все сульфаниламидные препараты имеют в своем составе серу
сульфамидной группы. Для открытия серы, необходимо окислить
органическую часть молекулы концентрированной азотной кислотой, при
26
этом сера переходит в сульфогруппу, которую легко можно обнаружить с
раствором хлорида бария:
O
H2N
S NHR
HNO3
êî í ö.
H2SO4 + CO2
+ NO
+ NO2
+ NH4NO3 + H2O
O
H2SO4 + BaCl2
BaSO4
+ 2 HCl
Реакции, обусловленные
амидной группой
Водород амидной группы обуславливает возможность взаимодействия сульфаниламидов с солями тяжелых металлов (CuSO4, CoCl2 и др.).
Получаемые соединения представляют собой окрашенные вещества,
растворимые и нерастворимые в воде. При этом цвет осадка или раствора
для каждого сульфаниламидного препарата различный, что дает
возможность отличать один препарат от другого. Последнее характеризует
эту реакцию как частную, определяющую индивидуальность препарата.
Реакция выполняется с натриевыми солями сульфаниламидов.
Поэтому сульфаниламиды, представляющие кислую форму, нейтрализуют
щелочью, затем добавляют раствор соли тяжелого металла. Следует
избегать избытка щелочи, так как в этом случае может образовываться
гидроокись металла, которая будет маскировать основную реакцию.
ФС рекомендует использовать реакцию с раствором хлорида кобальта
при испытании на подлинность сульфадиметоксина. Образуется яркорозовый с лиловым оттенком аморфный осадок. Сульфаниламид в этих
условиях образует голубоватый с синеватым оттенком осадок, а сульфален
приобретает голубое окрашивание.
O
H2N
S N R
NaOH
O
H2N
O H
O R
H2N
S N
O
CoCl2
S N R
- 2 NaCl
+
O Na
R O
Co
N S
NH2
O
На характер протекания реакции оказывает влияние
заместители в сульфамидной группе. В случае гетероцикла, возможно
образование внутримолекулярной связи и комплексные соединения не
растворяются в воде.
Реакция с сульфатом меди (II), как и с хлоридом кобальта (II), может
быть использована для отличия сульфаниламидов друга от друга.
27
Например, норсульфазол с раствором сульфата меди (II) образует
грязно-фиолетовый осадок, переходящий в тёмно-лиловый, а стрептоцид –
зеленоватый с голубым оттенком осадок.
O H
H2N
N
S N
O
O
NaOH
S N
+
O Na
H2N
S
N
S
O
S N
O
CuSO4
N
O
H2N
N
S
S
N S
Cu
NH2
O
Образование комплексной соли с ионами тяжёлых металлов – это
групповая реакция. Цветовой эффекти осадка или раствора приведён в
таблице № 2:
Таблица № 2
Цветные реакции сульфаниламидных препаратов
с солями тяжёлых металлов
№
Препарат
Цвет осадка или раствора с реактивами
CoCl2
CuSO4
1
Сульфаниламид
(Стрептоцид)
Голубоватый с
сиреневым оттенком
Зеленоватый с голубым
оттенком
2
Стрептоцид
растворимый
Осадка не образуется
Осадка не образуется
3
Сульфацил-натрий
(Альбуцид-натрий)
Осадка не образуется
Голубой осадок, с
зеленоватым оттенком
4
Уросульфан
Осадка не образуется
Светло-зелёный
5
Сульгин
Осадка не образуется
Осадка не образуется
6
Норсульфазол
(Сульфатиазол)
Сиреневый осадок,
переходящий в грязнофиолетовый
Грязно-фиолетовый
осадок, переходящий в
тёмно-лиловый
7
Фталазол
Осадка не образуется
Грязно-зеленоватосерый
28
Этазол
(Cульфаэтидол)
8
Травенисто-зелёный
осадок, переходящий в
темно-зелёный
Белый осадок
9
Сульфадимизин
Розовато-сиреневый
осадок
Жёлто-зелёный осадок,
переходящий в краснобурый
10
Сульфапиридазин
Розовый
Травянисто-зелёный
Сульфамонометоксин
Светло-зелёный
Розово-малиновый
12
Сулфадиметоксин
Ярко-розовый с лиловым
оттенком аморфный
осадок
Зелёный
13
Сульфален
Голубое окрашивание
11
Грязно-зелёное
окрашивание раствора,
преходящее в
зеленовато-голубое
С солями серебра вещества данной группы образуют соединения в виде белого осадка. Реакция протекает количественно.
O
H2 N
O
S N
NaOH
CH3
O
O
S N
CH3
+
O Na
H2 N
O H
AgNO3
O
O
S N
CH3
+
O Ag
H2 N
Были исследованы методом УФ-спектрофотометрии оптические
характеристики продуктов взаимодействия некоторых сульфаниламидов с
сульфатом меди (I) в присутствии гидроксиламина.
Установлено, в частности, что сульфадиметоксин имеет три
максимума поглощения (при 210, 245, 327 нм). Эти константы предлагаются для идентификации данного лекарственного вещества. Анализ УФспектров поглощения образующихся окрашенных соединений позволил
отнести происходящие взаимодействия к реакциям комплексообразования.
2 CuSO4 + 2 NH2OH
Cu2SO4 + N2
+ H2SO4 + 2 H2O
OCH3
OCH3
O
O
H2N
S N
O H
N
+ Cu2SO4
N
H2N
S N
N
O
O CH3
N
Cu
O CH3
29
Реакция с нитропруссидом натрия
Растворы сульфамидов в растворах щелочей при добавлении 1%-го
раствора нитропруссида натрия и последующем подкислении минеральной
кислотой образует окрашенные в красный или красно-коричневый цвет
раствор или осадок.
O
2-
N
C N
C
N
S N R + 2 Na+
Fe
C N
N C
O H
C
O
H2N
N
Гидролиз сульфаниламидов
Гидролитическое расщепление – одна из характерных реакций,
подтверждающая природу сульфаниламидов. При этом гидролитическое
расщепление легче происходит в кислой среде; щелочной гидролиз
затруднен вследствие образования аниона, препятствующего атаке
гидроксид-иона. При гидролизе образуются продукты расщепления по
сульфамидной группе. При гидролизе
норсульфазола образуется 2аминотиазол с температурой плавления t пл. = 87 – 90°C.
O H
H2N
N
H2SO4
S N
O
S
t oC, HOH
O
H2N
S OH + H2N
O
N
S
Реакции, обусловленные
ароматическим ядром
Электрофильное замещение
Имея активированное ароматическое ядро сульфаниламиды могут:
галогенироваться, нитроваться, сульфироваться.
Для фармацевтического анализа имеет значение нитропроизводные
сульфаниламидов, поскольку окрашены в желтый цвет, и бромпроизводные, которые не растворимы в воде и выпадают в осадок.
Аминогруппа сульфаниламидного препарата – электронодонорный
ориентант Ι рода, активирующий бензольное кольцо в реакции SE.
 Бромирование сульфаниламидов раствором брома приводит к
замещению водородов в орто-положение к аминогруппе на бром и
образованию осадков белого цвета:
30
Br
O
O
H2N
S N R + 2 HBr
H2N
S N R + 2 Br2
O H
O H
Br
 При нитровании образуется динитропроизводное, окрашенное в
жёлтый цвет. При последующем добавлении раствора щёлочи
интенсивность окраски увеличивается, что происходит вследствие
образования аци-соли:
O2N
O
H2N
O
S N R + 2 HNO3
H2N
S N R + 2 H 2O
O H
O H
O2N
O2N
O2N
O
O
H2N
S N R
NaOH
O H
HN
S N R
O H
- +
O N
O2N
ONa
Пиролиз сульфаниламидов
При нагревании сухого порошка сульфаниламидных препаратов
образуются различные кристаллические возгоны и плавы, окрашенные в
большинстве случаев в темно-бурый цвет. Исключение составляют:
стрептоцид, сульгин и уросульфан, плавы которых окрашены в фиолетовокрасный цвет.
Если в молекуле препарата имеется сера в гетероциклическом ядре
(фталазол, этазол..) при пиролитическом расщеплении выделяется газообразный продукт, в данном случае сульфидная сера H2S , который можно
определить по запаху или по почернению фильтровальной бумаги,
смоченной ацетатом свинца Pb(CH3COO)2
O H
H2N
N N
N
S N
O
S
C2H5
S
ï èðî ëèç
H O
N S
NH2
O
H 2S
H 2 S + (CH3COO)2Pb
PbS
+ 2 CH3COOH
При пиролизе сульфаниламидов, не содержащих серу в ядре
(сульфадимезин, сульфацил..), образуется диоксид серы SO2.
31
Частные реакции
 Фталазол при сплавлении с резорцином и каплей серной кислоты
приобретает красно-желтый цвет. После охлаждения и добавления 2
мл NaOH отбирают 1 каплю полученного раствора смеси и
прибавляют к 200 мл Н2О. Появляется желтая окраска с интенсивной
зелёной флуоресценцией.
O
OH
O
C N
S
H
SO2NH2
O
O
N
H2SO4
N
S
O H
O + NH3 + CO2 + H2O +
t oC
O
O
HO
O
OH
O
O
NaO
OH
HO
O +
NH2
NaOH
ñï ëàâëåí èå
2
COONa
O
O
O
 Сульфацетамид натрия (альбуцид) при кислом гидролизе образует
белый осадок сульфацетамида, который после высушивания должен
иметь tпл. =183°С:
O
CH3COONa + H2N
CH3 + CH3COOH
S N
H2N
O
O
O
CH3
S N
O H
O Na
При растворении осадка сульфацетамида в этаноле и добавлении
концентрированной серной кислоты образуется этилацетат, имеющий характерный запах:
O
S N
H2N
O
C2H5OH
CH3
H2SO4
O H
SO2NH2
O
H3C
+
OC2H5 H2N
 Наличие азогруппы в салазопиридазине подтверждается реакцией
гидрирования. При добавлении к окрашенному раствору препарата
цинковой пыли и концентрированной соляной кислоты наблюдается
постепенное исчезновение окраски раствора.
O
O
S
HOOC
HO
N
N
N
O
H
H
Zn, HCl
N
N
HOOC
HO
OCH3
S
N
N
N
H
N
O
N
H
OCH3
32
ИДЕНТИФИКАЦИЯ И КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
СУЛЬФАНИЛАМИДОВ
ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИМИ МЕТОДАМИ
Характерные особенности имеют УФ-спектры растворов других
сульфаниламидов. Они широко применяются для идентификации и
количественного спектрофото-метрического определения сульфаниламидов с использованием таких растворителей, как вода, 0,01 М и 0,002 М
растворы гидроксида натрия, 0,1 М раствор хлороводородной кислоты и др.
Например, в водных растворах определяют при 258 нм сульфаниламид и
сульфацетамид натрия, а сульфадиметоксин спектрофотометрируют при
длине волны 270 нм (растворитель 0,002 М раствор гидроксида натрия).
Для сульфалена и сульфадиметоксина ФС рекомендован способ
измерения УФ-спектров поглощения щелочных растворов по сравнению с
кислыми растворами той же концентрации. Такой дифференциальный УФспектр у сульфалена имеет один максимум поглощения при 325 нм, а у
сульфадиметоксина – один минимум поглощения при 260 нм и два
максимума при 253 и 268 нм. Одновременно измеряют дифференциальные
УФ-спектры кислых растворов сульфалена и сульфадиметоксина
относительно щелочных. Они имеют по одному максимуму поглощения:
при 289 нм - у сульфалена, при 288 нм - у сульфадиметоксина.
Характерные спектры, обусловленные наличием в молекуле азогрупппы, имеют в видимой области спектра (400-600 нм) азопроизводные
сульфаниламидов. Их используют для идентификации и количественной
оценки. Так, салазодин идентифицируют по наличию максимума
поглощения в области 457 нм (растворитель 0,1 М раствор гидроксида
натрия).
Известны многочисленные методики фотоколориметрического
определения сульфаниламидов, в т.ч. в крови и моче, основанные на
цветных реакциях образования азокрасителей с использованием таких
азосоставляющих, как хинозол, резорцин, продуктов диазотирования с
роданинами, а также индофенольной реакции (с хлораминами,
гипохлоритом натрия) и др. Для фотометрического титрования
сульфаниламидов использованы сульфат меди (II) и вольфрамат натрия.
Для испытания на подлинность сульфаниламида и фталилсульфатиазола
применяют ИК-спектроскопию в области 4000-400 см-1. Идентифицируют
по наличию характеристических полос поглощения ИК-спектров, которые
должны совпадать с прилагаемыми к ФС рисунками ИК-спектров.
33
ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ
ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ
по теме: Подлинность сульфаниламидных препаратов.
Выберите один правильный ответ из ниже приведенныхвариантов:
1)
ПРИ ПРОВЕДЕНИИ РЕАКЦИЙ ПОДЛИННОСТИ СУЛЬФАНИЛАМИДОВ ДЛЯ ОБРАЗОВАНИЯ ОСНОВАНИЙ ШИФФА ПРИМЕНЯЕТСЯ
КОНДЕНСАЦИЯ С:
2) β-нафтолом
3) азокрасителем
4) динитрохлорбензолом
5) альдегидом.
2) РЕАКЦИЯ ДИАЗОТИРОВАНИЯ И АЗОСОЧЕТАНИЯ СУЛЬФАНИЛАМИДОВ ПРОТЕКАЕТ В:
1) сильно кислой среде
2) слабокислой среде
3) сильнощелочной среде
4) слабощелочной среде.
4)
ДЛЯ МИНЕРАЛИЗАЦИИ СЕРЫ В СУЛЬФАНИЛАМИДАХ НЕОБХОДИМО
1) спекать со щёлочью
2) кипятить с концентрированной H2SO4
3) кипятить с концентрированной HNO3
4) кипятить с NaOH.
5)
ПРИ РЕАКЦИИ СУЛЬФАНИЛАМИДОВ С СОЛЯМИ ТЯЖЁЛЫХ
МЕТАЛЛОВ СЛЕДУЕТ ИЗБЕГАТЬ
1) избытка кислоты
2) недостатка кислоты
3) избытка щёлочи
4) недостатка щёлочи.
6)
ПИРОЛИЗ ФТАЛАЗОЛА И НОРСУЛЬФАЗОЛА ПРИВОДИТ К
ОБРАЗОВАНИЮ
1) H2S
2) N2S
3) H2SO4
4) Аминотиазола.
34
ДОБРОКАЧЕСТВЕННОСТЬ
В сульфаниламидах определяют отсутствие или предельное
содержание допустимых количеств органических примесей, сульфатов,
хлоридов, сульфатной золы и тяжелых металлов, контролируют рН среды
(кислотность или щелочность), прозрачность, цветность растворов. Гидраты
(сульфацетамид натрия), сульфаниламид, фталилсульфатиазол и салазодин
подвергают проверке на потерю в массе при высушивании. Некоторые
сульфаниламиды контролируют на содержание исходных продуктов
синтеза. Так, по ФС во фталилсульфатиазоле определяют содержание
примеси фталевой кислоты и норсульфазола. Определение этих примесей
осуществляют титриметрическими методами. Фталевую кислоту титруют
0,1 М раствором гидроксида натрия в водном извлечении. Примесь
норсульфазола (не более 0,5%) определяют нитритометрическим методом.
Для испытания на посторонние органические примеси в сульфалене
и сульфадиметоксине используют ТСХ на пластинках Силуфол или
Армсорб УФ-254. После хроматографирования в условиях, приведенных в
ФС, должно просматриваться только одно пятно, соответствующее
стандартному образцу свидетеля. Этот же метод применяют для
установления степени чистоты салазодина и определения в нем допустимых
количеств примесей салициловой кислоты (2%) и сульфапиридазина (0,5%).
Содержание примесей определяют по величине и интенсивности пятен
соответствующих свидетелей, нанесенных на ту же пластинку.
Аналогичным методом устанавливают наличие посторонних примесей в
сульфаниламиде и сульфацетамиде натрия.
Устанавливают также микробиологическую чистоту сульфаниламидов.
V. КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
1. Нитритометрия
Этот метод рекомендуется НД для количественного определения
сульфаниламидов, являющихся первичными ароматическими аминами.
Определение основано на способности первичных аминов образовывать в
кислой среде диазосоединения:
O
R N S
H O
NH2
NaNO2
HCl
O
R N S
+
N N Cl
H O
ФС устанавливает нитритометрию для количественного определения: сульфаниламида, сульфацетамида натрия, сульфодиметоксина,
сульфалена. Титрант – нитрит натрия (0,1 М раствор). Титруют в
35
присутствии KBr при 18-20 ºС или при 0-10 ºС. KBr катализирует
процесс диазотирования, а охлаждение реакционной смеси позволяет
избежать потерь азотистой кислоты и предотвратить разложение соли
диазония. Точку эквивалентности можно установить: с помощью
внутренних индикаторов (тропеолин 00, нейтральный красный, смесь
тропеолина 00 с метиленовым синим); внешних индикаторов
(йодкрахмальная бумага) или потенциометрически.
2. Нейтрализация
Используется для количественного определения сульфаниламинов и
их солей. Метод основан на способности сульфаниламидов образовывать
соли со щелочами (Jnd – фенолфталеин или тимоловый синий):
O
H2N
O
S N R + NaOH
H2O + H2N
S N R
O H
O Na
3. Неводное титрование
Метод неводного титрования в среде диметилформамида. ФС
рекомендует для определения фталилсульфатиазола и салазодина,
имеющих очень слабо выраженые кислотные свойства. Титрант – раствор
щелочи в смеси метанола и бензола (индикатор тимоловый синий).
Фталилсульфатиазол в неводной среде титруется 0,1 М раствором
гидроксида натрия как двухосновная кислота:
O
O
C N
S
H
O
N
N
H
S
C OH
O
2 NaOH
- 2 H2O
O
O
C N
S
N
H
C ONa
O
Na
N
S
O
4. Ацидометрия.
Натриевые соли сульфаниламидов можно титровать кислотой в
спирто-ацетоновой среде. Индикатор метиловый-оранжевый. Например,
альбуцид титруется по схеме:
O
H2N
S N
O
O
CH3 + HCl
O Na
NaCl + H2N
S N
O
CH3
O H
5. Куприметрия.
В основе метода лежит реакция взаимодействия сульфаниламидов с
ионами меди (II). Титруют в фосфатной или боратной буферной системе с
визуальной фиксацией точки эквивалентности.
36
N
O H
H2N
N
CuSO4
S N
O
S
áóô åðí àÿ
ñèñòåì à
N
O
H2N
O
S
S N
O
S
Cu
N S
O
6. Броматометрия.
Метод основан на реакции галогенирования сульфаниламидов.
Титрант - раствор бромата калия в кислой среде в присутствии бромида
калия. Конечную точку устанавливают при прямом титровании по
обесцвечивании брома или изменения окраски индикатора метилового
оранжевого, а при обратном титровании иодометрически (Jnd – крахмал):
ÊBrO3 + 5 ÊÂr + 6 HCl
3 Br2 + 6 KCl + 3 H2O
Br
O
O
H2N
S N R + 2 Br2
S N R + 2 HBr
H2N
O H
O H
Br2 + 2 KI
J2 +
Na2S2O3
Br
J2 + 2KBr
Na2S4O6 + 2 NaJ
7. Йодхлорметрия.
Метод основан на реакции галогегнирования. Иодирование
осуществляется с помощью титрованного раствора иодмонохлорида.
Избыток последнего устанавливают иодометрически:
J
O
O
H2N
S N R + 2 JCl
H2N
O H
O H
J2 +
S N R + 2 HCl
JCl + 2 KI
J
J2 + 2 KCl
Na2S2O3
Na2S4O6 + 2 NaJ
8. Гравиметрическое определение.
Для количественного определения используют реакцию минерализации сульфамидов при осторожном нагревании с не содержащим примеси
сульфатов 30%-ным раствором перекиси водорода в присутствии следов
хлорида железа (III). В результате получается светлая прозрачная
жидкость, содержащая эквивалентное сульфаниламиду количество
сульфат-ионов. Последние осаждаются раствором хлорида бария, осадок
фильтруется, промывается, сушится до постоянного веса, взвешивается и
пересчитывается на препарат.
NH2
37
9. Фотоколориметрический метод.
Метод основан на способности сульфаниламидов давать окрашенные
продукты реакции с альдегидами, солями тяжелых металлов; для данного
метода могут быть использованы и реакции образования азокрасителей.
Сравнивая интенсивность окраски со стандартным раствором, можно
судить о количественном содержании вещества в препарате.
10. Спектрофотометрический метод.
Для сульфаниламидных препаратов ФС рекомендует способ
измерения УФ-спектров поглощения растворов данных препаратов. (См. 32
стр.)
ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ
ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ
по теме: Количественное определение
сульфаниламидных препаратов.
Выберите один правильный ответ из ниже приведенных вариантов:
1)
ПРИ КОЛИЧЕСТВЕННОМ ОПРЕДЕЛЕНИИ В МЕТОДЕ «НИТРИТОМЕТРИЯ» РАБОЧИМ РАСТВОРОМ ЯВЛЯЕТСЯ :
1)
2)
3)
4)
2)
нитрат натрия в кислой среде
нитрит натрия в кислой среде
β-нафтол
ароматический амин.
НЕВОДНОЕ ТИТРОВАНИЕ ФТАЛАЗОЛА ПРОВОДЯТ В СРЕДЕ:
1) диметилформамида
2) уксусной кислоты
3) уксусного ангидрида
4) метилового спирта.
3)
В ОСНОВЕ КУПРИМЕТРИЧЕСКОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ СУЛЬФАНИЛАМИДОВ ЛЕЖИТ РЕАКЦИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С
1) ионами меди (II)
2) ионами меди (I)
3) буферной системой
4) раствором тиосульфата.
4)
В БРОМАТОМЕТРИЧЕСКОМ ОБРАТНОМ ТИТРОВАНИИ РАБОЧИМИ РАСТВОРАМИ ЯВЛЯЮТСЯ
1) КВrО3, J2
2) KJ, Br2
38
3) Na2S2O3, Br2
4) Na2S2O3, KBrO3.
5)
ПРИ ГРАВЕМЕТРИЧЕСКОМ ОПРЕДЕЛЕНИИ СУЛЬФАНИЛАМИДОВ МИНЕРАЛИЗАЦИЮ ПРОВОДЯТ НАГРЕВАНИЕМ С
1) H2SО4
2) HNO3
3) NaOH
4) H2O2.
VI. ХРАНЕНИЕ
Хранят сульфаниламиды по списку Б в хорошо укупоренной таре (в
стеклянных банках с притёртыми пробками) в защищенном от света месте.
Срок годности препаратов от 3 до 10 лет.
Окисление при хранении
Сульфаниламиды легко окисляются даже под действием кислорода
воздуха, что приводит к изменению их внешнего вида при хранении.
Наиболее легко их окисление происходит в водных растворах. Это
определяет необходимость стабилизации
растворов данных веществ
антиоксидантами:сульфитом (метабисульфитом) натрия. Контроль их
качества предусматривает определение цветности растворов.
Характер продуктов окисления зависит от природы окислителя.
Доказано, что одним из основных продуктов окисления сульфаниламида и
норсульфазола кислородом воздуха и при участии света является –
гидроксиаминопроизводное:
O
H2N
S N R
O2, hv
O
HO N
O H
H
S N R
O H
ПРИМЕНЕНИЕ
Сульфаниламидные препараты относятся к числу химиотерапевтических (антибактериальных) средств. Их назначают для лечения
инфекционных заболеваний, вызываемых стрептококками, гонококкками, менингококками, пневмококками, стафилококками, кишечной
палочкой и другими инфекциями. Сульфаниламиды назначают при:
 Нокардиоз.
39
 Токсоплазмоз (чаще сульфадиазин в сочетании с пириметамином).
 Тропическая малярия, устойчивая к хлорохину
(в сочетании с пириметамином).
 Инфекционные заболевания дыхательной системы
(ангина, пневмония, бронхит, тонзиллит).
 Острые и хронические инфекции мочеполовых
путей(цистит, пиелит).
 Инфекции желудочно-кишечного тракта (энтерит,
брюшной тиф, паратиф).
 Гнойные инфекции различной локализации.
 Профилактика пред- и послеоперационных инфекций.
Побочные эффекты
Побочные эффекты сульфаниламидов могут проявляться аллергиическими реакциями (чаще всего зудом и крапивницей), диспепсическими
расстройствами. Относительно часто сульфаниламиды вызывают
нарушения функций почек.
В частности, сульфаниламиды и продукты их превращения в
организме при выделении через почки могут выпадать в моче в виде
кристаллов и вызывать кристаллурию. Возникновению ее способствует
кислая реакция мочи, так как в кислой среде растворимость сульфаниламидов значительно уменьшается. Поэтому для предупреждения
кристаллурии при приеме сульфаниламидов больным рекомендуется
обильное щелочное питье: щелочные минеральные воды, растворы натрия
гидрокарбоната. Сульфаниламиды могут иногда вызывать также анемию,
лейкопению, невриты.
Препараты длительного действия оказывают побочное и токсическое
действие реже, чем препараты короткого действия, так как применяяются в
относительно меньших дозах. Однако побочные и токсические эффекты
длительно действующих сульфаниламидов могут быть более стойкими и
продолжительными в связи с медленным выделением этих препаратов из
организма.
40
ЛАБОРАТОРНАЯ РАБОТА № 1
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОДЛИННОСТИ
СУЛЬФАНИЛАМИДНЫХ ПРЕПАРАТОВ
Цель работы:
Привить навыки в проведении испытания на подлинность препаратов производных п-аминобензолсульфамида – сульфаниламидных препаратов.
Объект исследования:
Стрептоцид, стрептоцид растворимый, сульгин, альбуцид натрий,
норсульфазол, фталазол, этазол.
Реакции, обусловленные
ароматической аминогруппой
1. Реакции диазотирования и азосочетания:
 0,05 г препарата растворяют в 2 мл воды, подкисленной 3 каплями
разведённой соляной кислоты, прибавляют 3 капли 0,1 М раствора
натрия нитрита и взбалтывают; полученный раствор прибавляют к 3
мл щелочного раствора -нафтола; появляется вишнёво-красное
окрашивание или образуется оранжево-красный осадок (схему
реакции записать).
 0,05 г препарата растворяют в 2 мл воды, подкисленной 3 каплями
разведённой соляной кислоты, прибавляют 3 капли 0,1 М раствора
натрия нитрита и взбалтывают; полученный раствор прибавляют к 1
мл слабокислого раствора N,N-диметиланилина; появляется красное
окрашивание (схему реакции записать).
2. Образование оснований Шиффа.
 К 0,05 г препарата последовательно прибавляют 0,05 г пдиметиламинобензальдегида, 3 капли концентрированной серной
кислоты и нагревают; образуются окрашенные продукты (схему
реакции записать).
 На газетную бумагу наносят сульфаниламид и 1 каплю разведённой
соляной кислоты. Образуются окрашенные продукты.
 К 0,05 г препарата последовательно прибавляют 0,05 г ванилина, 3
капли концентрированной серной кислоты и нагревают; образуются
окрашенные продукты (схему реакции записать).
41
3. Реакция окисления (образование индофенола).
 При окислении хлорамином в щелочной среде и в сочетании с
фенолом, сульфамиды образуют индофеноловые красители:
0,05-0,1 г препарата растворяют в 1 мл 10% раствора
гидроксида натрия. К полученному раствору добавляют 6-8 капель
хлорамина и 5 капель 1% раствора фенола, нагревают несколько
минут. Стрептоцид образует краситель синего цвета, переходящий в
сине-зелёный, сульгин – жёлто-зелёный, норсульфазол – жёлтый цвет
(реакцию записать).
Реакции, обусловленные
имидной группой
1. Реакция образования комплексных солей.
 0,05 г препарата растворяют в 1 мл 0,1 Н раствора гидроксида натрия
и добавляют 1 мл раствора сульфата меди (II). Норсульфазол с
раствором сульфата меди (II) образует грязно-фиолетовый осадок,
переходящий в тёмно-лиловый, стрептоцид – зеленоватый с голубым
оттенком осадок, сульфацил-натрий – голубовато-зелёного цвета
осадок а сульфадимизин – желтовато-зелёного цвета. переходящий в
коричневый (реакцию записать).
 Аналогичное определение проводят с раствором хлорида кобальта.
Цвета осадков см. Табл № 2 стр 27 (реакцию записать).
Реакции, обусловленные
сульфогруппой
1. Окисление азотной кислотой.
 К 0,05 г препарата добавить 2 мл концентрированной азотной кислоты
и кипятить 3-5 минут (выполнять при включённой тяге). Охладить. К
полученному раствору добавить 1 мл раствора хлорида бария.
Образуется осадок белого цвета.
Реакции, обусловленные
ароматическим кольцом
1. Электрофильное замещение.
 0,05-0,1 г препарата растворяют в 1 мл 10% раствора гидроксида натрия.
К полученному раствору добавляют бромную воду до образования
осадка или появления опалесценции.
42
Реакции, основанные
на термическом разложении
1. Реакция сплавления (пиролиз).
 0,05 г препарата нагревают в сухой пробирке на пламени горелки.
Образуется окрашенный плав и выделяются газооб-разные
продукты. Стрептоцид даёт плав сине-фиолетового, а сульгин –
фиолетово-красного цвета.
Реакция с нитропрусидом
1. Реакция с нитропрусидом в щелочной среде.
 0,05-0,1 г препарата растворяют в 1 мл 10% раствора гидрокси-да
натрия. К полученному раствору добавляют 6-8 капель 1%
раствора нитропрусида натрия. Образуюся окрашенные в красный
или красно-коричневый цвет растворы (стрептоцид, стрептоцид
растворимый, сульгин, сульфацил-натрий, уросуль-фан) или
осадок (этазол. норсульфазол, сулфадимезин).
Вывод:
Вывод о результатах проделанной лабораторной работы сделать
самостоятельно.
43
ПРИЛОЖЕНИЕ
44
458. Norsulfazolum
Норсульфазол
(Sulfathiazolum)
O
H2N
N
S NH
O
S
2-(п-Аминобензолсульфамидо)-тиазол
C9H9N3O2S2
М. в. 255.32
Описание
Белый или белый со слегка желтоватым оттенком кристаллический
порошок без запаха.
Растворимость
Очень мало растворим в воле, мало растворим в спирте, трудно
растворим в ацетоне, практически нерастворим в эфире, растворим в
разведенных минеральных кислотах и растворах едких и углекислых
щелочей.
Подлинность
Препарат дает характерную реакцию на ароматические первичные
амины (ГФ Х стр 743).
0.1 г препарата взбалтывают с 3 мл 0,1 Н раствора едкого натра в
течение 1-2 минут и фильтруют, к фильтрату прибавляют 1 мл раствора
сульфата меди, образуется осадок грязно-фиолетового цвета (отличие от
других сульфамидных препаратов)
0,05 г препарата нагревают в сухой пробирке на пламени горелки;
образуется плав темно-бурого цвета и ощущается резкий запах
сероводорода (отличие от других сульфамидных препаратов, кроме
фталазола).
Температура плавления
198- 203° (с разложением).
Кислотность
1 г препарата взбалтывают с 50 мл свежепрокипячённой и
охлажденной воды и нагревают на водяной бане при температуре 70 оС
в течение 5 минут. Быстро охлаждают и фильтруют. К 25 мл фильтрата
прибавляют 2 капли спиртового раствора бром тимолового синего,
появившееся желтое окрашивание должно перейти в голубое от
прибавления не более 1 мл 0,05 Н раствора едкого натра.
45
Хлориды
1 г препарата нагревают с 20 мл воды до кипения, сразу же
охлаждают и фильтруют. 4 мл этого фильтрата, разведенные водой до
10 мл, должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,01% в
препарате).
Сульфаты
10 мл того же фильтрата должны
на сульфаты (не более 0,02% в препарате).
выдерживать
испытание
Органические примеси
0.3 г препарата растворяют в 5 мл концентрированной серной
кислоты. Окраска полученного раствора не должна быть интенсивнее
эталона № 5а.
Сульфатная зола и тяжелые металлы
Сульфатная зола из ОД г препарата не должна превышать 0,1% и
должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0.001% в
препарате).
Количественное определение
Около 0.3 г препарата (точная навеска) растворяют 10 мл воды и 20
мл разведенной соляной кислоты и далее поступают, как указано в статье
«Нитрнтомстрня» (ГФ Х стр 799). В случае применения внутренних
индикаторов используют тропеолни 00.
1 мл 0,1 мол раствора нитрита натрия соответствует 0.02553 г
C9H9N3O2S2, которого в препарате должно быть не менее 99,0%.
Хранение
Список Б. В хорошо укупоренной таре.
Высшая разовая доза внутрь 2,0 г.
Высшая суточная доза внутрь 7,0 г.
Антибактериальное средство.
459. Тabulettae Norsulfazolum 0,25 aut 0.5
Таблетки норсульфазола 0,25 г или 0,5 г
Состав на одну таблетку
Норсульфазола
Вспомогательных веществ
0.25 г или 0.5 г
достаточное количество
Описание
Таблетки белого цвета или белого со слегка желтоватый оттенком.
46
Подлинность
Порошок растертых таблеток дает реакции подлинности, указанные в
статье «Norsulfazolum»
Количественное определение
В порошке растертых таблеток в количестве около 0.3 г (точная
навеска) проводят определение, как указано в статье «Norsulfazolum».
1 мл 0,1 мол раствора нитрита натрия соответствует 0.02553 г
C9H9N3O2S2 которого соответственно должно быть 0,238—0,262 г или
0,475—0,525 г. считая на средний вес одной таблетки.
Хранение
Список Б. В хорошо укупоренной таре.
460. Norsulfazolum-natrium
Норсульфазол-натрий
(Norsulfazolum-solubile)
O
H2N
N
S N
O Na
S
. 6HO
2
2-(п-Аминобензолсульфамидо)-тиазол-натрий
C9H8N3NaO2S2.6Н2О
М. в. 385.39
Описание
Пластинчатые, блестящие, бесцветные или го слегка желтоватым
оттенком кристаллы без запаха.
Растворимостъ
Легко растворим в воде.
Подлинность
Препарат дает характерную реакцию на ароматические первичные
амины и реакцию Б на натрий (ГФ Х стр. 743. 745).
0,1 г препарата растворяют в 3 мл воды и прибавляют 1 мл раствора
сульфата меди. Образуется осадок грязно-фиолетового цвета (отличие
от других сульфамидных препаратов).
Прозрачность и цветность раствора
Раствор 0.5 г препарата в 10 мл воды должен быть прозрачным и
бесцветным.
Щелочность
0,2 г - препарата растворяют в 20 мл спирта и прибавляют 1 каплю
раствора тимолфталенна. В случае появления синего окрашивания оно
47
должно исчезнуть от прибавления не более 0,1 мл 0,1 Н раствора соляной
кислоты.
Хлориды
0,5 г препарата растворяют в 20 мл воды, прибавляют 0.5 мл
разведенной азотной кислоты и взбалтывают. Выпавший осадок
отфильтровывают. 4 мл фильтрата, разведенные водой до 10 мл должны
выдерживать испытание на хлориды (не более 0,02% в препарате).
Сульфаты
0,5 г препарата растворяют в 20 мл воды, прибавляют 0,5 мл
разведенной соляной кислоты и выбалтывают. Выпавший осадок
отфильтровывают. 10 мл филмрата должны выдерживать испытание на
сульфаты (не более 0.04% в препарате).
Потеря в весе при высушивании
Около 0.5 г препарата (точная навеска) помешают в широкий бюкс и
сушат в сушильном шкафу при 40 оС не менее 30 минут. Зятем постепенно
повышают температуру до 100-105°и сушат до постоянного веса. Потеря в
весе ие должна превышать 28%.
Тяжелые металлы
1 г препарата растворяют в 17,5 мл волы, прибавляют 2,5 мл
разведенной уксусной кислоты и взбалтывают. Выпавший осадок
отфильтровывают. 10 мл фильтрата должны выдерживать испытание на
тяжелые металлы (не более 0,001% в препарате).
Количественное определение
Около 0,4 г препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл воды и 20
мл разведенной соляной кислоты и далее поступают, как указано в статье
«Нитритометрия» (ГФ Х стр 799). В случае применения внутренних
индикаторов используют тропеолин 00
1 мл 0,1 мол раствора нитрита натрия соответствует 0.02773 г
C9H8N3NaO2S2.6Н2О, которого в пересчете на сухое вещество должно быть
не менее 99.0%.
Хранение
Список Б. В хорошо укупоренной таре.
48
526. Phthalazolum
Фталазол
(Phthalylsulfathiazolum)
O
C
O
HN
N
S NH
O
S
COOH
2-[п-Аминобензолсульфамидо)-тиазол
C17H13N3O5S2
М. в. 403.4
Описание
Белый пли белый со слегка желтоватым оттенком порошок.
Растворимость
Практически нерастворим в воде, эфире и хлороформе,
очень мало растворим в спирте, растворим в водном растворе карбоната
натрия, легко растворим в водном растворе едкого натра.
Подлинность
0.05 препарата кипятят с 2 мл воды и 3 каплями разведенной соляной
кислоты
в
течение
1-2
минут.
Полученный
раствор
дает
характерную реакцию на ароматические первичные амины (ГФ Х стр. 743).
К 0,05 г препарата прибавляют 0,05 г резорцина, 1-2 капли концентрированной серной кислоты и сплавляют на пламени горелки в течение 1-2
минут. После охлаждения полученную массу растворяют в 2-3 мл
раствора едкого натра и выливают в воду; наблюдается ярко-зеленая
флюоресценция.
Прозрачность и цветность раствора
0.2 г препарата растворяют в смеси из 1 мл 1 н. раствора едкого натра
и 4 мл воды. Полученный раствор должен быть прозрачным и окраска его
не должна быть интенсивнее эталона № 4а.
Свободная фталевая кислота
1 г препарата взбалтывают с 50 мл свежепрокипяченной и
охлажденной воды, нагревают на водяной бане при температуре 70° в
течение 5 минут. Быстро охлаждают и фильтруют. К 25 мл фильтрата
прибавляют 3 капли раствора фенолфталеина. Розовое окрашивание должно
появиться от прибавления не более 0,35 мл 0,05 Н раствора едкого натра.
Хлориды
1 г препарата взбалтывают с 25 мл воды в течение 1-2 минут и
фильтруют. 5 мл фильтрата, разведенные водой до 10 мл, должны
выдерживать испытание на хлориды (не более 0,01% в препарате).
49
Сульфаты
10 мл того же фильтрата должны выдерживать испытание на
сульфаты (не более 0,025% в препарате).
Норсульфазол
1 с препарата взбалтывают с 10 мл разведенной соляной кислоты в
течение 15 минут к после отстаивания при комнатной температуре
фильтруют. К фильтрату прибавляют 40 мл воды, 0,5 г бромида калия, 2
капли раствора тропеолнна 00 и I каплю раствора метиленового синего и
титруют 0,1 мол раствором нитрита натрия по 0,05 мл через одну минуту до
зеленого окрашивания.
На титрование должно расходоваться не более 0,2 мл 0,1 мол раствора
нитрита натрия.
1 мл 0,1 мол раствора нитрита натрия соответствует 0,02553 г
C17H13N3O5S2, которого должно быть не более 0,5%.
Примечание При отсутствии норсульфазола от прибавления 1 кап 0,1 мол
раствора нитрита натрия появляется голубое окрашивание.
Потеря в весе при высушивании
Около 0,5 г препарата (точная навеска) сушат при 100-105 °С до
постоянного веса. Потеря в весе не должна превышать 1,6%.
Сульфатная зола и тяжелые металлы
Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1 % и
должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в
препарате).
Количественное определение
Около 0,1-0,2 г препарата (точная навеска) растворяют в 10-20 мл
диметилформамиде нейтрализованного непосредственно перед титрованием по тимоловому синему и титруют 0,1 Н раствором едкого натра в
смеси метилового спирта и бензола до появления синего окрашивания
(индикатор — тимоловый синий).
1 мл 0,1 Н раствора едкого натра соответствует
0,02017 г
C17H13N3O5S2.
Из полученного процентного содержания фталазола вычитают процентное содержание норсульфазола, умноженное на 1,56.
Содержание C17H13N3O5S2 в пересчете на сухое вещество должно быть
не менее 99.0%.
Хранение
Список Б. В хорошо укупоренной таре.
Высшая разовая доза внутрь 2,0 г.
Высшая суточная доза внутрь 7,0 г.
Антибактериальное средство.
50
527. Tabulettae Phthalazoli 0,5
Таблетки фталазола 0,5
Состав на одну таблетку
Фталазола
Вспомогательных веществ
Описание
Таблетки
оттенком.
белого
цвета
0.5 г
достаточное количество
или
белого
Подлинность
Порошок растертых таблеток
указанные в статье «Phthalazolum».
со
дает
слегка
реакции
желтоватым
подлинности,
Количественное определение
Около 0,5 г (точная навеска) порошка растертых таблеток помещают
в коническую колбу емкостью 150 мл и проводят определение, как указано
в статье «Phthalazolum».
1 мл 0,1 Н
раствора едкого натра соответствует 0,02017 г
C17H13N3O5S2, которого должно быть 0,475—0,525 г, считая на средний вес
одной таблетки.
Хранение
Список Б. В сухом, прохладном месте.
633.Streptocidum
Стрептоцид
(Sulfanilamidum)
O
H2N
S NH2
O
п-Аминобензолсульфамид
C6H8N2O2S
М. в. 172,21
Описание
Белый кристаллический порошок бел запаха.
Растворимость
Мало растворим в воле легко растворим в кипящей
воде, в разведенной соляной кислоте, растворах едких щелочей и ацетоне, трудно растворим в спирте, практически нерастворим в эфире и
хлороформе.
51
Подлинность
Препарат даёт характерную реакцию на первичные ароматические амины (ГФ Х стр.743).
0,1 г препарата нагревают в сухой пробнрке на пламени горелки, образуется плав фиолетово-синего цвета и ощущается запах аммиака и
анилина (отличие от других сульфамидных препаратов).
Температура плавления
164—167 оС.
Кислотность
0,6 г препарата взбалтывают с 40 мл свежепрокипяченной и
охлажденной воды, нагревают на водяной бане при температуре
70о в течение 5 минут, быстро охлаждают и фильтруют. К 25 мл фильтрата прибавляют 2 капли спиртового раствора бромтимолового-синего:
появившееся желтое окрашивание должно перейти в голубое от прибавления не более 0,05 мл 0,05 н. раствора едкого натра.
Хлориды.
0.5 е препарата взбалтывают с 20 мл воды в течение I-2 минут и
фильтруют. 4 мл фильтрата, разведенные водой до 10 мл. должны
выдерживать испытание на хлориды (не более 0.02% в препарате).
Сульфаты
10 мл того же фильтрата должны выдерживать испытание иа
сульфаты (не более 0,04% в препарате).
Органические примеси
0.3 г препарата растворяют в 5 мл концентрированной серной
кислоты. Окраска полученного раствора не должна быть интенсивнее
эталона № 5а.
Сульфатная зола и тяжелые металлы
Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0.1% и
должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0.001 % в
препарате).
Количественное определение
Около 0.25 г препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл воды и 10
мл разведенной соляной кислоты и далее поступают, как указано в статье
«Нитритометрия» (ГФХ стр. 799). В случае применения внутренних
индикаторов используют тропеолин 00 в смеси с метиленовым синим.
1 мл 0.1 мол раствора нитрита натрия соответствует 0.01722 г
C6H8N2O2S, которого в препарате должно быть не менее 99,0%.
Хранение
Слисок Б. В хорошо укупоренной таре.
Высшая разовая лоза внутрь 2,0 г.
Высшая суточная доза внутрь 7.0 г.
Антибактериальное средство.
52
634. Тabulettae Streptocidi 0,3 aut 0,5
Таблетки стрептоцида 0,3 г или 0,5 г
Состав на одну таблетку
Стрептоцида
Вспомогательных веществ
0.3 г или 0,5 г
достаточное количество
Описание
Таблетки белого цвета.
Подлинность
0,3 г порошка растертых таблеток взбалтывают с 10 мл ацетона,
фильтруют и выпаривают досуха. Остаток даёт реакции подлинности,
указанные в статье «Streptocidum».
Количественное определение
В горошке растертых таблеток в количестве около 0,25 г (точная
навеска) проводят определение, как указано в статье «Streptocidum»
1 мл 0,1 мол раствора нитрита натрия соответствует 0,01722 г
C6H8N2O2S, которого соответственно должно быть 0,285-0,315 г или
0,475-0.525 г, считая на средний вес одной таблетки.
Хранение
Список Б.
635.Streptocidum solubile
Стрептоцид растворимый
O
O
NaO S
CH2 NH
O
S NH2
O
п-Сульфамидобензоламинометансульфат натрия
C7H9N2NaO5S2
М. в. 288.28
Описание
Белый кристаллический порошок.
Растворимость
Растворим в воде, практически нерастворим в эфире и хлороформе.
Подлинность
0.05 г препарата растворяют в 2 мл воды, прибавлннл 1 мл
разведенной соляной кислоты и кипятят в течение 1 минуты. 1 мл
53
охлажденного раствора даёт характерную реакцию на ароматические
первичные амины (ГФ Х стр. 743).
0,05 г препарата растворяют в 0,5 мл концентрированной серной
кислоты, прибавляют 0,01 г салициловой кислоты и нагревают на водяной
бане; появляется малиновое окрашивание (отличие от стрептоцида).
Препарат дает характерную реакцию Б на натрий (ГФ Х стр. 745).
Прозрачность и цветность раствора
Раствор 1 г препарата в 25 мл воды должен быть прозрачным и
бесцветным.
Кислотность
рН 4,0-5,0 (4% водный раствор, потенциометрически).
Хлориды
0,5 г препарата растворяют в 50 мл воды. 10 мл. этого раствора
должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,02% в
препарате).
Сульфит натрия
К 40 мл того же раствора прибавляют 2 мл раствора крахмала и
титруют 0,01 н. раствором Йода до слабо синего окрашивания. На
титрование должно расходоваться не более 0,5 мл 0,01 Н раствора йода.
Потеря в весе при высушивании
Около 0,5 г препарата (точная навеска) сушат при 100—105 °С до
постоянного веса. Потеря в весе не должна превышать 2%.
Тяжелые металлы
Раствор 0,5 г препарата в 10 мл воды должен выдерживать испытание
на тяжелые металлы (не более 0,001 % в препарате).
Количественное определение
Около 0,3 г препарата (точная навеска) помещают в стакан емкостью
300 мл, приливают 5 мл раствора едкого натра, перемешивают до
растворения и выпаривают при нагревании на водяной бане. Остаток
растворяют в 10 мл воды и 20 мл разведенной соляной кислоты. Кипятят в
течение 10 минут, охлаждают и далее поступают, как указано в статье
«Нитритометрия» (ГФ Х стр. 799). В случае применении внутренних
индикаторов используют тропсолнн 00 в смеси с метнлсноаым синим.
1 мл 0,1 мол раствора нитрита натрия соответствует 0,02883 г
C7H9N2NaO5S2 которого в пересчете на сухое вещество должно быть не
менее 99.0%.
Хранение
Слисок Б. В хорошо укупоренной таре.
Антибактериальное средство.
54
641. Sulfacylum-natrium
Сульфацил-натрий
Sulfacylum solubile
Сульфацил растворимый
Albucid-natrium
Альбуцид-натрий
O
H2N
O
S N C CH3 . H2O
O Na
п-Аминобензолсульфонилацетамид-натрий
C8H9N2NaO3S
М. в. 254,24
Описание
Белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость
Легко растворим в воде, практически нерастворим в спирте, эфире,
хлороформе и ацетоне.
Подлинность
Препарат дает характерную реакцию на ароматические первичные
амины и реакцию Б на натрий (ГФ Х стр. 943; 945).
0,1 г препарата растворяют в 3 мл воды и прибавляют 1 мл раствора
сульфата меди; образуется осадок голубовато-зелёноватого цвета, который
не изменяется при стоянии (отличие от других сульфамидных препаратов).
Прозрачность и цветность раствора
Раствор 1,5 г препарата в 5 мл воды должен быть прозрачным;
окраска раствора не должна быть интенсивнее эталона № 5а.
Щелочность
рН 8.5—9.5 (5% водный раствор).
Хлориды
Раствор 0.2 г препарата в 10 мл воды должен выдерживать
испытание на хлориды (не более 0,01% в препарате).
Сульфаты
Раствор 0,5 г препарата в 10 мл воды должен выдерживать испытание
на сульфаты (не более 0,02% в препарате).
Тяжелые металлы
55
1 г препарата растворяют в 17,5 мл воды, добавляют 2,5 мл
разведенной уксусной кислоты, взбалтывают в течение 5 минут и выпавший осадок отфильтровывают. 10 мл фильтрата должны
выдерживать испытание иа тяжелые металлы (не более 0,001 % в
препарате).
Количественное определение
Около 0.3 г препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл воды и 10
мл разведенной соляной кислоты и далее поступают, как указано в статье
«Нитритометрия» (ГФ Х стр. 799). В случае применения внутренних
индикаторов используют нейтральный красный.
1 мл 0,1 мол раствора нитрита натрия соответствует 0,02542 г
C8H9N2NaO3S.Н2О, которого в препарате должно быть не менее 99.0%.
Хранение
Список Б. В таре, предохраняющей от действия влаги и света.
Высшая разовая доза внутрь 2,0 г
Высшая суточная доза внутрь 7.0 г.
(При лечении инфекционных глазных заболеваний применяют 1020-30% растворы и мази).
Антибактериальное средство.
56
ОТВЕТЫ
НА ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ
Классификация сульфаниламидных
препаратов
Синтез
сульфаниламидных
препаратов
Подлинность
сульфаниламидных
препаратов
Количественное
определение
вопрос
ответ
вопрос
ответ
вопрос
ответ
вопрос
ответ
вопрос
ответ
1
2
3
4
5
2)
4)
3)
2)
3)
6
7
8
9
2)
3)
1)
2)
1
2
3
4
5
1)
2)
2)
2)
4)
1
2
3
4
5
4)
1)
3)
3)
1)
1
2
3
4
5
2)
1)
1)
3)
4)
57
РЕКОМЕНДОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
ОСНОВНАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. III издание. Учебник.
Пятигорск 2003 г.
2. Фармацевтическая химия, под редакцией Арзамазцева А.П. М.
Учебник. «ГЭОТАР-Медиа» 2006.
3. Государственная фармакопея Российской федерации. ХII издание.
«Научный центр экспертизы средств медицинского применения», М.
2008 г.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Государственная фармакопея СССР. ХI издание. 1, 2 том. М.
«Медицина», 1987 г.
2. Государственная фармакопея СССР. Х издание. М. «Медицина»,
1968 г.
4. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии.
Под редакцией Арзамасцева А.П., Лабораторный практикум. М.
«Медицина», 1995 г.
5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. ХIII издание. Пособие
для врачей. Харьков. Торсинг.1997 г.
6. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. 18
выпуск. М.: «РЛС-Медиа», 2009.