14. Хазиахметова В.Н. Противовоспалительная активность

Реклама
Противовоспалительная активность
отечественного препарата производного бициклических
бисмочевин.
Хазиахметова В.Н.
Казанский (Приволжский) федеральный
университет
Роль воспаления
• Воспаление является защитноприспособительной реакцией организма на
повреждение.
• Возникает в ответ на воздействие различных
агентов экзогенной и эндогенной природы и
развивается как стереотипный, комплексный,
динамичный процесс, состоящий из серии
биологических причинно-следственных
явлений1
1. Goodman and Gilmans the phar-macological basis of therapeutics. New York: McGraw- Hill, 2006;
Роль воспаления
• Нейровоспаление - тяжелая
депрессия, шизофрения
• Блокада нейровоспаления вероятно
является одним из механизмов
действия антидепрессантов,
нейролептиков1,2,3
1. Hashioka S. Antidepressants and neuroinflammation: Can antidepressants calm glial rage down? Mini Rev
Med Chem. 2011 Jun;11(7):555-64.
2. Hashioka S, McGeer PL, Monji A, Kanba S. Anti-inflammatory effects of antidepressants: possibilities for
preventives against Alzheimer's disease.Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2009 Mar;9(1):12-9.
3. Sinead M. O’Brien, Lucinda V. Scott and Timothy G. Dinan. Cytokines: abnormalities in major depression and
implications for pharmacological treatment. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2004; 19: 397–403.
Мебикар
(тетраметилтетраазабициклооктандион)
• Транквилизатор /производное
бициклических бисмочевин
• Впервые экспериментально изучен
И.Е.Зимаковой г.Казань – 1977-1978 г.г.
• C 1979г широкое клиническое применение:
действие не сопровождается вялостью,
сонливостью, миорелаксирующим действием,
торможением психических и двигательных
реакций, не вызывает зависимости, не
кумулирует, обладает гиполипидемическим
действием1,2,3.
1. Вальдман А.В., Заиконникова И.В., Козловская М.М., Зимакова И.Е. Бюллетень экспериментальной
биологии и медицины, 1980, № 5, с. 568-570.
2. Зимакова И.Е., Гараев Р.С., Салихова Р.Р., Тагирова Т.С. Тезисы докладов II Российского
Национального Конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1995, с.295-296.
3. Щербатенко Л.А., Тагирова Т.С., Камбург Р.А. Казанский медицинский журнал, 1986; № 3-5, с. 321325.
Задачи исследования (1)
Сравнительное изучение
противовоспалительной активности
(резорбтивное действие)
мебикара
амитриптилина
диазепама
Задачи исследования (2)
Изучение влияния на перекисное
окисление липидов (ПОЛ) в тканях
органов на фоне острого
каррагенинового воспаления и лечебнопрофилактического введения
мебикара
амитриптилина
диазепама
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
• 83 белых лабораторных крысах обоего пола
массой 150 – 230 г
• Модель воспаления – субплантарные
инъекции каррагенина-лямбда (1%, Sigma) в
задние лапы крыс в объеме 0.1 мл.
• Плетизмометр Ugo Basile (Италия) – объем
лап крыс (отек) до введения
провоспалительного агента и через 1, 2, 3, 6
и 24 ч после его введения.
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
• Содержание диеновых конъюгатов
полиненасыщенных жирных кислот (ДК) в
гомогенатах органов определяли по
поглощению экстрактов (среда - гептанизопропиловый спирт) в ультрафиолетовой
области при длине волны 233 нм.
• Содержание ТБК-взаимодействующих
соединений определяли по цветной реакции
с 2-тиобарбитуровой кислотой, измеряя
оптическую плотность при 532 нм.
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
• Результаты исследования обработаны с
помощью программы Statistica 511, для
оценки достоверности разницы между
группами использовали критерий МаннаУитни, при р<0,05 различия считались
достоверными.
Лекарственные средства
Мебикар
- дневной транквилизатор
(анксиолитик)
• Дозы: 10 мг/кг, 100 мг/кг, 300
мг/кг 1000 мг/кг в сутки
(Мебикар, ОАО
«Татхимфармпрепараты»,
Россия, таблетки)
• Режим введения: 6 дней
внутрь до моделирования
отека и 1 день после.
N
N
O
O
N
N
Лекарственные средства
• Амитриптилин –
трициклический
антидепрессант неселективный ингибитор
обратного захвата
норадреналина (НА) и
серотонина (5-НТ).
• Дозы: 1 мг/кг, 3 мг/ кг, 10 мг/кг в
сутки (Лечива, таблетки)
• Режим введения: 6 дней внутрь
до моделирования отека и 1
день после.
N
Лекарственные средства
• Диазепам – транквилизатор
(анксиолитик) - агонист
бензодиазепиновых
рецепторов
• Дозы: 0,1 мг/кг, 0,3 мг/кг, 1
мг/кг (Alkaloid,
Македония,таблетки)
• Режим введения: 6 дней
внутрь до моделирования
отека и 1 день после.
O
N
Cl
N
Прирост объема лап крыс, вызванный субплантарным введением
каррагенина (1%), на фоне внутрижелудочного лечебнопрофилактического введения мебикара в динамике
(n=14, * - p<0,05 по сравнению с контролем)
Контроль (дист.вода)
70
% прироста объема лапы
Мебикар 10 мг/кг
60
50
*
40
30
*
*
Мебикар 300 мг/кг
*
*
20
Мебикар 100 мг/кг
*
*
*
*
*
*
*
Мебикар 1000 мг/кг
10
0
1
2
3
6
24
Сроки регистрации отека, часы
На сроке 1 час М.в дозах 10, 100, 300, 1000 мг/кг подавлял развитие отека
на 50%, 61%, 30%, 30%. На сроке максимального развития воспаления (2
часа) угнетение отечной реакции составило 56%, 47%, 30%, 38%.
Наиболее длительное противовоспалительное действие в дозах 10 мг/кг и
100 мг/кг, сохранялось до 24 часов.
Прирост объема лап крыс, вызванный субплантарным введением
каррагенина (1%), на фоне внутрижелудочного лечебнопрофилактического введения амитриптилина в динамике
( n=14, * - p<0,05 по сравнению с контролем)
% прироста объема лапы
70
Контроль (дист.вода)
60
Амитриптилин 1 мг/кг
*
50
*
40
30
*
Амитриптилин 3 мг/кг
*
*
Амитриптилин 10 мг/кг
20
10
0
1
2
3
6
24
Сроки регистрации отека, часы
А. во всех исследуемых дозах проявлял противовоспалительное действие на сроке
развития отека - 3 часа, угнетая отечную реакцию на 41%, 33%, 35%.
Максимальный и наиболее длительный (до 6 часов) эффект амитриптилин
проявил в дозе 1 мг/кг, подавляя отек на 27-41% на различных сроках
Прирост объема лап крыс, вызванный субплантарным
введением каррагенина (1%), на фоне внутрижелудочного
лечебно-профилактического введения диазепама в динамике
(n=14, * - p<0,05 по сравнению с контролем)
% прироста объема лапы
80
70
Контроль (дист.вода)
60
Диазепам 0,1 мг/кг
50
Диазепам 0,3 мг/кг
Диазепам 1мг/кг
40
30
*
*
20
10
0
1
2
3
6
24
Сроки регистрации отека, часы
Д. в дозе 0,3 мг/кг на сроках 1ч и 2 ч от начала развития воспаления подавлял
отечную реакцию на 37% и 51%.
Содержание ДК и ТБК-взаимодействующих соединений
(МДА) в гомогенатах печени крыс на фоне острого
каррагенинового воспаления и лечебно-профилактического
введения мебикара, амитриптилина, диазепама
140
*
120
100
80
60
печень, ДК, мкМ/кг
*
40
20
0
n=7, * - p<0,05 по сравнению с контролем
- p<0,05 по сравнению с интактными
печень, МДА, мкМ/кг
Содержание ДК и ТБК-взаимодействующих соединений
(МДА) в гомогенатах селезенки крыс на фоне острого
каррагенинового воспаления и лечебно-профилактического
введения мебикара, амитриптилина, диазепама
80
70
*
селезенка, ДК ,мкМ/кг
селезенка, МДА, мкМ/кг
60
50
40
30
20
10
0
n=7, * - p<0,05 по сравнению с контролем
Содержание ДК и ТБК-взаимодействующих соединений (МДА)
в мозговой ткани крыс на фоне острого каррагенинового
воспаления и лечебно-профилактического введения мебикара,
амитриптилина, диазепама
45
*
40
35
30
мозги, ДК
,мкМ/кг
25
20
мозги,
МДА,
мкМ/кг
15
10
5
0
n=7, * - p<0,05 по сравнению с контролем
- p<0,05 по сравнению с интактными
Содержание ДК и ТБК-взаимодействующих соединений
(МДА) в сердце крыс на фоне острого каррагенинового
воспаления и лечебно-профилактического введения мебикара
140
120
100
*
*
80
*
сердце, ДК ,мкМ/кг
сердце, МДА, мкМ/кг
60
40
20
0
контроль
меб 10 мг\кг
меб 100 мг\кг
меб 300 мг/кг
n=7, * - p<0,05 по сравнению с контролем
меб 1000 мг/кг
Содержание ДК и ТБК-взаимодействующих соединений
(МДА) в сердце крыс на фоне острого каррагенинового
воспаления и лечебно-профилактического введения
амитриптилина
140
120
100
80
*
сердце, ДК ,мкМ/кг
сердце, МДА, мкМ/кг
60
40
*
*
20
0
контроль
амитр 1 мг/кг
амитр 3 мг/кг
n=7, * - p<0,05 по сравнению с контролем
амитр 10 мг/кг
Содержание ДК и ТБК-взаимодействующих соединений
(МДА) в сердце крыс на фоне острого каррагенинового
воспаления и лечебно-профилактического введения диазепама
140
120
*
100
*
80
*
*
сердце, ДК ,мкМ/кг
сердце, МДА, мкМ/кг
60
40
*
20
0
контроль
диазепам 0,1 мг/кг
диазепам 0,3 мг/кг
n=7, * - p<0,05 по сравнению с контролем
диазепам 1 мг/кг
ВЫВОДЫ
1. Амитриптилин, диазепам и мебикар
при резорбтивном действии на модели
каррагенинового воспаления проявляют
противовоспалительную активность.
2. Противовоспалительное действие
мебикара отличается от амитриптилина
и диазепама большей выраженностью и
продолжительностью.
ВЫВОДЫ
3. Мебикар, так же как и амитриптилин, и
диазепам при резорбтивном
противовоспалительном действии
проявляет кардиотропные свойства,
снижая интенсивность процессов
перекисного окисления липидов в тканях
миокарда.
Скачать